MXPA03000525A - Sales de valsartan. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a nuevas sales de valsartan, o a sales cristalinas, y tambien parcialmente cristalinas y amorfas de valsartan, a la produccion y usos respectivos, y a preparaciones farmaceuticas que contienen dicha sal.

Description

SALES DE VALSARTAN La invención se refiere a nuevas sales del antagonista del receptor ATi (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina (valsartan) de la fórmula: que se describe específicamente en la Patente Europea Número EP 0443983, especialmente en el Ejemplo 16; tiene dos átomos de hidrógeno ácidos: (i) el átomo de hidrógeno (átomo H) del grupo carboxilo, y (ii) aquél del anillo de tetrazol. De acuerdo con lo anterior, un átomo H ácido (primariamente el átomo H de carboxilo) , o ambos átomos H ácidos pueden ser reemplazados por un catión monovalente o de valencia más alta, por ejemplo divalente. También se pueden formar sales mixtas. La Patente Europea Número EP 443983 no da a conocer sales específicas de valsartan. Tampoco menciona propiedades especiales de las sales. Mientras tanto, se ha introducido el ingrediente activo valsartan como un agente antihipertensivo en una serie de países bajo el nombre comercial DIOVAN. El ácido libre valsarían tiene un punto de fusión en un crisol cerrado de 80°C a 95°C, y en un crisol abierto de 105°C a 110°C, y una entalpia de fusión de 12 kJ/mol . La rotación óptica es [a] 20D =(-70 + 2)° para una concentración de C = 1 por ciento en metanol . La densidad de los cristales de valsartan y de los hidratos de sal se determinó mediante un picnómetro de helio (Accupyc 1330 de Micromeritics, Norcross, GA, EUA) . La densidad para los cristales del ácido libre valsartan es de 1.20 + 0.02. El diagrama de difracción de rayos X consiste esencialmente en una reflexión de rayos X difusa muy amplia; por consiguiente, el ácido libre se caracteriza como casi amorfo bajo los rayos X. El punto de fusión ligado con la entalpia de fusión medida de 12 kJ/mol inequívocamente confirma la existencia de una configuración residual considerable en las partículas o en los dominios estructurales para el ácido libre valsartan. Existe una necesidad de formas más estables, por ejemplo cristalinas, de valsarían, que sean todavía más fáci-les de manejar en los procesos de secado o molienda enseguida de la etapa final del proceso de preparación química, y también en los pasos para la preparación de las formulaciones farmacéuticas. Se han hecho muchos intentos vanos por encontrar mejores formas a través de la formación de sales, siendo las formas idealmente tan cristalinas como es posible, así como físicamente y químicamente estables. Solamente las sales de acuerdo con la invención, su solvatos y formas polimorfas, exhiben las propiedades mejoradas deseadas. La formación de sales de valsarían con las propie-dades convenientes deseadas ha probado ser difícil. En la mayoría de los casos, por ejemplo, se obtienen sales amorfas con poca estabilidad (tales como espumas duras, ceras, o aceites) . Una extensa investigación ha demostrado que las sales de valsarían de acuerdo con la invención ha probado ser particularmente convenientes, comparándose con el ácido libre valsarían. Los objetivos de la presente invención son sales de valsarían que se seleccionan a paríir del grupo que consisíe en la sal de monosodio, la sal de monopotasio, la sal de di-poíasio, la sal de magnesio, la sal de calcio, la sal de bis-diefi1amonio, la sal de bis-dipropilamonio, la sal de bis-buíilamonio, la sal de mono-L-arginina, la sal de bis-L-arginina, la sal de mono-L-lisina, y la sal de bis-L-lisina, así como mezclas de sales, o, respecíivamente, una forma amorfa, un solvato, especialmente hidrato, así como una forma polimorfa del mismo, la producción y usos respecíivos, y preparaciones farmacéuíicas que coníienen estas sales. Los objeíivos de la preseníe invención son sales de valsarían que se seleccionan a partir del grupo que consiste en la sal de monosodio, la sal de monopotasio, la sal de di-poíasio, la sal de magnesio, la sal de calcio, la sal de bis-eíilamonio, la sal de bis-dipropilamonio, la sal de bis-dibuíilamonio, la sal de mono-L-arginina, la sal de bis-L-arginina, la sal de mono-L-lisina, y la sal de bis-L-lisina, o, respectivameníe, una forma amorfa, un solvaío, especial-meníe un hidraío, así como una forma polimorfa de las mismas. Las mezclas de sales son: (i) formas de sal individuales a paríir de difereníes caíiones seleccionados a paríir del grupo aníerior, o (ii) mezclas de esías formas de sal in-dividuales que existan, por ejemplo, en la forma de conglomerados . Las sales preferidas, por ejemplo, se seleccionan a partir de: la sal de monosodio en una forma amorfa; la sal disódica de valsartan en una forma amorfa o cristalina, especialmeníe en su forma de hidraío; la sal monopoíásica de valsarían en una forma amor; la sal dipotásica de valsartan en una forma amorfa o cristalina, especialmeníe en su forma de hidraío; la sal calcica de valsarían en una forma crisíali-na, especialmente en la forma de hidrato, primariameníe el tetrahidrato de la misma; la sal de magnesio de valsartan en una forma cris-talina, especialmeníe en la forma de hidraío, primariameníe el hexahidraío de la misma; la sal mixta de calcio/magnesio de valsartan en una forma cristalina, especialmeníe en la forma de hidraío; la sal de bis-dieíilamonio de valsarían en una for-ma crisíalina, especialmeníe en la forma de hidraío; la sal de bis-dipropilamonio de valsartan en una forma cristalina, especialmeníe en la forma de hidraío; la sal de bis-dibutilamonio de valsarían en una forma crisíalina, especialmeníe en la forma de hidraío, primariameníe el hemihidraío de la misma; la sal de mono-L-arginina de valsartan en una forma amorfa; la sal de bis-L-arginina de valsarían en una forma amorfa; la sal de mono-L-lisina de valsartan en una forma amorfa; la sal bis-L-lisina de valsarían en una forma amor-fa. Las sales de acuerdo con la invención de preferen-cia existen en una forma aislada y esencialmente pura, por ejemplo en un grado de pureza >95 por cienío, de preferencia >98 por cienío, primariameníe >99 por ciento. La pureza enantiomérica de las sales de acuerdo con la invención es >98 por ciento, de preferencia >99 por ciento. Comparándose con el ácido libre, las sales de acuerdo con la invención, o las formas amorfas, los solvaíos íales como los hidraíos de la sal, y íambién las formas polimorfas correspondieníes de las mismas, íienen propiedades inesperadamente convenientes. Bajo las condiciones dadas, las sales cristalinas y los hidraíos de sales crisíalinas íienen un punió de fusión claro que está ligado con una notoria entalpia de fusión endotérmica. Las sales cristalinas de acuerdo con la invención son estables y son de una mejor calidad que el valsartan también durante el almacenamiento y la distribución. Las sales amorfas o parcialmeníe amorfas íienen una esíabilidad limiíada, es decir, como el sólido, y íienen un rango de esíabilidad resíringido. Para estabilizarse, requieren de ciertas medidas que se pueden lograr, por ejemplo, mediante formulaciones galénicas. En adición, íanto las sales crisíalinas como amorfas de acuerdo con la invención, íienen un alio grado de disociación en agua, y por lo ianio, una solubilidad en agua sustancialmente mejorada. Estas propiedades son convenientes, debido a que, por una parte, el proceso de disolución es más rápido, y por oirá parte, se requiere una caniidad más pequeña de agua para tales soluciones. Además, la solubilidad más alta en agua, bajo ciertas condiciones, también puede conducir a una mayor disponibilidad biológica de las sales o de los hidratos de sales en el caso de las formas de dosifi-cación sólida. Las propiedades mejoradas son benéficas especialmente para los pacientes. Además, algunas de las sales de acuerdo con la invención han probado ser excepcionalmente estables físicamente, en pariicular las sales alcalinoié-rreas . Para diferenies humedades relaiivas a iemperaiura am-bienie, y iambién a temperaturas ligeramente más alias, los hidraios de las sales de acuerdo con la invención prácticamente no muestran absorción de agua o pérdida de agua sobre un amplio rango de humedades y duranie períodos de unas cuantas horas, por ejemplo 4 horas. También, por ejemplo, el punto de fusión de las sales de acuerdo con la invención no cambiará con el almacenamiento bajo diferenies humedades relativas . Las mejores propiedades fisicoquímicas de ciertas sales o de cierios hidratos de sales son de gran importancia tanio cuando se producen como una sustancia farmacéuticamente activa como cuando se produce, se almacena, y se aplica la preparación galénica. De esta manera, empezando con una mejor constancia de los parámeiros físicos, inclusive se puede garaniizar una calidad más alia de las formulaciones. La al-ia estabilidad de las sales o de los hidratos de sales tam- bien da la posibilidad de obtener ventajas económicas al hacer posible que se realicen pasos de proceso más simples duranie el procesamiento. La alta cristalinidad de ciertos hidratos de sales permite el uso de una elección de métodos analíticos, especialmente los diferenies métodos de rayos X, cuyo uso permite hacer un análisis claro y simple de su liberación. Este factor iambién es de gran importancia para la calidad de la sustancia activa y de sus formas galénicas durante la producción, almacenamiento, y administración a los pacienies. En adición, se pueden evitar las provisiones complejas para estabilizar el ingrediente aciivo en las formulaciones galénicas. De acuerdo con lo anterior, la invención se refiere a sales de valsarían cristalinas, también parcialmente cris-ialinas, y amorfas. Así como los solvaios, tales como hidratos, la invención también se refiere a las formas polimorfas de las sales de acuerdo con la invención. Los solvaios y también los hidratos de las sales de acuerdo con la invención pueden estar presentes, por ejemplo, como hemi-, mono-, di-, iri-, teira-, penta-, hexa-solvatos o hidratos, respectivamenie. Los solventes utilizados para la crisializacidn, iales como alcoholes, especialmente metanol, eianol, aldehidos, ceionas, especialmenie aceiona, esteres, por ejemplo acetato de etilo, se pueden empoirar en la reji- lia de crisial . El grado hasia el cual un solvente seleccionado o agua conduzca hasta un solvato o hidrato en la cristalización y en los siguienies pasos del proceso, o conduzca direciamenie hasia el ácido libre, en general es impredecible y depende de las combinaciones de condiciones de proceso y de las diferentes interacciones entre el valsarían y el solvente seleccionado, especialmente agua. La estabilidad respectiva de los sólidos crisialinos o amorfos resulianies en la forma de sales, solvatos, e hidraios, así como los solvaios de sa-les o hidraios de sales correspondientes, se debe determinar medianie experimentación. Por consiguiente, no es posible enfocarse exclusivamente en la composición química y en la proporción estequiométrica de las moléculas en el sólido re-sultanie, debido a que, bajo estas circunstancias, se pueden producir ianto diferenies sólidos cristalinos como diferentes sustancias amorfas. Se puede preferir la descripción de los hidratos de sales para los hidratos correspondientes, debido a que las moléculas de agua en la esiruciura del cristal se enlazan me-diante fuerzas iniermoleculares fuertes, y por consiguiente, represenian un elemento esencial de la formación de la estructura de estos cristales que, en parte, son extraordinariamente estables. Sin embargo, también existen moléculas de agua en ciertas celosías del cristal que se enlazan mediante fuerzas iniermoleculares más bien débiles. Estas moléculas se integran más o menos en la formación de la estructura del cristal, pero dando un efecto energético más bajo. En general, se puede determinar claramente el contenido de agua en los sólidos amorfos, así como en los hidratos cristalinos, pero esto depende mucho de las condiciones de secado y ambientales. En contrasie, en el caso de los hidraios estables, existen proporciones estequiométricas claras entre la sustancia farmacéuticamente activa y el agua. En muchos casos, estas proporciones no satisfacen compleiamente el valor estequiométrico, y normalmente se aproxima por valores más bajos, comparándose con la teoría, debido a cierios defectos del cristal. La proporción de las moléculas orgánicas a las moléculas de agua para el agua enlazada más débil puede variar hasia un grado considerable, por ejemplo, exiendiéndose sobre los di-, tri-, o tetra-hidratos . Por otra parie, en los sólidos amorfos, la clasificación de la esiruciura molecular del agua no es esiequiométrica; sin embargo, la clasificación también puede ser estequioméirica solamente por azar. En algunos casos, no es posible clasificar la estequiometría exacta de las moléculas de agua, debido a que se forman estructuras de capas, por ejemplo en las sales de metales alcalinos, especialmente en la sal de poiasio, de modo que no se pueden deierminar en una forma definida las moléculas de agua empoiradas . Para los sólidos crisialinos que tengan una compo- sición química idéntica, se resumen las diferenies rejillas de cristales resuliantes, mediante el término polimorfismo. Cualquier referencia anteriormente en la presente y posteriormente en la presente a las sales de acuerdo con la invención, se debe eniender para referirse fambién a los sol-vaios correspondienies, tales como hidratos, y a las modificaciones polimorfas, y también a las formas amorfas, según sea apropiado y conveniente. Se prefieren especialmente el teirahidraio de la sal calcica de valsarían y el hexahidrato de la sal magnésica de valsartan. El diagrama de polvos de difracción de rayos X de estos dos hidraios de sales iienen un número de reflexiones de rayos X separadas, y prácticamente ninguna señal de por-ciones no cristalinas o amorfas. El grado de cristalización de estos hidraios de sales definidos, por consiguienie, es sorprendentemente alto. De igual manera, se pueden culiivar cristales relativamente grandes a partir de ciertos hidratos de sales, y en el sentido cristalográfico, estos son crista-les individuales. Estos cristales individuales permiien que se determine la estruciura del sólido. Esio se efectúa mediante evaluación auxiliada por computadora de las intensidades de reflexión medidas por un difractómetro de rayos X. Este proceso para deierminar la estruciura de un crisial hace posible, bajo condiciones normales iales como alta pureza física, química, y enantiomérica de los cristales medidos, realizar una determinación clara de la estructura a un nivel molecular o atómico, es decir, simetría y tamaño de las celdas elementales, posiciones de átomos y factores de temperaiura, y a pariir del volumen aseverado de celdas, se muestra la densidad fotográfica de rayos X con base en el peso molecular. Al mismo tiempo, la deierminación de la estructura fotográfica de rayos X suminisira los detalles de su calidad. Las propiedades sobresalientes de estos dos hidra-ios de sales se basan en los crisiales, que forman estas sales, mediante la incorporación de 4 a 6 moléculas de agua por molécula de valsartan. Por consiguiente, se producen rejillas de crisiales tridimensionales prácticamenie perfectas. Estas dos sales tienen solubilidad en agua que es varias veces mejor que el ácido libre de valsarían, y esto es espe-cialmenie sorprendenie a altos puntos de fusión y entalpias de fusión, que son de 8 a 5 veces mayores que las del ácido libre. Las extraordinarias rejillas de crisiales de esios dos hidratos de sales son la base para la estabilidad química y física de esios dos compuestos. El hidrato de sal pariicularmeníe noiorio es el tetrahidrato de la sal calcica de valsarían. En un recipiente de muestras cerrado, para una velocidad de calentamiento de Tr = 10 lOmin"1, tiene un punto de fusión de 205 + 1.5°C, y una entalpia de fusión de 98 + 4 kJ»Mol_1. El teirahidrato de la sal calcica de valsarían no es estable a iemperaiuras elevadas, ianio con respecio al agua del hidrato como con res-pecio a la estructura de la molécula. El punto de fusión in-dicado es un punto de fusión del hidraio que solamente se puede medir en un recipiente de muestras cerrado. Se utilizaron recipienies de oro con un espesor de pared de 0.2 milímetros; después de pesar las muestras de entre 2 y 4 miligramos de hidrato de sal, se sellaron mediante soldadura en frío. Estos recipientes de oro iienen un volumen inferno libre de aproximadameníe 22 microlitros. Las cantidades de la muestra y el volumen de los recipientes presurizados deben adaptarse adecuadamente, de tal manera que ienga lugar una fuerie deshidraiación de los hidraíos de las sales durante la medición del punto de fusión. La presión parcial del agua a 200° Celsius es de aproximadamente 18 bar, de tal manera que, con un recipiente abierto en el DSC (Calorímetro de Exploración Diferencial) duranie la medición del punió de fusión, iiene lugar la conversión hasta el anhidrato. Si se extrapo-lan los datos de varias velocidades de calentamiento (Tr = 10, 20, 40 K •min"1) hasta una velocidad de calentamiento continuamente rápida, resulta un punto de fusión de 213 + 2°C, y una enialpia de fusión de 124 + 5 kJ^Mol"1. Tanio el alto punto de fusión del hidraio como la caniidad de la entalpia de fusión son una expresión de la estabilidad excepcional de la rejilla del cristal del ieirahidraio de la sal calcica de valsartan. Estas dos características termodinámicas ilusiran las propiedades físicas convenientes, comparándose con el ácido libre, con los dos datos correspondientes, es decir, un punto de fusión en el sisiema cerrado de 90°C, y una entalpia de fusión de 12 kJ»Mol_1. Estos datos iermodinámicos, junio con los daios de rayos X, prueban la alta estabilidad de esta rejilla del cristal. Son la cimentación para la especial resistencia física y química del teirahidrato de la sal calcica de valsarían. Una medición del especiro de absorción infrarroja del ieirahidraio de la sal calcica de valsartan en una table-ta comprimida de bromuro de poiasio, muestra las siguientes bandas significativas expresadas en números de onda recípro-cos (cm"1) : 3750 - 3000 (sí) ; 3400 - 2500 (st) ; 1800 - 1520 (?t) ; 1500 - 1380 (st) ; 1380 - 1310 (m) ; 1290 - 1220 (w) ; 1220 - 1190 (w) ; 1190 - 1160 (w) ; 1160 - 1120 ( ) ; 1120 -1050 (w) ; 1030 - 990 (m) ; 989 - 960 (w) , 950 - 920 (w) ; 780 -715 (m) , 710 - 470 (m) . Las intensidades de las bandas de absorción se indican como sigue: (w) = débil; (m) = mediana; y (si) = fuerie intensidad. De la misma manera, la medición de la espectro infrarrojo tuvo lugar por medio de ATR-IR (Espectroscopia Infrarroja con Reflexión Toial Atenuada) utilizando el instrumento Spektrum BX de Perkin Elmer Corp., Bea-consfield, Bucks, Inglaterra.

