HU229280B1 - Valsartan salts - Google Patents

Description

A valzartsn nevű aktív hatóanyag, ar Bkűááűűás számú szabadalmi leírásban, konkrétan a 16. példában Ismertetett szabad sav; két savas hidrogénatomja van; (I) a karboxiicsoport hidrogénatomja CM atom.), és (ii) a fcetrazolgyűrű hidrogénatomja. Ennek Megfelelően, ar egyik ,H atom (főleg a karboxii H atom) vagy mindkét H atomot helyettesíthetjűk egy egyértékú vagy több értékű, például kétértékű, kationnal. Kevert sót szintén alkothat.

Az kr443983 számú szabadalmi leírás nem. ismertet semmilyen konkrét valzartan sót. .A leírás nem említ semmilyen só tulajdonságot. Ugyanakkor a valtertan aktív hatóanyagot hipertónia ellenes szerként számos országban DlöVbb kereskedelmi név alatt vezették be.

A vslzartan szabad sav olvadáspontja, zárt olvasztótégelyben 80-95 °C, nyitott olvasztótégelyben 105-110 *C és olvadási entsipiája 12 kJ/mól. Az optikai rotációja fog‘%^:::;(-7ö±2)^ö metanolban o-l%-os koncentrációnál.

A val zártán kristályok ás a sóhidrátok sűrűségét hélium piknométerben (Accupyc 1330 ~~ Micromeritios, Norcross, GA, USA) határozták meg, A valsartan szabad sav kristályainak sűrűsége l,2ö±0,ö2.

A. röntgendiffrakciós diagramm lényegében egy nagyon széles, diffúz röntgensugár reflexióból áll; a szabad savat ezért röntgensugár alatt csaknem amorfként jellemezzük. A mért 12 kd/mől entalpiával összefüggésben lévé olvadáspont egy figyelemreméltó megmaradt elrendezés létezését erősíti meg egyértelműen a valzártán szabad sav részecskéiben vagy szerkezeti tartományaibanSzükség van a valzártán egy stabilabb, például kristályos formájára, amely könnyebben kezelhető a kémiai előállítási eljárás végső lépését követő szárító vagy őrlési műveletekben, valamint a gyógyászati készítmények előállítása során. Sok sikertelen kísérletet végeztek, hogy a sőképzésen keresztül javított formákat, ideálisan, amennyire esek lehet, kristályos formákat találjanak, amelyek fizikailag ée kémiailag is stabilak, Csak a jelen találmány szerinti sók, azok ssolvátjai és polimorf formái mutatják a kívánt javított tulajdonságokat.

A kívánt előnyös tulajdonságú valzartau sók. képzése bonyolultnak bizonyul. Az esetek többségében például kis stabilitá♦* »' « η χ χ

-asó amorf sókat kapunk (mint például kemény habokat, viaszszerű anyagokat vagy olajokat)» Kiterjedt kutatásokat végeztünk, hogy a jelen találmány szerinti vaizartan sók különösen előnyösek legyenek a szabad sav formájú valtartannal összehasonlítva.

A jelen találmány tárgya a vaizartan alábbi sói; monon á t r 1 umsö, mono ká 1 i umsö, d i ká 1 iumsö, ma gná z iumsó, kaloiymsé, bisz-dietil-ammőnium-ső, bisz-dipropil-ammönium-aö, bisz-dib«til-ammönium-ső, mono-b-arglnin-só, bisz-b-arginln-sé, mono-b-lizin-só, bisz-b-llzin-ső, ezek keverékeként vagy külön-külön, ezek amorf formája, szolvátja, különösen a hidrát ja és polimorf formája, a megfelelő terméke és alkalmazása és as ilyen sókat tartalmazó gyógyászati készítmények,

A jelen találmány tárgya a vaizartan alábbi sói; mononátriumaö, monofcálinmsö, dikáliumeő, magnéziumsó, kalciumáé, bisz-dietil-ammónium-sö, blsz-dipropil-ammdnium.-só, bísr-dibutii-ammőnium.-sö, mono-L-arginin-só, bisz-n-arginín~-sö, mono-b-lizin-só, bisz-b-liziu-sö, vagy külön-külön, ezek amorf formája, azolvátja, különösen a hidrátja és polimorf formája.

A sókeverékek Cl) a fenti csoportból választott különböző kationokból származó egyféle söformák vagy (ii) azon egyféle sóformák keverékei, amelyek például konglomerátumok tormájában léteznek.

Az előnyös sókat például az alábbiak közül választjuk ki; amorf formában lévő mononátriumsö;

Λ* valzartan amorf vagy kristályos dinátriimsója# különösen esek hidrát formája,

Valzartan amorf morokáiinmsoja;

valzartan amorf vagy kristályos dikálinmsója, különösen hidrát formában;

valzartan kristályos kálöiwsőja, különösen hidrátja, főleg annak tetrahidrat módosulata;

valzartan kirstályos a;agneziumsöja, különösön hidrát ja# főleg annak bemahidrát módosulata;

kristályos	formában,	különösen hidrát	formájában lévő
valzartan	kaloium/magnézinm kevert aőja;
valzartan	kristályos	bisz-dietil-ammönium	sója#különösen
hidrátja;
valzartan	kristályos	hisz-dip ropi1-ammőninm	sója# különösen
hidrát formája;

valzartan kristályos bisz-dibutil-ammbninm sója# különösön hidrát, főleg bomibidrát formájában;

amorf formában lévő valzartan mono-b-arginin sója;

amorf tormában lévő valzartan bisz-L-arginin sója;

amorf formában lévő valzartan mono-L-iizin adja;

amorf formában lévő valzartan hisz-Ir-lázin sója,

A jelen találmány szerinti sók előnyösen izolált és lényegében tiszta formában léteznek, például >95%~os# előnyősön >93%-os, főleg >99%-os tisztasági fokú formában, A jelen találmány szerinti sók enantiomet'tisztasága >S8%# előnyösen >99%, ru ϊ «·*

A szabad savval összehasonlított, a jelen találmány szerinti sók vagy azok amorf formái, szolvátjai, mint például hidrátjel és azok megfelelő polimorf formái nem várt előnyős tulajdonságokkal rendelkeznek, .Adott feltételek között# a kristályos sóknak és kristályos sóhidrátoknak éles olvadáspontjuk van, amely egy jól észrevehető, endoterm olvadási entalpiához kapcsolható. A jelen találmány szerinti kristályos sók stabilak és jobb minőséget mutatnak a tárolás és értékesítés során is, mint a valzartan. Az amorf vagy részlegesen amorf sóknak korlátozott a stabilitásuk, vagyis mint a szilárd torma, korlátozott a stabilitási tartománnyal rendéikornek. A stabilizálásuk érdekében bizonyos műveletekre van szükség, amelyek megvalósíthatók a galenikus formaiázássál>

Továbbá, a jelen találmány szerinti kristályos, mind pedig az amorf sók disszociációé foka vízben nagy és igy lényegében jobb s vizoldhatóságuk. Ezek a tulajdonságok előnyösek, mert egyrészről gyorsabb ar oldódási folyamat és másrészről kevesebb vízre van szükség ar ilyen oldatokhoz. Ezen kívül, a nagyobb vízoldhatóság# bizonyos körülmények között, szintén a sok vagy sóhidrátok megnövelt biológiai elérhetőségéhez vezethet szilárd adagolási formák esetében. A javait tulajdonságok előnyösek, különösen a beteg számára. Ezen kívül, a jelen találmány szerinti sók közül néhány fizikailag kivételesen stabilnak bizonyult, különösen az alkálifőldfém sók. Szobahőmérsékleten, eltérő relatív nedvességnél és kiesé magasabb hőmérsékleteken is, a jelen találmány szerinti sőhidrátok gyakortatílag nem mutatnak vizfelvételt vagy vízveszteséget széles nedvességtartoményban és néhány érán, például négy órán keresztül. Szintén, például a jelen találmány szerinti sók olvadáspontja nem. változik különböző relat.lv nedvességtartalom körülményei közötti tárolás során.

