ES2221706T3 - Sistema mejorado para la administracion de farmacos a superficies mucosas. - Google Patents

Abstract

La invención describe líquidos de composición farmacéutica para administración sobre superficies mucosas incluyendo un agente terapéutico y una pectina con un bajo grado de esterificación. Estas composiciones gelifican, o se pueden adaptar a un gel en el lugar de la aplicación en ausencia de una fuente extraña de iones de metal divalente.

Description

Sistema mejorado para la administración de fármacos a superficies mucosas.

Esta invención se relaciona con un sistema mejorado para la administración de fármacos a superficies mucosas como nasal, ocular, vaginal, rectal y la posterior de la garganta.

La administración de agentes terapéuticos para mucosas es conocida en la técnica.

Una variedad de fármacos se pueden administrar a la nariz, incluyendo aquellos dirigidos al tratamiento local de las enfermedades nasales, vacunas nasales, y aquellos dirigidos a la circulación sistémica. Porque la nariz tiene un área superficial razonable y un buen suministro de sangre, ciertos fármacos lipófilos, como nicotina y propranolol, se pueden absorber rápidamente en la sangre, dando como resultado una bioaccesibilidad que es similar a la vista en la inyección intravenosa. Los fármacos más polares se absorben en menor medida, aunque la absorción se puede mejorar por el uso de agentes reforzadores como agentes tensioactivos, polvos como celulosa microcristalina, microesferas de gelificación (por ejemplo, almidón), y el polímero bioadhesivo, quitosana. Ejemplos de estos sistemas son bien conocidos en la técnica y se han revisado por Ilium y Fisher en "Inhalation Delivery of Therapeutic Peptides and Proteins", Adjei and Gupta (eds.) Marcel Dekker Inc., New York (1997) 135-184.

De modo similar, resulta útil administrar agentes terapéuticos, como fármacos y vacunas, a la cavidad vaginal para obtener un efecto sistémico o para tratamiento local de enfermedades (particularmente, de enfermedades contagiosas como la candidiasis y vaginitis bacteriana), así como para la profilaxis de enfermedades (por ejemplo, el SIDA). Las formulaciones que actúan a nivel local también se pueden usar para administrar agentes anticonceptivos y espermicidas.

Los fármacos también se pueden administrar a la mucosa en el ojo y el recto a fin de conseguir efectos locales o para actividad sistémica.

Se esperan considerables ventajas en términos de una eficacia mejorada si una formulación administrada a nivel nasal fuera capaz de retener un fármaco, una vacuna o ADN previstos para un efecto local, en la nariz durante períodos de tiempo relativamente largos. Los trabajos previos han usado una variedad de estrategias para este propósito.

Por ejemplo, Ilium y otros descubrieron que microesferas biodegradables sobre la base de materiales como almidón podrían retrasar una eliminación hasta un período de horas en comparación con una vida media de eliminación normal de aproximadamente 10 a 15 minutos (Ilium et al, Int. J Pharm., 39 (1986) 189-199). Sorprendentemente, también se encontró que tales sistemas dieron una absorción mejorada afectando la integridad de las uniones estrechas de las células epiteliales en las fosas nasales y se espera por tanto que sean más adecuadas para el desempeño sistémico de fármacos.

De forma semejante, Ilium y otros han demostrado que el material bioadhesivo quitosana puede modificar la eliminación mucociliar con un aumento de la absorción del fármaco (Ilium et al, Pharm Res., 11 (1994) 1186-1189).

Sería ser lo más beneficioso, debido a la facilidad de uso y administración, disponer de un sistema simple de solución en spray que sea apropiado para la administración de fármacos a la nariz y, aún mejor, que lo sea para fármacos administrados vía tal sistema para que tengan una larga retención en la fosa nasal. El experto en la técnica puede prever varias estrategias para este fin, incluyendo el uso de agentes farmacológicos que reduzcan la eliminación mucociliar por un efecto directo sobre la acción del cilio, como la cocaína, así como métodos de formulación como los geles receptivos respecto al medio ambiente.

Los líquidos que gelifican en respuesta a un cambio en el ambiente son conocidos por los expertos en la técnica. El cambio ambiental puede ser la temperatura, pH o fuerza iónica, o una combinación de estos factores. Ejemplos de todos estos sistemas se pueden encontrar en la literatura del estado anterior de la técnica (véase, por ejemplo, el hidrogel rápido de Gelmed descrito por Potts et al en Proceed. Intern. Symp. Control Rel., 24, 335 (1997)). Sin embargo, se ha encontrado que la mayoría de éstos son inadecuados para uso nasal en personas debido a factores como irritación, malestar (por ejemplo, administración de soluciones frías), daño a las mucosas, un realce indeseado de la absorción del fármaco en circulación sistémica, y muchos no son asequibles debido a la ausencia de aprobación por las regulaciones.

En resumen, presentaría ventajas considerables proporcionar un sistema de administración nasal de un solo componente, que estuviera en forma de un líquido para facilidad de su administración, y en particular uno que gelifique en la nariz en contacto con los tejidos nasales, que se pudiera usar para administrar, y modificar las características de absorción de los fármacos (agentes terapéuticos) destinados a actuar a nivel local o sistémico. Sería también deseable proporcionar un sistema que sea bien aceptado por los pacientes, no aumente la absorción hacia la circulación sistémica del fármaco dirigido a un efecto local (ya que esto podría dar como resultado efectos secundarios), y que comprenda materiales que sean aprobados por las autoridades reguladoras.

Los expertos en la técnica apreciarán que hay problemas similares que se deben solucionar respecto a la administración de fármacos para el tratamiento mejorado de condiciones que afecten la cavidad vaginal, el recto, ojos, y la parte trasera de la garganta, también para la administración mejorada de vacunas al tejido linfoide local, o para la administración mejorada de ADN en transfección de células epiteliales.

Por ejemplo, los fármacos dirigidos al tratamiento de infecciones vaginales, o las formulaciones libres de fármacos destinadas a actuar como agentes vaginales humectantes (especialmente útiles en condiciones posmenopáusicas), se deben extender bien por la cavidad vaginal y se deben retener durante períodos de tiempo largos. Sin embargo, se ha informado que las denominadas formulaciones bioadhesivas que son destinadas a una retención en la cavidad vaginal por días se pueden expulsar rápidamente, con más de 80% de la dosis dejando la vagina en menos de 2 horas (Brown et al, 14, 1073 (1997)). Por lo tanto, sería ventajoso suministrar una composición líquida de un solo componente que se pudiera insertar en la vagina como líquido simple y que gelifique en las condiciones ambientales locales para brindar una buena retención.