El tetrahidraio de la sal calcica de valsartan tiene las siguienies bandas de absorción expresadas en números de onda recíprocos (cm"1) : 3594 (w) ; 3306 (w) ; 3054 (w) ; 2953 (w) ; 2870 ( ) ; 1621 (?t) ; 1578 (m) ; 1458 (m) ; 1441 (m) ; 1417 (m) ; 1364 (m) ; 1336 (w) , 1319 (w) ; 1274 (w) ; 1241 (w) ; 1211 (w) ; 1180 (w) ; 1149 (w) ; 1137 (w) ; 1106 (w) ; 1099 (w) ; 1012 (m) ; 1002 (w) ; 974 (w) ; 966 ( ) ; 955 (w) ; 941 ( ) ; 863 (w) ; 855 (w) ; 844 ( ) ; 824 (w) ; 791 (w) ; 784 (w) ; 758 (m) ; 738 (m) ; 696 (m) ; 666 (m) . Las intensidades de las bandas de absorción se indican como sigue: (w) = débil; (m) = mediana, y (st) = fuerte iniensidad. Las bandas de absorción más iniensas de la especiroscopía ATR-IR se muesiran mediante los siguientes valores expresados en números de ondas recíprocos (cm" ) : 3306 (w) ; 1621 (?t) ; 1578 (m) ; 1458 (m) ; 1441 (m) ; 1417 (m) ; 1364 (m) ; 1319 (w) ; 1274 ( ) ; 1211 (w) ; 1180 ( ) ; 1137 (w) ; 1012 (m) ; 1002 (w) ; 758 (m) ; 738 (m) ; 696 (m) ; 666 (m) . El margen de error para iodas las bandas de absorción de la ATR-IR es ± 2 cm"1. El conienido de agua es en ieoría de 13.2 por cien-io para el ieirahidrato de la sal calcica de valsartan. Utilizando la termoescala TGS-2 (Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT EUA) , se deierminó el conienido de agua como el 12.9 por ciento. Se calculó una forma total a partir de esto. (C24H27N503)2" Ca2+ • (3.9 + 0.1) H20. Utilizando termogravimeiría, en una atmósfera de N2 exenta de agua, se midió la pérdida de peso, es decir, la pérdida de agua para el tetrahidrato como una función de la temperaiura, a una velocidad de caleniamienio de 10 K *min" . Los resuliados se ilusiran en la Tabla 1.

Tabla 1 La solubilidad del ieirahidraio de la sal calcica de valsarían en mezclas de agua-etanol se ilustra en la tabla 2 para una temperatura de 22 °C.

Tabla 2 En la Tabla 3 se ilustra una comparación de las solubilidades de las dos sales más importantes de acuerdo con la invención, y el ácido libre en agua destilada.

Tabla 3 Se efectúa una caracterización adicional del tetrahidrato de la sal calcica de valsartan utilizando los intervalos del plano inter-celosía determinados mediante un patrón de polvos de rayos X. La medición de los patrones de polvos de rayos X se hizo con una cámara Guinier (FR 552 de Enraf Nonius, Delft, NL) , en una película de rayos X en geo- eiría de iransmisión, utilizando radiación de Cu-Kai a temperatura ambiente. La evaluación de las películas para el cálculo de los iniervalos de plano inier-celosía se hace ian-io visualmente como medianie un Explorador de Líneas (Johansson Táby, S) , y las intensidades de reflexión se determinan de una manera simultánea. La caracterización preferida del tetrahidraio de la sal calcica de valsarían se obiiene a pariir de los inferva-los del plano inier-celosía d de los diagramas de difracción de rayos X aseverados, medianie lo cual, en lo siguiente se indican los valores promedio con los límites de error apropiados . d en [A] : 16.1±0.3, 9.9±0.2, 9.4±0.2, 8.03+0.1, 7.71±0.1, 7.03±0.1, 6.50±0.1, 6.33±0.1, 6.20±0.05, 5.87+0.05, 5.74±0.05, 5.67+0.05, 5.20±0.05, 5.05±0.05, 4.95±0.05, 4.73±0.05, 4.55±0.05, 4.33±0.05, 4.15±0.05, 4.12±0.05, 3.95±0.05, 3.91±0.05, 3.87+0.05, 3.35±0.05. Las reflexiones más intensas en el diagrama de difracción de rayos X muesiran los siguientes intervalos del plano inier-celosía : d en [?] : 16.1±0.3, 9.9±0.2, 9.4±0.2, 7.03±0.1, 6.50±0.1, 5.87±0.05, 5.74±0.05, 4.95±0.05, 4.73±0.05, 4.33±0.05, 4.15±0.05, 4.12+0.05, 3.95+0.05. Un méiodo preferido para verificar los valores promedio anteriormente indicados de los intervalos del plano inter-celosía y las iniensidades medidas mediante experimentación a partir de los diagramas de difracción de rayos X con una cámara Guinier, para una sustancia dada, consiste en calcular esios iniervalos y sus iniensidades a pariir de la determinación comprensiva de la estructura del cristal individual . Esta determinación de la estruciura produce constantes de celdas y posiciones de átomos, que hacen posible que se calcule el diagrama de difracción de rayos X correspondiente al sólido por medio de métodos de cálculo auxiliados por computadora (programa CaRine Crystallography, Universidad de Compiégne, Francia) . En la Tabla 4 se ilusira una comparación de esios datos, es decir, los intervalos del plano in-ier-celosía y las intensidades de las líneas más importanies del ieirahidraio de la sal calcica de valsartan, obtenidos a partir de las mediciones con la cámara Guinier y a partir del cálculo de los datos del cristal individual.

Tabla 4 La invención se refiere al ieirahidraio cristalino de la sal calcica de (S) -N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) -N- penianoil-N- [2 ' - (lH-teirazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] -amina, un sólido cristalino que se caracteriza claramenie por los datos y parámetros obtenidos a pariir del análisis de rayos X y de los patrones de polvos de rayos X del cristal individual . Una discusión a profundidad de la teoría de los méio- dos de la difracción de rayos X del cristal individual y la definición de los datos del cristal evaluados y de los para- metros, se puede encontrar en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determinafion; A Practical Guide, Mac illian Co . , Nueva York, N.Y. (1968) capíiulo 3. En la Tabla 5 esián contenidos los datos y parámetros de la deierminación de la esiructura de rayos X del cristal individual para el ieirahidraio de la sal calcica de valsartan.

Tabla 5 Datos del crisíal y parámetros del tetrahidrato de la sal calcica de valsarían Datos del Cristal fórmula de suma (C24H27N503)2"Ca2+»4H20 masa molecular 545.65 color del crisial incoloro forma del cristal prismas planos sistema del crisial monoclínico grupo de espacio P2? tamaño del cristal individual 0.42»0.39«0.17 mm3 dimensiones y ángulo de la celda elemental a = 10.127 (2)Á b = 8.596 (2) Á c = 32.214 (6) Á a = 90° ß = 95.34 (3) ° ? = 90° volumen de la celda elemental Vc - 2792.1 (10) Á3 número de moléculas en la celda elemental 4 F (000) 1160 rango de medición de los parámetros de la celda (T) 7.47-16.50° densidad calculada 1.298 (g*cm"3; coeficiente de absorción lineal 0.274 mm"1 Datos de medición de rayos X difraciómetro Enraf Noniu? CAD4 radiación-X (monocromador de grafito) Moka longitud de onda 0.71073 temperaiura 295°K rango de exploración (?) 1.27 - 31.99° modo de exploración ?/2T reflexiones recopiladas/únicas 19384/18562 número de reflexiones signifi-cativas ( | >2sl ( | ) ) 10268 variación en la iniensidad 1.7% corrección de absorción numérica Refinamiento de la estructura método mairiz completa, mínimos cuadrados, F"* número de parámetros 893 índice de acuerdo (R) 6.2% índice de acuerdo ponderado (Rw) 14.4% factor S (ajuste) 1.085 número de reflexiones utilizadas 18562 tratamienio de todos los átomos de hidrógeno en la molécula, incluyendo en las moléculas de agua iodos enconirados me-diante cálculo Fourier de diferencias, casi todos iso- trópicamente refinados, unos cuantos teóricamente fijos (imbricación) corrección de extinción ninguna máxima/mínima densidad de 0.662/-0.495 (e*Á~3) electrones residual en los parámetros conclusivos de la estruciura absoluta del cálculo Fourier de diferencias 0.00(4) Programas de computación utilizados SHELXS 86 (Sheldrick, Góttingen, 1990) SHELXL 96 (Sheldrick, Góttingen, 1996) SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986) PLATÓN (Spek, Acta Cryst., 1990) La celda elemental se define mediante seis paráme-tros, es decir, mediante las constantes de la rejilla a, b, y c, y mediante el ángulo axial, es decir a, ß y ?. De esta manera, se determina el volumen de la celda elemental Vc . Una descripción diferenciada de estos parámetros del cristal se ilustran en el capítulo 3 de Stout & Jensen (ver anterior-mente) . Los detalles para el tetrahidrato de la sal calcica de valsarían a partir de las mediciones del crisial individual, especialmenie las coordenadas atómicas, los parámetros iérmicos isotrópicos, las coordenadas de los átomos de hidrógeno, así como los parámetros térmicos isotrópicos correspon-dientes, muestran que existe una celda elemental monoclínica, presentándose su contenido celular de 4 unidades de la fórmula Ca2+ valsartan"«4H20 como un resultado de dos unidades cristalográficas independientes sobre posiciones dobles. Dado el grupo de espacio acéntrico P2?_ determinado a partir de la determinación de la estructura de rayos X del cristal individual, se elimina un racemato. Por consiguiente, se verifica la pureza enantiomérica de la configuración S para el tetrahidrato cristalino de la sal calcica de (S) -N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) ifenil-4-ilmetil] -amina.