Bizonyos sók vagy bizonyos söhldrátok javult fizikai-kémiai tulajdonságai nagyjelentőségűnk, mind a gyógyászatilag aktív hatóanyagként előállított esetben, mind pedig a galenikus készítmény állítása, tárolása és alkalmazása esetében, Ily mádon, a fizikai paraméterek megjavított állandóságának köszönhetően, még jobb minőségű készítményeket garantálhatunk. A sok vagy söhldrátok nagy stabilitása gazdasági előnyök elérésének lehetőségét is adja azzal, hogy a feldolgozás alatt végrehajtott egyszerűbb eljárási lépéseket tesz lehetővé. Bizonyos söhldrátok nagyfokú kristályossága lehetővé teszi olyan analitikai módszerek - nevezetesen röntgensngaras módszerek használatát, amelyek alkalmazása lehetővé teszi ez elöáilitanöö söhldrátok felszabadulásának egyértelmű és egyszerű analízisét. őz a tényező szintén nagy jelentőségű az aktív hatóanyag ss annak galenikus formáinak minősége szempontjáböl az előállítás, tárolás és a betegnek való adagolása alatt, őzen kívül, a hatóanyag stabilitásának érdekében szükséges összetett műveletek alkalmazása elkerülhető galenikus készítményekben ,

A találmány ennek megfelelően a valsartan kristályos, a részlegesen kristályos és amorf sóira vonatkozik.

χ***

A szolvátok, mint például a hidrátok esetében, a találmány úrinkén vonatkozik a jelen találmány ezerinti sók polimorf forrnáira.

A jelen találmány szerinti sók szolvátjai én a hidrátjai le jelen lehetnek, például mint berni-·, mono-, di~# tri™, tótra™, penta-, hexa-szotvátként vagy -hidráiként, külön™ -külön. A kristályosításhoz használt oldószerek# mint például alkoholok, különösen a metanol, etanol# aldehidek, ketonok# különösen# az acetom# észterek# például etil-acetát# lehetnek beágyazódva a kristályrácsba» A mértéket, amely a kristályosodás éa az ezt követő lépések során a kiválasztott oldószer vagy víz szolvát, hidrát vagy közvetlenül a szabad sav kialakulását jellemzi# általában nem lehet elére megjósolni és az eljárási körülmények kombinációjától# valamint a valzartan és a kiválasztott oldószer, különösen a viz közötti különböze re™ akcióktól függ. A kapott sók# szóivátok és hidrátok, valamint a megfelelő söszolvátok vagy sóhidrátok formájában lévé kristályos vagy amorf szilárdanyagok illető stabilitását kísérletileg kell meghatározni. így nem lehetséges a keletkező szilárd termékben a kémiai összetételre és a molekulák sztöohiometriai. arányéra összpontosítani, miután ilyen, körülmények között mind különböző kristályos szilárd anyagok, mind pedig különbőzé amorf anyagok képződnek.

Megfelelő hidrátok céljára előnyösök lőhetnek a séhiörátok# mivel a kristályszerkezetben, lévő virmolekulák erős intermoiekmláris erőkkel kötődnek és ezáltal a kristály* * X* ** **** 0 ·.:· szerkezet kialakulásának lényeges elmét jelentik, amelyek, részben, rendkívül stabilak. Azonban, vizmoiekulák léteznek bizonyos olyan kristályhálókban ís, amelyek inkább gyenge intermolekuláris erőkkel kötődnek. Az ilyen molekulák a képződő kristályszerkezetbe többé-kevésbe beépülnek, de egy alacsonyabb energetikai hatással. Az amorf szilárd anyagokban lévő víztartalmat általában úgy határozhatjuk meg, mint amelyek kristályhidrátokban van, azonban nagyon függ a szárítástól és a környezeti körülményektől. Ezzel szemben, stabil hidrátok esetésen, világos sztöchicmetriai arányok vannak a gyógyászati aktív hatóanyag és a viz között. Sok esetben ez az arány nem elégíti ki teljesen a sztőchíometriaí értéket, normálisan az elméletihez viszonyított alacsonyabb értéket közelíti meg bizonyos kristályhibák következtében. A szerves molekulák vizmoIskolákhoz viszonyított aránya a ·gyengébb kötésö vízhez tág határok között változhat, példán! kiterjedhet di-, fcri- vagy tetrahidrátokra. Másrészről, amorf szilárdanyagokban, a víz molekulaszerkezeti besorolása nem sztöchiometrikus; a besorolás azonban csak véletlenül lehet sztöchiometrikus is.

Néhány esetben nem lehetséges a vízmolekulák pontos sztöchiometriáját besorolni a rétegszerkezeti forma következtében, például az alkálifém-sók, különösen a káliumáé következtében, ügy hogy a beágyazódott vizmoiekulák nem határozhatók meg meghatározott tormában.

Azonos kémiai összetételű kristályos szílárdanyagoknál# a kapott különböző kristályrácsokat a polimorfizmus kifejezéssel foglaljuk össze.

A jelen találmány szerinti sókra történő bármilyen ezelőtti és ez utáni hivatkozás őrtslemszsrüen a megfelelő szolgátokra# mint például a hidrátokra# és a polimorf módosulatokra# ás az amorf formákra is# mint alkalmasra és hasznosra vonatkozik»

Különösen előnyösek a valsartan kalcium-sójának tetrahídrátja és a valsartan magnézium-sójának hexahidrátja.

önnek a két sőhiörátnak porairól készült röntgendiffrakcióé díadramjábau számos diszkrét .röntgenreflexió van# és gyakorlatilag nincs jele a nem-kristályos vagy amorf részeknek. Bizonyos sóhidrátokból egyformán# viszonylag nagy kristályok növeszthstök, ás krisztallegráfiai értelemben ezek különálló kristályok» Ilyen különálló kristályok lehetővé teszik hogy meghatározzuk a szilárdanyag szerkezetét. Ízt röntgendiffraktométerrel mórt reflexiós intenzitások számítógéppel segített kiértékeléssel végezzük el.

Sz az eljárás a kristályszerkezet meghatározására.# lehetővé teszi# normái körülmények# mint például fizikai# kémiai és a mérettartó kristályok ensntiomeres tisztasági körülményei között, a szerkezet tiszta meghatározását molekuláris vagy atomi szinten végezzük el# nevezetesen hogy megmutassuk az elemi cellák szimmetriáját és méretét, atomi pozíciókat és hőmérsékleti tényezőket# és a megállapított cellatéríogatból# a .» pb 5 , ~ιυ~ »»«♦*»♦ ** molekulatömegre vonatkozóan, a röntgen-fotográfiai sűrűséget, Ugyanakkor, a röntgen-fotográfiai szerkezet meghatározás megadja részletes minőséget,

Ennek a két söhidrátnak a kiemelkedő tulajdonsága azokon a kristályokon alapszik, amelyek valzártán molekulánként négy vagy hat vizmolekuia befoglalásával alkotják ezeket a sókat, így gyakorlatilag kiváló háromdimenziós kristályrácsokat állítunk elő, Ennek a. két sónak többször jobb a vizoldbatósága, mint a valzartan szabad aav alakjának, és ez különösen meglepő magas olvadáspont és olvadási entaXpia mellett# amely nyolcszor illetve ötször nagyobb, adut a szabad savé. Ennek a két sőhidrátnak a rendkívüli kristályrácsai az alapjai e két vegyüiet kémiai és fizikai stabilitásának.

