ES2309090T3 - Sales de valsartan. - Google Patents

Abstract

Sales de valsartan. La invención se relaciona con novedosas sales del antagonista del receptor AT1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)- N-pentanoil-N-[2''-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amina (valsartan) de fórmula (Ver fórmula) El ingrediente activo valsartan, es el adicionado libre, que se describe específicamente en EP 0443983, especial-mente en el ejemplo 16; este tiene dos átomos de hidrógeno ácidos: (I) el átomo de hidrógeno (átomo de H) del grupo carboxilo, y (ii) aquel del anillo tetrazol. Por consiguiente, un átomo de H ácido (en primer lugar el átomo de H del carboxilo) o ambos átomos de H ácidos se pueden reemplazar por un monovalente o valente más alto, por ejemplo, un catión, divalente, también se pueden formar sales mezcladas.

Description

Sales de valsartan.

La invención se relaciona con novedosas sales del antagonista del receptor AT1 (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-amina (valsartan) de fórmula

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El ingrediente activo valsartan, es el adicionado libre, que se describe específicamente en EP 0443983, especialmente en el ejemplo 16; este tiene dos átomos de hidrógeno ácidos: (I) el átomo de hidrógeno (átomo de H) del grupo carboxilo, y (ii) aquel del anillo tetrazol. Por consiguiente, un átomo de H ácido (en primer lugar el átomo de H del carboxilo) o ambos átomos de H ácidos se pueden reemplazar por un monovalente o valente más alto, por ejemplo, un catión, divalente, también se pueden formar sales mezcladas.

EP 443983 no revela ninguna sal específica de valsartan. Tampoco, no hace mención a ninguna propiedad especial de las sales. Por lo pronto, el ingrediente activo valsartan ha sido introducido como un agente anti-hipertensor en una serie de países bajo la marca comercial DIOVAN.

El valsartan ácido libre tiene un punto de fusión en un crisol cerrado de 80 a 95ºC y en un crisol abierto de 105 a 110ºC y una entalpía de fusión de 12 kJ/mol. La rotación óptica es [\alpha]^{20} D =(-70\pm2)º para una concentración de
c= 1% en metanol.

La densidad de los cristales de valsartan y de los hidratos de sal se determinó con un picnómetro de helio (Accupyc 1330 de Micromeritics, Norcross, GA. USA). La densidad para los cristales de valsartan ácido libre es 1.20 \pm 0.02.

El diagrama de difracción de rayos-X consiste esencialmente de una muy amplia, reflección difusa de rayos-X; el ácido libre se caracteriza por consiguiente como, escasamente amorfo bajo rayos-X. El punto de fusión unido con la entalpía de fusión medida de 12 kJ/mol inequívocamente confirma la existencia de una configuración residual considerable en las partículas o dominios estructurales para el valsartan ácido libre.

Existe una necesidad de formas de valsartan más estables, por ejemplo, cristalina, las cuales sean aún más fáciles de manejar en los procesos de secado y molienda continuando la etapa final de los proceso de preparación química y también en las etapas de preparación de las formulaciones farmacéuticas. Muchos intentos inútiles, se han hecho para encontrar formas mejoradas a través de la formación de la sal, las formas que sean idealmente tan cristalinas como sea posible, así como física y químicamente estables. Solamente las sales de acuerdo con la invención, sus solvatos y formas polimorfas de estos presentan las propiedades mejoradas deseadas.

La formación de las sales de valsartan con las deseadas propiedades favorables se ha comprobado que es difícil en la mayoría de los casos, por ejemplo, las sales amorfas con poca estabilidad se obtienen (tales como espumas duras, ceras o aceites). La investigación extensa ha mostrado que las sales de valsartan de acuerdo con la invención han demostrado que son particularmente ventajosas comparadas con el valsartan ácido libre.

Los objetivos de la presente invención son las sales del calcio de valsartan así como, una forma amorfa, un solvato, especialmente hidrato, así como una forma polimorfa de estas, la respectiva producción y su uso, y las preparaciones farmacéuticas que contienen tales sales.

La sal preferida es por ejemplo, una sal de calcio de valsartan en forma cristalina, especialmente en forma hidrato, en primer lugar el tetrahidrato de este.

Las sales de acuerdo con la invención preferiblemente existen en forma aislada y esencialmente pura, por ejemplo en un grado de pureza de >95%, preferiblemente >98%, en primer lugar >99%. La pureza del enantiómero de la sales de acuerdo con la invención es >98%, preferiblemente >99%.

Comparadas con el ácido libre, las sales de acuerdo con la invención, o las formas amorfas, solvatos tales como hidratos de sal, y también las correspondientes formas polimorfas de este, tienen inesperadamente propiedades favorables. Bajo las condiciones dadas, las sales cristalinas e hidratos de sal cristalinas tienen un punto de fusión claro que se une con una marcada, entalpía de fusión endotérmica. Las sales cristalinas de acuerdo con la invención son estables y también son de mejor calidad que el valsartan durante el almacenamiento y distribución. Las sales amorfas o parcialmente amorfas, tienen limitada estabilidad, i.e. como sólidos, tienen un rango de estabilidad restringido. Para ser estabilizadas, requieren ciertas mediciones, las cuales se pueden lograr por ejemplo mediante formulaciones galénicas.

Además, ambas las sales cristalina y amorfa de acuerdo con la invención tienen un alto grado de disociación en agua y de esta manera mejoran sustancialmente la solubilidad en agua. Estas propiedades son de conveniencia, ya que por un lado, el proceso de disolución es más rápido y por otra parte se necesita una cantidad más pequeña de agua para dichas soluciones. Adicionalmente, la solubilidad en agua más alta puede, bajo ciertas condiciones, también conducir al incremento de la disponibilidad biológica de las sales o hidratos de sal, en el caso de formas de dosificación sólidas. Las propiedades mejoradas son benéficas especialmente para los pacientes. Adicionalmente, se ha demostrado que las sales de acuerdo con la invención son excepcionalmente estables físicamente. Para humedades relativas diferentes a temperatura ambiente y también a unas temperaturas ligeramente más altas, los hidratos de sal de acuerdo con la invención no mostraron prácticamente absorción o pérdida de agua de agua durante un amplio rango de humedades y por periodos de unas pocas horas, por ejemplo, cuatro horas. También, por ejemplo, el punto de fusión de las sales de acuerdo con la invención no se cambiará por almacenamiento bajo diferentes humedades relativas.

Las propiedades fisicoquímicas mejoradas de ciertas sales o ciertos hidratos de sal son de gran importancia, tanto cuando se producen como una sustancia activa farmacéuticamente y cuando se fabrican, en el almacenamiento y en la aplicación de la preparación galénica. De esta manera, iniciando con la constancia mejorada de los parámetros físicos, se puede garantizar, una calidad aún más alta de las formulaciones. La alta estabilidad de las sales o hidratos de sal también dan la posibilidad de lograr ventajas económicas, permitiendo etapas del proceso más simples que se realizaran durante el trabajo. La elevada cristalinidad de ciertos hidratos de sal permite el uso de una opción de métodos analíticos, especialmente los diversos métodos de rayos-X, el uso del cual permite que se realice un análisis claro y simple de su liberación. Este factor también es de gran importancia para la calidad de la sustancia activa y sus formas galénicas durante la producción, almacenamiento y administración a los pacientes. Además, se pueden evitar provisiones complejas para estabilizar el ingrediente activo en las formulaciones galénicas.

La invención por consiguiente se relaciona con sales de valsartan cristalinas, también parcialmente cristalinas y amorfas.

Así como los solvatos, tales como hidratos, la invención también se relaciona con formas polimorfas de las sales de acuerdo con la invención.