Una característica esencial para la calidad de una sustancia activa pura, tanto para los procedimientos fisicoquímicos, tales como secado, tamización, molienda, como en los procesos galénicos que se realizan con los excipientes farmacéuticos, es decir, en los procesos de mezcla, en la granulación, en el secado por pulverización, en la formación de tabletas, es la absorción de agua o la pérdida de agua de esta sustancia activa, dependiendo de la temperatura y de la humedad relativa del ambiente en cuestión. Con ciertas for-mulaciones, sin duda se introduce agua libre y enlazada con los excipientes, y/o se agrega agua a la masa del proceso por razones asociadas con el proceso de formulación respectivo. De esta manera, la sustancia farmacéutica activa se expone al agua libre durante períodos de tiempo más bien largos, depen-diendo de la temperatura de las diferentes actividades (presión parcial de vapor) . Se logra una caracterización clara de esta propiedad por medio de las mediciones isotérmicas durante intervalos de tiempo previamente determinados y con humedad relativa previamente determinada, utilizando sorción dinámica de vapor (DVS-1 de la compañía Surface Measurement Systems LTD, Marlow Buckinghamshire, Reino Unido) . La Tabla 6 ilustra el cambio de masa, es decir, la absorción o pérdida de agua como una función de la humedad relativa a 25°C para una muestra de 9.5 miligramos de tetrahidrato de la sal calcica de valsartan y durante un período de 4 horas. Se muestran los siguientes ciclos de cambios en la humedad relativa: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 por ciento de humedad relativa: Tabla 6 El error de la medición de este método de sorción basado en termogravimetría es de aproximadamente el 0.1 por ciento. Por consiguiente, el tetrahidrato de la sal calcica de valsarían bajo las condiciones empleadas, que son realistas a partir de un punió de visia farmacéutico-galénico, no muestra absorción o pérdida de agua mensurable. Esto es sor- préndente hasta un gran grado, debido a que el tetrahidrato, que ha incorporado aproximadamente el 13 por ciento de agua enlazada en la estructura del cristal es totalmente indiferente al agua, inclusive con valores extremos de humedad re-lativa. Esta propiedad es crucial en las etapas finales de la fabricación química, y también en la práctica de todas las etapas del proceso galénico de las diferentes formas de dosificación. Esta estabilidad excepcional beneficia similarmente a los pacientes a través de una disponibilidad constante del ingrediente activo. Los índices de disolución intrínsecos de la sal calcica de valsarían a un pH de 1, a un pH de 4.5 , y a un pH de 6.8 muestran mejores valores sobre aquéllos del valsartan. La estabilidad excepcional de la sal calcica de valsarían, especialmente su ieirahidraio, hacia el agua, también se puede demostrar en pruebas de estabilidad. En éstas, el contenido de agua del tetrahidrato de la sal calcica de valsartan permanece contante tanto en un recipiente abierto como en una ampolleta sellada después de 4 semanas a 40°C y con una humedad relativa del 75 por ciento. Debido a la cristalinidad conveniente de la sal calcica, especialmente su tetrahidrato, la sal es adecuada para comprimirse directamente para formar las formulaciones de tabletas correspondientes . En adición, se puede garantizar un mejor perfil de disolución en una tableta. En los estudios de perfil de disolución, se estableció que la sal calcica, especialmente su tetrahidrato, se libera por el 100 por ciento a partir de una tableta recubierta de película dentro de 15 minutos. Del grupo de sólidos cristalinos del nuevo tipo, se prefiere un hidrato de sal magnésica de valsartan, en particular el hexahidrato. El comportamiento térmico de este hidrato de sal en la región del punto de fusión muestra cierta inestabilidad química y física. Por consiguiente, los datos térmicos dependen de las condiciones de la medición. En el recipiente de muestras de oro sellados con un volumen interno libre de aproximadamente 22 microlitros, con una muestra de 2 a 4 miligramos, y con una velocidad de calentamiento de Tr = lOK-min"1, el punto de fusión del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan es de 132+1.5°Celsius, y la entalpia de fusión es de 56+3 kJ-Mol"1. La entalpia de fusión, que es aproximadamente 5 veces más alta que la del ácido libre de valsartan, junto con el punto de fusión significativamente más alto del hexahidrato de la sal magnésica de valsarían, es una medida de la estabilidad de la rejilla del cristal del nuevo tipo alrededor de la temperatura ambiente. La rotación óptica del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan en metanol como una solución al 1 por ciento a 20°C es [a] 20D = -14°. Una medición del espectro de absorción infrarroja del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan en una tableta comprimida de bromuro de potasio, muestra las siguientes bandas significativas expresadas en números de onda recíprocos (cm"1) : 3800 - 3000 (st) ; 3000 - 2500 (st) ; 1800 - 1500 (St) ; 1500 - 1440 (m) ; 1440 - 1300 (m) ; 1280 - 1240 (w) ; 1240 - 1190 (w) ; 1190 - 1150 (w) ; 1120 - 1070 (w) ; 1050 - 990 (w) ; 990 - 960 ( ) ; 960 - 920 ( ) ; 920 - 700 (m) ; 700 - 590 (w) ; 590 - 550 (w) . Las intensidades de las bandas de absorción se in-dican como sigue: (w) - débil; (m) mediana; y (st) = fuerte intensidad. La medición del espectro infrarrojo de la misma manera tuvo lugar por medio de ATR-IR (Espectroscopia Infrarroja con Reflexión Total Atenuada) utilizando el instrumento Spektrum BX de Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, Inglaterra. El hexahidrato de la sal magnésica de valsarían tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de onda recíprocos (cm"1) : 3378 (m) ; 3274 (m) ; 2956 (m) ; 2871 (w) ; 2357 (w) ; 1684 (w) ; 1619 (st) ; 1557 (m) ; 1464 (m) ; 1419 (m) ; 1394 (st) ; 1374 (m) ; 1339 (w) ; 1319 ( ) ; 1300 (w) ; 1288 (w) ; 1271 (w) 1255 (w) ; 1223 (w) ; 1210 (w) ; 1175 (m) ; 1140 (w) ; 1106 (w) ; 1047 (w) ; 1024 (w) ; 1015 (w) ; 1005 (w) ; 989 (w) ; 975 (w) ; 955 ( ) ; 941 (w) ; 888 ( ) ; 856 (w) ; 836 (m) ; 820 (w) ; 766 (st) ; 751 (m) ; 741 (st) ; 732 (st) . Las intensidades de las bandas de absorción se indican como sigue: (w) = débil; (m) - mediana, y (st) = fuerte intensidad. Las bandas de absorción más intensas de las espectroscopia ATR-IR se muestran mediante los siguientes valores expresados en números de onda recíprocos (cm"1) : 3378 (m) ; 3274 (m) ; 2956 (m) ; 1619 (st) ; 1557 (m) ; 1464 (m) ; 1419 (m) ; 1394 (st) ; 1271 (w) ; 1175 (m) ; 1015 ( ) ; 975 (w) ; 836 (m) ; 766 (St) ; 751 (m) ; 741 (?t) ; 732 (st) . El margen de error para todas las bandas de absorción de la ATR-IR es + 2 cm"1. El contenido de agua teórico del hexahidrato de la sal magnésica de valsarían es del 19.1 por ciento. Utilizando un instrumento acoplado basado en espectroscopia infrarroja de transformación Fourier con termogravimetría (TG-FTIR, IFS 28 de las compañías Neizsch Ger iebau GmbH, Selb, Bayern y Bruker Optik GmbH, Karlsruhe) , mientras se mide simuliáneamiente la pérdida de peso y se identifica el componente desprendido del material, utilizando espectroscopia infrarroja (liberación de agua) , se determinó el contenido de agua en el 18.5 por ciento, conformándose bien con el valor teórico. Para el hexahidrato, esto corresponde a una proporción molar de 5.8 + 0.2 moles de H20 por mol de sal magnésica.

La Tabla 7 ilustra la pérdida de agua del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan dependiendo de la temperatura, utilizando la pérdida de peso medida en una atmósfera de N2 en un instrumento de análisis térmico termogravimétrico para una velocidad de calentamiento de 10°Kmin"1. A partir de la medición de TG-FTIR, se garantiza la correlación de la pérdida de peso exclusivamente por la liberación de agua. Tabla 7 El hexahidrato de la sal magnésica de valsartan tiene una solubilidad en agua destilada a 22 °C de 59 gramos por litro de solución para un valor de pH de 9.3.