Para los enemas rectales, sería más beneficioso si el enema líquido formara un gel una vez aplicado, asegurando un contacto íntimo con el ambiente local y previniendo una descarga prematura.

Problemas similares pueden ser identificados respecto a la administración ocular, en virtud del hecho de que las formulaciones líquidas son eliminadas rápidamente del ojo a través del drenaje hacia abajo por el conducto nasolacrimal. Una composición líquida de un solo componente que gelifique durante la aplicación ocular sería ventajosa para el tratamiento de afecciones como infecciones oculares e inflamaciones.

Las pectinas son materiales que se encuentran en la pared celular primaria de todas plantas de regiones verdes. Son materiales heterogéneos, con una columna vertebral de polisacáridos que es uniforme como poli(ácido galacturónico) de enlace \alpha-1,4). Varios azúcares neutrales se han identificado en las pectinas como xilosa, galactosa, ramnosa, arabinosa.

Una propiedad crítica de las pectinas, que se conoce que afecta sus propiedades de gelación, es la extensión a la que están esterificadas las unidades de ácido galacturónico. El grado de esterificación (DE, por las siglas de su expresión inglesa, Degree of Esterification) de las pectinas encontradas naturalmente puede variar considerablemente (de 60 a 90%). El término DE es bien comprendido por los expertos en la técnica y puede ser representado como los porcentajes del número total de grupos carboxílicos que están esterificados, o como el contenido de metoxilos de la pectina. El máximo teórico respectivo para cada uno es 100% y 16%. El término DE como se usa en la presente solicitud hace referencia al número total de grupos carboxílicos que están esterificados. Las pectinas de bajo DE (esto es, ésas que tienen una esterificación menor que 50%) usualmente se preparan por deesterificación de pectinas extraídas, generalmente a escala de banco vía un proceso enzimático, o a escala industrial, por tratamiento con ácido o amoníaco en un medio heterogéneo alcohólico. Para las pectinas con un grado bajo de metoxilación (DM, por las siglas de su expresión inglesa, Degree of Methoxylation, menor que 45%) las propiedades de gelación se conoce que dependen de DM y del peso molecular de la pectina. Las propiedades de gelación de las pectinas de bajo contenido de metoxilos están descritas por Axelos y Thibault en "The Chemistry and Technology of Pectin", Academic Press, Nueva York, pp. 109-118, (1991).

Varios documentos del estado anterior de la técnica hablan del uso potencial de las pectinas como bioadhesivo y material gelificante. Estudios por Smart et al, J Pharm. Pharmacol. 36, 295 (1984) en relación con la adhesividad de diversos materiales a la mucosidad han demostrado que la pectina es pobremente adhesiva durante las pruebas in vitro. En el documento EP 306 454 se ha descrito una tableta capaz de adherirse a una membrana mucosa que contenía pectina. Oechslein et al (Int. J Pharm., 139, (1994), 25-32), han descrito el potencial de diversas formulaciones de polvos para aumentar la absorción nasal del péptido octreótido, un análogo a la somatostatina. Se usó polvo de pectina (del tipo FPA), y proporcionó un aumento en la bioaccesibilidad total del fármaco comparado con el fármaco administrado en disolución salina. En ninguno de estos documentos se describe el uso de una formulación en solución que contenga una pectina con un bajo DE, o una pectina que gelifique en contacto con secreciones nasales.

La pectina también se ha estudiado como material oftalmológico mucoadhesivo por Chetoni et al (Bull. Chem. Farm., 135, 147 (1996)). Parches de complejos de sales de fármacos con pectina para administración a la mucosa oral se han descrito por Burgalassi et al, World Meet. Pharm. Biopharm. Pharm. Technol., (1995), p. 839, APGI. París. Popovici y Szasz (en "Buccal and Nasal Administration as Alternatives to Parenteral Administration", Memorias de un Simposio Europeo (1992), (1992), editor Duchene, D., Sante, París, Francia. P. 292-6) han descrito hidrogeles mucoadhesivos conteniendo celulosa y pectina, y un catión bivalente en forma de magnesio. En ningunos de estos documentos fue descrito el uso de una pectina de bajo DE como solución que gelificaría en contacto con las superficies de las mucosas.

La patente de los EE.UU. Nº 4.826.683 describe un descongestionante nasal que contiene aceite vegetal, aloe vera, zinc, vitamina C, vitamina A, vitamina E, vitamina B6, biotina y pectina de fruta. El contenido de pectina de fruta fue como máximo 2 g por litro. Se prefería la pectina de fruta solubilizada proporcionada por General Foods bajo el nombre comercial "Certo". El documento JP 62236862 describe una mucosidad artificial compuesta por una mezcla de un polímero spinable soluble en agua y un polímero de polisacáridos, proteína o vinilo. La pectina se señala como un polisacárido apropiado, aunque no se especifica el tipo de pectina.

La patente de los EE.UU. Nº 5.147.648 (solicitud de patente europeas EP 289 512) describe una formulación farmacéutica hecha de al menos dos componentes que, cuando se añaden por separado, pueden formar un gel para tratamiento de una mucosa. Los dos componentes son aplicados por separado a la misma área de una membrana mucosa. Los componentes pueden ser añadidos simultánea o secuencialmente. Uno de los componentes de la solución, que formará el gel, incluye una sal de calcio (por ejemplo, gluconato de calcio) y el otro podría incluir una pectina. No hay ninguna sugerencia en este documento del estado anterior de la técnica de que una solución que comprenda pectina pueda ser administrada como un solo componente, en ausencia de una solución aplicada por separado de iones calcio, que gelificará una vez en contacto con la mucosa.

La patente de los EE.UU. Nº 5.318.780 describe vehículos farmacéuticos acuosos que contienen dos componentes, un polímero formador de película (por ejemplo, pectina) y un polisacárido iónico; que se pueden entonces gelificar in situ por contacto de la mezcla con un ión de compensación. Los ácidos poligalacturónicos como la pectina se mencionan en una relación extensa de polímeros representativos útiles para aplicación ocular como protectores córneos de mastis en forma de escudos córneos. No se revela ningún ejemplo de uso solamente de una solución de pectina, ni de pectinas con un DE bajo, o pectinas que gelificarían en contacto con la mucosa.

La preparación de cuentas de pectina por gelación ionotrópica ha sido descrita por Aydin y Akburfa (1996) Int. J Pharm., 137, 133-136.