Különösen figyelemreméltó söhiörát a valzartan kalcium-sójának a tetrahidrátja, Egy zárt minta tartóban, T_r- 10 Kbperc fűtési sebesség mellett 20S±.l,5 hi-os olvadáspontja és 9S±4 kJ‘mól o Ivadásl entalpiája van, A valzartan kalcium-sójának tetrahidrátja magasabb hőmérsékleten nem stabil, sem. a hidrátviz vonatkozásában, sem pedig a molekula szerkezetének vonatkozásában, A jelzett olvadáspont egy hidrát-oivadáspont, amely csak zárt mintatartöban mérhető meg. 0,2 mm-es falvastagságú arany mintatartőkst alkalmaztunk; miután 2 és á mg között mértünk he sőhidrát mintákat hidegforrasztással lezártuk. Ezeknek az arany tartóknak a belad szabadtérfogata körülbelül 22 mikroilter volt, A adnia mennyiségeit és a nyomás alá helyezett tártok térfogatát megfelelően kell illeszteni ágy.

hogy a sóhidráfok erős dehidratálódása nem játszhat szerepet az olvadáspont mérése közben» 205 0-on a víz parciális nyomása körülbelül 18 bar# úgy hogy egy nyílt tartóval a DSC-ben (Differenciál Szkenníng Kalorimetria) az olvadáspont mérése közben az anhidráttá valő alakulás szerepet játszik. Amennyiben a különböző fűtési sebességekből (T^-lö# 20# 40 K-perc^) származó adatokat egy folyamatosan fűtési sebességre extrapoláljuk# eredményül 21012 *C~os olvadáspontot és 124±5 kJ*mől~^A entalpiát kapunk. Mind a magas hidrát olvadáspont# mind az olvadási entalpia mennyisége a valzartan kalcium-só tetrahidrátja kristályrácsának kivételes stabilitását fejezi ki. Ez a két termodinamikai jellemző a szabad savhoz hasonlított előnyős fizikai tulajdonságokat mutatja# két megfelelő adattal# nevezetesen a 90 ®C-os zárt rendszerben mért olvadásponttal és 12 kJ csői olvadási ent.a.lpiáva.1, Szék a termodinamikns adatok# a röntgen adatokkal együtt# bizonyítják ennek a kristályrácsnak a nagy stabilitását. Ezek az alapjai a valzartan kalcium-só tefrahidrátjának különleges fizikai és kémiai ellenállóságának,

A vaizax”tan kaicium-ső-tetrahidrát infravörös abszorpciós spektrumának mérése kálium-bromidos sajtolt tablettában az alábbi jelentős sávokat mutatja reoiprok hullámszámban (cm') : 3750-3000 (tt); 3900-2500 (st) #♦ 1800-1520 Cet)#» 1500-1380 íst); 1300-1310 (m) ; 1200-1220 lw); 1220-1100 1130-1100 (w); 1160-1120 (w) ? 1120-1050 (w) ; 1030-000 (m) / 080-060 (w); 050-020 (w); 780-715 (m); 710-470 (m) » Az abszorpciós sávok ϊ** intenzitását az alábbiakkal jeleztük (w) = gyenge; (m) ~ közepes; és (st) - erős intenzitás, Áz infravörös spektrum felvétele ATR-XR (Attanuatad Tetei Reflectíon-Infrared Spectroscopy «* gyengített, totáiref iexiös infravörös spektroszkópia) módszerrel Ferkin-Rlmer Corp., (Beaconsfleld. Bucka# Anglia) gyártmányé Spektrum. BX berendezés alkalmazásával ment végbe,

A vaizartan kalcium™sö™tetrahidratjának az alábbi# recip™ rek hullámszámban. ícm^:) kifejezett abszorpciós sávjai vannak:

3594	íw) ;	3306	(w);	3954	(n); 2953	(w); 2670	íw);	1621	(st)
1578	ím) ;	1456	ím) ;	1441	(m) ; 1417	(m) ; 1354	ím);	1.336	(w)
1319	(w);	1274	(w) ;	1241	X); 1211	(m); 1180	(w) ;	1149	(w)

1137 ím) ;	1196 X) ; 1099 (w);	1912 ím.); 1.092	íw) ; 974	(w); 966
(w); 955	(w) ; 941 (w); 363 (w)	; 655 (w); 844	(W) ; 624	íw) ; 791
(w) í 764	(w); 756 <m); 738 (m)	; é$h$ (mö; 666	(m) ,
Az	abszorpciós sávok	intenzitását	a következőkkel
jelölték:	íw) - gyenge; ím)	közepes és (st) ™ erős	intenzi-
t ás „

Az ATR-XR spektroszkópia. legintenzívebb abszorpciós sávjait az alábbi reciprok huliámszámhan (cm''^;) kifejezett értékek-

kei adjuk	meg: 3306	X) ;	1621	(st)	; 1573	ím) ; 14 58	ím) ;	1441
(m); 1417	im) ; 1364	ím);	1364	(m)	; 1319	(w); 1.274	(w) ;	1211
íw); 1180	(w); 1137	X)	1912	ím);	1002 (w)	; 758 (m); 738	ím) ;

596 (m); 666 (m) ,

Az ATR-1R mindegyik abszorpciós sávjáhoa tartozó hibahatár ;tz cró^;',

A valzártán fcalcium-sé tofcrahldrátja esetében a víztartalom elméletileg 13#2%. A TCd-l-t alkalmazva (Ferkln-Blmer Corp.# dorwalk, CT VSA) 12# 9 % víztartalmat határestünk ateg. Az összegképletet ebből számítottak ki (3# 3±0, 1)H_SO.

Termogravimetria alkalmazásával# vízmentes ly atmoszférában# a tömegveszteséget# vagyis a tetrahidráthos tartozó vízveszteséget a hőmérséklet függvényében# 10 K-perc'¹ fűtési sebesség mellett mértük meg. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.

I. táblázat

hőmérséklet	%-os tömegveszteség vagy vízveszteség
25	0
50	0
75	0# 5
100	3# 5
125	10#2
ISO	12# 4
175	12,5
200	12, 0
225	12,0
250	13,0
275	13,2

fcetrahídrátiának oldhatóságát vizes 2. táblázatban mutatjuk be.

táblázat

*.n# * « χ φ Φ * «φ χ ΦΦΦ*

A valzartan .kalcium-ső etanol «legyekben# 22 ^eC~on,

2.

térf% etanol vízben	Valzartan kalcium·-só tetrahidrátjának oldhatósága 22 öC-on g/i oldatban
0	9 (nH-?#i;
10	9
30	14
50	45

A két legjelentősebb# jelen találmány szerinti só és a szabad sav desztillált vízben való oldhatóságának összehasonlítását a 3. táblázatban mutatjuk be,

3. táblázat

Vegyület	oldhatóság 22 öC-on g/1 oldatban
Valzartan	0# l?
valzartan kalcium-só tetrahidrát j a	9
valzartan magnézium-só tetrahidrátja	59

A valzártán kalcium-só tetrahidrátiának további jellemzését röntgen pótfelvétellel meghatározott kristályrács-sík közötti távolságokkal végezzük el. A röntgen porfelvételeket egy

Guinier kamerával (FR 552·# Fnraí bonius# belit# fin gyártmány;

véltük fel röntgentiimre transzmissziós geometriában, Cu-Ka·. sugárzást használva, szobahőmérsékleten. A kristályrács-sík közötti távolságok kiszámítására a filmek kiértékelését vizuálisan és sorletapogatővai (ű'ohansson Táby, S) végeztük és ezzeí egy időben meghatároztuk a reflexiós intenzitásokat.

A valzártán kaleinm-só tetrahidrátjának előnyös jellemzését kapjuk meg a megállapított röntgen-diffrakciós diagrammok kristályrács-sík közötti d távolságokból, amelyekből, as alábbiakban adjuk meg az átlagos értékeket a megfelelő hibahatárokkal. A d értéke (aj: 16,1+0,3; 9,9+0,2; 7,03+0,1; 6,S0±0,i;

5, 87±O,Ö5; 5,74+0,05; 4,9S±0,05; 4,73+0,05; 4,33+0,05;

4,15+0,05; 4,12+0,05; 3,35+0,05.