La forma cristalina del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan claramente se caracteriza por los intervalos del plano inter-celosía calculados a partir de las líneas en un patrón de polvos de rayos X. La medición y los mé-todos de análisis utilizados son iguales que los utilizados para el tetrahidrato de la sal calcica de valsartan. Esta caracterización preferida del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan se obtiene a partir de los intervalos del plano inter-celosía d mediante lo cual, en lo siguiente, se indican los valores promedio con los límites de error apropiados : d en [A]: 19.7±0.3, 10.1+0.2, 9.8±0.2, 7.28±0.1, 6.48±0.1, 6.00+0.1, 5.81±0.1, 5.68±0.1, 5.40±0.05, 5.22 ±0.05, 5.12±0.05, 5.03±0.05, 4.88±0.05, 4.33±0.05, 4.22±0.05, 4.18±0.05, 4.08±0.05, 3.95±0.05, 3.46±0.05, 3.42±0.05. Las reflexiones más intensas en el diagrama de difracción de rayos X muestran los siguientes intervalos del plano inter-celosía: d en [A] : 19.7±0.3, 10.11±0.2, 9.8±0.2, 7.28±0.1, 5.81±0.05, 5.68±0.05, 5.03±0.05, 4.88±0.05, 4.18±0.05, 4.08±0.05, 3.46 +0.05. Un método preferido para verificar los valores promedio anteriormente indicados de los intervalos del plano in-ter-celosía y las intensidades medidas mediante experimenta-ción a partir de los diagramas de difracción de rayos X con una cámara Guinier, para una sustancia dada, consiste en calcular estos intervalos y sus intensidades a partir de la determinación comprensiva de la estructura del cristal individual . Esta determinación de la estructura produce constantes de celdas y posiciones de átomos, que hacen posible que se calcule el diagrama de difracción de rayos X correspondiente al sólido por medio de métodos de cálculo auxiliados por computadora (programa CaRine Crystallography, Universidad de Compiégne, Francia) . En la Tabla 8 se ilustra una comparación de estos datos, es decir, los intervalos del plano inter-celosía y las intensidades de las líneas más importantes del tetrahidrato de la sal calcica de valsartan, obtenidos a partir de las mediciones con la cámara Guinier y a partir del cálculo de los datos del cristal individual . Tabla 8 La invención se refiere al hexahidrato cristalino de la sal magnésica de (S) -N- ( 1-carboxi-2 -metilprop- 1-il) -N-penta-noil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) bifenil-4-ilmetil] -amina, un sólido cristalino que se caracteriza claramente por los datos y parámetros obtenidos a partir del análisis de rayos X del cristal individual. Una discusión a profundidad de la teoría de los métodos de la difracción de rayos X del cristal individual y la definición de los datos del cristal evaluados y de los parámetros, se puede encontrar en Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., Nueva York, N.Y. (1968) capítulo 3. En la Tabla 9 se dan los datos y parámetros del análisis de rayos X del cristal individual para el hexahidrato de magnesio de valsartan. Tabla 9 Datos del cristal y parámetros del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan Datos del Cristal fórmula de suma (C24H27N503) 2"Ca2+*6H20 masa molecular 565.91 color del cristal incoloro forma del cristal prismas planos sistema del cristal monoclínico grupo de espacio C2 tamaño del cristal individual 0.013*0.50«0.108 mm3 dimensiones y ángulo de la celda elemental a = 40.075 (8)Á b = 7.400 (1) Á c = 10.275(2) Á a = 90° ß = 100.85 (3) ° ? = 90° volumen de la celda elemental Vc = 2992.6(9) Á3 número de moléculas en la celda elemental 4 F (000) 1208 rango de medición de los parámetros de la celda (T) 2.82-11.15( densidad calculada 1.256 (g»cm"3) coeficiente de absorción lineal 0.114 mm" Datos de medi ión de rayos X difractómetro Enraf Nonius CAD4 radiación-X (monocromador de grafito) Moka longitud de onda 0.71073 temperatura 295°K rango de exploración (?) 1.03 - 26.00° modo de exploración ?/2T reflexiones recopiladas/únicas 5954/5868 número de reflexiones significativas (|>2sl(|)) 1341 variación en la intensidad <1% corrección de absorción numérica Refinamiento de la estructura método matriz completa, mínimos cuadrados, F2 número de parámetros 243 índice de acuerdo (R) 10.7% índice de acuerdo ponderado (Rw) 13.8% factor S (ajuste) 1.001 número de reflexiones utilizadas 5868 determinación de los átomos de hidrógeno mayoría de acuerdo con el modelo "imbricado", 9 átomos de H de las moléculas de agua isotrópicamente refinadas a partir del cálculo Fourier de diferencias corrección de extinción 0.00098 (10) máxima/mínima densidad de 0.473/-0.614 (e»A"3) electrones residual en el cálculo final de Fourier de diferencias . parámetros de estructura absoluta 0.0(10) Programas de computación utilizados SHELXS 86 (Sheldrick, Góttingen, 1990) SHELXL 96 (Sheldrick, Góttingen, 1996) ?CHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986) PLATÓN (Spek, Acta Cryst.. 1990) La celda elemental se define mediante seis párametros, es decir, mediante las constantes de la rejilla a, b, y c, y mediante el ángulo axial, es decir a, ß y ?. De esta manera, se determina el volumen de la celda elemental Vc . Una descripción diferenciada de estos parámetros del cristal se ilustran en el capítulo 3 de Stout & Jeneen (ver anteriormen-te) . Los detalles para el hexahidrato de la sal magnésica de valsartan a partir de las mediciones del cristal individual, especialmente las coordenadas atómicas, los parámetros térmicos isotrópicos, las coordenadas de los átomos de hidrógeno, así como los parámetros térmicos isotrópicos correspondientes, muestran que existe una celda elemental mono-clínica, presentándose su contenido celular de 4 unidades de la fórmula Mg2+ Valsartan • 6 H20. Dado el grupo de espacio acéntrico C2 determinado a partir de la determinación de la estructura de rayos X del cristal individual, se elimina un racemato. Por consiguiente, se prueba la pureza enantiomérica de la configuración S para el hexahidrato cristalino de la sal magnésica de valsartan. La Tabla 10 ilustra el cambio de masa, es decir, la absorción o pérdida de agua como una función de la humedad relativa a 25°C para una muestra de 9.5 miligramos de hexahidrato magnésico de valsartan y durante un período de 4 horas (h) . Se muestran los siguientes ciclos de cambios en la humedad relativa: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 por ciento de humedad relativa: Tabla 10 El error de medición de este método de sorción basado en termogravimetría es de aproximadamente el 0.1 por ciento. Por consiguiente, el hexahidrato de la sal magnésica de valsartan bajo las condiciones empleadas, que son realis-tas desde un punto de vista farmacéutico-galénico, muestra una absorción de agua o pérdida de agua débil reproducible en un rango del 20 al 80 por ciento de humedad relativa. Esto es sorprendente hasta un gran grado, debido a que el hexahidrato, que ha incorporado aproximadamente el 19 por ciento de agua enlazada en la estructura del cristal, absorbe libera reversiblemente el agua inclusive en valores extremos de humedad relativa, y es relativamente insensible en un rango promedio de humedad relativa. Esta característica hace posible que se desarrolle un proceso fisicoquímiso no complicado, y permite hacer una elección de las mejores formas de dosificación para los pacientes. La estabilidad excepcional de la sal magnésica de valsartan, especialmente su hexahidrato, hacia el agua, también se puede demostrar en pruebas de estabilidad. En éstas, el contenido de agua del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan permanece constante tanto en un recipiente abierto como en una ampolleta sellada después de 4 semanas a 40°C y con una humedad relativa del 75 por ciento. Debido a la cristalinidad conveniente de la sal magnésica, especialmente su hexahidrato, esta sal es adecuada para comprimirse directamente con el fin de formar las formulaciones de tabletas correspondientes. En adición, se puede garantizar un mejor perfil de disolución en una tableta. En los estudios de perfil de di-solución, se estableció que la sal magnésica, especialmente su hexahidrato, se libera por el 100 por ciento a partir de una tableta recubierta de película dentro de 15 minutos. En adición, la sal magnésica de valsartan, especialmente su hexahidrato, muestra un perfil de dureza a la compresión conveniente. Las sales mixtas de calcio/magnesio de valsarían tienen propiedades convenientes, por ejemplo se pueden producir conglomerados de cristal uniformes. Estos se pueden utilizar de manera conveniente en la formulación galénica. Las velocidades de disolución intrínsecas de la sal dipotásica de valsarían a un pH de 1 , a un pH de 4.5, y a un pH de 6.8, muestran mejores valores sobre aquéllos del valsartan. Un objeiivo adicional de la invención es la prepa-ración de las sales de acuerdo con la invención. Las sales de acuerdo con la invención incluyendo sus formas amorfas o crisfaliñas, se pueden preparar como sigue: Para formar la sal, el proceso se realiza en un sistema solvente, en donde sean suficieniemenie solubles los dos reactivos, es decir, el ácido valsarían y la base respectiva. Es conveniente utilizar un solvenie o mezcla de solventes en donde la sal resultanie sea sólo ligeramente soluble o no sea soluble, con el objeto para lograr la cristali-zación o precipiiación. Una varianie para la sal de acuerdo con la invención sería uiilizar un solvente en donde esta sal sea muy soluble, y subsecuentemente agregar un anti-solvente a esta solución, es decir, un solvenie en donde la sal resultante tenga solamente una pobre solubilidad. Una variante adicional para la cristalización de la sal consiste en concentrar la solución de sal, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida, o mediante la evaporación lenta del solvente, por ejemplo, a temperatura ambiente, o mediante siembra con la adición de cristales de siembra, o estableciendo la actividad de agua requerida para la formación del hidrato. Los solventes que se pueden utilizar son, por ejemplo, alcanoles de 1 a 5 átomos de carbono, de preferencia etanol e isopropanol, así como dialquilcetonas de 1 a 5 áto-mos de carbono, de preferencia acetona y mezclas de la misma con agua . Los anti-solventes para la cristalización de la sal pueden ser, por ejemplo, alquilnitrilos de 3 a 7 átomos de carbono, especialmente acetonitrilo, esteres, especialmente alquiléster de 1 a 5 átomos de carbono del ácido alcancar- boxílico de 2 a 7 átomos de carbono, tal como acetato de etilo o de isopropilo, di (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono) éteres, tales como terbutilmetiléter, además tetrahidrofurano, y alcanos de 5 a 8 átomos de carbono, especialmente pentano, hexano, o heptano. Para producir hidratos, se utiliza un proceso de disolución y cristalización en particular, o un proceso de cristalización con equilibrio de agua. El proceso de disolución y cristalización se carac-teriza porque: (i) el valsartan y la base apropiada se ponen a reaccionar en un solvente orgánico que de preferencia contenga agua. (ii) el sistema solvente se concentra, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida, y mediante la siembra con cristales de siembra o mediante evaporación lenta, por ejemplo a temperatura ambiente, y luego se inicia la cristalización o precipitación, y (iii) se aisla la sal obtenida. En el proceso de disolución y cristalización, el sistema de solvente orgánico que contiene agua empleado convenientemente es una mezcla de alcoholes, tales como etanol, y agua, o alquilnitrilo, especialmente acetonitrilo, y agua. El proceso de cristalización con equilibrio para producir hidratos se caracteriza porque: (i) se agregan valsartan y la base apropiada a un solvente orgánico que contenga agua. (ii) se concentra el solvente, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida, o mediante evaporación lenta, por ejemplo a temperatura ambiente, (iii) se equilibra el residuo de evaporación con la cantidad requerida de agua mediante: (a) suspender el residuo de la evaporación, que convenientemente todavía está caliente, y que todavía contiene algo de agua, en un solvente apropiado, o (b) mediante el equilibrio de exceso de agua en el solvente; mediante lo cual, en a) y b) está presente el agua existente o agregada en una cantidad en donde el agua se disuelva en el solvente orgánico y forme una fase adicional; Y (iv) se aisla la sal obtenida. El sistema solvente utilizado como el solvente orgánico que contiene agua convenientemente comprende mezclas de alcoholes adecuados, tales como alcanoles de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente etanol, y agua. Un solvente apropiado para el equilibrio es, por ejemplo, un éster, tal como el alquiléster de 1 a 7 átomos de carbono del ácido alcancarboxílico de 1 a 7 átomos de carbo-no, especialmente acetato de etilo, o una cetona, tal como dialquilcetona de 1 a 5 átomos de carbono, especialmente acetona . El proceso de equilibrio es notorio, por ejemplo, por sus altos rendimientos y su sobresaliente reproducibili-dad. Cuando se producen las sales de monometales alcalinos de acuerdo con la presente invención, se obtienen formas predominantemente amorfas. Por otra parte, las sales de di-metales alcalinos y las sales de metales alcalinotérreos de la presente invención también se pueden obtener en una forma cristalina, y están en la forma de hidratos todo el tiempo, a partir de los solventes apropiados que se utilicen convencionalmente en los procesos de producción, tales como esteres, por ejemplo alquilésteres de 1 a 7 átomos de carbono del ácido alcancarboxílico de 1 a 7 átomos de carbono, especialmente acetato de etilo, cetonas, por ejemplo dialquilcetonas de 1 a 5 átomos de carbono, especialmente acetona, alquilnitrilos de 3 a 7 átomos de carbono, especialmente acetonitrilo, o éteres, por ejemplo di (alquilo de 1 a 5 átomos de car-bono) éteres, tales como terbutilmetiléter, también tetrahidrofurano, o mezclas de solventes. Mediante la utilización del proceso de disolución y cristalización, o del proceso de cristalización con equilibrio de agua, se pueden obtener de una manera reproducible los hidratos definidos, que están presentes en formas cristalinas y polimorfas.

La preparación de las sales de bis-dialquilamonio exentas de hidrato de la presente invención se efectúa convenientemente en un paso, mediante la utilización de un solvente apropiado, el cual opcionalmente se mezcla con un anti-solvente. De esta manera se obtienen sales cristalinas. Como regla, las sales de aminoácido de la presente invención se obtienen en una forma amorfa. Los procesos para formar sales de la misma manera son objetivos de la presente invención. Estas sales o hidratos de sales de acuerdo con la invención se obtienen, por ejemplo, mediante la neutralización del ácido valsartan, con una base correspondiente al catión respectivo. Esta neutralización adecuadamente se efectúa en un medio acuoso, por ejemplo en agua, o en una mezcla de agua y un solvente en el que el valsartan sea más soluble que en el agua. Las sales con bases más débiles se pueden convertir a otras sales ya sea mediante su tratamiento con bases más fuertes, o bien mediante su tratamiento con ácidos y luego neutralizándose con otras bases. La cristalización, especialmente de los hidratos de sales alcalinotérreas, se efectúa en agua o en un medio acuoso, que consiste en agua y cuando menos un solvente que sea miscible o parcialmente miscible con agua, es decir, no demasiado no polar, por ejemplo un alcanol tal como metanol, eta-nol, propanol, isopropanol, butanol, acetona, metiletilceto- na, acetonitrilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo. La porción de alcanol suma hasta aproximadamente el 10 al 90, o del 20 al 70, convenientemente del 30 al 50 por ciento por volumen. Para los alcanoles superiores, el solvente menos polar también puede estar presente en concentraciones más bajas. Debido a la restringida solubilidad en agua del valsar-tan, el proceso con frecuencia tiene lugar en suspensiones, o si el valsarían es soluble en el otro componente del solvente, en una solución. En una modalidad, por ejemplo para producir la sal calcica de valsartan, una solución acuosa de valsartan se neutraliza con una solución de hidróxido de calcio a temperatura ambiente, y la solución se deja cristalizar. En un procedimiento preferido, la cristalización se efectúa a partir de una mezcla de solventes de agua/etanol, sumando la proporción de etanol hasta de aproximadamente el 30 al 50 por ciento por volumen. En una forma especialmente preferida, la cristalización se efectúa en un sistema cerrado mediante transporte a través de un gradiente de baja temperatura (es-pecialmente de 1 a 2°C a 40°C) en el 30 por ciento por volumen de etanol . En una variante preferida, la cristalización se puede optimizar, por ejemplo, acelerar, mediante la adición de cuando menos un cristal de siembra. Las sales de acuerdo con la invención se pueden utilizar, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas, que contengan la sustancia activa, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente efectiva de la sustancia activa, opcionalmente junto con un vehículo farmacéuticamente acepta-ble, por ejemplo con un sólido inorgánico u orgánico, u opcionalmente también un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, que sea adecuado para administración enteral, por ejemplo oral, o parenteral. La invención se refiere en particular a una compo-sicidn farmacéutica, especialmente en una unidad de dosificación sólida, de preferencia para administración oral, opcionalmente junto con un vehículo f rmacéuticamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas de esta clase se pueden utilizar, por ejemplo, para la profilaxis y el tratámiento de enfermedades o condiciones que pueden ser inhibidas mediante bloqueo del receptor ATlf por ejemplo una enfermedad o condición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (a) hipertensión, insuficiencia cardíaca congesti-va, insuficiencia renal, especialmente insuficiencia renal crónica, restenosis después de angioplastía transluminal per-cutánea, y restenosis después de cirugía de derivación de arteria coronaria; (b) ateroesclerosis, resistencia a la insulina y síndrome X, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, nefropatía, insuficiencia renal, por ejemplo insuficiencia renal crónica, hipotiroidismo, sobrevivencia después de infarto del miocardio (MI) , enfermedades cardíacas coronarias, hipertensión en la ancianidad, hipertensión dislipidémica familiar, incremen-to de formación de colágeno, fibrosis, y remodelación enseguida de hipertensión (efecto antiproliferativo de la combinación) , todas estas enfermedades o condiciones asociadas con o sin hipertensión; (c) disfunción endotelial con o sin hipertensión, (d) hiperlipidemia, hiperlipoproteinemia, ateroesclerosis, e hipercolesterolemia, y (e) glaucoma. Los usos primarios son para el tratamiento de alta presión sanguínea e insuficiencia cardíaca congestiva, así como después de infarto del miocardio. La persona experta en la técnica pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal pertinente y estándar para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Las actividades farmacéuticas efectuadas mediante la administración de los representantes de las sales de la presente invención o de la combinación de agentes activos utilizados de acuerdo con la presente invención, se pueden demostrar, por ejemplo, mediante la utilización de modelos farmacológicos correspondientes conocidos en la técnica pertinente. La persona experta en el campo pertinente está absolutamente capacitada para seleccionar un modelo de prueba animal pertinente para probar las indicaciones terapéuticas y efectos benéficos indicados anteriormente en la presente y posteriormente en la presente. Estos efectos benéficos, por ejemplo, se pueden demostrar en el modelo de prueba dado a conocer por G. Jeremic y colaboradores, en J. Cardovasc . Pharmacol. 27:347-354, 1996. Por ejemplo, el valioso potencial de las sales o de las combinaciones de la presente invención para la prevención y el tratamiento de infarto del miocardio se puede encontrar utilizando el siguiente modelo de prueba.

Diseño de estudio En el estudio que se va a realizar, se utiliza oclusión de arteria coronaria (CAO) permanente en ratas como un modelo de infarto agudo del miocardio. Los experimentos se realizan con 5 grupos de tratamiento caracterizados por los siguientes rasgos: • animales falsamente operados, • oclusión de arteria coronaria + vehículo • oclusión de arteria coronaria + una sal de acuerdo con la invención, opcionalmente , • oclusión de arteria coronaria + una sal de acuerdo con la presente invención + un componente de combinación. Durante el estudio, se miden las siguientes varia-bles: • tamaño del infarto, • volumen de la cámara del ventrículo izquierdo, • densidad de colágeno intersticial y perivascular en miocardio dispersado del ventrículo izquierdo, • contenido de proteína COL- I y COL- III, en miocardio dispersado del ventrículo izquierdo mediante Western blot, • área de sección transversal de cardiomiocitos y longitud en secciones del miocardio del ventrículo izquierdo, • concentraciones en plasma de renina y aldosterona, • concentración en orina de sodio, potasio, y aldosterona, • presión sanguínea en animales conscientes, • presión sanguínea en ventrículo izquierdo y carótida en animales anestesiados.

