KR101589317B1 - 안지오텐신 수용체 길항제/차단제 （ａｒｂ） 및 중성 엔도펩티다제 （ｎｅｐ） 억제제의 초구조에 기초한 이중-작용 제약 조성물 - Google Patents
안지오텐신 수용체 길항제/차단제 （ａｒｂ） 및 중성 엔도펩티다제 （ｎｅｐ） 억제제의 초구조에 기초한 이중-작용 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
초분자 복합체를 포함하는 제약 조성물의 고체 경구 투여 형태, 특히 정제를 직접 압축 방법 또는 압착 방법, 예컨대 롤러 압착으로부터 형성할 수 있다. 이러한 고체 경구 투여 형태는 치료제를 빠르게 방출시키는 즉시-방출 프로파일을 특징으로 한다. 특히 유용한 초분자 복합체는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트이다.
Description
본 발명은 치료제, 예를 들어 LCZ696을 포함하는 고체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태를 형성하는 건조 제형화 방법, 예컨대 직접 압축 또는 압착 방법에 의해 제조될 수 있다.
안지오텐신 II는 혈관을 수축시켜 고혈압을 유발하고 심장에 부담을 줄 수 있는 호르몬이다. 상기 호르몬은 표적 세포의 표면 상의 특정 수용체와 상호작용한다. 안지오텐신 II에 대한 2가지 수용체 아형, 예를 들어 AT1 및 AT2가 지금까지 확인되었다. 최근, AT1 수용체와 결합하는 물질을 확인하기 위해서 많은 노력이 이루어지고 있다. 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB, 안지오텐신 II 길항제)는 안지오텐신 II가 혈관벽에 있는 그의 수용체와 결합하는 것을 막아 혈압을 감소시킨다. AT1 수용체의 억제로 인해, 이러한 길항제는 항고혈압제로서 또는 여러 적응증 중에서도 특히 울혈성 심부전의 치료를 위해 사용될 수 있다.
중성 엔도펩티다제 (EC 3.4.24.11; 엔케팔리나제; 아트리오펩티다제; NEP)는 소수성 잔기의 아미노 측쇄 상에서 다양한 펩티드 기질을 절단하는 아연-함유 메탈로프로테아제이다 (문헌 [Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993)] 참조). 이 효소에 대한 기질로는, 이들로 한정되지는 않지만, 심방 나트륨이뇨 펩티드 (ANP, 또한 ANF로도 공지됨), 뇌 나트륨이뇨 펩티드 (BNP), met- 및 leu-엔케팔린, 브라디키닌, 뉴로키닌 A, 엔도텔린-1 및 물질 P를 들 수 있다. ANP는 강력한 혈관이완제 및 나트륨이뇨제이다 (문헌 [J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001)] 참조). 정상 대상체에서 ANP의 주입은 나트륨 분획 배설, 소변 유속 및 사구체 여과 속도의 증가를 비롯한 나트륨이뇨 작용 및 이뇨 작용의 재현가능한 현저한 향상을 유발한다 (문헌 [J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987)] 참조). 그러나, ANP는 순환 반감기가 짧고, 신장 피질 막에서 NEP는 상기 펩티드의 분해를 유발하는 주요 효소인 것으로 밝혀진 바 있다 (문헌 [Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988)] 참조). 따라서, NEP의 억제제 (중성 엔도펩티다제 억제제, NEPi)가 ANP의 혈장 수준을 증가시켜, 나트륨이뇨 효과 및 이뇨 효과를 유도할 것으로 예상된다.
안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제와 같은 물질이 고혈압을 제어하는 데 유용할 수 있지만, 본태성 고혈압은 다중유전자 질환이며, 단일요법에 의해 항상 충분히 제어되는 것은 아니다. 2000년에는 경제적 선진국에서 대략 333 x 106명의 성인 및 약 65 x 106명의 미국인 (성인 3명 중 1명)이 고혈압이었다 (문헌 [Lancet, Vol. 365, p. 217 (2005)] 및 [Hypertension, Vol. 44, p. 398 (2004)] 참조). 장기간의 제어되지 않은 고혈압성 혈관 질환은 궁극적으로 표적 기관, 예컨대 심장 및 신장에서의 다양한 병리적 변화를 일으킨다. 지속성 고혈압은 또한 뇌졸중의 발생을 증가시킬 수 있다.
이중-작용 화합물 또는 조합물, 특히 작용 기전이 상이한 2종의 활성제의 초분자 복합체 또는 관련 전구약물, 또는 특히 작용 기전이 상이한 2종의 활성제, 즉, 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제의 초분자 복합체가 미국 특허 출원 제60/735,093호 (2005. 11. 9 출원); 동 제60/735,541호 (2005. 11. 10 출원); 동 제60/789,332호 (2006. 4. 4 출원); 및 동 제60/822,086호 (2006. 8. 11 출원), 및 국제 공개 제WO2007/056546호 (이들의 전문은 참조로 포함됨)에 개시된 바 있다. 이러한 초분자 복합체는 다양한 심혈관 질환 및/또는 신장 질환을 가진 환자의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특히 유용한 치료제는 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 (LCZ696으로도 지칭됨)이다.
이러한 초분자 복합체를 제약 조성물, 특히 고체 경구 투여 형태로 제형화하여 화합물의 치료 이점이 이를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있게 하는 것이 필요하다. 본 발명의 목적은 환자가 섭취할 수 있는 전형적인 고체 경구 투여 형태를 제공하는 것이다.
19세기 후반 이후로 정제는 광범위하게 사용되어 왔고, 고체 경구 투여 형태의 대부분은 정제로 판매된다. 투여 형태로서 정제가 인기있는 주요인은 간단함, 저비용 및 생산의 신속함이다. 다른 이유로는 약품의 안정성, 포장, 적하 및 분배의 편리성을 들 수 있다. 환자에게 정제는 투여의 용이성, 정확한 투여량의 용이성, 작은 크기, 휴대성 및 자극적이지 않은 맛을 제공한다. 따라서, 본 발명의 또다른 목적은 치료제의 정제 제형을 제공하는 것이다.
통상적인 제형화 기술은 약물 물질에 부정적인 영향을 미쳐, 예를 들어 무정형화를 증가시키고/거나 이중-작용 화합물의 성분들의 분리를 유발할 수 있으므로, 이중-작용 화합물, 예컨대 초분자 복합체의 제형화는 쉽지 않다. 일반적으로, 제형화 중에 치료제는 수분, 과도한 열 및/또는 높은 전단 응력에의 노출을 피해야 한다. 이는 처리될 필요가 있는 여러 제형화 문제 및 어려움을 내포할 수 있다.
본 발명은 치료제, 특히 초분자 복합체를 함유한 제약 화합물용 고체 경구 투여 형태를 특징으로 한다. 본 발명의 일 측면에서, 특징적인 초분자 복합체는 이중-작용 화합물이다. 이중-작용 화합물 또는 조합물은 작용 기전이 상이한 2종의 활성제의 초분자 복합체 또는 관련 전구약물, 특히 작용 기전이 상이한 2종의 활성제, 즉, 안지오텐신 수용체 길항제 및 중성 엔도펩티다제 억제제의 초분자 복합체이다. 본 발명의 또다른 측면에서, 특징적인 초분자 복합체는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미히드레이트이다. 이러한 제형을 사용하는 경우, 두 성분인 발사르탄 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르를 단독 사용한 경우와 매우 상이한 방출 프로파일이 나타나는 것으로 밝혀졌다. 특히, 상기 제형은 발사르탄보다 양호한 노출 및 이에 따른 양호한 생체이용률을 제공한다. 이러한 예상치 못한 이점은 치료제의 용량이 신규하게 낮은 제약 조성물의 제조 가능성을 제공한다. 치료제, 특히 초분자 복합체를 함유한 제약 제형은 건조 제형화 방법, 예컨대 직접 압축 방법 또는 롤러 압착 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 또다른 측면은, 치료제를 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하고, 이어서 상기 혼합물을 적합한 장치, 예컨대 정제 프레스로 직접 압축하거나 또는 상기 혼합물을 적합한 장치, 예컨대 롤러 압착기로 압착하여 제조된 고체 경구 투여 형태이다.