Los solvatos y también hidratos de sales de acuerdo con la invención pueden estar presentes, por ejemplo, como hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, hexa-solvatos o hidratos, respectivamente. Los solventes utilizados para la cristalización, tales como alcoholes, especialmente metanol, etanol, aldehídos, cetonas, especialmente la acetona, ésteres, por ejemplo, el acetato de etilo, se pueden incrustar en la estructura reticular del cristal. La extensión en la cual un solvente seleccionado o agua conduce a un solvato o hidrato en la cristalización y en las subsiguientes etapas del proceso o conduce directamente al ácido libre generalmente es impredecible y depende de las combinaciones de las condiciones del proceso y las diversas interacciones entre el valsartan y el solvente seleccionado, especialmente agua. La estabilidad respectiva de los sólidos amorfos o cristalinos resultantes en la forma de sales, solvatos e hidratos, así como los correspondientes solvatos de sal o hidratos de sal, se debe determinar por experimentación. Por tanto, no es posible centrarse exclusivamente en la composición química y la relación estequiométrica de las moléculas en el sólido resultante, dado que bajo estas circunstancias, se pueden producir tanto sólidos cristalinos diferentes como sustancias amorfas diferentes.

La descripción hidratos de sal para los correspondientes hidratos se pueden preferir, como moléculas de agua en la estructura de cristal se unen por fuerzas intermoleculares fuertes y por consiguiente representa un elemento esencial de formación de estructura de estos cristales que, en parte, son estables extraordinariamente. Sin embargo, las moléculas de agua también son existentes en ciertas estructuras reticulares del cristal, que se unen más bien por fuerzas intermoleculares débiles. Tales moléculas están más o menos integradas en la estructura de cristal formada, pero con un efecto energético inferior. El contenido de agua en sólidos amorfos puede, en general, ser claramente determinado, como en los hidratos cristalinos, pero es altamente dependiente del secado y las condiciones ambientales. En contraste, en el caso de hidratos estables, existen claras relaciones estequiométricas entre la sustancia activa farmacéutica y el agua. En muchos casos estas relaciones no colman completamente el valor estequiométrico, normalmente se acerca por valores más bajos comparados con la teoría debido a ciertos defectos del cristal. La relación de las moléculas orgánicas a las moléculas de agua para el agua ligada más débil puede variar a una considerable extendida, por ejemplo, extendiendo sobre di-, tri- o tetra-hidratos. Por otra parte, en los sólidos amorfos, la clasificación de la estructura molecular del agua no es estequiométrica; la clasificación sin embargo también puede ser estequiométrica solamente por casualidad.

En algunos casos, no es posible clasificar la estequiometría exacta de las moléculas de agua, dado que forma estructuras en capas, por ejemplo, en las sales de metal alcalino, especialmente en la sal de potasio, de tal manera que las moléculas de agua incrustadas no se pueden determinar en forma definida.

Para los sólidos cristalinos que tienen composición química idéntica, las diferentes estructuras reticulares de los cristales resultantes se resumen por el término polimorfismo.

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Cualquier preferencia anteriormente y más adelante, a las sales de acuerdo con la invención debe ser entendida como preferente también a los solvatos correspondientes, tales como hidratos, y modificaciones polimorfas, y también formas amorfas, como apropiados y recomendables.

Se prefiere especialmente el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan.

El diagrama de difracción de rayos-X del polvo de este hidrato de la sal tiene un número de reflexiones de rayos-X discreto, y prácticamente ninguna señal de porciones non-cristalinas o amorfas. El grado de cristalización de estos hidratos de sal definidos es por consiguiente sorprendentemente alto. Igualmente, los cristales relativamente grandes se pueden cultivar a partir de ciertos hidratos de sal, y en el sentido cristalográfico, estos son cristales únicos. Dichos cristales únicos permiten la estructura del sólido que se determina. Se realiza por evaluación asistida por ordenador de las intensidades de reflexión medidas por un difractómetro de rayos-X.

Este proceso para determinar la estructura de un cristal permite, bajo condiciones normales tales como pureza física, química y enantiomérica alta de los cristales calibrados, una determinación clara de la estructura que se realizara a un nivel atómico o molecular, a saber simetría y tamaño de las celdas elementales, posiciones del átomo y factores de temperatura, y a partir del volumen de la celda determinada, las densidad fotográfica-rayos-X se demuestra con base en un peso molecular, al mismo tiempo, la determinación de la estructura fotográfica-rayos-X suministra detalles de su calidad.

Las sobresalientes propiedades del hidrato de la sal se basan en los cristales, que forman esta sal, incorporando cuatro moléculas de agua por molécula de valsartan. De esta manera, prácticamente se producen perfectas estructuras reticulares de los cristales tri-dimensionales. Esta sal tiene una solubilidad en agua que es muchas veces mejor que la del valsaran ácido libre, y esto es especialmente sorprendentemente a altos puntos de fusión y entalpías de fusión, las cuales son ocho o cinco veces más grandes que el ácido libre. La extraordinaria estructura reticular del cristal de este hidrato de la sal es la base para la estabilidad química y física de este compuesto.

El hidrato de la sal particularmente notable es el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan. En un recipiente de muestras cerrado, para una velocidad de calentamiento de T_{r}=10 K\cdotmin^{-1} este tiene un punto de fusión de 205 \pm 1.5ºC y una entalpía de fusión de 98 \pm 4 kJ-Mol^{-1}. El tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan no es estable a elevadas temperaturas tanto en relación con el agua del hidrato como en relación con la estructura de la molécula. El punto de fusión indicado es un punto de fusión del hidrato, que solamente puede ser medido, en un recipiente de muestras cerrado. Se utilizaron contenedores de oro con un espesor de pared de 0.2 mm; después de pesar muestras entre 2 y 4 mg de hidrato de la sal, se sellaron mediante soldadura fría. Estos contenedores de oro tienen un volumen libre interno de ca. 22 microlitros. Las cantidades de la muestra y el volumen de los contenedores presurizados se adaptaron convenientemente, de tal manera que la fuerte deshidratación de los hidratos de sal no puede tener lugar durante la medición del punto de fusión. La presión parcial del agua a 205º Centígrados es ca. 18 bares, de tal manera que con un recipiente cerrado, en DSC (Calorímetro diferencial de barrido) durante la medición del punto de fusión, la conversión al anhidrato tiene lugar. Si los datos de varias velocidades de calentamiento (T_{r}=10, 20, 40 K\cdotmin^{-1}) se extrapolan a una velocidad de calentamiento continua rápida, un punto de fusión de 2132ºC y una entalpía de fusión de 124 5 kJ-Mol^{-1} resulta tanto el alto punto de fusión del hidrato como la cantidad de la entalpía de fusión son una expresión de la estabilidad excepcional de la estructura reticular del cristal del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan. Estas dos características termodinámicas ilustran las propiedades físicas ventajosas, en comparación con el ácido libre, con los dos datos correspondientes, a saber un punto de fusión en el sistema cerrado de 90ºC y una entalpía de fusión de 12 kJ-Mol^{-1}. Estos datos termodinámicos, junto con los datos de rayos-X, demuestran la alta estabilidad de esta estructura reticular
del cristal. Son la base de la especial resistencia física y química del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan.

Una medición del espectro de absorción infrarrojo del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan en un tableta comprimida de bromuro de potasio muestra las siguientes bandas significantes expresadas en números de longitud de onda recíprocos (cm^{-1} ): 3750 - 3000 (st); 3400 - 2500 (st); 1800 - 1520 (st); 1500 -1380 (st); 1380 -1310 (m);
1290 -1220 (w); 1220 -1190 (w); 1190 -1160 (w); 1160 -1120 (w); 1120 -1050 (w); 1030 - 990 (m); 989 - 960 (w), 950 - 920 (w); 780 - 715 (m); 710 - 470 (m). Las intensidades de las bandas de absorción se indican como sigue: (w) = débil; (m) = media; y (st) = intensidad fuerte. La medición del espectro infrarrojo así mismo tiene lugar por medio de ATR-IR (Reflexión Total Atenuada-Espectroscopía de Infrarrojo) utilizando el instrumento Spektrum BX de Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, England.

El tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de longitud de onda recíprocos (cm^{-1}):

3594 (w); 3306 (w); 3054 (w); 2953 (w); 2870 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1336 (w); 1319 (w); 1274 (w); 1241 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1149 (w); 1137 (w); 1106 (w); 1099 (w); 1012 (m); 1002 (w); 974 (w); 966 (w); 955 (w); 941 (w); 863 (w); 855 (w); 844 (w); 824 (w); 791 (w); 784 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m). Las intensidades de las bandas de absorción se indican como sigue: (w) = débil; (m) = media y (st) = intensidad fuerte. Las bandas de absorción más intensivas de la espectroscopia ATR-IR se muestran, mediante los siguientes valores expresados en números de longitud de onda recíprocos (cm^{-1}): 3306 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1319 (w); 1274(w); 1211 (w); 1180 (w); 1137 (w); 1012 (m); 1002 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

El margen de error para todas las bandas de absorción de ATR-IR es \pm 2 cm^{-1}.

El contenido de agua es en teoría 13.2% para el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan. Utilizando la termo-escala TGS-2 (Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT USA) el contenido de agua se determinó como el 12.9%. Una fórmula total se calculó a partir de esta (C_{24}H_{27}N_{5}O_{3})^{2-} Ca^{2+} \cdot (3.9 \pm 0.1) H_{2}O.

Utilizando termogravimetría, en una atmósfera de N_{2} libre de agua, la pérdida de peso, i.e. la pérdida de agua para el tetrahidrato como una función de temperatura, se midió a una velocidad de calentamiento de 10 K\cdot min ^{-1}. Los resultados se ilustran en la tabla 1.

TABLA 1

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La solubilidad del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan en mezclas agua-etanol se ilustra en la Tabla 2 para una temperatura de 22ºC.

TABLA 2

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Una comparación de las solubilidades de las dos más importantes sales de acuerdo con la invención y el ácido libre en agua destilada se ilustran en la Tabla 3.

TABLA 3

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Otra caracterización del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan se lleva a cabo utilizando los intervalos del plano de entramado determinados por un patrón en polvo de rayos-X. La medición de los patrones en polvo de rayos-X se hizo con una cámara Guinier (FR 552 de Enraf Nonius, Delft, NL) sobre una película de rayos-X en geometría de trasmisión, utilizando radiación Cu-Ka_{1} a temperatura ambiente. La evaluación de las películas para el cálculo de los intervalos del plano de entramado, se hace tanto visualmente como por un Line-Scanner (Johansson Täby, S), y las intensidades de reflexión se determinaron simultáneamente. La caracterización preferida del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan, se obtiene a partir de los intervalos del plano de entramado de los determinados diagramas de difracción de rayos-X, por lo cual, en lo siguiente, los valores medios se indican con los límites de error apropiados. d in [\ring{A}]: 16.1 \pm 0.3, 9.9 \pm 0.2, 9.4 \pm 0.2, 8.03 \pm 0.1, 7.71 \pm 0.1. 7.03 \pm 0.1, 6.50 \pm 0.1, 6.33 \pm 0.1, 6.20 \pm 0.05, 5.87 \pm 0.05, 5.74 \pm 0.05, 5.67 \pm 0.05, 5.20 \pm 0.05, 5.05 \pm 0.05, 4.95 \pm 0.05, 4.73 \pm 0.05, 4.55 \pm 0.05, 4-33 \pm 0.05, 4.15 \pm 0.05, 4.12 \pm 0.05, 3.95 \pm 0.05, 3.91 \pm 0.05, 3.87 \pm 0.05, 3.35 \pm 0.05.

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Las reflexiones más intensivas en el diagrama de difracción de rayos-X muestran los siguientes intervalos del plano de entramado: d in [\ring{A}]: 16.1 \pm 0.3, 9.9 \pm 0.2, 9.4 \pm 0.2, 7.03 \pm 0.1, 6.50 \pm 0.1, 5.87 \pm 0.05, 5.74 \pm 0.05, 4.95 \pm 0.05, 4.73 \pm 0.05, 4.33 \pm 0.05, 4.15 \pm 0.05, 4.12 \pm 0.05, 3.95 \pm 0.05.

Un método preferido para chequear los valores medios indicados anteriormente de los intervalos del plano de entramado y las intensidades medidas por la experimentación a partir de diagramas de difracción de rayos-X con una cámara Guinier, para una sustancia dada, consiste en calcular estos intervalos y sus intensidades a partir de la determinación de la estructura de cristal única integral. Esta determinación de la estructura produce constantes de celdas y posiciones del átomo, que permiten el diagrama de difracción de rayos-X correspondiente al sólido que se calcula por medio de métodos de cálculo asistidos por ordenador (programme CaRine Crystallography, Université of Compiègne, France). Una comparación de estos datos, a saber los intervalos del plano de entramado y las intensidades de las líneas más importantes del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan, obtenidos de las mediciones con la cámara Guinier y a partir de cálculos de los datos únicos del cristal, se ilustran en la Tabla 4.

TABLA 4

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La invención se relaciona con el tetrahidrato de la sal de calcio cristalino de la (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-amina, un sólido cristalino que se caracteriza claramente por los datos y parámetros obtenidos del análisis de rayos-X de cristal único y patrón en polvo de rayos-X. Una discusión en profundidad de la teoría de los métodos de difracción de rayos-X del cristal único y la definición de los datos de cristal evaluados y los parámetros se pueden encontrar en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968) chapter 3.

Los datos y parámetros de la determinación de rayos-X del cristal único de la estructura para el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan se incluyen en la Tabla 5.

TABLA 5 Datos de cristales y parámetros del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan

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La celda elemental se define por seis parámetros, a saber por las constantes de la rejilla a, b y c, y por el ángulo axial, a saber por un, \beta, y y. De esta manera, el volumen de la celda elemental Vc se determina. Una descripción diferenciada de estos parámetros de cristal se ilustran en el capítulo 3 de Stout & Jensen (ver arriba). Los detalles para el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan a partir de mediciones del cristal único, especialmente las coordenadas del átomo, los parámetros térmicos isotrópicos, las coordenadas de los átomos de hidrógeno así como los correspondientes parámetros térmicos isotrópicos, muestran que una celda elemental monoclínica existe, su contenido de celda de cuatro unidades de fórmula Ca^{2+} valsartan^{2-} \cdot 4H_{2}O que ocurre como un resultado de dos unidades independientes cristalográficas sobre posiciones de dos-pliegues.

Suministrado el grupo de espacio acéntrico P2_{1} determinado a partir de la determinación de rayos-X del cristal único de la estructura, se descarta un racemato. De esta manera, se verifica la pureza enatiomérica de la configuración-S para el tetrahidrato cristalino de la sal de calcio de (S)-N-(1-carboxi-2-metilprop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)bifenil-4-ilmetil]-amina.

Una característica esencial de la calidad de una sustancia activa pura tanto para los procedimientos físicos-químicos tales como secado, tamizado, molienda, y en los procesos galénicos que se llevan a cabo con excipientes farmacéuticos, a saber en procesos de mezclado, en granulación, en secado por aspersión, en compresión, es la absorción o pérdida de agua de esta sustancia activa dependiendo de la temperatura y la humedad relativa del ambiente en cuestión. Con ciertas formulaciones, el agua ligada y libre, sin duda se introduce con los excipientes y/o el agua se adiciona a la masa del proceso por razones asociadas con el proceso de formulación respectivo. De esta manera, la sustancia activa farmacéutica se expone al agua libre durante largos periodos de tiempo, dependiendo de la temperatura de la diferente actividad (presión de vapor parcial).

Una caracterización clara de esta propiedad se logra por medio de mediciones isotérmicas durante intervalos de tiempo predeterminados y humedad relativa predeterminada utilizando sorción del vapor dinámico (DVS-1 of company Surface Measurement Systems LTD, Marlow, Buckinghamshire, UK). La Tabla 6 ilustra el cambio de masa, i.e. absorción o pérdida de agua como una función de humedad relativa a 25ºC para una muestra de 9.5 mg del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan y por un periodo de 4 horas. Los siguientes ciclos de cambios en la humedad relativa se muestran: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0% de humedad relativa:

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TABLA 6

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El error de medición de este método de sorción basándose en la termogravimetría es aproximadamente 0.1%. Por consiguiente, el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan bajo las condiciones empleadas, que son realistas a partir de un punto de vista farmacéutico-galénico, muestra absorción o pérdida de agua no medible. Esto es sorprendente, en gran medida, dado que el tetrahidrato, que ha incorporado aproximadamente 13% del agua ligada en la estructura de cristal, es totalmente indiferente al agua aún en valores de humedad relativa extremos. Esta propiedad es crucial en las etapas finales de fabricación de productos químicos y también en la práctica en todas las etapas del proceso galénico de las diferentes formas de dosificación. Esta excepcional estabilidad de modo semejante beneficia a los pacientes a través de la constante disponibilidad del ingrediente activo.