Metodología Tamaño del infarto: Las secciones histológicas transversales de seis mieras de espesor del ventrículo izquierdo se tiñen con nitroazul de tetrazolio, y se adquieren mediante una cámara de vídeo B/W XC-77CE CCD (Sony) . La ima- gen resultante se procesa en un sistema de análisis de imágenes K}S 300 (Cari Zeiss Vision) utilizando un software específicamente desarrollado (Porzio y colaboradores, 1995) . Un solo operador ciego al tratamiento define interactivamente los límites del septo interventricular, y se identifica semi-automáticamente el área infartada en cada sección como el área de tejido ventricular no teñido. El software calcula automáticamente para cada componente de la sección ventricular definida como la cámara, el septo, el área infartada, la pared infartada del ventrículo izquierdo, y la pared viable del ventrículo izquierdo, un conjunto de parámetros geométricos (Porzio y colaboradores, 1995) . Histología: Se fijan los corazones in si tu mediante perfusión retrógrada con formaldehído regulado al 4 por ciento después del paro en la diástole mediante inyección intravenosa de KCl 0.5 M. Después de la fijación, se pesan por separado el ventrículo izquierdo (LV) y la pared libre del ventrículo derecho; se mide el diámetro más largo del ventrículo izquierdo con un calibre. Las secciones histoló-gicas del ventrículo izquierdo se tiñen con hematoxilina y eosina para el examen cualitativo, y para cuantificar el área de sección transversal de los cardiomiocitos, con una rutina de análisis de imágenes semi-automatizada. Se evalúa el depósito de colágeno intersticial en el ventrículo izquierdo en secciones teñidas de rojo Sirius con una rutina de análisis de imágenes semi-automatizada (Masson y colaboradores, 1998) . Contenido de colágeno en el miocardio dispersado del ventrículo izquierdo: El tejido del ventrículo izquierdo en el miocardio dispersado se homogeneiza, se somete a electroforesis PAGE-SDS, y se electromancha sobre una membrana de nitrocelulosa. Las manchas se exponen a anticuerpos primarios, es decir, antisuero de colágeno de ratón anti-rata tipo I o tipo III (Chemicon) . Los anticuerpos primarios son reconocidos por los anticuerpos secundarios conjugados con fosfatasa alcalina (para el colágeno tipo I) o con peroxidasa (colágeno tipo III) . Volumen de la cámara vßntricular izquierda: El volumen de la cámara ventricular izquierda se determina en co-razones parados en diástole (KCl) , y fijados en formalina bajo una presión hidrostática equivalente a la presión diastólica final del ventrículo izquierdo medida. Se inserta una varilla métrica en el ventrículo izquierdo para medir la longitud interna del ventrículo izquierdo. Se miden los diáme-tros transversales de la cámara ventricular izquierda en dos secciones transversales de 1 milímetro de espesor cerca de la base y del ápice del ventrículo (Jeremic y colaboradores, 1996) . Se calcula el volumen de la cámara a partir de una ecuación que integra los diámetros transversales y la longi -tud interna.

Hemodinámica sistémica y ventricular izquierda: Se inserta un transductor de presión de micropunta (Millar SPC-320) conectado a un registrador (Windograf, Gould Electronics) en la arteria carótida derecha, para registrar las pre-siones sanguíneas sistólica y diastólica. El transductor de presión se avanza hacia adentro del ventrículo izquierdo para medir las presiones sistólica del ventrículo izquierdo (LVSP) y diastólica final del ventrículo izquierdo (LVEDP) , la primera derivada de la presión ventricular izquierda a través del tiempo (+dP/dt) , y el ritmo cardíaco. Presión sanguínea no invasiva: Se miden la presión sanguínea sistólica y el ritmo cardíaco mediante el método de puño de cola (Letica LE 5002) en ratas conscientes. Electrolitos y hormonas en orina: Las ratas se alojan individualmente en jaulas metálicas, y se recolecta la orina de 24 horas en 1 mililitro de HCl 6N. Se mide la recuperación de agua. Se extraen las catecolaminas de la orina en columnas Bondelut C?8 (Varian) , separadas por HPLC (Apex-II C18, 3 mieras, columna analítica de 50 x 4.5 milímetros, Jo-nes Chromatography) , y se cuantifican con un detector electroquímico (Coulochem II, ESA) (Goldstein y colaboradores, 1981) . Se determina la aldosterona en plasma y orina, y la angiotensina II en plasma con radioinmunoensayos específicos (Aldoctk-2, DiaSorin and Angiotensina II, Nichols Diagnos-tics) . Se miden el sodio y el potasio en orina mediante fo- tometría de flama Tamaño de la Muestra 10 animales analizables en cada grupo de tratamiento son suficientes para detectar las diferencias biológicamente significativas. Solamente se incluyen las ratas con un tamaño de infarto de cuando menos el 10 por ciento del área seccional del ventrículo izquierdo en el análisis final. Se está reconociendo la disfunción endotelial como un factor crítico en las enfermedades vasculares. El endotelio tiene un papel bimodal como la fuente de diferentes hormonas o subproductos con efectos opuestos: vasodilatación y vasoconstricción, inhibición o promoción del crecimiento, fi-brinólisis o trombogénesis, producción de antioxidantes o de agentes oxidantes. Los animales hipertensivos genéticamente predispuestos con disfunción endotelial constituyen un modelo válido para evaluar la eficacia de una terapia cardiovascular. La disfunción endotelial se caracteriza, por ejemplo, por una mayor tensión oxidativa, ocasionando una reducción de óxido nítrico, factores incrementados involucrados en la coagulación o fibrinólisis tales como inhibidor activador de plasminógeno- 1 (PAI-1) , factor de tejido (TF) , activador de plasminógeno de tejido (tPA) , moléculas de adhesión incre- mentadas, tales como ICAM Y VCAM, factores de crecimiento incrementados tales como bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, ocasionando todos los factores una inflamación y fibrosis de crecimiento celular. El tratamiento, por ejemplo de la disfunción endotelial, se puede demostrar en la siguiente prueba farmacológica : Materiales y Métodos Las SHR machos de 20 a 24 semanas de edad, adquiridas en RCC Ltd (Füllingsdorf, Suiza) , se mantienen en una habitación con temperatura y luz controladas, con acceso libre a alimento para ratas (Nafag 9331, Gossau, Suiza) y agua del grifo. El experimento se realiza de acuerdo con los lineamientos NIH aprobados por la Oficina Veterinaria del Cantón (Bew 161, Kantonales Veterináramt , Liestal, Suiza) .

Todas las ratas se tratan con el inhibidor de síntesis de NO, L-NAME (Sigma Chemicals) administrado en el agua para beber (50 miligramos/litro) durante 12 semanas. La dosis diaria promedio de L-NAME calculada a partir del agua consumida fue de 2.5 miligramos/kilogramo/día (rango de 2.1 a 2.7). Las ratas se pueden dividir en 2 ó 3 grupos: Grupo 1, control (n = por ejemplo 40); Grupo 2 , una sal de acuerdo con la presente invención; n = por ejemplo 40) ; para probar com-binaciones, Grupo 3, componente de combinación; (n = por ejemplo 30) . Los fármacos se administran en el fluido para beber. El efecto de la presión de la Ang II en 1 miligramo/kilogramo obtenido en las ratas normotensivas de control se puede reducir después del tratamiento con una sal de acuerdo con la presente invención (Gervais y colaboradores, 1999) . Se mide el peso corporal cada semana. Se registra la presión sanguínea sistdlica y el ritmo cardíaco mediante ple-tismografía de puño de cola 3 y 2 semanas antes de iniciar el estudio, y a las 2 semanas después de la administración del fármaco. Se recolecta la orina durante un período de 24 horas de ratas mantenidas en jaulas individuales (metabólicas) la semana antes de iniciar el tratamiento, y en las semanas 4 y 12 para la medición del volumen y para la determi-nación de proteína, creatinina, sodio, y potasio, utilizando métodos de laboratorio convencionales. En los mismos puntos del tiempo, se retiran muestras de sangre del plexo retro-orbital (máximo 1 mililitro) para los ensayos de creatinina, Na+, y K+. Se sacrifican diez ratas de cada grupo a las 4 semanas para la recolección del riñon y corazón para el análisis morfológico. Las ratas restantes se sacrifican a las 12 semanas. Se registra el peso cardíaco y del riñon. Se realiza un muestro de sangre terminal en EDTA al 5 por ciento a las 4 (estudio de morfometría) y a las 12 (final del estudio) sema- ñas para la determinación de aldosterona mediante radioinmunoensayo, utilizando un estuche de RÍA de aldosterona con cubrimiento de un conteo de DPC (Bühlmann, Suiza) .

Análisis Estadístico» Todos los datos se expresan como el promedio + SEM. El análisis estadístico se realiza utilizando un ANOVA de una vía, seguido por una prueba de múltiples rangos de Duncan y una prueba de Newman-Keuls, para la comparación entre los di-ferentes grupos. Los resultados con un valor de probabilidad menor de 0.05 se consideran estadísticamente significativos.

Se puede demostrar una mejora de la regresión de ateroesclerosis sin afectar los niveles de lípido en suero, por ejemplo, mediante la utilización del modelo animal dado a co-nocer por H. Kano y colaboradores en Biochemical and Biophy-sical Research Communications 259, 414-419 (1999) . Se puede demostrar que las sales o las combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para la regresión de una ateroesclerosis inducida por dieta de colesterol, utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por C. Jiang y colaboradores en Br. J. Pharmacol. (1991) , 104, 1033-1037. Se puede demostrar que las sales o las combinaciones de acuerdo con la presente invención se pueden utilizar para el tratamiento de insuficiencia renal, especialmente insuficien- cia renal crónica, utilizando el modelo de prueba descrito, por ejemplo, por D. Cohén y colaboradores en Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998). Las presentes preparaciones farmacéuticas que, si se desea, pueden contener sustancias farmacológicamente activas adicionales, se preparan de una manera conocida por sí misma, por ejemplo por medio de procesos convencionales de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución, o liofilización, y contienen de aproximadamente el 0.1 por ciento al 100 por ciento, especialmente de aproximadamente el 1 por ciento a aproximadamente el 50 por ciento de liofilizados hasta el 100 por ciento de la sustancia activa. La invención se refiere de manera similar a composiciones que contienen las sales de acuerdo con la invención. La invención se refiere similarmente al uso de las sales de acuerdo con la invención, de preferencia para la producción de preparaciones farmacéuticas, especialmente para la profilaxis, y también para el tratamiento de enfermedades o condiciones que puedan ser inhibidas mediante el bloqueo del receptor ATi . Los usos primarios son para el tratamiento de alta presión sanguínea e insuficiencia cardíaca congestiva, así como después de infarto del miocardio La invención se refiere de una manera similar al uso para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades o condiciones que puedan ser inhibidas por el bloqueo del re- ceptor ATi, caracterizado porque se administra a un paciente, incluyendo un paciente humano, que requiera dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de acuerdo con la invención, opcionalmente en combinación con cuando menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas, y las enfermedades enlistadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente. La invención se refiere similarmente a combinacio-nes, por ejemplo combinaciones farmacéuticas, que contienen una sal de la presente invención, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en combinación con cuando menos una composición para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas, y de las enfermedades enlistadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. De la misma manera, las combinaciones con otras composiciones para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y condiciones relacionadas, y de las enfermedades enlistadas anteriormente en la presente o posteriormente en la presente, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, son objetivos de la presente invención. La combinación se puede hacer, por ejemplo, con las siguientes composiciones, seleccionadas a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de enzima convertidor de angio-tensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un inhibidor de aldosterona-sintasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un antagonista de aldosterona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vi) un inhibidor doble de enzima convertidor de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) , o una sal farma-céuticamente aceptable del mismo, (vii) un antagonista de endotelina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (viii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ix) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se entiende que los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa (también denominados inhibidores de ß-hidroxi -ß-metilglutaril-co-enzima-A-reductasa) son los agentes activos que se pueden utilizar para reducir los niveles de lípido, incluyendo el colesterol en sangre. La clase de inhibidor de HMG-Co-A-reductasa comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, compactina, dalvastatina, dihidrocompactina, fluindostatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, mevastatina, pravastatina, rivastatina, sim-vastatina, y velostatina, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. Los inhibidores de HMG-Co-A-reductasa preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente fluvastatina y pitavastatina, o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas. La interrupción de la degradación enzimática de la angiotensina I hasta angiotensina II con los denominados inhibidores de ACE (también denominados inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina) es una variante de éxito para la regulación de la presión sanguínea, y por lo tanto, también pone a disposición un método terapéutico para el tratamiento de insuficiencia cardíaca congestiva. La clase de inhibidores de ACE comprende los compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los compuestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en alacepril, be- nazepril, benazepril, benazeprilat , captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, quinapril, ramipril, espirapril, temocapril, y trandolapril, o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . Los inhibidores de ACE preferidos son los agentes que se han comerciado, más preferiblemente benazepril y enalapril . La clase de CCBs comprende esencialmente dihidropiridinas (DHPs) y no-DHPs, tales como CCBs de tipo diltiazem y de tipo verapamil. Un CCB útil en esta combinación de preferencia es un representante de DHP seleccionado a partir del grupo que con-siste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, laci-dipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, ni-modipina, nisoldipina, nitrendipina, y nivaldipina, y de preferencia es un representante que no es DHP seleccionado a partir del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tia-pamil, y verapamil, y en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos CCBs se utilizan terapéuticamente, por ejemplo como fármacos anti-hipertensivos, anti-angina de pecho, o anti-arrítmicos . Los CCBs preferidos comprenden amlodipina, diltiazem. isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, y verapamil, o por ejemplo, dependiendo del CCB específico, una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos. Como el DHP se prefiere especialmente amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, especialmente su besilato. Un representante especialmente preferido de no-DHPs es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente su clorhidrato. El inhibidor de aldosterona-sintasa es una enzima que convierte la corticosterona a aldosterona mediante la hidroxilación de cortocosterona para formar 18-OH-corticosterona y 18-OH-corticosterona hasta aldosterona. Se sabe que la clase de inhibidores de aldosterona-sintasa se aplica para el tratamiento de hipertensión y aldosteronismo primario, y comprende inhibidores de aldosterona-sintasa tanto esteroidales como no esteroidales, prefiriéndose más estos últimos . Se da preferencia a los inhibidores de aldosterona-sintasa comercialmente disponibles, o a los inhibidores de aldosterona-sintasa que hayan sido aprobados por las autoridades de salud. La clase de inhibidores de aldosterona-sintasa comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se puede hacer mención de los com-puestos que se seleccionan a partir del grupo que consiste en los inhibidores de aromatasa no esteroidales anastrozol, fadrozol, (incluyendo su enantiómero- (+)) , así como el inhibidor de aromatasa esteroidal exemestano, o en cada caso, cuando sea aplicable, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . El inhibidor de aldosterona-sintasa no esferoidal más preferido es el enantiómero- (+) del clorhidrato de fadrozol (Patentes de los Estados Unidos de Norteamérica Números 4,617,307 y 4,889,861) de la fórmula: Un antagonista de aldosterona esteroidal preferido es eplerenona de la fórmula: espironolactona . Un inhibidor doble de enzima convertidora de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) preferido es, por ejemplo, omapatrilato (ver la Patente Europea Número EP 629627) , fasidotril o fasidotrilato, o si es apropiado, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un antagonista de endotelina preferido es, por ejemplo, bosentan (ver la Patente Europea Número EP 526708 A) , además tezosentan (ver la Publicación Internacional Número WO 96/19459) , o en cada caso una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Un inhibidor de renina es, por ejemplo, un inhibidor de renina peptídico, tal como el compuesto de la fórmula: químicamente definido como 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -N- (3 -amino-2 , 2-dimetil-3-oxopropil) -2 , 7-di (1-metiletil) -4-hidroxi-5-amino-8- [4-metoxi-3- (3 -metoxi-propoxi) fenil] -octanamida. Esta representante se da a conocer específica- mente en la Patente Europea Número EP 678503 A. Se prefiere especialmente la sal de hemi-fumarato del mismos. Un diurético es, por ejemplo, un derivado de tiazida seleccionado a partir del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidón. El más preferido es hidroclorotiazida. De preferencia, las cantidades conjuntamente terapéuticamente efectiva de los agentes activos de acuerdo con la combinación de la presente invención, se pueden administrar de una manera simultánea o en secuencia en cualquier orden, por separado o en una combinación fija. La estructura de los agentes activos identificados mediante nombres genéricos o comerciales, se puede tomar de la edición actual del compendio estándar "The Merck Index", o de las bases de datos, por ejemplo Patents International (por ejemplo IMS World Publications) . Su contenido correspondiente se incorpora a la presente como referencia. Cualquier persona experta en la materia está absolutamente capacitada para identificar los agentes activos, y, basándose en estas referencias, de la misma manera está capacitada para fabricar y probar las indicaciones y propiedades farmacéuticas en modelos de prueba convencionales, tanto in vitro como in vivo . Los ingredientes activos correspondientes o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también se pueden utilizar en la forma de un solvato, tal como un hidra- to, o incluyendo otros solventes utilizados para la cristalización. Los compuestos que se van a combinar pueden estar presentes como sales farmacéuticamente aceptables. Si estos compuestos tienen, por ejemplo, cuando menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. También se pueden formar las sales de adición de ácido correspondientes que tenga, si se desea, un centro básico adicionalmente presente. Los compuestos que tienen un grupo ácido (por ejemplo COOH) también pueden formar sales con bases. En una variación, la presente invención de la misma manera se refiere a un "estuche de partes", por ejemplo en el sentido de que los componentes que se vayan a combinar de acuerdo con la presente invención, se pueden dosificar de una manera independiente, o mediante la utilización de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes, es decir, simultáneamente o en diferentes puntos del tiempo. Las partes del estuche de partes se pueden administrar entonces, por ejemplo, de una manera simultánea, o cro-nológicamente escalonadas, es decir, en diferentes puntos del tiempo, y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del estuche de partes. De preferencia, los intervalos de tiempo se seleccionan de tal manera que el efecto sobre la enfermedad o condición tratada en el uso com-binado de las partes sea mayor que el efecto que se obtendría mediante la utilización de solamente cualquiera de los componentes . La invención se refiere además a un paquete comercial que comprende la combinación de acuerdo con la presente invención, junto con instrucciones para su uso simultáneo, separado, o en secuencia. La dosificación puede depender de diferentes factores, tales como el modo de aplicación, la especie, la edad, y/o la condición individual. Para la aplicación oral, las dosis que se van a administrar diariamente son entre aproximadamente 0.25 y 10 miligramos/kilogramo, y para animales de sangre caliente con un peso corporal de aproximadamente 70 kilogramos, de preferencia entre aproximadamente 20 miligramos y 500 miligramos, especialmente 40 miligramos, 80 mili-gramos, 160 miligramos, y 320 miligramos, basándose en el ácido libre. La invención se ilustra en particular mediante los ejemplos, y también se refiere a los nuevos compuestos mencionados en los ejemplos, y a su uso y a métodos para su pre-paración. Los siguientes ejemplos siguen para ilustrar la invención sin limitar la invención de ninguna manera. Por ejemplo, se forma la sal dipotásica de valsar-tan, especialmente un hidrato de la misma. La sal dipotásica se observa en particular por su notoria solubilidad en agua.