En resumen, aunque es conocido en la técnica que todas las pectinas formarán geles en presencia de iones calcio, para las pectinas empleadas previamente en los sistemas farmacéuticos que eran aplicados a las superficies mucosas, ha sido entendido hasta ahora que se necesitan altos niveles de calcio, cuyos niveles están bien por encima de las concentraciones fisiológicas. Esto ha necesitado la utilización de sistemas de pectinas que son aplicadas tanto en forma de geles preformados, o antes o después de a adición de calcio exógeno a fin de producir un gel in situ. En ninguno de los documentos del estado anterior de la técnica ya mencionados no se describen ni se indican líquidos (especialmente soluciones), que comprendan pectinas de bajo DE, puedan ser aplicados como tales y puedan gelificar durante, o justo después de, la aplicación a la mucosa,. Aún más, la importancia del DE de la pectina sobre tales propiedades de gelación no se menciona en ninguno de estos documentos del estado anterior de la técnica.

Ahora, sorprendentemente, hemos descubierto que ciertos materiales de pectinas, concretamente aquellos con un DE bajo, podrían ser administrados en forma de formulaciones líquidas simples de un solo componente (i.e., en un portador acuoso), las cuales gelificarán, o podrán ser adaptadas fácilmente para gelificar, durante su aplicación a las mucosas en las cavidades nasal, rectal y vaginal, ocular o en la parte posterior de la garganta. También hemos descubierto, sorprendentemente, que la gelación podría ocurrir a valores de pH fisiológicamente aceptables en presencia de concentraciones de calcio mucho más reducidas, i.e., aquellas que pueden ser encontradas fisiológicamente en las secreciones nasales, así como en el lumen vaginal, la cavidad rectal y el fluido lacrimal ocular.

De acuerdo con un primer aspecto de la invención se suministra una composición farmacéutica líquida de un solo componente para administración a una superficie mucosa, que comprende un agente terapéutico, una pectina con un DE bajo y un portador acuoso, que gelifica o puede ser adaptada para gelificar en el sitio de aplicación.

Hemos descubierto, en particular, que tales composiciones gelifican o pueden ser adaptadas para gelificar en el sitio y durante, o justo después, de la aplicación sobre una superficie mucosa en ausencia de una solución aplicada (simultánea o secuencial) externamente (i.e., por separado y/o independiente), de iones calcio (o de otro metal bivalente). Así, se proporciona una composición farmacéutica líquida de un solo componente, para aplicación directa sobre una superficie mucosa, que comprende un agente terapéutico, una pectina con un DE bajo y un portador acuoso, composición la cual se adapta para gelificar en el sitio de aplicación en ausencia de una fuente externa (por ejemplo, una solución) de iones de metal bivalente aplicados al mismo sitio.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un juego de partes, que comprende una composición farmacéutica líquida para administración a una superficie mucosa que comprende un agente terapéutico, una pectina con un DE bajo y un portador acuoso, siempre que el juego no comprenda una solución de iones de metal bivalente que deba ser añadida externamente a dicha superficie.

En particular, se proporciona un juego de partes que comprende una composición farmacéutica líquida para administración a una superficie mucosa, composición que comprende un agente terapéutico, una pectina con un DE bajo y un portador acuoso, y cuyo juego de partes se empaca y presenta con instrucciones para administrar dicha composición a dicha superficie en ausencia de una fuente externa de iones de metal bivalente.

Las composiciones líquidas farmacéuticas para administración a superficies mucosas que comprenden el agente terapéutico, pectina de bajo DE y portador acuoso, las cuales se, o se deben, administrar como un solo componente y las cuales gelifican, o están adaptadas para gelificar, en ausencia de una fuente externa de iones de metal bivalente, se denominan en lo adelante como "las composiciones de la invención".

Por composición "líquida", significamos una composición que está en forma de un fluido movible durante aplicación sobre la mucosa. Las composiciones de la invención están en forma de una formulación acuosa que comprende una solución, una suspensión o una emulsión, incluyendo pectina y agente terapéutico, en agua. Las composiciones de la invención gelificarán, o podrán ser adaptadas para gelificar, durante, o en breve (por ejemplo, hasta 5 minutos) después de su aplicación, para formar un sólido o un material geliforme semisólido, gel que es apropiado para proporcionar un efecto de retención en el sitio de administración.

Por "grado de esterificación (DE)", significamos el porcentaje de unidades de ácido galacturónico que se esterifican, por ejemplo, como se describe en el artículo de Walter en "The Chemistry and Technology of Pectin", Academic Press, New York (1991), p. 192. Por "DE bajo", significamos una pectina en la que menos del 50%, y más preferentemente menos del 35%, de las unidades de ácido galacturónico están esterificadas.

Por "fuente externa" de iones de metal bivalente, incluimos una fuente separada y/o independiente (es decir, exógena) de tales iones. Los iones, los cuales están presentes en un gel resultado de la administración de la composición de la invención a una mucosa, que no se derivan de la composición o de secreciones corporales del paciente (es decir, de los iones endógenos derivados de secreciones nasales, fluidos lacrimales, etc.), al cual se le aplican las composiciones. Los iones de metal bivalente, los cuales se pueden mencionar, incluyen iones calcio.

Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica en forma de gel obtenible aplicando una composición líquida, que comprende el agente terapéutico, pectina de bajo DE y portador acuoso, a una superficie mucosa de un paciente mamífero en ausencia de una aplicación externa de una solución de un metal bivalente a dicha superficie.

Los geles formados de esa forma al ponerse en contacto con las superficies mucosas contendrán solamente iones endógenos de metal bivalente (i.e., aquellos derivados de las secreciones corporales) y no incluirán iones exógenos de metal bivalente (i.e., aquellos derivados de una fuente externa). Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una composición farmacéutica geliforme, gel el cual comprende un agente terapéutico y una pectina con bajo PE, gel el cual se obtiene aplicando una composición líquida, que comprende dicho agente terapéutico y pectina en un portador acuoso, a una superficie mucosa, y gel el cual está esencialmente libre de iones de metal bivalente derivados de una fuente externa aplicada a dicha superficie mucosa antes de, o al mismo tiempo, o después de, que se aplique dicha composición líquida.

Debido a que las composiciones de la invención no se añaden conjuntamente con una fuente externa de tales iones, por la expresión "esencialmente libre" de iones de metal bivalente, nosotros significamos libre en más del 99,9%, y especialmente en más del 99,99%.