명세서에 포함되어 그의 일부를 구성하는 첨부된 도면은 본 발명의 예시적인 실시양태를 설명한다.
도 1은 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 직접 압축된 정제 5 mg 및 50 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
도 2는 pH 6.8에서 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 롤러 압착된 코팅 정제 100, 200 및 400 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
도 3은 pH 4.5에서 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 롤러 압착된 코팅 정제 400 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
도 1은 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 직접 압축된 정제 5 mg 및 50 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
도 2는 pH 6.8에서 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 롤러 압착된 코팅 정제 100, 200 및 400 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
도 3은 pH 4.5에서 초분자 복합체인 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트의 롤러 압착된 코팅 정제 400 mg의 시험관내 용해 프로파일을 그린 도표를 나타낸다.
본 발명은 치료제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 제약 조성물은 제약상 허용가능한 정제를 생성하는 직접 압축 방법 또는 바람직하게는 롤러 압착 방법으로 제조될 수 있다
본원에서 사용된 용어 "치료제"는 하기 간단한 표현으로 나타낸 바와 같은 초분자 복합체, 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 지칭한다:
상기 치료제는 안지오텐신 수용체 길항제, 중성 엔도펩티다제 억제제 (NEPi) 및 양이온, 즉, Na를 포함한다. 상기 치료제는 그의 제법 및 그의 특성과 관련하여 WO2007/056546호에 충분히 기재되어 있다. 상기 치료제는 2가지 상이한 작용 모드 (즉, 하나는 화합물의 ARB 분자 부분으로 인한 안지오텐신 수용체 차단이고, 다른 하나는 화합물의 NEPi 분자 부분으로 인한 중성 엔도펩티다제 억제임)를 동시에 갖는 화합물을 기재하는 "이중-작용 화합물"이다. 상기 치료제는 조성물의 약 4 중량％ 내지 약 90 중량％, 예컨대 4 중량％ 내지 60 중량％ 범위로 제약 조성물에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "초분자 복합체"는 2종의 제약 활성제, 양이온, 및 존재하는 임의의 다른 물질, 예컨대 용매, 특히 물 사이의 비공유 분자간 결합에 의한 이들 간 상호작용을 기재하고자 한다. 이러한 상호작용은 상기 복합체를 종의 물리적 혼합과 구분하는, 초분자 복합체에 존재하는 종의 회합을 유발한다.
본원에서 사용된 용어 "제약 조성물"은, 예를 들어 포유동물, 예컨대 인간에게 투여되어 키나제 의존성 질환을 치료할, 제약상 허용가능한 담체 내에 치료 유효량의 치료 화합물을 함유한 혼합물을 의미한다. 본 발명으로부터 생성된 특히 유용한 제약 조성물은 제약상 허용가능한 정제이다.
본원에서 사용된 용어 "제약상 허용가능한"은, 정상적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 다른 문제의 합병증 없이 포유동물, 특히 인간의 조직과 접촉하기에 적합하고, 합당한 유익/유해 비율이 균형을 이룬 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 나타낸다. 제약상 허용가능한 정제와 관련하여, 상기 용어는 또한 허용가능한 시험관내 용해 프로파일을 포함한다.
제약 조성물 내 치료제의 농도는 치료제의 흡수, 불활성화 및 배출 속도, 및 또한 당업계에 공지된 기타 요인에 따라 달라질 치료 유효량으로 존재한다. 게다가, 투여량 값은 또한 완화될 상태의 중증도에 따라 달라질 것임을 알아야 한다. 또한, 임의의 특정 수용자에 대해, 구체적인 투여 처방 계획은 개별적인 필요성 및 제약 조성물을 투여하거나 투여를 관리 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 함을 이해해야 한다. 치료 화합물은 한 번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여될 다수의 보다 작은 용량으로 나누어질 수 있다. 이에 따라, 적절한 치료 유효량은 당업계에 공지되어 있다.
예를 들어, 치료제의 단위 투여량은 1일 약 1 내지 약 1000 mg, 예컨대 40 내지 400 mg (예를 들어, 100 mg, 200 mg, 400 mg)의 범위일 것이다. 다르게는, 보다 낮은 투여량, 예를 들어 1일 0.5 내지 100 mg; 0.5 내지 50 mg; 또는 0.5 내지 20 mg의 투여량이 주어질 수 있다. 본 발명에서, 발사르탄 성분이 이중-작용 화합물, 예컨대 초분자 복합체의 형태로 전달되는 경우, 이는 발사르탄 단독보다 높은 노출 및 이에 따른 높은 생체이용률을 갖는다는 것이 예상치 않게 밝혀졌다. 따라서, 발사르탄 성분과 관련한 투여량을 낮추는 것이 가능하다. 구체적으로, 디오반(Diovan)® 제형의 발사르탄의 통상적인 투여량은 80 mg, 160 mg 및 320 mg이다. 이중-작용 화합물, 예컨대 초분자 복합체가 분자량이 매우 유사한 발사르탄 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르 성분을 1:1 비로 포함하는 것으로 주어진 경우, 이중-작용 화합물의 투여량 100 mg, 200 mg 및 400 mg이 노출에 기초하여 각각 디오반® 제형의 발사르탄 단독 투여량 80 mg, 160 mg 및 320 mg에 해당한다는 것을 예상하지 못했을 것이다.
본원에서 사용된 용어 "즉시-방출"은 치료 화합물의 대부분, 예를 들어 약 50％, 약 55％, 약 60％, 약 65％, 약 70％, 약 75％, 약 80％, 또는 약 90％ 초과가 경구 섭취 후 비교적 단시간 이내에, 예를 들어 1시간, 40분, 30분 또는 20분 이내에 급속히 방출되는 것을 나타낸다. 즉시-방출에 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 30분 이내에 치료 화합물의 약 80％ 이상 또는 약 80％의 방출이다. 특정 치료 화합물에 대한 구체적인 즉시-방출 조건은 당업자에 의해 인지되거나 또는 공지될 것이다. 즉시-방출 프로파일은 시험관내 용해 시험으로부터 측정될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "용해"는 고체 물질 (본원에서는 활성 성분)을 매질 중에 분자 형태로 분산시키는 방법을 나타낸다. 본 발명의 제약 경구 고정 투여량 조합물의 활성 성분의 용해 속도는 액체/고체 경계면, 온도 및 용매 조성의 표준화된 조건하에 단위 시간 당 용해되는 약물 물질의 양으로 정의된다. 용해 속도는 당업계에 공지된 표준 방법으로 측정되며, 약전 USP <711> 및 EP 2.9.3 및 JP에 개시된 통일된 절차를 참고한다. 본 발명의 목적상, 개별 활성 성분의 용해를 측정하기 위한 시험은 상술한 바와 같이 약전 USP <711>에 따라 pH 6.8에서 50 rpm (분 당 회전수)의 패들 교반 요소를 사용하여 수행되거나, 또는 별법으로 pH 4.5에서 75 rpm의 패들 교반 요소를 사용하여 수행된다. 용해 매질은 바람직하게는 완충액, 전형적으로 포스페이트 완충액이며, 특히 실시예의 "용해 시험"에 기재된 것이다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 치료 유효량의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 전달하는 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 상기 경구 투여 형태는 900 mL의 0.05 M 포스페이트 완충액 (pH 6.8) 내 37±0.5 ℃에서 약 50 rpm의 USP 패들 방법으로 측정시 10분 후에 평균 약 10％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하고, 20분 후에는 평균 약 30％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하며, 30분 후에는 평균 약 40％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
게다가, 본 발명은 바람직하게는 치료 유효량의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 전달하는 고체 경구 투여 형태를 제공하며, 여기서 상기 경구 투여 형태는 1000 mL의 pH 4.5 포스페이트 완충액 내 37±0.5 ℃에서 약 75 rpm의 USP 패들 방법으로 측정시 10분 후에 평균 약 20％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하고, 20분 후에는 평균 약 30％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하며, 30분 후에는 평균 약 40％ 내지 평균 약 100％ (중량 기준)의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
본 발명의 일 실시양태에서, 치료제는 단위 투여 형태 당 약 100 mg의 양으로 존재하고, 경구 투여 형태는, 10분 후에 평균 약 50％의 발사르탄 유리산을 방출하고, 20분 후에는 평균 약 85％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에는 평균 약 95％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, 치료제는 단위 투여 형태 당 약 200 mg의 양으로 존재하고, 경구 투여 형태는, 10분 후에 평균 약 50％의 발사르탄 유리산을 방출하고, 20분 후에는 평균 약 85％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에는 평균 약 95％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다. 또다른 실시양태에서, 치료제는 단위 투여 형태 당 약 400 mg의 양으로 존재하고, 경구 투여 형태는, 10분 후에 평균 약 40％의 발사르탄 유리산을 방출하고, 20분 후에는 평균 약 70％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에는 평균 약 90％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타낸다.