Se puede mencionar en particular el tetrahidrato cristalino de la sal dipotásica de valsartan, con un punto de fusión de 135.0°C. De acuerdo con el análisis elemental, cierta muestra de este hidrato tiene un contenido de agua de 3.72 moles de agua por mol de sal dipotásica. Para una alta humedad relativa a temperatura ambiente, se forma el tetrahidrato, y para valores básicos de humedad relativa, se forma el anhidrato de la sal dipotásica. De una manera similar, se produce una sal magnésica de valsartan, en este caso como un sólido amorfo con H20 al 3.4 por ciento. La temperatura de transición de cristal, como un valor promedio de la etapa del calor específico de 0.85 J*[g»°C]"1, es de 167°C. No se observa ningún punto de fusión. Ambos hechos, es decir, la temperatura de transición de cristal y la ausencia de un punto de fusión, junto con el valor medido del cambio en el calor específico, confirman que esta sal magnésica de valsarían es prácticamenie 100 por cienio amorfa. De acuerdo con un méiodo de cromaiografía estéreo-específica, la pureza del enantiómero de esta sal mag-nésica amorfa se ha determinado en el 83 por ciento.

Ejemplo 1: Producción de la sal calcica del teirahidraio in si tu de (S) -N- (l-carboxi-2-mefilprop-1-il) -N-penfanoil-N- [2 ' - (lH-tetra-zol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina.

Se disuelven 21.775 gramos de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il-metil] -amina, a temperatura ambiente, en 300 mililitros de etanol. Mediante la adición cuidadosa de 300 mi-lilitros de agua, se reduce la concentración de etanol hasta el 50 por ciento por volumen. Utilizando un agitador magnético, se agregan lentamente 3.89 gramos de Ca (OH) 2 en pequeñas porciones a esta solución transparente, ligeramente acida (pH de 4) , de tal manera que el valor de pH no exceda tempo-raímente a un valor de aproximadamente 8. Debido a que absorbe C02 del aire, el Ca (OH) 2 utilizado contiene trazas de CaC03; por consiguiente, la cantidad agregada incluye un exceso del 5 por ciento. Después de agregar la cantidad estequiométrica de Ca(0H)2, el pH es de aproximadamente de 6, y después de agregar el exceso, se eleva hasta 7. La solución se hace turbia a través de la pequeña cantidad de CaC03 finamente dividido, que se remueve a través de un filtro plegado. El producto contenido en la solución se cristaliza continuamente al remover el contenido de alcohol, permitiendo que re-pose a temperatura ambiente. El procedimiento se puede acelerar utilizando un plato plano en una secadora de aire recirculante a 40°C. Después de concentrar hasta aproximadamente la mitad, el contenido de alcohol de la solución cae hasta aproximadamente el 10 por ciento por volumen, y se cristaliza la mayor parte del producto. Se filtra, se enjuaga durante un corto tiempo con el 10 por ciento por volumen de etanol y se seca a 40°C hasta que alcance un peso constante. Se obtiene el tetrahidrato de la sal calcica de (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. El punto de fusión para el tetrahidrato de la sal calcica de valsarían, producido de acuerdo con el Ejemplo 1, para una velocidad de calentamienio de 10°K*min"1, y en un recipiente de muestras cerrado con pequeño volumen interno, se determina como en 205°C, y la entalpia de fusión como 92kJ»Mol"1. La densidad de los cristales del tetrahidrato calcico de valsartan producido de acuerdo con el Ejemplo 1, determinada mediante un picnómetro de helio, es de 1.297 g«cm"3. Este valor se conforma con el valor teóricamente calculado de 1.298 g*cm"3 calculado a partir de la estructura del cristal individual. La rotación óptica del tetrahidrato de la sal calcica de valsartan de acuerdo con el Ejemplo 1 se mide en metanol como una solución al 1 por ciento [a] 20D = +1°. La pureza enantiomérica del hidrato de sal producido de acuerdo con el Ejemplo 1, se determina mediante un método de HPLC estéreo-específica. La separación estéreo-específica se logra mediante una columna quiral (AGP Quiral) . La pureza enantiomérica se determina como ee = 100 por cien-to.

El cálculo de los intervalos del plano inter-celosía a partir del patrón de polvos de rayos X tomado con una cámara Guinier es como sigue para las líneas más importantes de este lote del tetrahidrato de la sal calcica de valsartan: d en [ A ] : 16.27, 9.90, 9.39, 8.04, 7.71, 7.05, 6.49, 6.34, 6.2, 5.87, 5.75, 5.66, 5.20, 5.05, 4.95, 4.73, 4.55, 4.33, 4.15, 4.12, 3.95, 3.91, 3.87, 3.35. El análisis elemental da los siguientes valores me-didos de los elementos presentes en el tetrahidrato calcico de valsartan y del agua. La evaluación del agua se realizó a 130°C después de la expulsión. Los descubrimientos del análisis elemental, dentro de los límites de error, corresponden a la fórmula de suma (C24H27N503) 2"Ca2+»4H20. % encontrado % calculado C 52.82 52.83 H 6.42 6.47 N 12.91 12.83 O 20.20 20.53 agua 13.25 13.21 Ca 7.03 7.35 Ejemplo 2; Producción de la sal magnésica como el hexahidrato in si tu de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina Se disuelven 43.55 gramos de valsartan (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina] a temperatura ambiente, en 600 mililitros de etanol al 50 por ciento por volumen (a partir de etanol absoluto - ver Merck y agua bidestilada con cuarzo) . La solución ligeramente turbia se hace transparente después de agregar 50 mililitros adicionales de etanol al 50 por ciento. Utilizando un agitador magnético, se agregan lenta-mente 4.03 gramos de MgO 0.1 M (Merck p.a.) en pequeñas porciones a esta solución ligeramente acida con un valor de pH de 4. El valor de pH se eleva hasta aproximadamente 6. El proceso se efectúa con un exceso del 10 por ciento, es decir, se agregan 0.40 gramos adicionales de MgO. Este exceso no se disuelve completamente, y el valor de pH se eleva hasta aproximadamente 7.5. El pequeño residuo se filtra de la solución a través de un filtro plegado, y se lava con 50 mililitros de etanol al 50 por ciento. La solución transparente combinada se concentra cuidadosamente a 40°C mientras se agita con un agitador magnético en un plato de cristalización grande. Hacia el final de este procedimiento, la solución tiene tendencia a endurecerse en un gel vidriado. Al rasparse con una varilla de vidrio, se induce la cristalización in si tu en esta fase, que puede ser reconocida por el color blanco del sólido cristali- no así formado. El producto se seca a 50 °C en una secadora de aire recirculante, hasta alcanzar un peso constante. El rendimiento del hexahidrato magnésico de valsartan es de 53.7 gramos, o del 95 por ciento, basándose en el valsarían em-pleado como el ácido libre. El punto de fusión para el hidrato de sal producido de acuerdo con el Ejemplo 2, es decir, el hexahidrato magnésico de valsartan, para una velocidad de calentamienio de 10°K«min"1 en un recipienie de muesiras sellado con un pequeño volumen interno, en una cantidad de 2.24 miligramos, se midió en 132 °C, y la enialpia de fusión en 64kJ»Mol_1. La densidad de los cristales del hexahidrato de la sal magnésica de valsartan producido de acuerdo con el Ejemplo 2, determinado mediante un picnómetro de helio es de 1.273 g»cm"3. Este valor se conforma con el valor teóricamente calculado de 1.256 g*cm"3 calculado a partir de la estructura del cristal individual. La rotación óptica del hexahidrato magnésico de valsarían producido de acuerdo con el Ejemplo 2 se mide en metanol como una solución al 1 por cienio [a] 20D= -14°. La pureza enantiomérica del hidrato de sal producido de acuerdo con el Ejemplo 2, se determina mediante un método de HPLC estéreo-específica. La separación estéreo-específica se logra medianie una columna quiral (AGP Quiral) . La pureza enantiomérica se determina como ee = 99.6 por cien- to. El cálculo de los intervalos del plano inter-celosía a partir del patrón de polvos de rayos X tomado con una cámara Guinier es como sigue paras las líneas más impor-tantes de este lote del hexahidrato magnésico de valsartan: d in [ Á ] : 19.78, 10.13, 9.84, 7.28, 6.00, 5.81, 5.67, 5.21, 5.04, 4.88, 4.21, 4.18, 4.08, 3.95, 3.46, 3.42. El análisis elemental da los siguientes valores medidos de los elementos presentes en el hexahidrato de la sal magnésica de valsarían y del agua. La evaluación del agua se realiza a 130°C después de la expulsión. Los descubrimientos del análisis elemental, dentro de los límites de error corresponden a la fórmula de suma (C24H27 503) 2"Mg2+»6 H20. % encontrado % calculado C 51.03 50.94 H 7.00 6.95 N 12.45 12.38 O 25.02 25.44 agua 19.08 19.10 Mg 4.35 4.29 Ejemplo 3 : Producción del hidrato de sal dipotásica de (S) -N-(l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol- 5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina (3.5 + 1.0 moles de H20) . Se disuelven 5 gramos de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina, mientras se calientan suavemente, en 11.5 mi-lilitros de una solución de hidróxido de potasio 2 normal, y se mezclan con 320 mililitros de acetonitrilo. La mezcla se calienta durante 5 minutos a reflujo (solución turbia) , se deja sin agitar durante 3 días a temperatura ambiente (siembra) , y luego se deja durante 24 horas a 0°C. Se decanta el licor madre. El cristalizado se lava dos veces con acetonitrilo, y luego se seca al aire durante 36 horas, hasta alcanzar un peso constante. Se obtiene el hidrato de la sal dipotásica de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina (3.7 moles de agua por mol de sal dipotásica) . El punto de fusión en un recipiente de muestras cerrado es de 135°C. Análisis elemental: C24H2N503K2, 3.72 H20, masa molar: 578.72. % encontrado % calculado C 49.90 49.81 H 5.92 6.00 N 12.14 12.10 O 18.55 18.58 agua 11.58 11.58 K 13.50 13.51 Diagrama de difracción de rayos X medido en el difractómetro Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, EUA, utilizando radiación con CuK . Líneas de reflexión y las intensidades de las líneas más importantes del hidrato de la sal dipotásica de valsartan; los valores se dan en 2? en ° : 2? en ° Intensidad 4.6 fuerte 8.8 mediana 9.2 fuerte 11.1 débil 12.5 débil 14.8 fuerte 15.3 débil 16.4 mediana 17.8 fuerte 18.2 mediana 18.4 mediana 18.9 mediana 20.4 mediana 21.1 débil 21.3 mediana 22.3 débil 22.5 fuerte 23.1 mediana 23.9 fuerte 25.6 débil 26.6 fuerte 26.9 mediana 28.1 mediana Se prefieren los hidratos que compren los picos de intensidad mediana y fuerte.