A kristályrács-sík közötti távolságok fentiekben megadott átlagos értékeinek és egy Guínier kamerával felvett röntgenéitfrakciős diagrammokból kísérletileg meghatározott intenzitások ellenőrzésére szolgáló előnyös módszer, egy adott anyaghoz, ezeknek a távolságoknak és azok intenzitásainak az átfogó egykristály-szerkezet meghatározásából történő kiszámításából áll. Ez a szerkezet-iaeghatározás ceiiaállandökat és atomi pozíciókat eredményez, amelyek lehetővé teszik, hogy számítógéppel segített számítási módszerek segítségévei kiszámítsuk a szilárdanyagnak megfelelő röntgendiffrakciós diagrammot (a programm; CaRine Crystállográphy, ünlversité de Compiegne, Francé!. Ezeknek az adatoknak, nevezetesen a Gulnier kamerával végzett mérésekből és az egykristály adatainak kiszámitásábol kapott kristályrács-sík közötti távolságok.

* *· &

« * és a valzartan kalcium-ső tefrahidrátjának legfontosabb vonalai intenzitásának összehasonlítását adjuk meg a 4, táblázatban <

4. táblázat

mért	Számított	mért	számított
d (Ál	inten- zitás	d (Á]	Inten- zitás	d (Ál	inten- zitás	d (Ál	inten- zitás
18,10	nagyon erős	16, 02	Nagyon erős	5,87	nagyon gyenge	5, 558	nagyon gyenge
9, 89	erős	8,88	Nagyon erős	5,20	nagyon gyenge	5,199	nagyon gyenge
9,38	átlagos	9, 37	Átlagos	5,05	naygon gyenge	5,040	nagyon gyenge
8, 03	gyenge	8, 02	Átlagos	4,95	átlagos	4,953	gyenge
7,71	gyenge	7, 70	Gyenge	4,73	gyenge	4,724	gyenge
7, 03	átlagos	7,01	.Átlagos	4,55	gyenge	4, 530	gyönge
6, 50	átlagos	0,49	Átlagos	4,33	gyenge	4, 338	gyenge
6, 33	gyenge	6, 33	Gyenge	4,15	erős	4, 150	erős
6,20	nagyon gyenge	β, ίο	Nagyon gyenge	4,12	gyenge	4,114	gyenge
5, 87	átlagos	5,862	átlagos	3,85	átlagos	3,041	átlagos
5/74	átlagos	5,738	átlagos	3,35	gyenge	3, 349	gyenge

A jelen találmány az (S)~N~Q-karboxi-R-metiX-prop-l-il)-N-pentanö.il-N~ [2’ - CIH-tetrazol-S-il) -blfenil-4-ll-metii'| -amin kaicl»-sójának kristályos tetrahidrátjára vonatkozik, egy olyan kristályos szilárdanyagra, amelyet egykristály röntgen-analízisből és röntgen pótfelvételekből kapott adatokkal és paraméterekkel jellemzőnk, Az egykristály röntgendiffrakclős módszerei elméletének a kiértékelt kristály-adatok és a paraméterek részletes tárgyalását találhatjuk meg a Sfout 5

Jensen, X-Ray Structure D-etermination; A Practicai Guide, Mae Millan Co., New York, N.Y. {1968} 3. fejezetében.

A valzártán kalcium-só tetrahidrátjához az egykristály röntgen szerkezet -meghatározás adatait és paramétereit az 5. táblázatban adjuk meg.

5. táblázat

Valzártán kalcium-só tetrahidrátjának kristályadatai és paraméterei

Kristálvadatok

ö ssze gkép1e t	(Ci4b';Ns03! 2“Ca2* * 4H£0
molekulatömeg	545,65
kristály színe	színtelen
kristály alakja	sík prizmák
kristályrendszer	monoklin
tércsoport	Pl;
az egykristály mérete	0, 42«0,39-0,17 mm3
elemi cella méretei és szögei	a - 10,127 (2) A
	b - 8,598 (2) A
	c - 32,214(6) A
	α - 90ö
	β - 95,34(3}°
	y === 90°
elemi cella térfogata	Vc 2792, 1 (10; A3
molekulák száma az elemi cellában	4
5(000;	1160

V Φ * *

cella paraméterek (θ) mérési tartománya	7,47-16, 50°
számított sűrűség	1,298 (g’cm'')
lineáris afoszorpciós koefficiens	0,274 mm1
Röntgen mérési adatok
diff rektorié tér	Snraf Nonius CAD4
röntgen-sugár (grafit monokromátor}	MoKcx
hullámhossz	0,71073
hőmérséklet	295 K
letapogatási tartomány (Θ)	1,27-31,99 0
letapogatási mód	ω/2θ
reflexió összegyűjtött/különélló	19384/18562
szignifikáns reflexiók száma (I>2o(I))	10268
intenzitásváltozás	1,7%
abszorpciós korrekció	numerikus

· 1 9 <·

X * *

Szerkezet finomítás
módszer	teljes mátrix, legki-
sebe négyzetek, F':'
paraméterek szama	893
megegyezési index (R)	6, 2%
súlyozott megegyezési index ÍRW)	14,4%
S faktor (az illeszkedés jósága)	1,035
felhasznált reflexiók száma	18562
a molekulában lévő összes hidrogén kezelése, köztük a vizmolekuiákbsn lévőt is	teljes körű differen- ciálís-Fourier számítás, majdnem mindegyik izotröpikusan finomított, néhány elméletileg rögzített (riding)
extinoiós korrekció	nem volt
maximum/minimum maradék elektronsűrűség a bizonyító differenciális-Fonrier számításban	0,662/-0,495 (e'Áb
abszolút szerkezet paraméterek	0,00 (4)
Al ka ima ao11 s z ami t ó g éppr ogramo k
SHELX 86 (Sheldrick, GÖttingen, 1990) SHELX 96 (Sheldrick, GÖttingen, 1996) SCH&KAh 86 (Keiier, Freiburg 1986) FIATON (Spefc, Ásta Cryst.# 1990)

A.z elemi cellát hat paraméterrel határoztuk meg, nevezetesen az a, b és c rácsállandőkkai és a tengelyszöggel# nevezetesen az α, β ás y. Ezen a módon, az elemi cella V_c térfogatát meghatároztuk. Ereknek a kristály paramétereknek egy differenSt·

... ·> ,··'' ciálfc leírását mutatják be a Sout & Jensen (lásd fent) 3. fejezetében. As egykristály mérésekből származó, valzartan kaicíum-ső tetrahidrátjának részletei, az atom-koordináták, az izotróp termikus paraméterek, a hidrogénatomok koordinátái a megfelelő izotróp termikus paraméterek is azt mutatják, hogy egy monoklin elemi cella létezik, es a cella négy Csr^; valzartarő 4H₂O képlet egységből áll, kétágú helyzeten lévő két krisztallográfiai független egység eredményeként jön létre .

Adott az egykristály röntgen szerkezet meghatározásból meghatározott acentrikus P2_}. tércsoport, raeemát jelenléte ki van zárva. így a (S) -N- (l-karboxi-2-metil-prop-l-i.l) -N-pentanoi 1 -N- (2 ’ - {lH-tetrazol-5-il) -bifeni.l-4~il~met.il j -amin kalcium-só kristályos tetrahidrátjához tartozó S konfiguráció enantiometriás tisztaságát ellenőrizzük.

Mind a fizikai-kémiai folyamatokhoz, mint például a szárítás, szitálás, őrlés, és a galenikus folyamatokban, amelyet gyógyászati kötőanyagokkal hajtunk végre, nevezetesen keverő keverési eljárásokban, granulálásiban, permetező szárításban, tablettázásban, egy tiszta aktív anyag a minőségéhez tartozó lényeges tulajdonság a vízabszorpció vagy ennek az aktív hatóanyagnak hőmérséklettől és a szóban forgó környezet relatív nedvességtartalmától függő vízvesztesége. Bizonyos készítményekkel, kétségkívül szabad és kötött vizet juttatunk be a kötőanyagokkal és/vagy vizet adunk a folyamatba az illető formulátási eljárással összefüggésben lévő okokból. Ezen a módon, a

*,·* *·* ** gyógyászati, aktív hatóanyagot viszonylag hosszú .ideig szabad víznek tesszük ki az eltérő aktivitás (parciális gőznyomás) hőmérsékletétől függően.