Las velocidades de disolución intrínsecas de la sal de calcio de valsartan a pH 1, pH 4.5 y pH 6.8 muestran mejores valores sobre aquellos de valsartan.

La excepcional estabilidad de la sal de calcio de valsartan, especialmente el tetrahidrato de esta, para con el agua también se muestra en las pruebas de estabilidad. En estas, el contenido de agua del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan permanece constante tanto en un recipiente cerrado como en una ampolla sellada después de cuatro semanas a 40ºC y 75% de humedad relativa.

Debido a la ventajosa cristalinidad de la sal de calcio, especialmente el tetrahidrato de esta, esta sal es apropiada para comprimir directamente, para formar las correspondientes formulaciones de tabletas.

Además se puede asegurar, un perfil de disolución mejorado en una tableta. En estudios del perfil de disolución, se estableció que la sal de calcio, especialmente el tetrahidrato de esta, se libera al 100% a partir de una tableta de película cubierta dentro de 15 minutos.

Otro objeto de la invención es la preparación de las sales de acuerdo con la invención.

Las sales de acuerdo con la invención, incluyendo formas amorfa o cristalina de estas, se pueden preparar como sigue:

Para formar la sal, el proceso se realiza en un sistema de solvente, en el cual los dos reactivos, a saber el valsartan ácido y la base respectiva, son solubles suficientemente. Es recomendable utilizar un solvente o mezcla de solventes, en los cuales la sal resultante es solamente soluble ligeramente o no soluble en absoluto, con el fin de lograr la cristalización o precipitación. Una variante para la sal de acuerdo con la invención se debería utilizar un solvente en el cual esta sal es muy soluble, y para posteriormente adicionar un anti-solvente a esta solución, que es un solvente en el cual la sal resultante tiene solamente pobre solubilidad. Una nueva variante para la cristalización de la sal consiste en la concentración de la solución de la sal, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida, o por evaporación lenta del solvente, por ejemplo, a temperatura ambiente, o siembra con la adición de cristales sembrados, o mediante la puesta de la actividad de agua necesaria para la formación de hidratos.

Los solventes que se pueden utilizar son por ejemplo alcanoles C_{1}-C_{5}, preferiblemente el etanol y el isopropanol, así como dialquilcetonas C_{1}-C_{5}, preferiblemente la acetona y mezclas de estos con agua.

Los antisolventes para la cristalización de la sal pueden ser por ejemplo alquilnitrilos C_{3}-C_{7}, especialmente el acetonitrilo, ésteres, especialmente el ácido alcanocarboxílico C_{2}-C_{7} -alquilester C_{1}-C_{5}, tales como el etil o isopropil acetato, di-(alquil C_{1}-C_{5})-éteres, tales como el ter-butilmetileter, adicionalmente el tetrahidrofurano, y alcanos C_{5}-C_{8}, especialmente el pentano, el hexano o el heptano.

Para producir hidratos, un proceso de disolución y cristalización se utiliza en particular, o un proceso de cristalización que equilibra el agua.

El proceso de disolución y cristalización se caracteriza en que

(i) el valsartan y la base apropiada se llevan a una reacción en un solvente orgánico, que contiene-agua preferiblemente,

(ii) el sistema de solvente se concentra, por ejemplo mediante el calentamiento, si es necesario bajo presión reducida y siembra de cristales sembrados o por evaporación lenta, por ejemplo, a temperatura ambiente, luego la cristalización o precipitación se inicia y

(iii) la sal obtenida se aísla.

En el proceso de disolución y cristalización, el sistema empleado de solvente orgánico que contiene agua, es ventajosamente una mezcla de alcoholes, tal como etanol, y agua, o un alquilnitrilo, especialmente acetonitrilo, y agua.

El proceso de cristalización equilibrado para producir hidratos se caracteriza en que

(i) el valsartan y la base apropiada se adicionan a un solvente orgánico que contiene agua,

(ii) el solvente se concentra, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida o por evaporación lenta, por ejemplo, a temperatura ambiente,

(iii) el residuo de evaporación se equilibra con la necesaria cantidad de agua por

(a)

suspensión del residuo de evaporación, el cual aún esta ventajosamente caliente, y que aún contiene algo de agua, en un solvente apropiado o

(b)

mediante el equilibrio del exceso de agua en el solvente; por lo cual en a) y b) el agua existente o adicionada está presente, en una cantidad en la cual el agua se disuelve en el solvente orgánico y no forma una fase adicional; y

(iv) la sal obtenida se aísla.

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El sistema de solvente utilizado como el solvente orgánico que contiene agua ventajosamente comprende mezclas de alcoholes apropiados, tales como alcanoles C_{1}-C_{7}, especialmente etanol, y agua.

Un solvente apropiado para el equilibrio es, por ejemplo, un éster tal como alcano C_{1}-C_{7}-ácido carboxílico-alquiléster C_{1}-C_{7}, especialmente acetato de etilo, o una cetona tal como di-alquil cetona C_{1}-C_{5}, especialmente la acetona.

El proceso de equilibrio es notable por ejemplo, por su alta producción y sobresaliente reproducibilidad.

La sales de la presente invención, también se pueden obtener en forma cristalina y están en la forma de hidratos completamente, a partir de solventes apropiados que se utilizan convencionalmente, en los procesos de producción, tales como ésteres, por ejemplo, alcano C_{1}-C_{7}-ácido carboxílico-alquilésteres C_{1}-C_{7}, especialmente acetato de etilo, cetonas, por ejemplo, di-alquil cetonas C_{1}-C_{5}, especialmente acetona, alquilnitrilos C_{3}-C_{7}, especialmente acetonitrilo, u otros, por ejemplo, di-(alquil C_{1}-C_{5})-éteres, tales como ter-butilmetileter, también tetrahidrofurano, o mezclas de solventes. Utilizando el proceso de disolución y cristalización, o el proceso de cristalización que equilibra el agua, los hidratos definidos, que están presentes en formas cristalinas y en formas polimorfas, se pueden obtener reproduciblemente.

Los procesos para formar las sales son, así mismo objetivos de la presente invención.

Estas sales o hidratos de sal se obtienen, de acuerdo con la invención por ejemplo neutralizando el valsartan ácido con una base correspondiente al catión respectivo. Esta neutralización se lleva a cabo en conformidad, en un medio acuoso, por ejemplo, en agua o una mezcla de agua y un solvente, en el cual el valsartan es más soluble que en agua. Las sales con bases más débiles se pueden convertir en otras sales ya sea por tratamiento con bases más fuertes o por tratamiento con ácidos y la neutralización con otras bases.

La cristalización, especialmente de los hidratos de sal alcalionotérreos, se lleva a cabo en agua o un medio acuoso, que consiste de agua y al menos un solvente que es miscible o parcialmente miscible con agua, i.e. no muy no-polar, por ejemplo, un alcanol tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, acetona, metil etil cetona, acetonitrilo, DMF, DMSO. La porción de alcanol llega a aproximadamente 10 a 90, o 20 a 70, ventajosamente 30 a 50% en volumen. Para los alcanoles más altos, el solvente menos polar, también se puede presentar en concentraciones inferiores. Debido a la limitada solubilidad en agua de valsartan, el proceso con frecuencia se lleva a cabo en suspensiones, o si el valsartan es soluble en el otro componente del solvente, en una solución.