Tabla 11 Datos del cristal y parámetros del hidrato de la sal dipotásica de valsartan Datos del Cristal fórmula de suma (C24H27N503) 2"2K+. x H20 (x=3.5+1.0) masa molecular 574.78 sistema del cristal ortorrómbico grupo de espacio P2?2?2 a (A) 38.555(2) b(A) 7.577(1) c(A) 10.064(1) V(A3) 2940.0(5) Z 4 F(000) 1212 Dca?c. (g.cpT3) 1.286 número de reflexiones para los parámetros de las celdas 25 rango ? para los para metros de las celdas (°) 30-38 µ (mm" ) 3.24 Temperatura (°C) 23 forma del cristal prismas tamaño del cristal (mm) 0.63 x 0.20 X 0.14 color del cristal incoloro Recopilación de Datos difractómetro Enraf Nonius CAD4 radiación (monocromator de grafito) CuKa longitud de onda (A) 1.54178 modo de exploración ?/2? rango de exploración (?) 3-74 corrección de absorción ninguna número de reflexiones medidas 3450 número de reflexiones observadas ( | >2s ( | ) ) 2867 rango h -48->0 rango k -9->0 rango L -12->0 número de reflexiones estándares 3 cada 120 minutos variación en la intensidad + 5% Refinamiento de estructura método de refinamiento refinamiento sobre F , matriz completa número de parámetros 341 R 0.069 Rw 0.182 S 1.57 número de reflexiones utilizadas 2867 tratamiento de átomos-H "imbricados", aparte de aquéllos de las moléculas de agua que fuero ignorados . ?/smax 0.24 corrección de extinción 0.0010(5) máxima/mínima densidad de electrones residual en el cálculo final de Fourier de diferencias 0.815/-0.676(eA"3) parámetros de estructura absoluta -0.02 (4) Programas utilizados SHELXS86 (Sheldrick, Góttingen) , XHELXL93 (Sheldrick, Góttingen) , SCHAKAL92 (Keller, Freiburg) Ejemplo 4: Producción de la sal dipotásica de (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. Se disuelven 25 gramos de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina en 200 mililitros de etanol. Se agregan 50 mililitros de agua, la solución se enfría a 0°C, y luego se mezcla con 57.4 mililitros de una solución de hidróxido de potasio 2 normal . La mezcla se concentra por evaporación so-bre un evaporador giratorio, se evapora nuevamente con cada uno de tolueno y acetonitrilo, y se seca en un alto vacío durante 15 minutos a 50°C. El producto se disuelve en 290 mililitros de una mezcla caliente de acetonitrilo/agua (95:5), se mezcla con 110 mililitros adicionales de acetonitrilo, se de-ja enfriar, y se siembra a aproximadamente 30°C. La mezcla se deja reposar durante 4 días a temperatura ambiente, y se filtra por succión. El residuo se lava con acetonitrilo/agua (95:5), y se seca en un alto vacío a 80°C. Se obtiene la sal dipotásica de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4 -ilmetil] -amina como un polvo blanco. Punto de Fusión >300°C. Análisis elemental: El material obtenido es higroscópico, y se puede equilibrar en el aire (C24H27N5?3K2, 3.96 moles de H20) . % encontrado % calculado C 49.15 49.44 H 6.02 6.04 N 11.91 12.01 O 19.18 19.1 agua 12.23 12.24 K 13.4 13.41 Ejemplo 5: Producción de la sal disódica de (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. Se disuelve un gramo de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina en 50 mililitros de etanol, se mezclan con 2.3 mililitros de una solución de hidróxido de sodio 2 normal, y se concentran por evaporación, y el residuo se evapora con cada uno etanol y acetato de etilo. El residuo blanco se agita en acetonitrilo caliente, y se filtra por succión a temperatura ambiente. El secado en un alto vacío a 80°C durante la noche produce la sal disddica de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) - bifenil -4 -ilmetil] -amina como un polvo blanco. Punto de fusión desde 260°C, decoloración castaña a 295°C. Análisis elemental: El material obtenido (higroscópico) se puede equilibrar en el aire (C24H27N5?3Na2, 5.36 moles de H20, masa molar de 576.05) % encontrado % calculado C 49.79 50.04 H 6.51 6.60 N 12.00 12.16 O 23.44 23.22 agua 16.75 16.76 Na 8.09 7.98 Ejemplo 6: Producción de la sal magnésica de (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. Se agregan 5 gramos de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina a una suspensión de 0.666 de hidróxido de mag-nesio en 20 mililitros de agua. Se agregan 40 mililitros de metanol, y luego la mezcla se agita durante 2 horas a temperatura ambiente y se concentra. El residuo se disuelve en metanol, se filtra a través de un filtro duro, se concentra y se evapora con acetonitrilo. El producto se agita con aceto-nitrilo caliente, se filtra por succión a temperatura ambien- te, y se seca en un alto vacío a 90 °C durante la noche. Se obtiene la sal magnésica de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina como un polvo blanco. Punto de fusión: la muestra se hace castaña al calentarse, y se vitrifica hacia 300°C. Análisis elemental: C24H27N503Mg, 0.89 moles de H20, masa molar: 473.85. % encontrado % calculado C 61.26 60.83 H 6.13 6.12 N 14.88 14.78 O 13.13 agua 3.39 3.38 Mg 4.74 5.13 Ejemplo 7: Producción de la sal calcica de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. Se agregan 5 gramos de (S) -N- (1 -carboxi -2 -metil -prop-1-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina a una suspensión de 0.851 gramos de hidróxido de calcio en 20 mililitros de agua, y luego se mezclan con 200 mililitros de etanol. La mezcla se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, se concentra por evaporación a seque-dad (re-evaporación con acetonitrilo) , se agita en acetoni- trilo caliente (con una traza de cada uno de etanol y agua) , y se filtra por succión a temperatura ambiente. 0.95 gramos de la sal se calientan a reflujo en 20 mililitros de acetonitrilo/agua (1:1), mediante lo cual, la mezcla casi se disuelve. La mezcla se deja enfriar a temperatura ambiente, se mezcla con 20 mililitros de acetonitrilo, se filtra por succión, y se lava dos veces con acetonitrilo/agua (1:1), y se seca durante la noche en un alto vacío a 80°C. Punto de fusión: desde 300°C (descomposición) . Análisis elemental: C24H27N5?3Ca, 1.71 moles de H20, masa molar 504.39 (la evaluación del agua se realiza después de la expulsión a 150 °C) . % encontrado % calculado C 56.88 57.15 H 6.13 6.08 N 13.89 13.88 O 14.94 agua 6.12 6.11 Ca 7.94 7.95 Ejemplo 8: Producción de la sal monopotásica de (S) -N- (1-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil-N- [2 ' - (lH-tetrazol-5-il) -bifenil-4-ilmetil] -amina. Dos gramos de (S) -N- (l-carboxi-2-metil-prop-l-il) -N-pentanoil -N- [2 ' - ( lH-tetrazol - 5 - il ) -bif enil -4 - ilmetil ] -amina se suspenden en 20 mililitros de agua, y se mezclan con 2.296 mililitros de una solución de hidróxido de potasio 2 normal. La mezcla se agita durante 30 minutos, y se mezcla con 50 mililitros de etanol, después de lo cual se obtiene una solu-ción incolora. La mezcla se concentra por evaporación, se evapora una vez más con acetonitrilo, y se liofiliza a partir de butanol terciario (con una traza de agua) . Análisis elemental (después del equilibrio en el aire) : C24H27N503Ca, 1.69 moles de H20, masa molar 504.06 (la evaluación de agua se realiza después de la expulsión a 150°C) . % encontrado % calculado C 57.30 57.19 H 6.35 6.27 N 13.61 13.89 O 14.58 14.89 agua 6.04 6.04 K 7.72 7.76 Ejemplo 9? Producción de la sal magnésica como el hexahidrato de valsartan mediante un proceso de equilibrio de agua. 1,600 gramos de valsartan y 6,820 gramos de isopropanol se agitan para formar una suspensión en un recipiente de mezcla a temperatura ambiente, y se agregan a un receptá-culo de vidrio de 80 litros con un agitador. El recipiente de mezcla se enjuaga con 3,919 gramos de isopropanol en porciones, y la solución de enjuague se agrega a la mezcla principal. Después de agregar 3,800 de agua desionizada, la mezcla se transforma en una solución homogénea mediante agita-ción. Luego se agregan 156.3 gramos de óxido de magnesio, suspendidos en 1,520 gramos de agua desionizada, y la suspensión se complementa con 1,000 gramos de agua desionizada. Mediante una lenta agitación a temperatura ambiente, el óxido de magnesio entra en solución. El valor de pH de la solución resultante es de aproximadamente 7.2. Mediante la adición de 2.5 gramos adicionales de óxido de magnesio en pequeñas porciones, el valor del pH se eleva hasta aproximadamente 8.3. La mezcla resultante es turbia debido a las partículas no disueltas de un tipo desconocido en el óxido de magnesio. Esta mezcla se transfiere a través de un filtro de vela a una caldera esmaltada de 35 litros, y el receptáculo de vidrio y el tubo de transferencia se enjuagan con 885 gramos de isopropanol y 1,122 de agua desionizada. Para una concentración ligera, se crea un vacío en la caldera hasta un valor teórico inicial de 89-100 mbar. Con una temperatura del medio de calentamiento de 45-50°C, y una temperatura de ebullición de la mezcla de 37-40°C, se destinan un total de 13.66 kilogramos de isopropanol acuoso. Al reducir la presión de destilación hasta un valor final de 10 mbar, y elevar simultáneamente la temperatura del medio de calentamiento hasta 65°C, se incrementa la cantidad del destilado hasta un total de 17.12 kilogramos. Se agregan 9,300 gramos de acetato de etilo, seguidos por 14.9 gramos de hexahidrato de sal magnésica de valsartan como cristales de siembra al contenido de la caldera, con agitación. Finalmente, se dosifican 6,680 gramos adicionales de acetato de etilo, y se efectúa el enfriamiento a temperatura ambiente con agitación. El procedimiento de agitación se mantiene durante cuando menos 24 horas. Luego la suspensión se filtra a través de filtros Büchner. De esta manera se obtiene una torta de filtro húmeda. La caldera se enjuaga con 1,171 gramos de acetato de etilo, y la mezcla de enjuague se utiliza para lavar la torta del filtro. El secado de una cantidad parcial sobre láminas metálicas en una cámara de secado al vacío a una presión de 50 mbar y a una temperatura del horno de 40°C durante 6.5 horas hasta alcanzar un peso contante, produce una sustancia seca. Los datos físicos, especialmente el patrón de polvos de rayos X, corresponden a la sal de hexahidrato de mag-nesio del Ejemplo 2. Ejemplo 10: Producción de la sal calcica de valsartan como el tetrahidrato. 1,600 gramos de valsartan y 7,000 gramos de etanol se agitan para formar una suspensión en un recipiente de mez- cla a temperatura ambiente, y se agregan a una caldera esmaltada de 35 litros con un agitador. El recipiente de mezcla se enjuaga con 2,000 gramos de etanol en porciones, y la solución de enjuague se agrega a la mezcla principal. Después de agregar 9,000 gramos de agua desionizada, la mezcla se transforma en una solución homogénea mediante agitación. Luego se agregan 272 gramos de hidróxido de calcio, suspendidos en 1,500 gramos de agua desionizada, y la suspensión se complementa con 1,300 gramos de agua desionizada. Mediante agitación lenta a temperatura ambiente, el hidróxido de calcio entra en solución. El valor del pH de la solución resultante es de aproximadamente 6.9. Mediante la adición de 9.6 gramos adicionales de hidróxido de calcio, el valor del pH se eleva hasta aproximadamente 10.6. La mezcla resultante es turbia debido a las partículas no disueltas (carbonato de calcio) en el hidróxido de calcio. Esta mezcla se transfiere a través de un filtro de velas a una caldera esmaltada de 35 litros, y el receptáculo de vidrio y el tubo de transferencia se enjuagan con una solución de 1,048 gramos de etanol y 1,000 gramos de agua desionizada. Para una concentración ligera, se crea un vacío en la caldera hasta un valor teórico de 100-120 mbar. Con una temperatura del medio de calentamiento de aproximadamente 50°C, y una temperatura de ebullición de la mezcla máxima de 44 °C, se destinan un total de 11.32 kilogramos de etanol acuoso. La sal disuelta se cris- taliza espontáneamente durante el transcurso de la destilación. La suspensión presente al final de la destilación se enfría a aproximadamente 5°C con agitación, y se agita durante aproximadamente 16 horas a 5°C. Luego la suspensión se filtra a través de filtros Büchner. La caldera se enjuaga con una mezcla de 3,600 mililitros de agua desionizada y 400 mililitros de etanol, enfriándose la mezcla a 5°C, y la mezcla de enjuague se utiliza para lavar la torta del filtro. De esta manera se obtiene una torta de filtro húmeda. El secado de una cantidad parcial sobre láminas metálicas en una cámara de secado al vacío a una presión de 50 mbar y una temperatura del horno de 40°C durante 24 horas hasta alcanzar un peso constante, produce una sustancia seca. Los datos físicos, especialmente el patrón de pol-vos de rayos X, corresponden a la sal de tetrahidrato de calcio del Ejemplo 1. Ejemplo 11: Hidrato de sal disódica de valsartan (2.4 + 1.0 moles de H20) : Se agregan por goteo 50 mililitros de una solución de hidróxido de sodio 2N a aproximadamente 25°C, a una solución de 21.5 gramos de valsartan en 200 mililitros de isopropanol. La solución transparente (pH de aproximadamente 7.2) se concentra al vacío a aproximadamente 40°C. El residuo amorfo de la sal disódica se suspende en 100 mililitros de isopropanol, y se remueve el agua mediante concentración al vacío una vez a aproximadamente 40°C, y desgasificación. El residuo amorfo se suspende en 75 mililitros de acetona y 2 mililitros de agua a aproximadamente 40°C. A aproximadamente 25-30°C, se agregan 200 mililitros de terbutilmetiléter, mediante lo cual, los constituyentes que inicialmente son turbios, se transforman gradualmente en una suspensión cristalina. Después de agitar durante la noche a aproximadamente 25°C, la suspensión se enfría a 10°C, y después de aproxímadamente 1 hora, se filtra por succión mientras se excluye la humedad atmosférica. El lavado tiene lugar con 20 mililitros de terbutilmetiléter. La torta del filtro húmeda se seca durante la noche a aproximadamente 30 mbar y a 30°C. Se obtiene un polvo de cristal incoloro ligeramente higroscópico. Análisis elemental: C^^NsO^aa, 2.44 moles de H20. % encontrado % calculado C 55.03 55.07 H 6.16 6.14 N 13.38 13.38 O 16.63 agua 8.40 8.41 Na 8.67 8.78 Diagrama de difracción de rayos X (líneas de reflexión e intensidades de las líneas más importantes) del hidrato cristalino de la sal disódica de valsarían, medido con el di-fraciómeiro Scintag Inc. Cupertino, CA 95014, EUA, utilizando radiación de CuKa: 2? Intensidad 4.7 fuerte 9.1 fuerte 13.3 débil 13.7 débil 15.6 mediana 16.4 mediana 17.2 mediana 17.9 mediana 18.7 mediana 19.6 mediana 21.3 mediana 21.9 mediana 22.8 fuerte 24.0 débil 24.8 débil 25.5 débil 26.5 mediana 26.8 débil 27.3 débil 27.8 débil 28.6 débil 29.4 débil 29.9 mediana Ejemplo 12» Hidrato de la sal dipotásica de valsartan (3.4 + 1.0 moles de H20) : Se agregan 6 . 9 gramos de carbonato de potasio a aproxi-madamente 25°C, a la solución de 2.17 gramos de valsartan en 150 mililitros de acetona y 20 mililitros de agua. Después de agitar durante 2 horas a aproximadamente 25°C, se obtiene una solución casi transparente, la cual se concentra al vacío a una temperatura del baño de aproximadamente 50 °C. Se agre-gan 55 mililitros de acetona al residuo (29.3 gramos), que contiene agua residual, y a aproximadamente 35°C, durante el transcurso de aproximadamente 2 horas, se dosifican un total de 250 mililitros de terbutilmetiléter. Después de agitar a aproximadamente 25°C, la suspensión del cristal fácilmente agitable se enfría a 10°C, se agita durante cuando menos 1 hora, se filtra por succión, y se lava con 20 mililitros de terbutilmetiléter. La torta del filtro húmeda se seca durante la noche a aproximadamente 30 mbar y a 30°C. Se obtiene un polvo de cristal incoloro ligeramente higroscópico. Análisis elemental: C24H27N5O3K2, 3.42 moles de H20. % encontrado % calculado C 50.37 50.28 H 5.87 5.95 N 12.24 12.22 agua 10.76 10.75 K 13.4 13.64 Diagrama de difracción de rayos X medido con el difractómetro Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, EUA utilizando radiación de CuKa. Línea de reflexión e intensidades de las líneas más importantes del hidrato de la sal dipotásica de valsartan; valores dados en 2? en ° : 2? en ° Intensidad 4.9 fuerte 9.4 fuerte 11.4 débil 12.8 débil 14.0 débil 15.0 débil 15.6 débil 16.6 mediana 18.0 débil 18.5 débil 18.9 débil 20.7 débil 21.5 débil 22.0 débil 22.7 mediana 23.3 débil 24.1 mediana 25.6 débil 25.8 débil 27.1 mediana 29.4 débil Se prefieren los hidratos que comprenden picos de intensidad mediana y fuerte.