Ennek a tulajdonságnak világos jellemzését érjük el izotermikus mérésekkel előre meghatározott időintervallumok alatt ás előre meghatározott relatív nedvességtartalom között dinamikus gőzszorpciő alkalmazásával (DVS-1 forgalmazza a Surface Measurement Systems LTD, Marion, Bnckinghamshire# UK). A 6. táblázat a tömegváltozást illusztrálja, vagyis a vízabszorpciót vagy veszteséget 25*C-on a relatív nedvességtartalom függvényében. a valzartan kaicium.-só tetrahidrátjának 9,5 mg-os mintája esetében 4 órán keresztül. A relatív nedvességtartalomban a kővetkező változási ciklusok vannak: 40-90; 90-0; 0-90;

90-01 relatív nedvességtartalom:

6, táblázat

relatív nedves-	vizabszorpció	relatív nedves-	vizabszerpciö
ségtartalom %-	vagy veszteség	ségtartalom %-	vagy veszteség
bán	%-ban	bán	%-ban
40	0, 04	10	0, 00
50	0, 04	0	-0, 01
60	0,03	10	0, 00
70	0, 02	20	0, 00
00	0, 02	30	0, 00
SH)	0, 0 0	40	0, 00
00	0, 02	50	0, 00
70	0, 02	60	0, 01
60	0, 02	70	0, 00
50	0, 02	80	-0,01
40	0, 02	80	“0, 01
40	0, 02	00	-0, 02
30	0, 01	0	-0, 02
20	0, 01	(kiindulási érték)	0, 00

Ennek a módszernek termogravimetrián alapuló mérési hibája körülbelül 0,1%. Ezért, a valsartan kalcium-só tetrahidrátja, amelyet olyan körülmények között alkalmazzuk, amely reális a győgyászati-gaienikus szempontból, nem mérhető vizabszorpciőt vagy veszteséget mutat. Ez váratlan egy széles tartománynál, a tetrahidrát következtében, amely a kristályszerkezetben körülbelül 13% kötött vizet tartalmaz, teljesen indifferens a vízzel szemben még extrém relatív nedvességtartalma érték mellet is. Ez a tulajdonság döntő a kémiai előállítás végső lépésében és a gyakorlatban is a különböző adagolási formák mindegyik galanikus feldolgozási lépésében. Ez a kivételes stabilitás hasonlóan előnyös a betegnek az aktív hatóanyag állandó elérhetőségén keresztül.

A valzártán kalcium-sójának valódi oldódási sebessége pH 1, 4,5 és 6,8-as értékeken jobb, mint a vaizartan oldódási sebessége,

A valzartan kalcium-sójának, különösen a tetrahidrátjának a kivételes stabilitása a vízzel szemben a stabilitási vizsgálatokban is megmutatkozhat, Ezekben, a valzartan kalcium-só tetrahidrátjának víztartalma állandó marad mind nyitott tartóban, mind egy lezárt ampullában 40*C~on és 75% relatív nedvességtartalomnál négy hét után.

A kalcium-só, különösen tetrahidrátja, előnyös kristályossásának köszönhetően, ez a só alkalmas arra, hogy közvetlenül megfelelő tabletta készítményekbe préseljük.

Ezenkívül, jobb feloldódás! profilt lehet biztosítani egy tablettában. A feloldódás! profil tanulmányozásában, megállapítottuk, hogy a kalcium-só, különösen annak tetrahidrétja, IS percen belül 100%-osan felszabadul egy filmfoevonatos tablettából .

Az új típusú kristályos szilárdanyagok csoportja szerint előnyös a valzartan magnózíum-sőhidrátja, különösen a bexahidrátja, Ennek a sőhidrátnsk a termikus tulajdonsága az olvadáspont tartományában bizonyos kémiai és fizikai instabilitást mutat, A termikus adatok ennek megfelelően, függenek a mérési körülményektől. A körülbelül 22 mikroliteres szabad ί 9Φ * X* belső térfogatú, lezárt arany mintatartőban 2···4 mg mintával és Tg-10 K*perc^A fűtési sebességnél, a valzartan magnézium-só hexahidrátjának olvadáspontja 132±1,5 °C és az olvadási entaipiája 56±3 k.J'mói“^x. Az olvadási entalpia, amely körülbelül 5szőr nagyobb, mint a valzartan savé, a valzartan magnézium-só hexahidrátjának jelentősen nagyobb olvadáspontjával együtt az új típusú kristályrács szobahőmérsékleten mért stabilitásának fokmérője.

A valzártán magnézium-ső hexahidrátjának optikai forgatóképessége 1%-os metano'ios oldatban 20 °C-on [aj ^ώυ0—~14^o,

A valzartan magnézium-ső hexahidrát. jának ká'lium-bromid sajtolt tablettában felvett infravörös abszorpciós spektrumja az alábbi jelentős, recíprok hulláraszámban (cm^-1) kifejezett sávokat mutatja: 3800-3000 (st); 3000-2500 (st); 1800-1500 (sz); 1500-1440 (mj ; 1440-1300 ím) ; 1280-1240 (w) ; 1240-1100 (w) ; 1190-1150 (w) ; 1120-1070 (w) ; 1050-990 (w) ; 990-060 (w) ;

960-920 (w) ; 020-700 (mj ; 700-590 (w) ; 590-550 (w) .

Az abszorpciós sávok intenzitását az alábbiakkal jelöltük;

(w; - gyenge; (m) -= közepes; (st) ^::: erős intenzitás.

Az infravörös spektrum felvétele hasonlóan történt, mint a Spektrum BX berendezést (Perkin-Elmer Corp., Beaconsfleld, Bucks, Anglia) alkalmazó ATR-IR (gyengített totálreflexiós infravörös spektroszkópia) módszerrel.

A valzartan magnézium-ső hexahidrátjának az alábbi abszorpciós sávjai vannak reciprok hullámszámban (cm¹) kifejez-

t·

ím) ;

327 4

S aI·.;

; 2956

- \ JA» ? X

2871

(w)/ 233 7

ÍW)

X 3-

684

í W )

16

-j

\ Z Λ

löö /

\ ru j

;; 1464

\ilij >

1419

(m); 1394 1

(st)

X d-

37 4

(m)

I 3

39

í w) ;

1319

(w)

; 1300

(w) ;

128 8

( W } f X ai ' d.

í w)

; 1

2 55

í w)

i 9

9 j

íw) ;

1210

(w)

; 117 5

(ra) ;

114 0

(w .ϊ ; 1 ί 0 6

(w)

X Λ

Ö4 7

í W ;

10

2 4

íw) ;

1015

(w)

; 1005

í w) ;

983 (

w) ; 9 ί 5 (w)

; 9

55

\ w; ;

94

(w

? ,í

57 O p \.·· V O '

i w) ; 8

‘A í\

(w) ; 8

3 6 (m

) ; 82

0 (w) ; 7 6 6

(st

);

z 3.1

(m)

Az abszorpciós sávok intenzitását az alábbiakkal jelöltük;

(w) - gyenge; (m) - közepes; (st) - erős intenzitás.

Az A.TR-IR spektroszkópia legintenzívebb abszorpciós sávjait az alábbi, reciprok hull áras zártban (cmbh kifejezett értékekkel mutatjuk be: 3378 (m); 3274 (raj; 2956 (m) ; 1619 (st); 1557 ím) ; 1464 ím) ; 1419 ím) ; 1394 (st) ; 1271 (w) ; 1175 ím) ; 1015 (w) ; 975 (w) ; 836 (raj; 766 (st) ; 751 (m) ; 741 (st) ; 732 (st) .