투여될 치료제 및 특정 제형의 정확한 투여량은 여러 요인, 예를 들어 치료할 상태, 목적하는 치료 기간 및 활성제의 방출 속도에 따라 달라진다. 예를 들어, 요구되는 활성제의 양 및 그의 방출 속도는, 혈장내 특정 활성제의 농도가 치료 효과를 위해 허용가능한 수준으로 남아있는 기간을 측정하는 공지된 시험관내 또는 생체내 기술에 기초하여 측정될 수 있다.
놀랍게도, 발사르탄 유리산과 관련하여 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태를 사용하여 얻어진 PK/PD 프로파일은 발사르탄만을 함유한 단일 제형, 특히 디오반® 제형과는 매우 다르다는 것이 밝혀졌다. 본 치료제의 투여 후의 발사르탄 유리산의 이러한 매우 명확하고 독특한 약역학적 및 약동학적 프로파일은 디오반® 제형의 형태로 발사르탄을 투여한 후의 경우보다 실질적으로 향상된 경구 생체이용률 (약 1.4 내지 1.6배, 특히 1.6배) 및 빠른 개시 경향 (tmax 1.8±0.3시간, 디오반®의 경우 대략 tmax 2.6시간)을 나타내었다. 이와 함께, 본 발명의 치료제 투여 형태의 이러한 약역학적 및 약동학적 프로파일은 심혈관 질환의 치료 개선을 위한 추가 개발을 지원한다.
따라서, 본 발명은 치료 유효량의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 담체 매질을 전달하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고, 여기서 상기 경구 투여 형태는 상기 투여 형태의 단일 용량의 투여 후 1 내지 2.2시간의 tmax로 발사르탄 유리산의 빠른 흡수 속도를 제공한다. 보다 구체적으로, 1.4 내지 2.0시간의 tmax가 관찰될 수 있다. 이는 디오반®의 투여 후 발사르탄의 흡수 속도 (2.5 내지 4.0시간, 보다 구체적으로 2.8 내지 3.0시간의 tmax가 관찰됨)와는 뚜렷한 대조를 이룬다. 예를 들어, 본 발명은 약 200 mg의 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 또는 각각의 양의 발사르탄 유리산, 및 담체 매질을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고, 상기 투여 형태는 이러한 투여 형태의 단일 용량의 투여 후 1.5 내지 1.9시간의 tmax 발사르탄 유리산을 제공한다.
게다가, 본 발명은 치료 유효량의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 담체 매질을 전달하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고, 여기서 상기 경구 투여 형태는 상기 투여 형태의 단일 용량의 투여 후 230 내지 400 ngㆍh/mL/mg-당량의 투여량-표준화된 평균 혈장 노출 (AUC0 -24)을 제공한다. 보다 구체적으로, 270 내지 320 ngㆍh/mL/mg-당량의 투여량-표준화된 기하학적 평균 노출 AUC0-24가 관찰될 수 있다. 디오반®의 형태로 발사르탄을 투여하여 관찰되는 해당 노출은 상당히 낮다. 결과적으로, 본 발명은 디오반®의 투여 후의 발사르탄과 비교하여 140 내지 185％, 예컨대 150 내지 165％의 평균 상대적 생체이용률을 갖는, 치료 유효량의 발사르탄 유리산 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 및 담체 매질을 전달하는 고체 경구 투여 형태를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 약 200 mg의 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트 또는 각각의 양의 발사르탄 유리산, 및 담체 매질을 포함하는 고체 경구 투여 형태를 제공하고, 여기서 상기 투여 형태는 이러한 투여 형태의 단일 용량의 투여 후 16,000 내지 18,000, 예컨대 16,970 ngㆍh/mL의 평균 혈장 노출 (AUC0 -24)을 제공한다.
따라서, 본 발명의 고체 경구 투여 형태를 사용하여 디오반®을 사용하는 경우보다 빠른 흡수 속도 뿐만 아니라 큰 흡수 정도를 달성할 수 있다. 이러한 약동학적 특성은 발사르탄의 단독 투여를 넘어서는 치료 이점을 가져올 것으로 예상된다.
상술한 고체 경구 투여 형태는
발사르탄 또는 그의 염, 및
(2R,4S)-5-바이페닐-4-일-5-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 또는 (2R,4S)-5-바이페닐-4-일-5-(3-카르복시-프로피오닐아미노)-2-메틸-펜탄산 에틸 에스테르 에틸 에스테르 또는 그의 염
의 부분을 포함한다.
용어 "부분"은 성분들이 그 자체로 또는 바람직하게는 초분자 복합체의 형태로 존재하는 것을 의미한다. 가장 바람직하게는, 고체 경구 투여 형태는 두 부분이 하나의 이중-작용 분자 또는 초분자 복합체로 존재하는 것을 의미하는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "부형제"는 고체 경구 투여 형태의 제조에서 사용되는 제약상 허용가능한 불활성 성분을 나타낸다. 부형제의 범주의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 및 희석제를 들 수 있다. 부형제는 제약 제형의 가공 특성을 향상시킬 수 있고, 즉, 유동성 및/또는 응집성을 증가시켜 제약 제형을 직접 압축에 보다 적합하게 한다.
본원에서 사용된 용어 "직접 압축"은 치료제의 물리적 및 화학적 특성의 변화 없이 제약 제형의 성분들 (즉, 치료제 및 부형제)을 직접 압축하는 일반적인 방법을 나타낸다. 분말 형태의 치료제를 제약상 허용가능한 부형제와 함께 낮은 전단 응력 장치, 예를 들어 트윈 셀 블렌더(twin shell blender)에서 블렌딩한다. 이어서, 블렌딩된 조성물을 다이(die)에 충전하고, 편치로 직접 압축한다. 예를 들어, 정제 프레스로 상기 압축 단계를 수행할 수 있다. 직접 압축 방법에 유용한 부형제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 충전재, 결합제, 윤활제 및 활택제를 들 수 있다. 직접 압축은 0.5 mg 내지 200 mg의 치료제 농도를 갖는 고체 경구 투여 형태에 특히 적합하다.
본원에서 사용된 용어 "압착"은 (예를 들어, 슬러깅 또는 롤러 압착에 의해) 정제를 형성하는 일반적인 건조 과립화 방법을 나타낸다. 치료제 및 제약상 허용가능한 부형제는 (슬러깅에서와 같이) 슬러그 또는 (롤러 압착에서와 같이) 리본으로 제조된다. 롤러 압착 방법은 임의의 공기를 제거하여 분말을 치밀화한다. 이어서, 치밀화된 물질을 균일한 과립 크기로 감소시킨 후, 압축한다. 롤러 압착 방법에 유용한 부형제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 충전재, 결합제, 윤활제, 붕해제 및 활택제를 들 수 있다. 롤러 압착은 50 내지 800 mg의 치료제 농도를 갖는 고체 경구 투여 형태에 특히 적합하다.