En una modalidad, por ejemplo para producir la sal de calcio de valsartan, una solución acuosa de valsartan se neutraliza con una solución de hidróxido de calcio a temperatura ambiente y la solución se deja cristalizar. En un procedimiento preferido, la cristalización se lleva a cabo a partir de una mezcla de solventes agua/etanol, la proporción de etanol que llega a ca. 30 a 50% en volumen. En una forma especialmente preferida, la cristalización se lleva a cabo en un sistema cerrado por el transporte a través de un gradiente de temperatura bajo (especialmente 1-2ºC a 40ºC) en 30% en volumen de etanol.

En una variante preferida, la cristalización se puede optimizar, por ejemplo, acelerar, adicionando al menos un cristal semilla.

Las sales de acuerdo con la invención, se pueden utilizar por ejemplo, en la forma de las preparaciones farmacéuticas, que contienen la sustancia activa por ejemplo, en una cantidad efectiva terapéuticamente de la sustancia activa, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable, por ejemplo con un portador farmacéuticamente aceptable sólido inorgánico u orgánico, u opcionalmente también líquido, el cual es apropiado para la administración enteral, por ejemplo, administración oral, o parenteral.

La invención se relaciona en particular con una composición farmacéutica, especialmente en una unidad de dosificación sólida, preferiblemente para administración oral, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

Las preparaciones farmacéuticas de esta clase, se pueden utilizar por ejemplo, para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones, que se pueden inhibir mediante el bloqueo del receptor AT1 por ejemplo una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de

(a) hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de una angioplastia transluminal percutánea, y restenosis después de cirugía de desvío de arteria coronaria;

(b) aterosclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo, insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, infarto del miocardio post supervivencia (MI), enfermedades coronarias, hipertensión en el envejecimiento, hipertensión dislipidémica familiar, incremento de la formación del colágeno, fibrosis, y hipertensión después de la restauración (efecto antiproliferativo de la combinación), todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin la hipertensión;

(c) disfunción endotelial con o sin hipertensión,

(d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, aterosclerosis y hipercolesterolemia, y

(e) glaucoma.

Los usos primarios son para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, así como post-infarto del miocardio.

Alguien de habilidad en el pertinente oficio, está plenamente habilitado para seleccionar un modelo de prueba de animal pertinente y estándar, para demostrar las indicaciones terapéuticas y los efectos benéficos anteriormente y más adelante indicados.

Como las actividades farmacéuticas se realizan por la administración de los representantes de las sales de la presente invención o de la combinación de los agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención se puede demostrar por ejemplo, utilizando correspondientes modelos farmacológicos conocidos en el oficio pertinente. Alguien de habilidad en el oficio pertinente está plenamente habilitado para seleccionar un modelo de prueba de animales pertinente para demostrar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos anteriormente y más adelante indicados.

Estos efectos benéficos pueden, por ejemplo, ser-demostrados en el modelo de prueba como se revela por G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996.

Por ejemplo, el valioso potencial de las sales o combinaciones de la presente invención para la prevención y tratamiento de infarto del miocardio se pueden encontrar utilizando el siguiente modelo de prueba.

Diseño del estudio

En el estudio que se realizará, oclusión de la arteria coronaria permanente (CAO) en ratas se utiliza como un modelo de infarto del miocardio agudo. Los experimentos se llevaron a cabo con 5 grupos de tratamiento caracterizados por los siguientes rasgos:

\bullet animales de operación-simulada

\bullet CAO + vehículo

\bullet CAO + una sal de acuerdo con la presente invención, opcionalmente

\bullet CAO + una sal de acuerdo con la presente invención + un asociado de combinación.

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Durante el estudio se determinaron las siguientes variables:

\bullet tamaño del infarto

\bullet volumen de la cámara LV

\bullet densidad del colágeno intersticial y perivascular en el miocardio LV reservado

\bullet contenido de proteínas COL-I y COL-III en el miocardio LV reservado por Western blot

\bullet área y longitud seccional en cruz de cardiomiocitos en secciones del miocardio LV

\bullet concentraciones en plasma de renina y aldosterona

\bullet concentración de sodio, potasio y aldosterona en orina

\bullet presión sanguínea en animales conscientes

\bullet presión sanguínea de LV y carótida en animales anestesiados.

Metodología

Tamaño del infarto: secciones histológicas transversales de seis \mum de espesor del ventrículo izquierdo se tiñeron con nitroazul de tetrazolio y se adquirido con una cámara de vídeo B/W XC-77CE CCD (Sony). La imagen resultante se trata en un sistema de análisis de imágenes KS 300 (Carl Zeiss Vision) utilizando un software específicamente desarrollado (Porzio et al., 1995). Un solo operador cegado al tratamiento en forma interactiva define los límites de la barrera interventricular, y el área infartada en cada sección se identifica semiautomáticamente como el área de tejido ventricular sin teñir. El software automáticamente calcula para cada componente de la sección ventricular definida como la cámara, barrera, área infartada, pared LV infartada y pared LV viable, un conjunto de parámetros geométricos (Porzio et al., 1995).

Histología: Los corazones se fijan in situ, por perfusión retrógrada con formaldehido estandarizado 4% después de capturar en diástole por inyección i.v. de KCl 0.5 M. Después de fijar, el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del ventrículo derecho se pesan por separado; el diámetro alargado de LV se mide con un calibrador. Las secciones histológicas LV se tiñeron con hematoxilina & eosina para examen cualitativo y para cuantificar área seccional en cruz de cardiomiocitos con un análisis de imágenes semi-automatizados rutinario. La deposición de colágeno intersticial en LV se valora en secciones teñidas con rojo Sirius con un análisis de imágenes semi-automatizados rutinario (Masson et al., 1998).

Contenido de colágeno en el miocardio salvado LV: El tejido LV en el miocardio salvado se homogeniza, se somete a electroforesis PAGE-SDS y electrotransferencia sobre membrana de nitrocelulosa. Las manchas se exponen a anticuerpos primarios, i.e. antisuero de colágeno de conejo anti-rata tipo I o tipo III (Chemicon). Los anticuerpos primarios se reconocen por anticuerpos secundarios conjugados con la fosfatasa alcalina (para el colágeno tipo I) o peroxidasa (colágeno tipo III).

Volumen de cámara ventricular izquierdo: el volumen de la cámara LV se determina en corazones detenidos en diástole (KCl) y fijado en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la medida de la presión diastólica-final de LV. Una vara métrica se inserta en el LV para medir la longitud interna de LV. Los diámetros transversales de la cámara LV se determinaron en dos secciones transversales de espesor de 1-mm cerca a la base y el ápice del ventrículo (Jeremic et al., 1996). El volumen de la cámara se calcula a partir de una ecuación de integración de diámetros transversales y longitud interna.

Hemodinámicas ventriculares Izquierdas y Sistémicas: Un transductor de presión microtip (Millar SPC-320) conectado a un registrador (Windograf, Gould Electronics) se inserta en la arteria carótida derecha para registrar las presiones sanguíneas sistólica y diastólica. El transductor de presión se adelanta en el LV para medir las presiones sistólica LV (LVSP) y diastólica final (LVEDP), la primera derivada de la presión LV en el tiempo (+dP/dt) y velocidad del corazón.

La presión sanguínea no-invasiva: La presión sanguínea sistólica y la velocidad del corazón se determinaron por el método tail-cuff (Letica LE 5002) en ratas conscientes.

Los electrolitos de la orina, hormonas: Las ratas se alojaron individualmente en cajas metabólicas y se recolectó la orina 24-h en 1 ml de HCl 6N. La ingesta de agua se mide. Las catecolaminas de la orina se extraen sobre columnas Bondelut C18 (Varian), se separaron por HPLC (columna analítica Apex-II C18, 3 \mum, 50x4.5 mm, Jones Chromatography) y se cuantifica con un detector electroquímico (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). La aldosterona en plasma y orina, y la angiotensina II en plasma se determinan con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin and Angiotensin II, Nichols Diagnostics). El sodio y potasio en orina se determinaron por fotometría de llama.

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Tamaño de la muestra

10 animales analizables en cada grupo de tratamiento son suficientes para detectar diferencias significativas biológicamente. Solamente las ratas con un tamaño de infarto de al menos 10% del área de la sección LV se incluyen en el análisis final.