A hibahatár az ATR-1.R minden abszorpciós sáviához ±2cra^-1 mól h?O mólaránvnak felel

A vaizartan magnéziura-só hexahidrát elméleti víztartalma .19,1%. Termogravimetriai-Four i er transzformációs infravörös spektroszkőpiás összekapcsolt berendezést alkalmazva (TG-FTIB, IFS 28; forgalmazza a NSTZSCH Gerátefoau GmbH, Selb, Bayern és Bruker Optik GmbH, Karlsruhe), egy időben mérve a tömegveszteséget és azonosítva a felszabaduló anyagkomponenst, az infravörös spektroszkópia alkalmazásával (viz felszabadulás) 18,5% víztartalmat határoztunk meg, jói megegyezően az elméleti értékkel. A he-xahidrátra, ez egy mól magnézium-sónként 5,8±0,2 meg.

A 7. táblázat a valzártán magnézium-sö hexahldrát vízveszteségét mutatja a hőmérséklet függvényében, termogravimetriás termálanalízís berendezésben# Ng atmoszférában, 10 K° fűtési sebességen mért tömegveszteséget felhasználva. A. TG-FTlb átérésből# a tömegveszteséget kizárólag a vízfelszabadulás okoz7. táblázat

hőmérséklet PC)	tömegveszteség vagy vizfelszabadulás
25	0
50	1,2
75	1,2
100	11, 0
125	15,7
ISO	17,7
175	18, 3
200	10,5
225	18,7
250	18, 9
275	10, 3

A valzartan. magnézium-só hexahidrátjának oldódása desztillált vízben 22 ®C-on 59 g 1 liter 9,3 pH-jű oldatra.

A valzartan. magnézium-só hexahidrátjának kristályos formáját a röntgen porfelvételben lévő vonalakból számított krietályráos-sik közötti távolságok világosan jellemzik, bgyanazo... *...«*»$ s

.... ,... > ... ... *« kát a mérési és analízis módszerek alkalmaztuk# mint amelyeket a valsartan kalcium-só tetraktárátjához is.

A valzártán magnézium-só hexahidrátjónak előnyös jellemzését a d kristályrács-sik közötti távolságokból kapjuk meg# amelyekkel az alábbiakban átlagos értékeket adunk meg a megfelelő hibahatárokkal:

d (A'j-ben: 19,7±ö,3; 1Q#1±O,2; S,5±Ö,2; 7,23±ö,i;

6#48±Ö#I; 6#OÖ±Ö1; 5#8I±0#X; 5,68±ö#l; 5,40±ö,05; 5#22±Ö#Ö5;

5#12±ö#0S; 5,0300,05; 4,88±0#Ö5; 4,33:10,05; 4,22:10, 05;

4,1110,05; 4#08±0#ő5; 3,95±0,05; 5,4600,05; 3,42±0,05.

A röntgen diffrakciós diagramban a legintenzívebb reflexiók az alábbi kristályrács-sik közötti távolságokat mutatják:

d [Á|-ben: 19#7±0#3; 10, U±0,2; 0,8±0,2; 7,20±0,1;

5,01:10,05; 5,6810,05; 5,03±0,05; 4,8810,05; 4,10±0,05;

4, 0810,05; 3,70:10,05,

Egy adott anyag esetében# a kristályrács-sik közötti intervallumok és Guínier kamerával felvett röntgendiffrakciós diagrammból kísérleti úton mért intenzitások fent jelzett átlagos értékeit ellenőrző előnyös módszer ezeknek az intervallumoknak és azok intenzitásainak a kiszámításából állnak a minden részletre kiterjedő egykristály-szerkezet meghatározásból. Ez a szerkezet-meghatározás cellaállandókat és atompozicíókat eredményez# amelyet lehetővé tesz a szilárdanyagnak meg-felelő röntgendíffrakciós diagramm, hogy számítógéppel segített számítási módszerekkel kiszámítsunk (progratsm CaFhine Crystallography# bniversité de Cempiégne# Franciaország).

Ezeknek az adatoknak, nevezetesen a valzartan magnézium-só bexahidrátjának a Guinier kamerával végzett méréseiből kapott és az egykristály adatokból kiszámított kristályrács-sik közötti intervallumainak és legjelentősebb vonalai intenzitásának az összehasonlítását a 3. táblázatban mutatjuk be.

8. táblázat

mért | számított	mért	számi tett
	if!t(s!->ait,sss 5 o jAj-hen	i:>t4nsi.sás	í. tt~fcen	intsfssitAs	<í	intwiaitáa
19,7	nagyon j is, Oá <ssVís i	e r&s	t. iá		5, 124	.;ν·ί·:·9-
10,11	ítiegos	10,04	átlagos	h.Od		5,0.32	ΐ<ϊ9>·ΟΓ> é-
A 03	ácis?os	«ne	>1« <5 70:1 <sí;Óíí	O >:*		4,S’Ui	ntSQyc·?·:
7,ZS	átiagos		át	4, 33	h/;<::yvü> oyéiXh?	4» 34 5.
6,48	yy«ng«	¢,46		·$ „·. a s.	gyenge	4,235
6, 00		¢, Oi		4,18	át I«t:os	4,101	atáagofJ
5,81	st	5, S(O	át . agos	4, OS	átlagos	4,07 3	á í iagos
5,68	St : Λ'.?:··.:;':	5,676	a ,6;í	3, SS		3,34 6	íjyW.J*
5,40		5,3¾	fsagyon ......mrmom.......	3,4 §	át 03	3,4«3	A V 1 ·$<ί\ϊ£Λ
5,22		S,ÍU		:,V		mos

A jelen találmány konkrétan az (S)-h-(Í-karboxl-2-m.etiI-prop-i-il! -N-pentanoil-d- [2*~ UK-tetrazoI--5-11} -felfenil™4~.il™ metil]-amin magnézium-ső kristályos hexahidrátjára vonatkozik, egy kristályos szilárdanyagra, amelyet az egykristály röntgen™ analíziséből kapott adatokkal ás paraméterekkel egyértelműen jellemzőnk. Az egykristály röntgeneii.fírafceiös módszere elméletére k alapos diszkusszióját és a kiértékelt kristály adatok definícióját, valamint a paramétereket megtalálhatjuk Stout δ Öensen, X-Ray Structura Determination; A Practical Guide, Mac

Rillian Co., New York, N.Y, (19S8) 3. fejezetében.

* *

A magnézium-valzartan hexahidráthoz tartozó egykristály rőntgenanalízis adatait és paramétereit a 9. táblázatban adunk meg.

9. táblázat

Val zár tan magnézium-só bg^hid^átjának^jcri tálvadatsl és paraméterei

Kristályává tok
összegképlet
molekulatömeg	565,91
fcrístáiyszín	színtelen
kristályalak	lapos prizmák
kristályrendszer	monoklin
tércsoport	C2
az egykristály mérete	0#013'0,50Ό,108 mm3
elemi cella méretei és szöge	a-40,075(8) A
	b=«7# 400(1} A
	c=10,2 7 5 (2} A
	«===90 °
	β===100, 8 5 (3} A
	v==== 9 0
elemi cella térfogata	7^2992,6(9} A 3
molekulák száma az elemi cellában	4
F(000)	1200
céllaparaméterek (0)	2,82-11,IS *
számított sűrűség	1,255 (g'crf3} .
lineáris abszorpciós koefficiens	0,114 mm”·1

φ X

ΦΦ.·Χ* *

.Röntgen mérési adatok
diííraktómétér	Snraí hon ina CA.D4
röntgensugár (grafit monokromátor)	Moha
hullámhossz	0,71073
hőmérséklet	295 K
letapogatási tartomány (Rí	1#03-25,00 ö
letapogatási mód	n/20
reflexiók gyűjtött/egyedi	5954/5360
jelentős reflexiók száma (1>2σ(ΐ))	1341
változások az intenzitásban	>15
abszorpciós korrekció	numerikus
Szerkeze t i finemi tás
módszer	teljes mátrix# legkisebb négyzetek, F:
paraméterek száma	243
megegyezési index (R)	10,71
súlyozott megegyezési index (Rw)	13, 8%
S faktor (illeszkedés jósága)	1,001
felhasznált reflexiók száma	5863
hidrogénatomok meghatározása	legnagyobb megegyezés a „rögzített modellel# kilenc vízmolekulából származó H-atomot izotrőpikusan finomítottuk a differenciális Foorier számításból
extinciós korrekció	0, 00008 (10)

Az elemi cellát hat paraméterrel definiáljuk, nevezetesen az a, b és c ráesállandőval és az α, β és y tengeiyszöggei . Ezen a módon meghatározzuk a az elemi cella V_c térfogatát.