Las pectinas con bajo DE se pueden obtener de fuentes conocidas, o se pueden obtener vía deesterificación de pectinas de alto DE (las cuales se pueden obtener, por ejemplo, de Sigma Fine Chemicals), de acuerdo con técnicas conocidas, como aquellas descritas en el artículo de Rollin en "Industrial Gums", Academic Press, New York (1993) p. 257, o como las que se describen de aquí en adelante. Las pectinas de bajo DE, por ejemplo, se pueden obtener de Copenhagen Pectin A/S como el material comercial conocido bajo la denominación comercial Slendid Type 100 y Slendid Type 110. Estas pectinas se han extraído de las cáscaras de cítricos y se han normalizado añadiendo sucrosa. El proceso de normalización es como el descrito por Rollin en el artículo antes mencionado. El DE es menor que 50% para ambas pectinas y del orden de 10% para el tipo 100 y 35% para el tipo 110. Materiales adicionales que se pueden incluir incluyen los tipos de pectinas GENU LM 1912 CS y pectinas Pomosin LM 12 CG y LM 18 CG.

Las composiciones de la invención se pueden preparar disolviendo o dispersando la pectina de bajo DE y el agente terapéutico en un sistema acuoso, para formar una solución, suspensión o emulsión según técnicas conocidas. Por ejemplo, el agente terapéutico se puede disolver en una solución acuosa de la pectina preparada a priori, o se puede añadir, o formar, como una suspensión en un sistema acuoso, en la que las partículas del fármaco tienen un tamaño de partículas inferior a 100 micrómetros, preferentemente entre 1 y 20 micrómetros. Alternativamente, el fármaco se puede disolver o suspender en un vehículo oleoso adecuado como un aceite vegetal, y luego dispersar en una solución acuosa de pectina para formar una emulsión. Se apreciará por los expertos en la técnica que el tipo de solución acuosa desarrollada dd esta forma dependerá de la mucosa prevista para el tratamiento, así como de la dosis, y las características y propiedades físicas del fármaco (por ejemplo, su solubilidad, basicidad, etc.)

La concentración de la pectina de bajo DE en las composiciones de la invención depende de la naturaleza de la pectina, la presencia de otros componentes, y de otros factores los cuales influyen sobre las propiedades de gelación de la composición (véase más abajo), y pueden ser desde 1 g/l hasta 100 g/l, y preferentemente desde 1 g/l hasta 50 g/l, más preferentemente desde 2 g/l hasta 10 g/l, y especialmente desde 5 g/l hasta 10 g/l.

Las composiciones de la invención se pueden usar en la prevención del problema principal de suministro de fármacos a la nariz para un tratamiento local, específicamente el mecanismo de rápida eliminación mucociliar. Este proceso natural, el cual retira el material depositado de la parte anterior de la nariz hacia la garganta, puede eliminar material de la nariz con un semiperíodo de aproximadamente 10 a 20 minutos. Tales velocidades de eliminación se pueden medir fácilmente en el hombre usando una prueba de eliminación de sacarina o por una técnica de centigrafía gamma (Aspden et al, J. Pharm. Sci., 86, 509 (1997); Ilium et al, Int. J. Pharm., 39 (1987) 189-199).

Las composiciones de la invención se pueden emplear para retener un agente terapéutico el cual se destina a actuar localmente sobre la superficie de la mucosa durante un período relativamente largo, en comparación con los sistemas conocidos de administración usados en la técnica. Si el agente terapéutico se absorbe fácilmente, la absorción se puede retrasar, manteniendo así al fármaco en el sitio de aplicación en el cual es necesario.

Los agentes terapéuticos que se pueden emplear en las composiciones de la invención incluyen, para administración nasal, los fármacos que se emplean localmente para tratar afecciones como rinitis, infecciones virales, así como aquellos que actúan como descongestionantes. Las composiciones de la invención se pueden también emplear como una vía de aumentar la administración de vacunas a la nariz, asociadas con el tejido linfoide y para una mejor presentación del ADN en la transfección de células epiteliales nasales.

La siguiente relación de agentes terapéuticos son adecuados para usar en las composiciones de la invención en el tratamiento local de una superficie mucosa, se brinda como una ilustración y no pretende ser excluyente: agentes antivirales como ICAM-1, pirovadir, aciclovir, bromovinildeoxiuridina, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, zidovudina; descongestionantes como oximetazolina; agentes antialérgicos como cromoglicato de sodio y budesonida; esteroides como fluticasona; vacunas como ADN, influenza, tos ferina, rubéola y difteria; agentes bactericidas, fungicidas como amfotericina, nistatina, agentes contraceptivos o espermicidas; anticuerpos especialmente para el tratamiento del SIDA; antihistaminas como hidroclorato de difenhidramina, genes.

Se pueden también emplear combinaciones de los agentes antes mencionados.

Las composiciones de la invención también se pueden emplear para controlar el nivel en plasma en dependencia del perfil del tiempo para fármacos fácilmente absorbibles, los cuales se pretende que actuasen de forma sistémica (esto es, que den un perfil raso), sea alterando la velocidad de transporte dentro de la circulación general, o retardando la absorción de fármacos fácilmente absorbibles. Esto puede, por ejemplo, ser de importancia cuando se deben evitar efectos colaterales por un pico alto en el plasma.

Las composiciones de la invención se pueden, por lo tanto, usar para la modificación de la absorción sistémica de fármacos administrados vía mucosa, incluyendo, pero no limitándose a, apomorfina, nicotina, hidrobromuro de hioscina, lignocaína, fentanil, naratriptano, feromonas y propranolol.

También se pueden emplear combinaciones de los agentes terapéuticos antes mencionados.

Para evitación de dudas, el término "agentes terapéuticos" se intenta en la presente solicitud que incluya a agentes que son apropiados para uso en el tratamiento, y en prevención, de enfermedades.

Las composiciones de la invención se pueden usar para tratar/prevenir enfermedades/afecciones en pacientes mamíferos que dependan del(os) agente(s) terapéutico(s) que se emplee(n). Para las anteriores y no exhaustivas relaciones de fármacos que actúan a nivel local y sistémico, las enfermedades/afecciones que pueden ser mencionadas incluyen aquellas contra las que el(os) agente(s) terapéutico(s) en cuestión se conoce que es(son) eficaz(ces), e incluyen aquellas específicamente relacionadas por Martindale, "The Extra Pharmacopoeia", 31st Edition, Royal Pharmaceutical Society (1996).

Los fármacos preferidos incluyen nicotina y apomorfina.