롤러 압착이 보다 높은 용량에 대해 약물 물질의 품질 손상 없이 적합한 정제 크기로 치료제를 제공하는 특정 이점을 주는 것으로 밝혀진 바 있다. 특히, 과도한 무정형화 뿐만 아니라 이중-작용 화합물의 성분들의 분리를 최소화 또는 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 당해 투여 형태에 통상적인 첨가제를 포함한다. 정제 제형화에서 통상 사용되는 정제화 보조제를 사용할 수 있으며, 본 주제에 관한 광범위한 문헌, 특히 본원에 참조로 포함된 문헌 [Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4th Edition, ECV Aulendorf 1996]을 참고한다. 이러한 첨가제로는, 이들로 한정되지는 않지만, 붕해제, 결합제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충전재 또는 희석제, 계면활성제 등을 들 수 있다.
제약상 허용가능한 붕해제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교된 중합체, 예를 들어 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products, 미국 뉴저지주 웨인 소재)로부터의 폴리플라스돈 XL(POLYPLASDONE XL); 가교된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예를 들어 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 대두 다당류; 및 구아 검을 들 수 있고, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈이 가장 바람직하다. 붕해제는 (임의의 코팅 전) 조성물의 약 0 중량％ 내지 약 65 중량％; 예를 들어, 약 1 중량％ 내지 약 40 중량％; 예를 들어, 약 0.05 중량％ 내지 약 10 중량％의 농도로 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 결합제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정성 셀룰로스, 예를 들어, FMC (미국 펜실베니아주 필라델피아 소재)로부터의 아비셀(AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 특히 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 히드록시프로필 함량이 5 내지 16 중량％이고 Mw가 80,000 내지 1,150,000, 보다 특히 140,000 내지 850,000인 히드록시프로필 셀룰로스, 예컨대 LH21, 히드록실에틸 셀룰로스, 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스 (다우 케미칼 코퍼레이션(Dow Chemical Corp., 미국 미시간주 미들랜드 소재)으로부터의 메토셀(METHOCEL)); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 및 젤라틴을 들 수 있고, 셀룰로스, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스, 특히 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로스가 가장 바람직하다. 결합제는, 직접 압축 방법을 이용하는 경우 (임의의 코팅 전) 조성물의 약 1 중량％ 내지 약 60 중량％; 예를 들어, 5 중량％ 내지 약 40 중량％, 특히 10 중량％ 내지 약 40 중량％의 농도로 존재할 수 있거나, 또는 롤러 압착을 이용하는 경우 (임의의 코팅 전) 조성물의 5 중량％ 내지 약 30 중량％의 농도로 존재할 수 있다. 부형제의 일부를 또한 붕해제로 고려할 수도 있지만, 본 발명의 목적상 이들은 결합제로만 간주된다.
제약상 허용가능한 충전재 및 제약상 허용가능한 희석제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 정제당, 압축가능한 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 특히 셀룰로스 MK GR, 분말화된 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스, 특히 미세결정성 셀룰로스를 들 수 있다. 충전재는 (임의의 코팅 전) 조성물의 약 4 중량％ 내지 약 60 중량％; 예를 들어 약 20 중량％ 내지 약 40 중량％의 농도로 존재할 수 있다.
제약상 허용가능한 윤활제 및 제약상 허용가능한 활택제의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 활석, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 폴리에틸렌 글리콜, 분말화된 셀룰로스, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 들 수 있다. 활택제는 (임의의 코팅 전) 0％ 내지 10％, 예컨대 2％ 이하, 예를 들어 대략 0.1％의 농도로 존재할 수 있다. 윤활제는 (임의의 코팅 전) 0％ 내지 5％; 예를 들어, 약 0.5％ 내지 약 5％의 양으로 존재할 수 있다.
고 함량의 활성제를 제공하면서 비교적 소량의 첨가제만을 함유한다는 것이 본 발명의 바람직한 고체 경구 투여 형태의 특징이다. 이는 물리적으로 작은 단위 투여 형태의 제조를 가능하게 한다. 주어진 단위 투여량 중 첨가제의 총량은 (임의의 코팅 전) 고체 경구 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 65 중량％ 이하, 보다 특히 약 55 중량％ 이하일 수 있다. 바람직하게는, 첨가제의 함량은 약 35 내지 55 중량％, 보다 특히 40 내지 45 중량％의 범위이다.
각각의 첨가제의 절대량 및 다른 첨가제에 대한 상대량은 고체 경구 투여 형태의 목적하는 특성에 따라 유사하게 달라지며, 또한 당업자가 과중한 부담 없이 통상의 실험으로 선택할 수 있다. 예를 들어, 고체 경구 투여 형태는 활성제 방출의 정량적 제어와 함께 또는 정량적 제어 없이 활성제의 가속 방출 및/또는 지연 방출을 나타내도록 선택될 수 있다.
따라서, 가속 방출 (예를 들어, 10분 이내, 보다 특히 5분 이내에 약 90％ 방출)을 원하는 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 예를 들어 등록상표 폴리플라스돈® XL 또는 콜리돈(Kollidon)® CL로 공지된 제품 (특히, 분자량이 1,000,000을 초과하고, 보다 특히 입도 분포가 400 ㎛ 미만 또는 74 ㎛ 미만인 것), 또는 물의 존재하에 정제의 급속 붕해를 초래하는 반응성 첨가제 (발포성 혼합물), 예를 들어 화학 결합된 이산화탄소, 예컨대 탄산수소나트륨 또는 탄산나트륨을 함유한 염기에 대해 물에서 작용하여 이산화탄소를 방출시키는, 고체 형태의 산, 통상 시트르산을 함유하는 소위 발포정을 이용한다.
반면에 지연 방출을 원하는 경우, 펠렛 코팅 기술, 왁스 매트릭스 시스템, 중합체 매트릭스 정제 또는 당업계에서 통상적인 중합체 코팅을 이용할 수 있다.
활성제 방출의 정량적 제어는 당업계에 공지된 통상의 기술로 수행될 수 있다. 이러한 투여 형태는 경구 삼투성 시스템 (OROS), 코팅 정제, 매트릭스 정제, 프레스-코팅 정제, 다층 정제 등으로 알려져 있다
활성제가 전적으로 이중-작용 화합물 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트로 이루어진 고체 경구 투여 형태에서, 바람직한 첨가제는 미세결정성 셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, Mg, Ca 또는 Al 스테아레이트, 무수 콜로이드성 실리카 및 활석이다. 사용된 첨가제의 양은 활성제의 사용량에 따라 달라질 것이다. 스테아레이트, 예를 들어 Mg 스테아레이트는 바람직하게는 (임의의 코팅 전) 1.0 내지 6.0 중량％, 예를 들어 1.5 내지 4.0 중량％의 양으로 사용될 수 있다. 반면에 실리카는 바람직하게는 0.1 내지 2 중량％의 양으로 사용된다. 미세결정성 셀룰로스는 바람직하게는 10 내지 30％, 예를 들어 20 내지 21％의 양으로 존재한다. 크로스포비돈은 바람직하게는 1 내지 20％, 보다 바람직하게는 5 내지 15％, 예를 들어 8 내지 10％의 양으로 존재한다.
본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태는 상기 고체 경구 투여 형태에 코팅, 전형적으로 당, 셸락 또는 당업계에서 아주 통상적인 기타 필름 코팅을 제공한 당의정의 형태일 수 있다. 당업게에서 이용되는 여러 공지된 코팅 방법, 예를 들어 유동층에서의 분무 코팅 방법 (예를 들어, 악셀라 코타(Accela Cota) 방법에 의해 천공 팬에서 에어로매틱, 글라트, 워스터 또는 휘틀린(Aeromatic, Glatt, Wurster or Huettlin)으로부터 시판되는 장치를 이용하는 공지된 방법) 또는 서브머지드 스워드(submerged sword) 코팅 방법에 주목한다. 당제에 통상 사용되는 첨가제가 상기 방법에서 사용된다.
본 발명은 그의 또다른 측면에서 상기 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태의 제조 방법을 제공한다. 이러한 고체 경구 투여 형태는 적절한 양의 상기 본원에서 정의된 최종 조성물을 후처리하여 단위 투여 형태를 형성함으로써 제조될 수 있다.