La disfunción endotelial, que se reconoce como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio juega un papel bimodal como la fuente de diversas hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fibrinólisis o trombogénesis, producción de anti-oxidantes o agentes de oxidación. Los animales hipertensos predispuestos genéticamente con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para evaluar la eficacia de una terapia cardiovascular.

La disfunción endotelial se caracteriza, por ejemplo, por el incremento del estrés oxidativo, causando disminución del óxido nítrico, incremento de los factores involucrados en la coagulación o fibrinólisis tales como inhibidor-1 que activa el plasminógeno (PAI-1), factor del tejido (TF), activador del plasminógeno del tejido (tPA), incremento de la adhesión de moléculas tales como ICAM y VCAM, incremento de los factores de crecimiento tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, todos los factores que causan crecimiento celular inflamación y fibrosis.

El tratamiento por ejemplo, de la disfunción endotelial se puede demostrar en la siguiente prueba farmacológica:

Materiales y métodos

Ratas machos de 20-24 semanas de edad SHR, adquiridas de RCC Ldt (Füllingsdorf, Switzerland), se mantuvieron en un cuarto temperatura- y luz-controlados con acceso libre a la comida de la rata (Nafag 9331, Gossau, Switzerland) y llave de agua. El experimento se realiza de acuerdo con las directrices NIH y aprobadas por Canton Veterinary office (Bew 161, Kantonales Veterinäramt, Liestal, Switzerland). Todas las ratas se trataron con el inhibidor de síntesis NO L-NAME (Sigma Chemicals) administrado en agua de beber (50 mg/l) por 12 semanas. La dosis diaria media de L-NAME calculado a partir del agua consumida fue 2.5 mg/kg/d (rango 2.1-2.7).

Las ratas se pueden dividir en 2 o 3 grupos: grupo 1, control (n = por ejemplo, 40); Grupo 2, una sal de acuerdo con la presente invención; n = por ejemplo, 40); Para los análisis de combinaciones Grupo 3, combinación asociada; (n = por ejemplo, 30). Los fármacos se administraron en fluido de bebida. El efecto de la presión de Ang II a 1 mg/kg obtenido en las ratas normotensas controles se puede reducir después del tratamiento con una sal de acuerdo con la presente invención (Gervais et al. 1999).

El peso corporal se mide cada semana. La presión sanguínea sistólica y la velocidad del corazón se registraron por pletismografía de tail-cuff 3 y 2 semanas antes de iniciar el estudio y unas 2 semanas después de la administración del fármaco. La orina se recolecta durante un periodo de 24 horas a partir de ratas mantenidas en jaulas individuales (metabólicas) la semana antes de iniciar el tratamiento y a las 4 y 12 semanas para la medición del volumen y determinación de la proteína, creatinina, sodio y potasio utilizando métodos estándar de laboratorio. En los mismos puntos de tiempo,
se retiraron muestras de sangre del plexo retro-orbital (máximo 1 ml) para la creatinina, análisis de Na+ y K+.

Diez ratas de cada grupo se sacrificaron a las 4 semanas para la recolección del riñón y el corazón para el análisis morfológico. Las ratas remanentes se sacrificaron a las 12 semanas. Se registró el peso del riñón y del corazón. El muestreo de la sangre terminal se realiza en 5% de EDTA a 4 (estudio de morfometría) y 12 (fin del estudio) semanas para la determinación de aldosterona, por radioinmunoensayo utilizando un kit DPC coat-a-count aldosterone-RIA (Bühlmann, Switzerland).

Análisis estadístico

Todos los datos se expresan como términos medios \pm SEM. El análisis estadístico se realiza utilizando un ANOVA de dirección única, seguido por una prueba de rango múltiple de Duncan y una prueba de Newman-Keuls, por comparación entre los diferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad de menos del 0.05 se estiman estadísticamente significantes.

Una mejora de la regresión de la aterosclerosis sin realizar los niveles del lípido de suero puede, por ejemplo, ser demostrado utilizando el modelo de animal como se revela por H. Kano et al. in Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999).

Que las sales o combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para la regresión de una aterosclerosis inducida con la dieta del colesterol, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang et al. in Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037.

Que las sales o combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, se puede demostrar utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohen et al. in Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).

Las preparaciones farmacéuticas presentes que, si así se desea, pueden además contener otras sustancias activas farmacológicamente, se preparan de una manera conocida per se, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezclado, granulación, cubierta, disolución o liofilización, y contener de aproximadamente 0.1% a 100%, especialmente de aproximadamente 1% a aproximadamente 50%, de liofilizados hasta 100% de la sustancia activa.

La invención de modo semejante se relaciona con composiciones que contienen las sales de acuerdo con la invención.

La invención de modo semejante se relaciona con el uso de las sales de acuerdo con la invención preferiblemente para la producción de las preparaciones farmacéuticas, especialmente para la profilaxis y también para el tratamiento de enfermedades o condiciones que se pueden inhibir mediante el bloqueo del receptor AT1. Los usos primarios son para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva, así como el post-infarto del miocardio.

La invención de modo semejante se relaciona con el uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones que se pueden inhibir mediante el bloqueo del receptor AT1, caracterizado en que un paciente, incluyendo un paciente humano, que requiere dicho tratamiento, se administra con una cantidad efectiva terapéuticamente de una sal de acuerdo con la invención, opcionalmente en combinación con al menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas y las enfermedades enumeradas anteriormente o más adelante.

La invención de modo semejante, se relaciona con combinaciones, por ejemplo, combinaciones farmacéuticas, que contienen una sal de la presente invención o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de estas en combinación con al menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas y las enfermedades que se enumeran anteriormente o más adelante, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las combinaciones con otras composiciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas y las enfermedades que se enumeran anteriormente o más adelante, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de estas, son así mismo objetos de la presente invención.

La combinación se puede hacer por ejemplo con las siguientes composiciones, seleccionadas del grupo que consiste de un:

(i) inhibidor de la reductasa HMG-Co-A o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(ii) inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(iii) bloqueador del canal del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(iv) inhibidor de la sintasa aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(v) antagonista de la aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vi) inhibidor doble de la enzima que convierte la angiotensina/endopeptidasa (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vii) antagonista de la endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(viii) inhibidor de la renina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y

(ix) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Los inhibidores de la reductasa HMG-Co-A (también llamados inhibidores de la \beta\beta-hidroxi-\beta-metilglutaril-co-enzima-A reductasa) se entiende que son aquellos agentes activos que se pueden utilizar para bajar los niveles de lípidos incluyendo colesterol en sangre.

La clase de inhibidores de la reductasa HMG-Co-A comprende los compuestos que tienen diferentes rasgos estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, y velostatina, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estas.

Los inhibidores preferidos de la reductasa HMG-Co-A son aquellos agentes que han sido comercializados, siendo más preferidas la fluvastatina y pitavastatina o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estas.

La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I a la angiotensina II con los así-llamados inhibidores-ACE (también llamados inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina) es una variante exitosa para la regulación de la presión sanguínea y de esta manera también hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva.

La clase de inhibidores ACE comprende los compuestos que tienen diferentes rasgos estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril, y trandolapril, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

Los inhibidores ACE preferidos son aquellos agentes que han sido comercializados, siendo más preferidos el benazepril y el enalapril.

La clase de CCBs esencialmente comprende las dihidropiridinas (DHPs) y no-DHPs tales como CCBs tipo diltiazem y tipo verapamilo.

Un CCB útil en dicha combinación es preferiblemente un DHP representativo seleccionado del grupo que consiste de amlodipino, felodipino, riosidina, isradipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, niguldipino, niludipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, y nivaldipino, y se selecciona preferiblemente un no-DHP representativo del grupo que consiste de flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Todos estos CCBs se utilizan terapéuticamente, por ejemplo, como fármacos anti-hipertensores, anti-angina de pecho o anti-arrítmicos. Los CCBs preferidos comprenden el amlodipino, diltiazem, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino, y verapamilo, o, por ejemplo, dependiente del CCB específico, una sal farmacéuticamente aceptable de estos. Se prefiere especialmente como DHP el amlodipino o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el besilato, de este. Un representante especialmente preferido de no-DHPs es el verapamilo o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato, de este.