La cantidad del agente terapéutico que se puede emplear en las composición de la invención dependerá del agente que es usado, y la enfermedad que debe ser tratada, pero podrá estar en el intervalo desde 0,01 hasta 40% p/p. Sin embargo, estará claro para el experto en la técnica que las dosis apropiadas de agentes terapéuticos se pueden fácilmente determinar sin necesidad de investigar. Por ejemplo, cálculos aproximados de las dosis se pueden hacer para productos inyectables conocidos asumiendo que un 0,1 a 90% de la dosis se absorbe. Las dosis unitarias solas apropiadas están en el intervalo 10 \mug a 500 mg dependiendo del(os) agente(s) terapéutico(s) que se está(n) empleando y de la ruta de administración. Las dosis diarias apropiadas están en el intervalo de 10 \mug a 1 g/día dependiendo del(os) agente(s) terapéutico(s) que se está(n) empleando y de la ruta de administración.

La mayoría de las composiciones que comprenden el fármaco y una pectina de bajo DE gelificarán durante su aplicación en el sitio de la aplicación, i. e., durante, o en breve (por ejemplo, hasta 5 minutos) después de, el contacto con la superficie relevante de las mucosas. Sin embargo, en algunas formulaciones, la naturaleza del fármaco y/o la pectina que es(son) empleada(s) puede requerir que la composición se adapte de forma que gelifique durante, o en breve (por ejemplo hasta 1 minuto) después de, el contacto. Esto puede ser conseguido fácilmente a través de técnicas que son bien conocidas por los expertos en la técnica:

Por ejemplo, la concentración de pectina se puede seleccionar de forma que la formulación acuosa gelificará una vez esté en contacto con la superficie de la mucosa.

Además, puede requerirse la adición de iones monovalentes para ayudar al proceso de gelificación (por ejemplo, se pueden añadir simples electrolitos monovalentes, por ejemplo. NaCl, para adaptar la formulación líquida a gel, así como para suministrar isotonicidad).

La cantidad y naturaleza del fármaco en la formulación acuosa también podrían ejercer influencia sobre las propiedades de gelación. Por ejemplo, la adición de un nivel alto de ciertos fármacos, incluyendo aquellos que son bases débiles (como la nicotina), que se conocen que forman complejos reversibles con materiales aniónicos como la pectina, puede requerir un cambio de la proporción entre fármaco y pectina, de forma que preferentemente 30%, más preferentemente 50%, y la más preferentemente 60% de las cargas negativas en la molécula de pectina estén sin acomplejar.

Alternativamente, los azúcares en forma, por ejemplo, de sacarosa se pueden añadir a la formulación para ayudar a la gelación. También se pueden usar polisacáridos no iónicos (como la hidroxipropil-metil-celulosa).

También se ha encontrado que el pH de la composición puede afectar las propiedades de gelación. El pH de las composiciones de la invención puede ser desde 2 hasta 9, más preferentemente desde 3 hasta 8 y el más preferentemente desde 4 hasta 7, teniendo en cuenta las propiedades de gelación de la composición y las propiedades del agente terapéutico. Por ejemplo, hemos descubierto que, en general, mientras más bajo sea el DE de la pectina, más bajo será el pH al que la composición gelificará. El pH puede ser ajustado de conformidad con técnicas que serán bien conocidas por los expertos en la técnica, como la adición de agentes búfer aceptables farmacéuticamente, especialmente aquellos de baja fuerza iónica. Axelos y Thibault, en "The Chemistry and Technology of Pectin" Academic Press, New York, pp. 109-118, (1991), describen como las propiedades de gelación de las soluciones de pectina de bajo DE en cierta medida son dependientes del pH y de la fuerza iónica.

Las técnicas antes mencionadas, las cuales se pueden usar para adaptar las composiciones de la invención a gelificación, pueden ser investigadas y determinadas en el curso normal de una experimentación rutinaria por los expertos en la técnica. Combinaciones de estas técnicas también se pueden emplear para afectar las propiedades de gelación.

Las composiciones también podrían contener otros aditivos en forma de excipientes farmacéuticos, como preservantes (por ejemplo, concentraciones bajas de materiales como metabisulfato de sodio), estabilizadores, agentes saborizantes, reforzadores de absorción como sales biliares, fosfolípidos, así como agentes que se conoce interactúan con el fármaco, por ejemplo, para constituir una inclusión o complejos puenteados de sal, y promover una liberación sostenida en las fosas nasales a partir del gel formado, compuestos tales como ciclodextrinas y resinas de intercambio iónico. Excipientes adicionales aceptable farmacéuticamente que se pueden añadir a las composiciones de la invención incluyen a agentes como glicerol.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un proceso para preparar una composición de la invención, el cual comprende mezclar juntos el agente terapéutico y la pectina en el portador acuoso.

Las composiciones de la invención se pueden administrar en formas apropiadas de dosificación de conformidad con técnicas y por vía de dispositivos de administración, todos los cuales se conocen por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para administración nasal, las composiciones de la invención son administradas preferentemente vía un dispositivo de spray, por ejemplo la bomba calibrada de Pfeiffer o la Valois para dosificación, o por vía de un sistema líquido de libre fluidez (como gotas nasales). Para administración vaginal y rectal (inyección) se puede usar un aplicador del tipo jeringa, o ampollas plásticas provistas de una boquilla apropiada, de donde los contenido de las ampollas se pueden administrar a la superficie vaginal o rectal por medio de una aplicación leve de presión. Los sistemas apropiados para la administración de composiciones de la invención a la parte posterior de la garganta incluyen los dispositivos de spray que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los sistemas apropiados para administración ocular de las composiciones de la invención incluyen el sistema líquido de libre fluidez que es bien conocido por los expertos en la técnica (como las gotas oculares).

Las composiciones de la invención tienen la ventaja de que se pueden administrar fácilmente a superficies mucosas en forma de formulaciones líquidas simples y de un solo componente, en ausencia de un componente adicional que comprenda una fuente externa de iones de metal bivalente, usando dispositivos que son conocidos por los expertos en la técnica. Las composiciones de la invención también tienen la ventaja que gelifican durante, o poco después, de entrar en contacto con la mucosa, a unos pH fisiológicamente aceptables, en presencia de calcio endógeno (solamente) que se encuentra fisiológicamente en las secreciones nasales, así como en el lumen vaginal, cavidad rectal y fluido lacrimal ocular.

Las composiciones de la invención también tienen la ventaja de que pueden ser usadas para retener un fármaco de actuación a nivel local sobre una superficie mucosa, o para controlar la absorción del fármaco en la circulación sistémica.