Ejemplo 13: Sal calcica/magnésica mixta de valsartan: 21.5 gramos de valsartan en 200 mililitros de isopropanol y 100 mililitros de agua, se agitan durante aproxi-madamente 3 horas a aproximadamente 25°C con 1.5 gramos de hidróxido de magnesio y 1.9 gramos de hidróxido de calcio. La solución prácticamente transparente se concentra al vacío a aproximadamente 50°C. Se agregan un total de 240 mililitros de acetato de etilo con agitación al residuo semisólido todavía caliente que contiene agua residual. Después de agitar durante la noche a aproximadamente 25 °C, los constituyentes inicialmente pegajosos se transforman en una suspensión homogénea. La suspensión se filtra por succión, y se lava con 20 mililitros de acetato de etilo. La torta del filtro húmeda se seca al vacío a 30-40°C. Se obtiene un polvo de cristal incoloro. El diagrama de difracción de rayos X corresponde a un conglomerado de tetrahidrato de calcio y hexahidrato de magnesio de los Ejemplos 1 y 2.

Ejemplo 14: Sal de bis-dietilamonio de valsartan: Se agregan por goteo 1.5 gramos de dietilamina a aproximadamente 25°C, a la solución de 4.35 gramos de valsartan en 60 mililitros de acetona. Después de un corto tiempo, se establece lentamente la cristalización. Después de agitar durante la noche, el cristalizado se filtra por succión a aproximadamente 20°C, se lava con acetona fría, y se seca al vacío a aproximadamente 50 °C. Se obtiene un polvo de cristal incoloro. Análisis elemental: C32H51N703, 0.1 moles de H20. % encontrado % calculado C 65.82 65.84 H 8.90 8.84 N 16.84 16.80 O 8.52 agua 0.34 0.34 Diagrama de difracción de rayos X (líneas de re-flexión e intensidades de las líneas más importantes) de la sal de bis-dietilamonio cristalin 2? Intensidad 4.7 débil 8.5 fuerte 9.3 fuerte 10.8 fuerte 11.3 débil 13.4 fuerte 14.0 mediana 14.3 débil 14.9 mediana 17.1 mediana 17.4 mediana 17.6 mediana 18.3 débil 19.0 mediana 20.0 débil 21.2 mediana 21.6 débil 22.4 mediana 22.7 débil 24.9 mediana 25.2 débil 27.0 débil Ejemplo 15: Sal de bis-dipropilamonio de valsarían: Se agregan por goteo 2.1 gramos de dipropilamina a 25°C, a la solución de 4.35 gramos de valsartan en 60 mililitros de acetona. Cuando se establece la crisfalizacidn, se eleva la iemperaiura durante un breve período hasta 40°C, y se deja bajar hasta la iemperaiura ambiente durante aproximadamente 2 horas. Después de agitar durante la noche, el cristalizado se filtra por succión, se lava dos veces con 15 mililitros de acetona, y se seca al vacío a aproximadamente 40°C. Se obtienen cristales granulares. Análisis elemental: C36H6903, 0.05 moles de H20. % encontrado % calculado C 67.74 67.69 H 9.32 9.33 N 15.36 15.35 O 7.64 agua 0.13 0.14 Diagrama de difracción de rayos X (líneas de reflexión e intensidades de las líneas más importantes) de la sal de bis-dipropila onio cristalina. 2? Intensidad 8.5 fuerte 8.9 débil 9.4 fuerte 10.0 mediana 11.2 débil 11.6 débil 12.5 débil 13.2 fuerte 13.9 fuerte 14.3 débil 14.7 débil 15.1 débil 15.6 débil 16.0 débil 17.0 mediana 17.9 mediana 18.7 fuerte 19.9 débil 20.4 débil 20.6 débil 21.0 fuerte 21.7 débil 22.3 mediana 23.1 fuerte 24.5 débil 25.5 mediana 25.8 débil 26.7 débil 28.6 débil J Ejemplo 16» Sal de bis-dibutilamonio de valsartan: Una solución de 2.15 gramos de valsartan en 30 mililitros de acetona, se mezcla con 1.4 gramos de dibutilamina a aproximadamente 25°C. La cristalización se establece después de un corto tiempo, y la suspensión espesa se diluye gradualmente con 20 mililitros de acetato de isopropilo durante aproximadamente 1 hora. Después de agitar rante aproximadamente 1 hora. Después de agitar durante 4 horas a aproximadamente 25°C, se remueven los cristales por succión, se lavan dos veces con 10 mililitros de acetato de isopropilo, y se secan al vacío a 50 °C. Se obtiene un polvo de cristal incoloro, ligeramente higroscópico. Análisis elemental: C40Hg7N7O3, 0.5 moles de H20. % encontrado % calculado C 68.25 68.30 H 9.79 9.75 H 13.89 13.94 0 8.01 agua 1.33 1.33 Diagrama de difracción de rayos X (líneas de reflexión e intensidades de las líneas más importantes) de la sal de bis-dibutilamonio cristalina. 2? Intensidad 7.5 muy fuerte 8.5 mediana 9.7 fuerte 12.7 fuerte 13.3 débil 14.1 fuerte 15.1 mediana 16.4 fuerte 17.7 débil 18.2 débil 19.5 fuerte 19.9 mediana 20.5 mediana 21.4 mediana 21.9 mediana 22.2 mediana 22.6 mediana 23.0 fuerte 23.7 débil 24.2 débil 24.7 mediana 25.7 mediana 26.0 débil 26.5 débil 28.8 débil Ejemplo de formulación 1: Tableta directamente comprimida El ingrediente No. 1 se tamiza a través de un tamiz de 0.5 milímetros, y se mezcla durante 15 minutos en un Tur- bula con los ingredientes 1-6. Las tabletas se comprimen utilizando una prensa de tabletas de una sola perforación, con perforaciones de un diámetro de 8 milímetros. Ejemplo de formulación 2: Tableta producida mediante compactación con rodillo: Los ingredientes No. 1 a 5 se mezclan durante 50 minutos, y se compactan en un compactador de rodillo Freund. La banda se muele, y después de mezclarse el ingrediente No. 6, se comprime en tabletas utilizando una prensa de tabletas de una sola perforación, con perforaciones de 1 diámetro de 8 milímetros.

Claims (14)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de valsartan, seleccionada a partir del grupo que consiste en la sal monosódica, la sal monopotá-sica, la sal disódica, la sal dipotásica, la sal magnésica, la sal calcica, la sal de bis-dietilamonio, la sal de bis-dipropilamonio, la sal de bis-dibutilamonio, la sal de mono-L-arginina, la sal de bis-L-arginina, la sal de mono-L-lisina, y la sal de bis-L-lisina, así como mezclas de sal de las mismas.

2. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en una forma cristalina, parcialmente cristalina, o amorfa.

3. La sal calcica o la sal magnésica de valsartan de acuerdo con la reivindicación 1.

4. El tetrahidrato de la sal calcica de valsartan de acuerdo con la reivindicación 3.

5. El tetrahidrato de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado por: (i) un patrón de polvos de rayos X tomado con una cámara Guinier que comprende los siguientes intervalos del plano inter-celosía: d in [A] : 16.1±0.3, 9.9+0.2, 9.4±0.2, 7.03±0.1, 6.50±0.1, 5.87±0.05, 5.74±0.05, 4.95+0.05, 4.73+0.05, 4.33±0.05, 4.15±0.05, 4.12±0.05, 3.95±0.05; ó (ii) un espectro de ATR-IR que tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de onda recíprocos (cm"1) : 1621 (st) ; 1578 (m) ; 1458 (m) ; 1441 (m) ; 1417 (m) ; 1364 (m) ; 1012 (m) ; 758 (m) ; 738 (m) ; 696 (m) ; 666 (m) .

6. El hexahidrato de la sal magnésica de valsar-tan de acuerdo con la reivindicación 1.

7. El hexahidrato de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado por: (i) un patrón de polvos de rayos X tomados con una cámara Guinier que comprende los siguientes intervalos del plano inter-celosía: d in [A] : 19.7±0.3, 10.11±0.2, 9.8±0.2, 7.28±0.1, 5.81±0.05, 5.68±0.05, 5.03±0.05, 4.88±0.05, 4.18±0.05, 4.08±0.05, 3.46 ±0.05; ó (ii) un espectro de ATR-IR que tiene las siguientes ondas de absorción expresadas en números de ondas recíprocos (crn"1) : 3378 (m) ; 3274 (m) ; 2956 (m) ; 1619 (st) ; 1557 (m) ; 1464 (m) ; 1419 (m) ; 1394 (st) ; 1374 (m) ; 1175 (m) ; 836 (m) ; 820 (s) ; 766 (st) ; 751 (m) ; 741 (st) ; 732 (st) .

8. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en la forma de un solvato.

9. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 8, en la forma de un hidrato.

10. Una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en una forma seleccionada a partir del grupo que consiste en: (i) una forma cristalina; (ii) una forma parcialmente cristalina; (iii) una forma amorfa; y (iv) una forma polimorfa.

11. Una preparación farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con una de la reivindicaciones 1 a 10, y un excipiente o aditivo farmacéuticamente aceptable.

12. Una preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11, la cual contiene una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, en combinación con cuando menos una composición seleccionada a partir del grupo que consiste en: (i) un inhibidor de HMG-Co-A-reductasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un inhibidor de enzima convertidor de angiotensina (ACE) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iii) un bloqueador del canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (iv) un inhibidor de aldosterona-sintasa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (v) un antagonista de aldosterona o una sal farma-céuticamente aceptable del mismo, (vi) un inhibidor doble de enzima convertidor de angiotensina/endopeptidasa neutra (ACE/NEP) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (vii) un antagonista de endotelina o una sal farma-céuticamente aceptable del mismo, (viii) un inhibidor de renina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y (ix) un diurético o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades y condiciones que puedan ser inhibidas mediante el bloqueo del receptor ATi .

14. Un proceso para la fabricación de una sal de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque: (i) se agregan valsarían y la base apropiada a un solvente orgánico que contenga agua. (ii) se concentra el solvente, por ejemplo mediante calentamiento, si es necesario bajo presión reducida, o mediante evaporación lenta, por ejemplo a temperatura ambiente, (iii) se equilibra el residuo de evaporación con la cantidad requerida de agua mediante: (a) suspender el residuo de la evaporación, que convenientemente todavía está caliente, y que todavía contiene algo de agua, en un solvente apropiado, o (b) mediante el equilibrio de exceso de agua en el solvente; mediante lo cual, en a) y b) está presente el agua existente o agregada en una cantidad en donde el agua se disuelva en el solvente orgánico y forme una fase adicional; y (iv) se aisla la sal obtenida.