El inhibidor de la aldosterona sintasa es una enzima que convierte la corticosterona a aldosterona por hidroxilación de la corticosterona para formar la 18-OH-corticosterona y 18-OH-corticosterona a aldosterona. Se conoce que, la clase de los inhibidores de la aldosterona sintasa se emplea para el tratamiento de hipertensión y aldosteronismo primario comprende ambos inhibidores esteroidales y no-esteroidales de la aldosterona sintasa, siendo el último el más preferido.

Se da preferencia a los inhibidores de la aldosterona sintasa disponibles comercialmente o aquellos inhibidores de la aldosterona sintasa que han sido aprobados por las autoridades de la salud.

La clase de inhibidores de la aldosterona sintasa comprende compuestos que tienen diferentes rasgos estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste de los inhibidores de la aromatasa no-esteroidal anastrozol, fadrozol (incluyendo el (+)-enantiómero de este), así como el inhibidor de la aromatasa esteroidal exemestano, o, en cada caso cuando sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de este.

El inhibidor no-esteroidal más preferido de la sintasa aldosterona es el (+)-enantiómero del clorhidrato de fadrozol (Patentes U.S. 4617307 y 4889861) de fórmula

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10

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Un antagonista esteroidal preferido de la aldosterona es la eplerenona de la fórmula

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11

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o

espirolactona.

Una angiotensina doble preferida, que convierte el inhibidor de la endopeptidasa enzima/neutral (ACE/NEP) es, por ejemplo, el omapatrilato (cf. EP 629627), fasidotril o fasidotrilat, o, si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de este.

Una antagonista de la endotelina preferida es, por ejemplo, bosentan (cf. EP 526708 A), adicionalmente, tezosentan (cf. WO 96/19459), o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de estos.

\newpage

Un inhibidor de la renina es, por ejemplo, un inhibidor de la renina no-peptídico tal como el compuesto de fórmula

12

químicamente definida como 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2,7-di(1-metiletil)-4-hidroxi-5-amino-8-[4-metoxi-3-(3-metoxi-propoxi)fenil]-octanamida.

Este representante se revela específicamente en EP 678503 A. Se prefiere especialmente la sal de este hemi-fumarato.

Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste de clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidon. Siendo la más preferida la hidroclorotiazida.

Preferiblemente, en conjunto las cantidades efectivas terapéuticamente de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención se pueden administrar simultánea o secuencialmente en cualquier orden, por separado o en una combinación fija.

La estructura de los agentes activos se identifican por genéricos o marcas comerciales se pueden tomar a partir de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index" o a partir de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internacionales (por ejemplo, IMS World Publications). El contenido correspondiente de este se incorpora aquí por referencia. Alguien de habilidad en el oficio está plenamente habilitado para identificar los agentes activos y, basándose en estas referencias, así mismo permitiendo la fabricación y prueba de las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelo estándar de pruebas, tanto in vitro e in vivo.

Los ingredientes activos correspondientes o una sal farmacéuticamente aceptable de estos también se pueden utilizar en forma de un solvato, tal como un hidrato o incluyendo otros solventes, utilizados para la cristalización.

Los compuestos que se combinaran se pueden presentar como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, al menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes también se pueden formar teniendo, si se desea, un centro básico presente adicionalmente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases.

En una variación de este, la presente invención así mismo se relaciona con un "kit-de-partes", por ejemplo, en el sentido que los componentes que se combinaran de acuerdo con la presente invención se pueden cerrar independientemente o por el uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, i.e. simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit de partes luego puede por ejemplo, ser administrado simultáneamente o escalonado cronológicamente, es decir en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes por cualquier parte del kit de partes. Preferiblemente, los intervalos de tiempo se escogen de tal forma que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso combinado de las partes es más grande que el efecto que se obtendría por el uso de solamente cualquiera de los componentes.

La invención adicionalmente se relaciona con un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención junto con las instrucciones para uso simultáneo, por separado o secuencial.

La dosificación puede depender de diversos factores, tales como modo de aplicación, especies, edad y/o condición individual. Para la aplicación oral, las dosis para ser administradas diariamente están entre ca. 0.25 y 10 mg/kg, y para los animales de sangre caliente con un peso corporal de ca. 70 kg, preferiblemente entre ca. 20 mg y 500 mg, especialmente 40 mg, 80 mg, 160 mg y 320 mg basándose en el ácido libre.

La invención se ilustra en particular por los ejemplos y también se relaciona con los nuevos compuestos denominados en los ejemplos y con su uso y con los métodos para la preparación de estos.

Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención sin ser limitante de la invención de ninguna manera.

Ejemplo 1 Producción de la sal de calcio como el tetrahidrato in situ de (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina

21.775 g de (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina se disolvieron a temperatura ambiente en 300 ml de etanol. Mediante la adición cuidadosa de 300 ml de agua, la concentración del etanol se redujo a 50% en volumen, utilizando un agitador magnético, 3.89 g de Ca(OH)_{2} se adicionan lentamente, en pequeñas porciones a esta clara, solución ligeramente ácida (pH 4), de tal manera que el valor de pH transitoriamente no excede un valor de ca. 8. Porque si absorbe CO_{2} del aire, el Ca(OH)_{2} utilizado contiene trazas de CaCO_{3}; por consiguiente la cantidad adicionada incluye un exceso del 5%, Después de adicionar las cantidades estequiométricas de Ca(OH)_{2}, el pH es ca. 6, y después de adicionar el exceso se sube a 7. La solución se vuelve turbia a través de la pequeña cantidad de CaCO_{3} finamente dividido, que se elimina a través de un filtro plegado. El producto contenido en la solución cristaliza continuamente en la extracción del contenido de alcohol permitiendo que llegue a temperatura ambiente. El procedimiento se puede acelerar utilizando un plato plano en un secador de aire recirculante a 40ºC. Después de concentrar a ca. una mitad, del contenido de alcohol de la solución baja a ca.10% en volumen y más del producto cristaliza. Se filtra, se enjuaga por un corto tiempo con 10% en volumen de etanol y se seca a 40ºC hasta alcanzar un peso constante. Se obtiene las (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina sal de calcio tetrahidrato.

El punto de fusión para el tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan, producido de acuerdo con el ejemplo 1, para una velocidad de calentamiento de 10 K\cdotmin^{-1} y en un recipiente de muestras cerrado con un volumen interno pequeño se determina como 205ºC y la entalpía de fusión como 92 kJ\cdotMol^{-1}. La densidad de los cristales del calcio-valsartan-tetrahidrato producido de acuerdo con el ejemplo 1, determinado por un picnómetro de helio, es 1.297 g\cdotcm^{-3}. Este valor conforme al valor calculado teóricamente de 1.298 g\cdotcm^{-3} calculado de la estructura de cristal única. La rotación óptica del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan de acuerdo con ejemplo 1 se mide en metanol como una solución al 1% [a] ^{20}_{D} = +1º. La pureza del enantiómero del hidrato de la sal producido de acuerdo con el ejemplo 1 se determina por un método de HPLC estereo-específico. La separación estereo-específica se logra por una columna quiral (Chiral AGP). La pureza del enantiómero se determina como ee = 100%.

El cálculo de los intervalos del plano de entramado a partir del patrón en polvo de rayos-X tomado con una cámara Guinier es como sigue para las líneas más importantes para este lote del tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan:

d in [\ring{A}]: 16.27, 9.90, 9.39, 8.04, 7.71,7.05, 6.49, 6.34, 6.2,5.87, 5.75, 5.66, 5.20, 5.05, 4.95, 4.73, 4.55, 4.33, 4.15, 4.12, 3.95, 3.91, 3.87, 3.35.