Las composiciones de la invención también podrían tener la ventaja de que se pueden aceptar bien por los pacientes, y poder comprender materiales que son aprobados por las autoridades reguladores.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento de un paciente que comprende la administración de una composición farmacéutica líquida, que comprende un agente terapéutico, una pectina con un DE bajo y un portador acuoso, composición que gelifica, o que se adapta para gelificar, en el sitio de aplicación, a una superficie mucosa de dicho paciente en ausencia de una aplicación externa de una solución de iones de metal bivalente a dicha superficie.

Se proporciona además un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad que comprende la administración de una composición de la invención que incluye un agente terapéutico que es eficaz contra dicha enfermedad a una superficie mucosa de un paciente en necesidad de tal tratamiento en ausencia de aplicación externa de una solución de iones de metal bivalente a dicha superficie.

La invención se ilustra, pero de ninguna manera se limita, por los siguientes ejemplos con referencia a las figuras, en las cuales:

La Figura 1 indica el efecto de la incorporación sistémica de calcitonina de salmón cuando se administró intranasal a ovejas en formulaciones que comprenden pectina de bajo DE.

La Figura 2 indica la liberación/difusión acumulativa de HCI fexofenadina desde soluciones de HP-\beta-CD y HP-\beta-CD/pectina 100 hacia una solución nasal simulada de electrolito.

Ejemplo 1 Demostrar que las pectinas con bajo DE gelifican en condiciones simuladas de fosa nasal mientras que las pectinas con DE superiores no gelifican Materiales

Pectina, esterificada, sal potásica (DE: 31%; lote 22H0548; Sigma).

Pectina, esterificada, sal potásica (DE: 67%; lote 74H1093; Sigma)

Pectina, esterificada, (DE: 93 %; lote 125H0123; Sigma).

Pectina, Slendid tipo 100 (lote 620970; Hércules; Dinamarca).

Pectina, Slendid tipo 110 (lote 626790; Hércules, Dinamarca).

Pectina, GENU tipo LM 12 CG (lote G 63481; Pomosin GmbH; Hércules, Alemania).

Pectina, GENU tipo LM 18 CG (lote G 63484; Pomosin GmbH; Hércules; Alemania).

Cloruro de sodio (BDH).

Cloruro de potasio (BDH).

Cloruro de calcio dehidrato (Sigma).

Se preparó una solución simulada de electrolito nasal (SNES, por las siglas de su expresión inglesa, Simulated Nasal Electrolyte Solution), compuesta de los siguientes ingredientes:

Cloruro de sodio:	8,77 g/l
Cloruro de potasio:	2,98 g/l
Cloruro de calcio dehidrato:	0,59 g/l

El SNES se preparó en doble fuerza

Se pesaron, respectivamente, 3,508 g de cloruro de sodio, 1,192 g de cloruro de potasio y 0,236 g de cloruro de calcio dehidrato en tres botes, se disolvieron y trasladaron a un matraz volumétrico de 200 ml.

La disolución se agitó con un agitador magnético hasta que el fármaco se hubo disuelto.

Se añadió agua hasta el enrase.

Preparación de soluciones de pectina de 20 g/l

Se pesó 1 g de cada tipo de pectina en una botella de 100 ml.

Se añadieron 50 ml de agua ultrapura a cada botella.

Se agitó el contenido con un agitador magnético hasta que la pectina se hubo disuelto, y

Se midió el pH de la solución y se ajustó a pH 4 o pH 6,5 con solución 0,1 M de hidróxido de sodio.

Preparación de varias formulaciones que contienen SNES y pectina con concentraciones diferentes (2 a 10 g/l)

Se midieron volúmenes apropiados de solución de pectina de 20 g/l, para obtener las concentraciones finales de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 y 10 g/l, en una serie de tubos de vidrio de 10 ml con tapas atornilladas.

Se añadieron volúmenes apropiados de agua para obtener un volumen total de 2,5 ml en primer lugar, luego se añadió 2,5 ml de SNES de concentración doble.

Los tubos se enfriaron en un baño de agua muy fría durante 15 minutos.

Las probetas fueron inclinadas para comprobar el estado de fases y propiedad de flujo.

Los tubos fueron agitados enérgicamente para comprobar otra vez el estado de fases y propiedad de flujo.

Resultados

Los resultados se muestran en la Tabla 1:

1.

Las pectinas Tipo 100 y 110 gelifican con la solución nasal simulada de electrolito cuando la concentración final de pectina fue > 2 g/l y formaron un gel fuerte cuando la concentración final fue > 4 g/l a valores de pH de 4 y 6,5. El gel fue transparente y homogéneo. La fuerza del gel aumentó con la concentración creciente de pectina en el sistema.

2.

Las pectinas del tipo CG LM 18 y CG LM 12 gelificaron a las concentraciones finales de pectina de 4 g/l y 6 g/l (pH 4) y 4 g/l (pH 6,5) respectivamente. Estos dos tipos de pectina formaron geles sólidos solamente a pH 6,5 y concentraciones superiores a 6 g/l y 8 g/l, respectivamente.

3.

La pectina con un DE de 31% (Sigma) gelificó a una concentración > 2 g/l y formó un gel sólido a concentraciones > 4. Las pectinas de 67% y 93% no formaron geles sólidos ni a pH 4 ni pH 6,5 a concentraciones hasta 10 g/l.

TABLA 1 Resumen de solución nasal simulada de electrolito (SNES) - sistema de pectinas

1

2

Ejemplo 2 Formulación de fármaco nasal preparado a partir de pectinas con DE bajos

Las formulaciones se prepararon conteniendo fármacos en forma de nicotina (una base débil) y cromolín sódico (cromoglicato sódico; un ácido débil). Las formulaciones de pectina se prepararon con una concentración de pectina de 10 mg/ml usando Slendid 100 y Slendid 110. Las formulaciones se mezclaron con la solución nasal simulada de electrolito (cuyo método de preparación se dio en el Ejemplo 1). Las formulaciones se llenaron en un dispositivo de administración nasal (bomba calibrada Pfeiffer de dosificación) y las propiedades de spray se valoraron por un examen visual.

La gelación de la formulación en la solución de electrolito nasal se valoró como solución, gel o sólido por observación visual y las propiedades de flujo antes y después de removerla. Los resultados, que se presentan en la Tabla 2, muestran que cuando la formulación contenía un ácido débil (cromolín sódico), tuvo lugar la gelación en la solución de electrolito nasal. Cuando la formulación contenía un alto nivel de una base débil (nicotina) entonces no tuvo lugar la gelación.