일 실시양태에서,
(a) 이중-작용 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계;
(b) 상기 블렌드를 고체 경구 투여 형태로 직접 압축하는 단계
를 포함하는, 상기 본원에 기재된 바와 같은 고체 경구 투여 형태의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 보다 고 용량의 이중-작용 화합물에 대한 본 발명에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조 방법이다. 이러한 고체 경구 투여 형태는, 이중-작용 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계; 상기 블렌드를 롤러 압착과 같이 압착하는 단계; 임의로 추가의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계, 및 임의로 최종 블렌드를 고체 경구 투여 형태로 압축하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.
보다 특히, 상기 방법은
(a) 이중-작용 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 체가름하여(sieving) 체로 거른 물질을 형성하는 단계;
(b) 상기 체로 거른 물질을 블렌딩하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계;
(c) 상기 블렌딩된 물질을 롤러 압착과 같이 압착하여 압착 물질을 형성하는 단계;
(d) 상기 압착 물질을 분쇄하여 과립으로 지칭되는 분쇄 물질을 형성하는 단계;
(e) 임의로, 상기 분쇄 물질을 외부상, 즉, 제약상 허용가능한 부형제와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성하는 단계;
(f) 임의로, 상기 최종 블렌드를 압축하여 정제를 형성하는 단계; 및
(g) 임의로, 필름 코팅을 도포하여 필름 코팅된 정제를 수득하는 단계
를 포함한다.
상기 방법은 물의 부재하에 수행되는, 즉, 건조 압축 방법이다. 상대 습도는 바람직하게는 55％ 미만이다. 온도는 바람직하게는 주위 온도 (20 내지 25 ℃)이지만, 65 ℃까지, 예컨대 40 ℃까지 증가시킬 수 있다. 이들 조건은 개별 성분으로의 분해 또는 치료제의 무정형화를 피하기 위해 바람직하다.
압착으로 코프리메이트(coprimate)를 형성하기 위해서는 건조 분쇄 성분의 압착이 필요하다. 압착은 슬러깅 기술 또는 바람직하게는 롤러 압착을 이용하여 수행될 수 있다. 롤러 압착 장치는 통상적인 장치이며, 본질적으로 대향하여 회전하는 2개의 롤러를 이용한다. 유압 램은 롤러 중 하나가 다른 롤러를 향하여 스크류 콘베이어 시스템을 통해 롤러 압착기로 이송된 분쇄 입자에 대해 압착력을 가하게 한다. 바람직하게는 20 내지 60 kN, 보다 바람직하게는 20 내지 40 kN의 압착력이 사용된다. 상기 압착력의 범위 내에서, 놀랍게도 치료제는 개별 성분으로의 분해 또는 치료제의 무정형화 없이 적절하게 제형화될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 특정한 최적 압착력은 임의의 주어진 제형 내의 활성제 함량에 따라 달라지며, 따라서 또한 존재하는 첨가제의 양 및 특성에 따라서도 달라진다.
놀랍게도, 치료제의 성분들을 함께 유지시키는 비교적 약한 비-공유 결합력에도 불구하고, 상기 제형화 기술은 치료제를 손상 없이 그대로 유지시키고, 적합한 고체 경구 투여 형태의 확실한 제조 방법을 가능하게 한다.
하기 실시예는 예시이며, 본원에 기재된 본 발명의 범주를 제한하는 역할을 하지 않는다. 실시예는 단지 본 발명의 실시 방법을 제시하고자 한다.
각각의 실시예에서 사용된 성분들의 양 (제약 조성물의 중량％로 표시됨)은 각각의 기재 후에 위치한 각 표에 나타나 있다.
실시예
1 및 2
본 실시예에서 치료제는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트이다. 표 1은 각각 5 mg 및 50 mg의 치료제를 갖는 실시예 1 및 2에 대한 제형을 나타낸다.
치료제를 먼저 40 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 상기 치료제에 미세결정성 셀룰로스 및 크로스포비돈을 첨가하고, 혼합물을 20 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 이어서, 혼합물을 빈 블렌더(bin blender)에서 약 100회 회전하여 블렌딩하였다. 이어서, 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스 및 콜로이드성 이산화규소를 상기 빈 블렌더에 첨가한 후, 다시 100회 회전하였다. 이어서, 활석을 상기 혼합물에 첨가하고, 빈 블렌더로 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 최종 첨가였다. 이어서, 분말화된 혼합물을 실시예 1의 경우에는 중량이 약 115 mg인 정제로 압축하고, 실시예 2의 경우에는 중량이 약 575 mg인 정제로 압축하였다. pH 6.8에서의 이들 실시예의 용해 프로파일은 도 1에 나타내었다.
실시예
3 내지 6
본 실시예에서 치료제는 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트이다. 표 2 및 3은 각각 40 mg, 100 mg, 200 mg 및 400 mg의 치료제를 갖는 실시예 3 내지 6의 제형을 나타낸다.
마그네슘 스테아레이트, 활석, 콜로이드성 이산화규소 및 미세결정성 셀룰로스를 먼저 30 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 이어서, 상기 혼합물, 치료제, 크로스포비돈 및 저 치환된 히드록시프로필셀룰로스를 빈 블레던에서 약 120회 회전하여 블렌딩하였다. 이 후, 수득한 블렌드를 30 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 이어서, 체로 거른 혼합물을 빈 블렌더에서 약 120회 회전하여 블렌딩하였다. 상기 블렌드를 압착력이 30 kN인 롤러 압착기 BEPEX 50을 사용하여 압착하였다. 압착 후, 혼합물을 프레위트(Frewitt) 발진기를 사용하여 분쇄하고, 18 메쉬 스크린을 통해 체가름하여 최종 내부 상 또는 과립을 수득하였다. 상기 과립을 빈 블렌더에서 약 50회 회전으로 크로스포비돈 및 활석 (외부 부형제)과 블렌딩하고, 30 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 빈 블렌더에서 약 50회 회전으로 마그네슘 스테아레이트 (외부 부형제)와 블렌딩하고, 30 메쉬 스크린을 통해 체가름하였다. 이어서, 수득한 최종 혼합물을 페테(Fette) 3090 장치를 이용하여 정제로 압축하였다. 오파드라이(Opadry) 코팅 중합체를 사용해 코팅을 도포하여 코팅 정제를 수득하였다. pH 6.8에서의 실시예 3 내지 5의 용해 프로파일은 도 2에 나타내고, pH 4.5에서의 실시예 6의 용해 프로파일은 도 3에 나타내었다.
실시예
: 용해 시험
상기 실시예의 정제를 50 rpm의 패들을 이용하여 900 mL의 pH 6.8 포스페이트 완충액에서 이들의 용해에 대해 시험하였다.
조립체는 유리 또는 다른 불활성 투명 물질로 이루어진 차폐 용기; 모터, 및 교반 요소로서 블레이드 및 샤프트로 구성된 패들로 이루어져 있었다. 상기 용기를 임의의 편리한 크기의 적합한 수조에 일부 침지시키거나, 발열 재킷에 두었다. 수조 또는 히팅 재킷은 용기의 내부 온도를 시험 기간 동안 37 ± 0.5°로 유지시켰고, 수조의 유체가 계속 일정하게 부드럽게 움직이게 하였다. 어셈블리가 위치한 환경을 비롯하여 어셈블리의 부품은 부드러운 회전 교반 요소에 기인한 정도를 넘어서는 심한 운동, 교반 또는 진동을 유발하지 않았다. 시험 기간 중에 견본 및 교반 요소의 관찰을 허용하는 장치의 치수 및 용적은 다음과 같았다: 높이는 160 mm 내지 210 mm이고, 그의 내부 직경은 98 mm 내지 106 mm임. 그의 측면은 상부에서 폭이 넓어졌다. 꼭 맞는 뚜껑을 이용하여 증발을 지연시켰다. 샤프트는 그의 축이 용기의 수직축으로부터의 어떠한 지점에서도 2 mm를 넘지 않도록 위치시키고, 심한 요동 없이 부드럽게 회전시켰다. 블레이드의 수직 중심선을 블레이드의 바닥과 샤프트의 바닥이 같은 높이가 되도록 샤프트의 축으로 통과시켰다. 패들의 설계는 USP <711>의 도 2에 나타나 있다. 시험 기간 동안 블레이드와 용기의 내부 바닥 사이의 거리를 25 ± 2 mm로 유지시켰다. 금속 또는 적합하게는 불활성인 단단한 블레이드 및 샤프트는 단일 물질로 구성되어 있었다. 적합한 2-부분의 분리가능한 설계를 이용하여 시험 기간 동안 견고하게 맞물린 어셈블리를 제공할 수 있었다. 패들 블레이드 및 샤프트를 적합한 불활성 코팅으로 코팅할 수 있었다. 투여량 단위를 용기의 바닥에 가라앉힌 후, 블레이드의 회전을 시작하였다. 나선형으로 몇 번 회전하지 않은 것과 같은 비반응성 물질의 작은 유리된 조각이 다른 방식으로 부동하는 투여량 단위에 부착될 수 있다. 다른 입증된 싱커 장치를 사용할 수 있었다.