El análisis elemental da los siguientes valores medidos de los elementos presentes en el tetrahidrato-calcio-valsartan y de agua. La evaluación del agua se realizó a 130ºC después de la expulsión. Los hallazgos de los análisis elementales, dentro de los límites de error, corresponde a la suma de la fórmula (C_{24} H_{27} N_{5} O_{3})_{2}-Ca^{2+} \cdot 4 H_{2}O.

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Ejemplo 2 Producción de la sal de calcio de (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-ilmetil]-amina

5 g de (S)-N-(1-carboxi-2-metil-prop-1-il)-N-pentanoil-N-[2'-(1H-tetrazol-5-il-bifenil-4-ilmetil]-amina se adicionan a una suspensión de 0.851 g de hidróxido de calcio en 20 ml de agua y luego se mezcla con 200 ml de etanol. La mezcla se agita por una hora a temperatura ambiente, concentrada por evaporación a sequedad (re-evaporación con acetonitrilo), se agita en acetonitrilo caliente (con una traza cada una de etanol y agua) y se filtra por succión a temperatura ambiente.

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0.95 g de la sal se calientan a reflujo en 20 ml de acetonitrilo/agua (1:1), por lo cual la mezcla casi se disuelve. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se mezcla con 20 ml de acetonitrilo, se filtra por succión y se lava dos veces con acetonitrilo/agua (1:1) y se seca durante la noche en un vacío alto a 80ºC. El punto de fusión de 300ºC (descomposición).

El análisis elemental: C_{24} H_{27} N_{5} O_{3} Ca, 1.71 moles de H_{2}O, masa molar 504,39 (evaluación del agua se realizó después de la expulsión a 150ºC).

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Ejemplo 3 Producción de la sal de calcio de valsartan como el tetrahidrato

1600 g de valsartan y 7000 g de etanol se agitaron para formar una suspensión en un recipiente a temperatura ambiente, y se adicionan a un caldero esmaltado de 35 litros con un agitador. El recipiente de mezclado se enjuaga con 2000 g de etanol en porciones y la solución de enjuague se adiciona a la mezcla principal. Después de adicionar 9000 g de agua desionizada, la mezcla se transforma en una solución homogénea por agitación. Luego, 272 g de hidróxido de calcio, se suspenden en 1500 g de agua desionizada, se adicionan y la suspensión suplementada con 1300 g de agua desionizada. Agitando lentamente a temperatura ambiente, el hidróxido de calcio va en solución. El valor de pH de la solución resultante es ca. 8.9. Adicionando, otros 9.6 g de hidróxido de calcio, el valor de pH se alcanza a ca.10.6. La mezcla resultante es turbia debido a las partículas no-disueltas (carbonato de calcio) en el hidróxido de calcio. Esta mezcla se transfiere a través de un bujía filtrante a un caldero esmaltado de 35 litros y el receptáculo de vidrio y el tubo de transferencia se enjuagan con una solución de 1048 g de etanol y 1000 g de agua desionizada. Para una concentración suave, se genera un vacío en el caldero a un valor teórico de 100-120 mbares. Con una temperatura de calentamiento promedio de ca. 50ºC y una temperatura de ebullición de la mezcla de máximo 44ºC, se destila un total de 11.32 kg de etanol acuoso. La sal disuelta cristaliza espontáneamente durante el curso de la destilación. La suspensión presente en el final de la destilación se enfría a ca. 5ºC mientras que se agita, y se agita por ca.16 horas a 5ºC. La suspensión luego se filtra a través de filtros Büchner. El caldero se enjuaga con una mezcla de 3600 ml de agua desionizada y 400 ml de etanol, la mezcla se enfría a 5ºC, y la mezcla de enjuague se utiliza para lavar la torta de filtrado. Una torta de filtrado húmeda se obtiene de esta manera. El secado de una cantidad parcial sobre láminas de metal en una cámara de secado con vacío a una presión de 50 mbares y 40ºC de temperatura en el horno por 24 horas hasta alcanzar un peso constante produce una sustancia seca.

Los datos físicos, especialmente el patrón en polvo de rayos-X, corresponden a la sal de calcio tetrahidrato del ejemplo 1.

Formulación del ejemplo 1

Tableta comprimida directamente

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El ingrediente no.1 se tamizó a través de un tamiz de 0.5 mm y se mezcla por 15 minutos en una Turbula con los ingredientes 1-6. Las tabletas se comprimieron utilizando una prensa de tableta de punzón simple con punzones de un diámetro de 8 mm.

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Referencias citadas en la descripción Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.

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Documentos de patentes citadas en la descripción

\bullet EP 0443983 A [0002]

\bullet EP 443983 A [0003]

\bullet US 4617307 A [0110]

\bullet US 4889861 A [0110]

\bullet EP 629627 A [0112]

\bullet EP 526708 A [0113]

\bullet WO 9619459 A [0113]

\bullet EP 678503 A [0114]

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Literatura no-patente citada en la descripción

\bullet X-Ray Structure Determination. STOUT; JENSEN. A Practical Guide. Mac Millian Co, 1968 [0035]

\bullet G. JEREMIC et al. J. Cardovasc. Pharmacol., 1996, vol. 27, 347-354 [0070]

\bullet H. KANO et al. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1999, vol. 259, 414-419 [0090]

\bullet C. JIANG et al. Br. J. Pharmacol., 1991, vol. 104, 1033-1037 [0091]

\bullet D. COHEN et al. Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1998, vol. 32, 87-95 [0092]

Claims (11)

1. Una sal de calcio de valsartan.

2. La sal de acuerdo con la reivindicación 1 en forma cristalina, parcialmente cristalina o amorfa.

3. El tetrahidrato de la sal de calcio de valsartan de acuerdo con la reivindicación 1.

4. El tetrahidrato de acuerdo con la reivindicación 3, caracterizado por

(i) un patrón en polvo de rayos-X tomado con una cámara Guinier que comprende los siguientes intervalos del plano de entramado:

d in [A]: 16.1\pm0.3, 9.9\pm0.2, 9.4\pm0.2, 7.03\pm0.1, 6.50\pm0.1, 5.87\pm0.05, 5.74\pm0.05, 4.95\pm0.05, 4.73\pm0.05, 4.33\pm0.05, 4.15\pm0.05, 4.12\pm0.05, 3.95\pm0.05: o

(ii) un espectro ATR-IR que tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de longitud de onda recíprocas (cm^{-1}): 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1012 (m); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

5. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la forma de un solvato.

6. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la forma de un hidrato.

7. La sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en una forma seleccionado del grupo que consiste de

(i) una forma cristalina;

(ii) una forma parcialmente cristalina;

(iii) una forma amorfa; y

(iv) una forma polimorfa.

8. Una preparación farmacéutica que contiene una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable.

9. La preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que contiene una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en combinación con al menos una composición seleccionada del grupo que consiste de un:

(i) inhibidor de la reductasa HMG-Co-A o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(ii) inhibidor de la enzima que convierte la angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable de esta,

(iii) bloqueador del canal del calcio o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(iv) inhibidor de la sintasa aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(v) antagonista de la aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vi) inhibidor doble de la enzima que convierte la angiotensina/endopeptidasa (ACE/NEP) o una sal farmacéuticamente aceptable de este,

(vii) antagonista de la endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

(viii) inhibidor de la renina o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y

(ix) diurético o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

10. Uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de enfermedades y condiciones que se pueden inhibir, mediante el bloqueo del receptor AT1.

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11. Proceso para la fabricación de una sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado en que

(i) el valsartan y la base apropiada se adicionan a un solvente orgánico que contiene agua,

(ii) el solvente se concentra, por ejemplo, mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida o por evaporación lenta, por ejemplo, a temperatura ambiente,

(iii) el residuo de la evaporación se equilibra con la cantidad de agua necesaria,

(a)

por suspensión del residuo de evaporación, el cual ventajosamente todavía esta caliente, y que aún contiene algo de agua, en un solvente apropiado o

(b)

mediante el equilibrio del exceso de agua en el solvente;

por lo cual en a) y b) el agua existente o adicionada, está presente en una cantidad en la cual el agua se disuelve en el solvente orgánico y no forma una fase adicional; y

(iv) la sal obtenida se aísla.