Ezeknek a kristályparamétereknek a differenciáit leírását mutatják be a Stout & Jensen 3. fejezetében (lásd fent.) .

Az egykristály mérésekből származó, a valzartan magnézium-só hexahidráthoz tartozó részietek, különösen az atomkoordináták, az izotrőp termikus paraméterek, a hidrogénatomok koordinátái és a megfelelő izotrőp termikus paraméterek is, azt mutatják, hogy létezik egy monoklin elemi cella, annak cellatartalma négy Mg^Valzartan>H_SO képletegységből áll elő.

Adott az egykristály röntgen-szerkezetfelderírésből meghatározott acentrikus C2 tércsoport, racemát ki van zárva. így biztosítva van a valzartan magnézium-só kristályos hexahidrát S~konfigurációianak enantiometriás tisztasága.

A lö. táblázat a tömegváltozást mutatja, vagyis a vizafc— szorpclőt vagy veszteséget 25°C-on a relatív nedvességtartalom függvényében a magnézium-valzartan-hexahidrát 9,5 mg-os mintája esetén 4 órás időtartam alatt. A relatív nedvességtartalomban lévé ciklusoknak alábbi változással voltak: 40-90%; 90-0;

0-90; 90-0 % relatív nedvességtartalom:

X *

X X

X X X X X χ X X '« *

XXX X X χ XX > ·. X XX χ XXX «

XX *X X χ X

10. táblázat

relatív nedvességtartalom %-ban	vizabszorpciö vagy veszteség %-ban	relatív nedvességtartalom %-ban	vizabszorpciö vagy veszteség %-ban
4 0	0, 08	10	-0, 12
50	0, 14	0	-4,3
00	0,10	10	-0, 7 9
70	0, 25	20	-0, 14
80	0,41	30	-0,05
90	0, 58	40	0,02
80	0, 32	50	0,0 9
70	0, 22	6 0	0,14
80	0,14	70	0, 2 0
50	0, 08	80	0, 28
40	0,20	90	0,51
30	-0, 03	0	- 3, 5 8
<3 í-i	-0, 07	(kiindulási érték)	-0, 01

Ennek a szorpciős módszernek termogravis>etrlán alapuló a -mérési hibája körülbelül 0,1%, Ezért, a valzartan magnézium-sö tetrahidrátja, amelyet olyan körülmények között alkalmazzuk, amely reális a gyógyászati-gaienikus szempontból, alig reprodukálható vizabszorpciöt vagy veszteséget mutat 20-80%-os relatív nedvességtartalom-tartományban. Ez meglepő ilyen egv széles tartománynál, a tetrahldrát következtében, amely a kristályszerkezetben körülbelül 19% kötött vizet tartalmaz, reverzibilisen abszorbeál vagy veszít vizet a relatív nedvességtartalom még extrém értékeinél Is és viszonylag érzéketlen a relatív nedvességtartalom átlagos tartományában. Ez a jellemző egy nem bonyolult fizikai-kémiai folyamatot tesz lehetővé, hogy javítsuk és lehetővé tegyük a betegek számára a legjobb adagolási formák kiválasztását, ·$· φφφ φ φ φ

ΦΦΧ φ ΦΦΦΦ φ>· φ

A valzártán magnézium-só, különösen annak hexahidrátjának kivételes stabilitása a vízzel szemben szintén megmutatkozik a stabilitási vizsgálatokban. Ezekben, a valzartan magnézium-só hexahidrátjának víztartalma állandó marad mind egy nyitott tartályban, mind lezárt ampullában négy hétig 40*C~on és 751-oa relatív nedvességtartalom mellett.

A magnézium-só, különösen annak hexahidrátjának előnyös kristályosságának köszönhetően ez a só alkalmas direkt sajtó™ lásra a megfelelő tabletta készítmények kialakítására.

Ezenkívül, javított feloldódási profilt tudunk mérni a tablettában, megállapítást nyert, hogy a magnézium-só, különösen annak, hexahidrátja 100t~osaxi felszabadul 15 percen belül egy filmbevonaté tablettából.

Ezenkívül, a valzartan magnézium-sója, különösen annak hexahidrátja, egy előnyös préseléssel szembeni keménység! profilt mutat.

A valzartan kaloíum/magnézium kevert sójának szintén előnyös tulajdonságai vannak# például egyforma kristálykonglomerátumokat állíthatunk elő. Ezt előnyösen alkalmazhatjuk a galenikus készítményben,

A valzartan dikálium-sójának valódi feloldódási sebessége pH 1, pH 4,5 és pH 5,8 esetén jobb értékeket mutat mint a valzártané.

A találmány további tárgya a jelen találmány szerinti sók előáll itass,

A jelen találmány szerinti sók, köztük azok amorf vagy kristályos formált, az alábbiak szerint állíthatjuk elő:

A sóképzésre az eljárást oldószeres rendszerben hajtjuk végre, amelyben kellőképpen oldódik a két reagens, nevezetesen a vaizartan sav és a megfelelő bázis. Célszerű olyan oldószere vagy oldószerkeveréket használni, amelyben a kapott só csak alig oldódik vagy egyáltalán nem oldódik, abból a célból, begy kristályosodást vagy kicsapatást érjünk el. A jelen, találmány szerinti sóhoz az egyik változat olyan oldószert használ, amelybe;; a só jói oldódik és ezt követően ehhez az oldathoz egy olyan nem. oldó oldószert adunk, amelyben a kapott só csak alig oldódik. Sókristályokhoz egy másik változat a sóoldat bekoncentrálásábói áll, például melegítésből, szükség esetén csökkentett nyomáson, vagy az oldószer lassú elpárologtatósából, például szobahőmérsékleten, vagy oitókristáiyok hozzáadásával beoltással, vagy a hidrát kialakításához szükséges vízaktivitás beállításával.

Az oldószerek, amelyeket alkalmazhatunk, például a {Ci-Cí,} -alkanoiok, előnyösen etanol és izopropanol, a ‘Cr-Cp-dialkí 1-ketonok, előnyösen az aceton és vízzel, való keverékei ehetnek.

A sókristályositáshoz a nem oldó oldószer lehetnek például· (C₃-C₇}-alkil-nitileket, különösen az aceto-nitril, észerek, különösen. (C2-C7) -aikán-karboxilsav- (C-.-C'p -alkílészter, mint például etil-- vagy izoproprl-acetát, dl- hl -C..-a ( k 1 p -éterek, mint például a terc-butil-metí i.~éter, ezenkívül a χ·Λ ΦΦφχ Φ tetrahidrofurán., és <Cs-Cs) -alkánok, különösen pentán, hexán vagy pentán.

Hidrátok, előállítására, feloldási és kristályosítási eljárást, főleg vízegyensűlyí kristályosító eljárást alkalmazunk.

A feloldási és kristályosító eljárást az jellemei, hogy <i) valzartan és a megfelelő bázist reakcióba hozunk egymással, előnyösen víztartalmú szerves oldószerben, (ii) az oldószerrendszert betöményítjük, például melegítéssel, szükség esetén csökkentett nyomáson és oítokristály segítségével beoltással vagy lassú elpárologtatássa.1, például szobahőmérsékleten, majd elindítjuk a kristályosítást vagy a kícsapatest és (ii) a kapott sőt izoláljuk.

A feloldási és kristályosítási eljárásban, az alkalmazott víztartalmú# szerves oldószerrendszer előnyösen alkoholok, mint például etanol és víz vagy aIkil~nitríX, különösen acetonitril és víz keverékei.