pH 6.8 ± 0.05로 조정된 1 L의 완충 수용액 (6.805 g의 인산이수소칼륨 및 0.896 g의 수산화나트륨을 용해하고, 물을 사용하여 1000 mL로 희석하고, 0.2 M 수산화나트륨 또는 1 M 인산을 사용하여 pH를 6.80±0.05로 조정하여 수득한 0.05 M 포스페이트 완충 용액; 이후 "용해 매질"로 지칭됨)을 상기 장치의 용기에 두고, 상기 장치를 조립하고, 용해 매질을 37 ± 0.5°로 유지시키고, 온도계를 제거하였다. 투여 형태 단위의 표면에 공기 방울이 생기지 않도록 주의하면서 하나의 투여 형태 (예를 들어, 정제 또는 캡슐)을 상기 장치에 두고, 즉시 장치를 50+2 rpm의 속도로 작동시켰다. 명시된 시간 간격 (예를 들어, 10, 20, 30, 45, 60, 90 및 120분) 이내에 또는 언급된 각 시간에 표본 (> 1 mL)을 용해 매질의 표면과 회전 블레이드의 상부 사이의 중간 영역 (용기 벽면으로부터 1 cm 이상임)으로부터 회수하였다 [주의 - 분석을 위해 회수한 분취액을 37°에서 동량의 새로운 용해 매질로 대체하거나, 또는 매질의 대체가 필요하지 않은 것으로 나타난 경우 부피 변화를 계산으로 수정할 수 있다. 상기 용기를 시험 기간 동안 계속 차폐시키고, 적합한 시간에 시험 중인 혼합물의 온도를 확인한다]. 표본을 적합한 여과기, 예를 들어 0.45 ㎛의 PVDF 여과기 (밀리포어(Millipore))를 통해 여과하고, 여액의 최초 몇 mL (2 내지 3 mL)를 폐기하였다. HPLC 또는 UV 검출로 분석을 수행하였다. 추가의 투여 형태 단위를 이용하여 시험을 6회 이상 반복하였다.
이들의 용해 프로파일을 도 1 및 도 2에 나타내었다. 치료제의 90％ 초과가 10분 미만에 실시예 1 및 실시예 2의 정제 모두로부터 방출되었고, 치료제의 70％ 초과가 20분 미만에 실시예 3 내지 5의 정제 모두로부터 방출되었다.
실시예의 정제를 또한, 상기 기재된 바와 같은 방법을 수행하고 하기 변형을 적용함으로써 pH 4.5에서 상기 방법을 이용하여 시험할 수 있었다:
13.61 g의 인산이수소칼륨을 750 mL의 물에 용해시키고, 필요한 경우 0.1 M 수산화나트륨 또는 0.1 M 염산을 사용하여 pH를 조정하고, 물을 사용하여 1000.0 mL로 희석함으로써 pH 4.5 포스페이트 완충 용액의 제조를 수행하였다
pH 4.5에서의 용해 시험 조건:
조건
회전 속도 75 ± 3 rpm
시험 매질 포스페이트 완충 용액 pH 4.5
시험 매질의 부피 1000 mL
pH 4.5에서의 실시예 6의 용해 프로파일을 도 3에 나타내었다. 치료제의 80％ 초과가 20분 미만에 실시예 6의 정제로부터 방출되었다.
실시예: 약동학적 파라미터의 측정
1) 5 내지 80
mg
투여량:
본 연구는 두 기간, 병행 군, 상승적인 단일 투여량 (5, 20, 80 mg의 LCZ696 및 40 mg의 디오반® (발사르탄의 시판 제형)), FDA 탐색적-IND 지침에 기초한 투여량 선택을 이용하는 위약-제어 설계를 이용하였다. LCZ696의 투여량은 상기 제조된 5 mg 및 50 mg의 정제를 이용하고, 20 mg 및 80 mg의 투여량에 대해서는 5 mg 및/또는 50 mg 농도의 정제를 여러 개 사용하여 얻어진다.
상이한 투여량 수준에서 LCZ696 및 디오반® 사이의 발사르탄에 대한 노출을 비교가능하게 하기 위해서, 발사르탄의 노출 (AUC) 및 Cmax 값을 무수 염이 없는 발사르탄의 실제 투여량에 대해 표준화하였다 (mg-당량으로 표준화함). AUC0-24 값을 발사르탄의 ngㆍh/ml/mg-당량으로 계산하고, 기하학적 평균과 비교하였다. LCZ696 투여를 이용한 발사르탄의 평균 상대적 생체이용률은, 3개의 LCZ696 코호트에 대한 기하학적 평균의 비가 107％ 내지 249％ 범위로서 디오반®을 이용한 것보다 상당히 높았다. LCZ696의 투여 후 발사르탄 노출은 투여량-선형이고, 3개의 코호트 사이의 투여량 표준화된 발사르탄 노출에서 통계상 유의한 편차가 없으므로 전체 3개의 코호트로부터의 데이터를 합하여 (n = 24) 40 mg의 디오반®과 비교하면서 LCZ696에 대한 발사르탄의 상대적 생체이용률의 집합 추정치를 얻었다. 무수 염이 없는 발사르탄의 mg-당량에 대해 표준화된 노출 (AUC) 및 Cmax 값을 표 4에 요약하였다.
LCZ696을 이용한 발사르탄의 흡수 속도 및 정도는 디오반®을 이용한 경우보다 컸다. 발사르탄의 투여량-당량 표준화된 Cmax는 디오반® 투여 후보다 LCZ696 투여 후에 더 높았다 (AUC에 대한 기하학적 평균의 비는 161％, 90％ CI: 140-185％였음). 또한, 발사르탄에 대한 tmax가 보다 단축되는 경향 (평균 1.3-1.8시간)은 디오반® 투여 후보다 (평균 2.4-3.0시간) LCZ696 투여 후에 관찰되었다.
2) 50 내지 1200
mg
투여량:
본 연구는 교착(interwoven) 단일- 및 다중-상승적인 투여량 설계 (무작위, 이중-맹검, 위약-제어, 시간상의 차이가 있는, 병행 군)를 이용하여 건강한 자원자에서 LCZ696의 안전성, 내약성 및 약동학을 평가하였다. 본 연구에 대한 투여량은 다음과 같다: 단일 투여 코호트의 경우 200, 600, 900 및 1200 mg; 다중 투여 코호트의 경우 50, 200, 600 및 900 mg (14일간 지속).
모든 분석 물질에 대한 평균 tmax 및 t1 /2 추정치는 낮은 투여량의 상기 단일 투여량 연구 (즉, 상기 연구)로부터 얻은 초기 측정치와 일치하였다.
최소 축적은 14일 동안 하루에 한 번 50-900 mg의 LCZ696을 투여한 후 모든 분석 물질에 대해 명백하였다.
본 발명은 그의 상세한 설명과 함께 기재되었지만, 상기 기재는 예시를 위한 것으로, 하기 특허청구범위의 범주로 정의된 본 발명의 범주를 제한하지 않는다는 것을 이해한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 특허청구범위의 범주 내에 있다.