Los solicitantes creen que la razón para esta diferencia es que la nicotina ionizada puede interactuar con los grupos carboxílicos cargados, situados en las moléculas de pectina, e influir así sobre las características de gelación de la pectina de baja esterificación. Por lo tanto, con fármacos débilmente básicos, un experto en la técnica en la técnica puede ajustar la concentración de pectina para tomar en cuenta esta interacción (ver lo anterior).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 2

3

Ejemplo 3 Demostrar que las formulaciones nasales conteniendo pectinas de bajo DE no aumentan la asimilación

Para la administración local de fármacos es importante retener el fármaco en su sitio de acción, concretamente en las cavidades nasal, rectal y vaginal. En tales casos, la formulación no debería reforzar la absorción del fármaco. Se conoce que algunas formulaciones bioadhesivas que gelifican pueden aumentar la incorporación sistémica. Por lo tanto, los experimentos se realizaron en un modelo animal para demostrar que las pectinas con bajo DE no refuerzan la incorporación nasal (sistémicamente) de un fármaco polar modelo, la calcitonina del salmón (S-CT, por las siglas de su expresión inglesa, Salmon Calcitonin).

Ovejas

En este estudio se emplearon ocho ovejas estriadas de sexo femenino de peso conocido. El peso medio de las ovejas estuvo en el intervalo de 60 kg. Las ovejas se pesaron y marcaron de 1 a 8. Se colocó una cánula Secalon insertada fija, equipada con un interruptor de flujo, aproximadamente a 15 cm en una de las venas yugular externas de cada animal en el primer día del estudio. Siempre que fue necesario, la cánula se mantuvo limpia enjuagándola con solución salina heparinizada 0,9% (25 IU/ml). Esta cánula se quedaba insertada fija en la vena yugular de cada animal lo que duró el estudio y se retiró con la terminación del estudio.

Preparación de formulaciones de calcitonina de salmón (S-CT)

Se prepararon dos formulaciones S-CT.

Cada formulación contenía 2000 IU/ml de S-CT, lo cual era material suficiente para administrar una dosis de 20 IU/kg en un volumen de 0,01 ml/kg. Las ovejas fueron divididas al azar en dos grupos de cuatro animales y cada grupo fue medicado con una formulación S-CT diferente.

Resumen de los grupos de dósis

Formulación	S-CT	Quitosana G210	Pectina Slendid 100
	(IU/kg)	(mg/kg)	(mg/kg)
I	20	-	-
II	20	-	0,1

Antes de la administración de las dosis, las ovejas fueron sedadas con una dosis intravenosa de Ketamina Vetalar® (inyección 100 mg/ml) a razón de 2,25 mg/kg. Las dosis intranasales fueron administradas a razón de 0,01 ml/kg. La dosis fue dividida equitativamente entre cada ventana nasal. Para administración de las dosis, una cánula umbilical blueline se insertó en la ventana nasal de las ovejas a una profundidad de 10 cm, antes de la administración del volumen apropiado de la solución desde una jeringa de 1 ml.

Muestra de sangre

Se recogieron 4 ml de muestra de sangre de la vena yugular canulada de las ovejas a 15 y 5 minutos antes de la administración de S-CT y a 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 240, 300 360, 420 y 480 minutos después de la administración. Fueron entonces mezcladas suavemente en tubos de 4 ml, heparinizadas y guardadas en hielo molido antes de la separación del plasma. El plasma fue separado por centrifugación durante 10 minutos a 4ºC y aproximadamente 3000 rpm. Cada muestra de plasma fue dividida en dos alícuotas iguales de aproximadamente 1 ml y guardadas a 20ºC. Un juego de muestras de plasma fue usado para el análisis de calcio.

Análisis de calcio

El análisis de calcio del plasma fue llevado a cabo por el departamento de química clínica, centro de salud Queens, Universidad de Nottingham. Los resultados mostraban que para las formulaciones I y II los niveles de calcio en plasma fueron muy similares y que la presencia de pectina en la formulación no dio como resultado un aumento en la bioaccesibilidad sistémica del fármaco modelo.

Ejemplo 4 Sistema de gelificación de solución nasal simulada de electrolito nasal - pectina para liberación sostenida de hidrocloruro de fexofenadina Preparación de formulaciones

Formulación 1 - 10 mg/ml HCI fexofenadina/100 mg/ml HP-\beta-CD:

2 g de HP-\beta-CD se disolvieron en 18-19 ml de agua en un matraz volumétrico de 20 ml. 200 mg de fexofenadina se añadieron a la solución y se agitó hasta que se disolvió el fármaco. El pH de la solución se ajustó a 4,0, luego la solución se enrasó al volumen con agua.

Formulación 2 - 10 mg/ml HCI fexofenadina/100 mg/ml HP-\beta-CD/10 mg/ml pectina 100:

50 mg de pectina 100 (tipo SLENDID 100, Hércules, Dinamarca) se disolvieron en 5 ml de la Formulación 1 en un matraz volumétrico de 5 ml.

Ensayo de liberación/difusión

Un aparato de celda de difusión Franz se dispuso en un arreglo de bucle cerrado y los parámetros se relacionaron en una lista de la siguiente manera:

Medio: solución nasal simulada de electrolito

Temperatura: 37ºC

Membrana: nitrato de celulosa de tamaño de poro igual a 0,45 \mum

Volumen del arreglo de bucle cerrado: 8,8 ml

Velocidad del agitador magnético: 4

Velocidad de flujo de la bomba peristáltica: 1 (bomba peristáltica Cole-Farmer Masterflex, Modelo 7518-60, equipada con tubería de silicona Masterflex L/Sth 14)

Volumen de muestra: 0,4 ml (contenido 4 miligramos de HCI fexofenadina, la concentración máxima del fármaco en el medio fue alrededor de 450 \mug/ml)

Longitud de onda: 260 nm

Resultados

Los resultados se muestran en la Figura 2 (cada punto en los gráficos representa un valor de la media entre dos puntos.).

La absorbancia UV máxima de la formulación 1 (el control) alcanzó durante el experimento de difusión se usó como el 100% de la liberación para calcular los porcentajes de liberación en cada punto de tiempo seleccionado.

Los resultados indican una clara diferencia en las características de liberación de las dos formulaciones.

Claims (35)

1. Una composición farmacéutica líquida de un solo componente para administración a una superficie mucosa que comprende un agente terapéutico, una pectina con un grado de esterificación menor que 50% y un portador acuoso, que gelifica o puede ser adaptada para gelificar en el sitio de aplicación.

2. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 1, en la que la superficie mucosa son la fosa nasal, vagina, recto, ojos y parte trasera de la garganta.

3. Una composición, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en forma de un spray o de un sistema líquido de libre fluidez.

4. Una composición, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente terapéutico es apropiado para el tratamiento local de una superficie mucosa.

5. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 4, en la que el agente terapéutico es un agente antiviral, un descongestionante, un agente antialérgico, un esteroide, un antihistamínico, un agente fungicida, un agente bactericida, un agente anticonceptivo, un agente espermicida, un gen, una vacuna, un anticuerpo, o un agente profiláctico en contra del SIDA.

6. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 5, en la que el agente terapéutico es ICAM - 1, pirovadir, aciclovir, bromovinildeoxiuridina, \alpha-interferón, \beta-interferón, \gamma-interferón, zidovudina, oximetazolina, cromoglicato de sodio, budesonida, fluticasona, hidrocloruro de difenhidramina, amfotericina, nistatina, una vacuna contra la gripe, una vacuna contra la tos ferina, una vacuna contra el sarampión, una vacuna contra la difteria, una vacuna de ácido desoxirribonucleico, un anticuerpo contra el virus respiratorio sincitial o fexofenadina.

7. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 6, en la que el agente terapéutico es fexofenadina.

8. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que el agente terapéutico actúa sistémicamente.

9. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 8, en la que el agente terapéutico es nicotina, hidrobromuro de hioscina, lignocaína, naratriptano, una feromona, propranolol, apomorfina o fentanilo.

10. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 9, en la que el agente terapéutico es apomorfina

11. Una composición como se reivindica en la Reivindicación 9, en la que el agente terapéutico es fentanilo.

12. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la concentración de pectina en la composición es de 1 hasta 100 g/l.

13. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el pH de la composición está entre 2 y 9.

14. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 12 ó 13 para uso en la administración de un agente antiviral a la nariz o a la vagina.

15. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 12 ó 13, para uso en la administración de una vacuna a la nariz, al recto o a la vagina.

16. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 12 ó 13 para uso en la administración de un agente descongestionante o de un agente anticonceptivo.

17. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 12 ó 13 para uso como agente de lubricación vaginal.

18. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, 12 ó 13 para uso en la administración de un agente antialérgico.

19. Una formulación farmacéutica en forma apropiada para administración a una superficie mucosa, formulación que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en una forma farmacéuticamente aceptable de dosificación.

20. Una formulación como se reivindica en la Reivindicación 19, la cual está en forma de un spray o un sistema líquido de libre fluidez.

21. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, como medios de administración de agentes terapéuticos a la nariz, vagina, recto, parte trasera de la garganta o al ojo.

22. Un juego de partes que comprende una composición farmacéutica líquida para administración a una superficie mucosa, la cual comprende un agente terapéutico, una pectina con un grado de esterificación de por menos 50% y un portador acuoso, composición que gelifica o se adapta para gelificar en el sitio de aplicación, siempre que el juego no comprenda una solución de iones de metal bivalente para ser añadidos externamente a dicha superficie.

23. Un juego de partes que comprende una composición farmacéutica líquida para administración a una superficie mucosa, composición que comprende un agente terapéutico, una pectina con un grado de esterificación de por menos 50% y un portador acuoso, composición que gelifica o se adapta para gelificar en el sitio de aplicación, y juego de partes que se embala y se presenta con instrucciones para administrar dicha composición a dicha superficie en ausencia de una fuente externa de iones de metal bivalente.

24. Un juego de partes que comprende una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, o una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, juego de partes que se embala y se presenta con instrucciones para administrar dicha composición o formulación a una superficie mucosa en ausencia de un fuente externa de iones de metal bivalente.

25. Una composición farmacéutica en forma de gel obtenible aplicando una composición líquida, que comprende un agente terapéutico, una pectina con un grado de esterificación menor que 50 % y un portador acuoso, a una superficie mucosa de un paciente mamífero en ausencia de aplicación externa a dicha superficie de una solución de iones de metal bivalente.

26. Una composición farmacéutica en forma de gel que comprende un agente terapéutico y una pectina con un grado de esterificación menor que 50%, gel que se obtiene aplicando una composición líquida, que comprende dicho agente terapéutico y pectina en un portador acuoso, a una superficie mucosa, y gel que está considerablemente libre de iones de metal bivalente derivados de una fuente externa aplicada a dicha superficie mucosa antes de, o al mismo tiempo, que se aplique dicha composición líquida.

27. Una composición farmacéutica en forma de gel obtenible administrando una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, o una composición de un juego de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, a una superficie mucosa de un paciente mamífero en ausencia de aplicación externa a dicha superficie de una solución de iones de metal bivalente.

28. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, o un juego de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, como medios de administración de agentes terapéuticos a la nariz, vagina, recto, parte trasera de la garganta, o al ojo.

29. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para administración de un agente terapéutico a la nariz, vagina, recto, parte trasera de la garganta, o al ojo.

30. El uso de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad, en el que dicho tratamiento comprende la administración de dicha composición, incluyendo un agente terapéutico que es eficaz contra dicha enfermedad, a una superficie mucosa de un paciente en necesidad de tal tratamiento o profilaxis, en ausencia de aplicación externa de una solución de iones de metal bivalente a dicha superficie.

31. El uso de una pectina con un grado de esterificación menor que 50% en la fabricación de una composición líquida de un solo componente para administración de agentes terapéuticos a superficies mucosas.

32. Una composición que comprende un agente terapéutico, una pectina con un grado de esterificación menor que 50% y un portador acuoso, composición que se embala y presenta para uso en el tratamiento de un paciente, tratamiento que comprende la administración de dicha composición a una superficie mucosa de dicho paciente en ausencia de aplicación externa de una solución de iones de metal bivalente a dicha superficie.

33. El uso de una pectina con un grado de esterificación menor que 50% en la fabricación de una composición farmacéutica líquida acuosa para tratamiento de un paciente que comprende la administración de dicha composición a una superficie mucosa de dicho paciente en ausencia de aplicación externa de una solución de iones de metal bivalente a dicha superficie.

34. Un proceso para la preparación de una composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, una composición de una formulación de acuerdo con las reivindicaciones 19 ó 20, o una composición de un juego de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 24, el cual comprende mezclar el agente terapéutico y la pectina juntos en el portador acuoso.

35. Un producto obtenible por un proceso de acuerdo con la reivindicación 34.