Claims (17)
- (a) 고체 경구 투여 형태의 4 중량％ 내지 60 중량％ 농도의 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트인 화합물; 및
(b) 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제
를 포함하는 정제 형태의 고체 경구 투여 형태로서,
여기서 상기 화합물은 단위 투여 형태 당 1:1 비의 발사르탄 유리산 및 N-(3-카르복시-1-옥소프로필)-(4S)-p-페닐페닐메틸)-4-아미노-2R-메틸부탄산 에틸 에스테르의 각각의 조합된 양에 해당하는 50, 100, 200, 또는 400 mg의 용량 농도로 존재하고,
상기 제약상 허용가능한 부형제는 (i) 미세결정성 셀룰로스, (ii) 히드록시프로필셀룰로스, (iii) 크로스포비돈, (iv) Mg, Ca 또는 Al 스테아레이트, (v) 무수 콜로이드성 실리카, 및 (vi) 활석을 포함하는 것이고,
상기 정제는 10분 후에 평균 40％ (중량 기준) 이상의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일 나타내는 즉시-방출 제형인, 고체 경구 투여 형태. - 제1항에 있어서,
(i) 화합물이 단위 투여 형태 당 100 mg의 용량 농도로 존재하며, 10분 후에 평균 50％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 20분 후에 평균 85％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에 평균 95％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타내거나; 또는
(ii) 화합물이 단위 투여 형태 당 200 mg의 용량 농도로 존재하며, 10분 후에 평균 50％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 20분 후에 평균 85％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에 평균 95％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타내거나; 또는
(iii) 화합물이 단위 투여 형태 당 400 mg의 용량 농도로 존재하며, 10분 후에 평균 40％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 20분 후에 평균 70％의 발사르탄 유리산을 방출하며, 30분 후에 평균 90％의 발사르탄 유리산을 방출하는 시험관내 용해 프로파일을 나타내는,
고체 경구 투여 형태. - 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제가 롤러 압착된 정제인 고체 경구 투여 형태.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Mg 스테아레이트가 1.0 내지 6.0 중량％의 양으로 사용되며, 무수 콜로이드성 실리카가 0.1 내지 2 중량％의 양으로 사용되며, 미세결정성 셀룰로스가 10 내지 30 중량％의 양으로 존재하며, 크로스포비돈이 1 내지 20 중량％의 양으로 존재하는 것인 고체 경구 투여 형태.
- (a) 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트인 화합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하여 블렌드를 형성하는 단계;
(b) 상기 블렌드를 롤러 압착으로 압착하는 단계;
(c) 추가의 제약상 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계; 및
(d) 최종 블렌드를 고체 경구 투여 형태로 압축하는 단계
를 포함하는, 제3항에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조 방법. - (a) 트리나트륨 [3-((1S,3R)-1-바이페닐-4-일메틸-3-에톡시카르보닐-1-부틸카르바모일)프로피오네이트-(S)-3'-메틸-2'-(펜타노일{2"-(테트라졸-5-일레이트)바이페닐-4'-일메틸}아미노)부티레이트]헤미펜타히드레이트인 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 체가름하여(sieving) 체로 거른 물질을 형성하는 단계;
(b) 상기 체로 거른 물질을 블렌딩하여 블렌딩된 물질을 형성하는 단계;
(c) 상기 블렌딩된 물질을 롤러 압착으로 압착하여 압착 물질을 형성하는 단계; 및
(d) 상기 압착 물질을 분쇄하여 분쇄 물질을 형성하는 단계
를 포함하는, 제3항에 따른 고체 경구 투여 형태의 제조 방법. - 제6항에 있어서,
(e) 상기 분쇄 물질을 추가의 제약상 허용가능한 부형제와 블렌딩하여 최종 혼합물을 형성하는 단계; 및
(f) 상기 최종 혼합물을 압축하여 정제를 형성하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 제7항에 있어서,
(g) 필름 코팅을 도포하여 필름 코팅된 정제를 수득하는 단계
를 추가로 포함하는 방법. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN102448928B (zh) | 2009-05-28 | 2014-10-01 | 诺华股份有限公司 | 作为中性溶酶(neprilysin)抑制剂的取代的氨基丁酸衍生物 |
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| RU2564941C2 (ru) | 2010-08-24 | 2015-10-10 | Новартис Аг | Лечение гипертензии и/или предотвращение и лечение сердечной недостаточности у млекопитающего, получающего терапию антикоагулянтами |
| US8673974B2 (en) | 2010-11-16 | 2014-03-18 | Novartis Ag | Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors |
| CN108685889A (zh) * | 2012-08-24 | 2018-10-23 | 诺华股份有限公司 | 用于治疗特征为心房增大或重构的疾病的nep抑制剂 |
| DK2956464T3 (en) | 2013-02-14 | 2018-07-16 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl-butane phosphonic acid derivatives as NEP (neutral endopeptidase) inhibitors |
| CA2900226A1 (en) | 2013-02-14 | 2014-08-21 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as nep inhibitors with improved in vivo efficacy |
| EP3038653A1 (en) * | 2013-08-26 | 2016-07-06 | Novartis AG | New use |
| PT3626270T (pt) | 2013-08-26 | 2024-01-11 | Novartis Ag | Tratamento de doenças cardiovasculares |
| WO2015154673A1 (en) * | 2014-04-10 | 2015-10-15 | Zhaoyin Wang | Novel prodrugs and combinations for treatment of hypertension and cardiovascular diseases |
| CN105461647B (zh) * | 2014-09-28 | 2018-06-29 | 四川海思科制药有限公司 | 缬沙坦沙库比曲三钠盐复合物的固态形式及其制备方法和用途 |
| US9957240B2 (en) | 2014-12-08 | 2018-05-01 | Crystal Pharmatech Co., Ltd | Crystalline forms of trisodium supramolecular complex comprising valsartan and AHU-377 and methods thereof |
| CN104473938B (zh) * | 2014-12-30 | 2017-06-09 | 北京瑞都医药科技有限公司 | 一种治疗慢性心衰药物及其制备方法 |
| CN104826115A (zh) * | 2015-04-19 | 2015-08-12 | 浙江巨泰药业有限公司 | 一种抗心衰药物组合物及其制备方法 |
| HRP20230480T1 (hr) | 2015-05-11 | 2023-07-21 | Novartis Ag | Režim doziranja sakubitrila i valsartana za liječenje zatajenja srca |
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| CN106309388A (zh) * | 2015-06-30 | 2017-01-11 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种用于心衰治疗的药物组合物及其制备方法 |
| WO2017006254A1 (en) | 2015-07-08 | 2017-01-12 | Novartis Ag | Drug combination comprising an angiotensin ii receptor antagonist, a neutral endopeptidase inhibitor and a mineralcorticoid receptor antagonist |
| CN105997994A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-10-12 | 凌莉 | 一种固体口服型制剂及其制备方法 |
| CN106176725A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种提高稳定性的药物组合物及其制备方法和用途 |
| CN106074421A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-11-09 | 凌莉 | 一种提高稳定性的药物组合物 |
| CN106176723A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种固体药物组合物及其制备方法 |
| CN106176724A (zh) * | 2015-07-11 | 2016-12-07 | 凌莉 | 一种稳定的固体药物组合物及其制备方法 |
| CN105997993B (zh) * | 2015-07-11 | 2018-03-30 | 麦丽芳 | 一种用于心血管疾病治疗的固体口服型制剂及其制备方法 |
| WO2017012600A1 (en) | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Zentiva, K.S. | A pharmaceutical composition containing valsartan and sacubitril and methods for preparation and stabilization thereof |
| CN106397249A (zh) * | 2015-08-03 | 2017-02-15 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种高稳定性lcz696结晶粉末及其制备方法 |
| WO2017037577A1 (en) | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Novartis Ag | New use |
| WO2017037596A1 (en) * | 2015-08-28 | 2017-03-09 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous solid dispersion of lcz-696 |
| WO2017063581A1 (zh) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种用于心血管疾病治疗的口服制剂及其制备方法 |
| CN105669581B (zh) * | 2015-11-09 | 2017-03-22 | 成都苑东生物制药股份有限公司 | 一种血管紧张受体拮抗剂和中性内肽酶抑制剂复合物 |
| WO2017085573A1 (en) * | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Lupin Limited | Amorphous sacubitril-valsartan complex and process for preparation thereof |
| CN105330609B (zh) * | 2015-12-07 | 2017-12-22 | 南京正大天晴制药有限公司 | 一种制备lcz696的方法 |
| CN105929031B (zh) * | 2015-12-18 | 2018-08-21 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种血管紧张素受体拮抗剂和nep抑制剂的复合物中杂质的分离方法 |
| CN105935358B (zh) * | 2015-12-18 | 2019-06-07 | 重庆两江药物研发中心有限公司 | 一种沙库比曲缬沙坦缓释剂及其制备方法 |
| CN106905253B (zh) * | 2015-12-23 | 2020-01-03 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种超分子复合物的结晶 |
| US10722471B2 (en) | 2016-02-03 | 2020-07-28 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
| AU2017215530B2 (en) * | 2016-02-03 | 2019-09-12 | Novartis Ag | Galenic formulations of organic compounds |
| CN105748420B (zh) * | 2016-03-04 | 2018-11-06 | 山东省药学科学院 | 一种治疗心力衰竭的lcz696缓释骨架片的制备方法 |
| CN105902506A (zh) * | 2016-06-12 | 2016-08-31 | 佛山市腾瑞医药科技有限公司 | 一种沙卡布曲缬沙坦制剂及其应用 |
| WO2018069937A1 (en) | 2016-10-13 | 2018-04-19 | Mylan Laboratories Limited | Solid dispersions of trisodium sacubitril valsartan and process for the preparation thereof |
| WO2018178295A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Stable hot-melt extrudate containing valsartan and sacubitril |
| EP3600255B1 (en) * | 2017-03-31 | 2021-07-07 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Stable hot-melt extrudate containing valsartan and sacubitril |
| WO2018211479A1 (en) * | 2017-05-19 | 2018-11-22 | Lupin Limited | Stabilized compositions of angiotensin ii inhibitors and neutral endopeptidase inhibitors and process for preparation thereof |
| US11382866B2 (en) | 2017-07-06 | 2022-07-12 | Mankind Pharma Ltd. | Fixed dose pharmaceutical composition of valsartan and sacubitril |
| WO2019020706A1 (en) | 2017-07-28 | 2019-01-31 | Synthon B.V. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SACUBITRIL AND VALSARTAN |
| US20200276129A1 (en) | 2017-10-13 | 2020-09-03 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Tablet containing valsartan and sacubitril |
| WO2019180735A1 (en) * | 2018-03-19 | 2019-09-26 | Natco Pharma Limited | Stable pharmaceutical compositions comprising sacubitril-valsartan complex |
| WO2019246503A1 (en) | 2018-06-22 | 2019-12-26 | Ideaz, Llc | Diphenyl tablets and methods of preparing the same |
| KR20210032437A (ko) | 2018-08-23 | 2021-03-24 | 노파르티스 아게 | 심부전의 치료를 위한 신규한 약제학적 용도 |
| WO2020039394A1 (en) | 2018-08-24 | 2020-02-27 | Novartis Ag | New drug combinations |
| EP3766484B1 (en) | 2019-07-19 | 2021-08-25 | Zentiva, K.S. | Solid pharmaceutical dosage form comprising valsartan and sacubitril |
| KR102486815B1 (ko) | 2021-01-20 | 2023-01-10 | 주식회사 대웅제약 | Nep 저해제 및 arb를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US607355A (en) | 1898-07-12 | Carrier for bicycles | ||
| US607893A (en) | 1898-07-26 | Automatic switch-operating machine | ||
| US608220A (en) | 1898-08-02 | Mechanical movement | ||
| US735093A (en) | 1903-01-31 | 1903-08-04 | Oscar Greenwald | Elevator-cable guard. |
| GB9613470D0 (en) | 1996-06-27 | 1996-08-28 | Ciba Geigy Ag | Small solid oral dosage form |
| US6558699B2 (en) | 1997-11-17 | 2003-05-06 | Smithkline Beecham Corporation | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations and processes for their manufacture |
| NZ504565A (en) * | 1997-11-17 | 2002-11-26 | Smithkline Beecham Corp | High drug load immediate and modified release oral dosage formulations of eprosartan used to block angiotensin II (AII) receptors in the treatment of hypertension, congestive heart failure and renal failure |
| JP4588877B2 (ja) * | 1998-06-17 | 2010-12-01 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | Ａｄｐ−受容体抗血小板物質と抗高血圧薬の組合せ投与による脳梗塞の予防 |
| CA2351357A1 (en) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Novartis Ag | Use of at-1 receptor antagonist or at-2 receptor modulator for treating diseases associated with an increase of at-1 or at-2 receptors |
| CN1216873C (zh) | 2000-07-19 | 2005-08-31 | 诺瓦提斯公司 | 缬沙坦的盐 |
| US7468390B2 (en) * | 2002-01-17 | 2008-12-23 | Novartis Ag | Methods of treatment and pharmaceutical composition |
| IL162661A0 (en) * | 2002-01-17 | 2005-11-20 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| JP3751287B2 (ja) * | 2002-03-27 | 2006-03-01 | バイエル薬品株式会社 | 小型化されたニフェジピン有核錠剤 |
| WO2003089417A1 (en) | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel crystalline forms of (s)-n-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl) -n-pentanoyl-n- [2’-(1h-tetrazol-5-yl-)- biphenyl-4-yl methyl] amine (valsartan) |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1511739B1 (en) | 2003-03-17 | 2008-04-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphs of valsartan |
| EP1648515B1 (en) * | 2003-07-16 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Chlorthalidone combinations |
| GB0402262D0 (en) * | 2004-02-02 | 2004-03-10 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| GT200600371A (es) | 2005-08-17 | 2007-03-21 | Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas | |
| US20090304755A1 (en) * | 2005-10-27 | 2009-12-10 | Raghu Rami Reddy Kasu | Pharmaceutical formulation of losartan |
| WO2007052307A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Lupin Limited | Stable solid oral dosage forms of valsartan |
| DK1951111T3 (da) | 2005-11-07 | 2010-11-22 | Stryker Corp | Patienthåndteringsanordning med visning af lokal status, one-touch fowler-vinkelindstilling og aktiveringsalarmopsætning |
| US20080261958A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-10-23 | Randy Lee Webb | Combination of Organic Compounds |
| EP1897537A1 (en) * | 2006-09-04 | 2008-03-12 | Novartis AG | Composition comprising an angiotensin II receptor antagonist |
| SI3067043T1 (sl) | 2007-11-06 | 2023-04-28 | Novartis Ag | Farmacevtski sestavki na osnovi superstruktur antagonista/blokatorja angiotenzinskega receptorja (ARB) in zaviralca nevtralne endopeptidaze (NEP) |
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-
2017
- 2017-01-03 IL IL249922A patent/IL249922A0/en unknown
-
2020
- 2020-12-02 US US17/109,716 patent/US20210085631A1/en not_active Abandoned
-
2023
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007056546A1 (en) * | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20210108913A (ko) | 2020-02-26 | 2021-09-03 | 에리슨제약(주) | 사쿠비트릴 및 발사르탄을 포함하는 심부전 치료용 서방성 제제, 및 이를 포함하는 다중방출 복합제제와 이의 제조방법 |
| KR20210120560A (ko) | 2020-03-27 | 2021-10-07 | 주식회사 유영제약 | 고함량의 주성분을 포함하는 정제 및 그 제조방법 |
| KR20210138510A (ko) | 2020-05-12 | 2021-11-19 | 에리슨제약(주) | 사쿠비트릴, 발사르탄 및 네비보롤을 포함하는 심부전 및 허혈성 심질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 이를 포함하는 약제학적 복합제제 |
| KR20220091767A (ko) | 2020-12-24 | 2022-07-01 | 주식회사 보령 | 사쿠비트릴 발사르탄 하이브리드 화합물 또는 그 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물 |
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