Az egyensúlyi kristályosító eljárást, a hidrát előállítására, az jellemzi, hogy fi) valzártant és a megfelelő bázist egy víztartalmú szerves oldószerhez adjak hozzá, (ii) az oldószert, például melegítéssel, betöményltjük, szükség esetén csökkentett nyomáson vagy például szobahőmérsékleten lassan bepároljuk, (iii) a bepárláai maradékot egyensúlyba hozzuk a szükséges mennyiségű vízzel úgy, nagy (a) megfelelő oldószerben a hepárlasi maradékot, amely előnyösen még melegen és amely még tartalmaz egy kevés vizet elszuszpendáljuk vagy (bj az oldószerben lévő vizfelesleg egyensúlyba-hozáséval;

miáltal az a)-bán és b)-ben a meglevő és a hozzáadott viz olyan mennyiségben van jele, hogy feloldódik a szerves oldószerben és nem képez további tézist; és (iv; a kapott sőt izoláljuk.

A víztartalmú szerves oldószerként alkalmazott oldószer™ rendszer, előnyösen megfelelő alkoholok, szint például (Cr-C?)~

-alkanolok# különösen etanol, és víz keverékeit tartalmazza.

Az egyensúlyba hozáshoz megfelelő oldószer, például egy észter, mint például (Ci-ü?)-aikanksrbonssv- (Cj-C-d -alkilészter, különösen etil-acetát, vagy egy keton, mént például di <C_;.-Q)-alkil-keton# különösen aceton.

Az kiegyensúlyozó eljárás figyelemreméltó, például annak | nagy kitermelése és kiemelkedő reproáukáXatósága miatt, [ Amikor a jelen találmány szerinti a monoalkáiifémsőkat éi| Htjuk elő, főleg amorf formákat kanunk. Másrészről, jelen ta[ lálmány szerinti dialkáiifémsőkat és slkáiiföidfémsökat kris!

| táiyos formában is kaphatunk és teljes egészében hidrát forrná!

XX χχ χχχ χ * * χ χ *

X X X * X

XX XX XX bán van# előállítási eljárásokban hagyományosan alkalmazott megfelelő oldószerekből, mixvt például észterek# .például (C.-'Cb -al kán karbonsav- (Cx~Cb) -alkii-észterek# különösen etil-acetát; ketonok# például di (Οχ-Cs) -alk.il-ketonok# különösen aoeton# (Cb-C?) -alkíl-nitrílek# különösen aoetonitril# vagy éterek# például dí (Ci-Cs-alkil)-éterek# mint péidáelterc-butil-metil-éter és a tetrahidrofurán# vagy esek keverékei. Az oldás! és kristályosítási eljárás alkalmazásával# vagy a víz-egyensúlyi kristályosító eljárással, a kristályban és' a polimox'f formákban jelenlévő meghatározott hidrátokat reprodukálhatóan kaphatjuk meg.

A jelen találmány szerinti hídrátmentes biss-dialk.il-ammóniumsók előállítását előnyösen egy lépésben hajtjuk végre egy megfelelő oldószer alkalmazásával# amely oldószer adott esetben egy nem oldó oldószerrel van elegyítve. Ezen a módon# kristályos sókat kapunk.

Rendszerint# a jelen találmány szerinti aminosav-sőkat amorf formában kapjuk.

A söképzó eljárások szintén a jelen találmány tárgyköréhez tartoznak.

Ezeket a jelen találmánynak szerinti sokat vagy hidrátokat például a sávíormájű valzartannak az illető kationhoz megfelelő bázissal történő semlegesítésével kapjuk meg. Ezt a semlegesítést alkalmas módon egy vizen közegben# például vízben vagy víz és egy oldószer elegyében hajtjuk végre# amelyben a valzartan jobban oldódik# mint vízben. A gyengébb bázisú sókat más sókká konvertálhatjuk át vagy erősebb bázissal történő késeléssel vagy savakkal történő keseléssel és azután másik bázisokkal való semlegesítéssel.

A kristályosítást, különösen as alkálitöldtém-sóhidrátok kristályosítását vízben vagy egy olyan vizes közegben hajtjuk végre, amely viz mellett legalább egy, vízzel elegyíthető vagy részlegesen elegyíthető oldószert,- vagyis nem túlságosan nem™ poláros oldószert, például alkanolt, mint például metanolt, etanolt, propánéit, izopropsnolfc, butanolt, aeefcont, metil-etil-ketont, aoefco-nifcrilt, DMF-t, FdSO~fc tartalmaz. Az alkanol mennyisége 10-90, vagy 20-70, előnyösen 30-50 térik. Magasabb alkoholok, a kevésbé poláros oldószer szintén lehet jelen kisebb koncentrációban. A valzartan korlátozott vlzoldbatöságának köszönhetően, az eljárást gyakran szuszpenziöban hajtjuk végre, vagy oldatban# ha a valzartan oldódik a másik oldöszerkomponensben .

Egyik megvalósításban, például a valzartan kalcium-sójának előállítására, a valzartan vizes oldatát kaleium-hidroxid oldattal semlegesítjük szobahőmérsékleten és az oldatot hagyjuk kristályosítani. Egy előnyös eljárásban, a kristályosítást egy viz/etenol olööszerelegybol hajtjuk végre, amelyben az a.lko~ holarány körülbelül 30-50 térti. Egy különösen előnyös tormában, a kristályosítást egy zárt rendszerben hajtjuk végre 30 térti etanolban egy alacsony hőmérséklet-gradiensen keresztül HCőC-on történő átjuttatásával haj tjük végre.

<·« *tf tf

X X tf tf *

X tfS tf tf * * * ~39~

Egy előnyös változatba# a kristályosítást legalább agy o.l~ tökristály hozzáadásával optimalizálhatjuk, vagyis gyorsíthatjuk.

A jelen találmány szerinti sókat alkalmazhatjuk# például gyógyászati készítmények formájában, amelyek aktív hatóanyagot tartalmaznak, például az aktív hatóanyag gyógyászatilag hatékony mennyiségében, adott esetben egy gyógyászatilag elfogadható hordozóval# például egy szervetlen vagy szerves, szilárd vagy adott esetben folyékony gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt, amely alkalmas az enterális, például orális vagy parenteráiis adagolásra.

A jelen találmány főleg egy gyógyászati készítményre# különösen egy szilárd adagolási egységre vonatkozik, előnyösen szájon át történő adagolásra# adott esetben gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt.

Ehhez hasonló gyógyászati készítményeket alkalmazhatunk például olyan, betegségek vagy állapotok profHasisában és kezelésében, amelyeket az ΑΤ_λ receptor blokkolásával gátolhatunk és amelyek például az alábbiak közül valók:

(a> hipertónia, szivszéihüdés, veseelágtelenség, különösen a krónikus veseelégtelenség, (Aestenoais afber percntaneons transluminal angioplasty), és szívkoszorúér bypaes műtét utáni (reetmnoeis);

(b> steroszkierözis, inzulin-ellenállás és X szindróma# 2 típusú cukorbáj, albizottság iobeeity), vesebáj, veseelégtelenség, például krónikus veseelégtelenség, pajzsmirigy csökkent

ΦΧ* φ Φ Φ « * .1 φ φ φ χ ,< V *»**

-r.íjy- φφ *Φ φ működése, szívizom-infarktus (rayocardial infarction, Ml) utáni túlélés, szívkoszorúér megbetegedések, időskori hipertónia, örökletes diszlipidémiás hipertónia, kollagén-képződés megnövekedése, fibrözis és az alábbi hipertónia átalakulások (a kombináció antiproiiferatív hatása), ezeknek a betegségek vagy állapotnak mindegyike hipertóniával vagy anélkül;

(c) endotélium rendellenes működése hipertóniával vagy Anélkül, hogy bármilyen konkrét elmélethez akarnánk kötni, id; hiperlipidémia, hiperlipoproteinémia, ateroszklerózis, és (e) giauköma.

Az elsődleges alkalmazások a magas vérnyomás és szivszéihűdés (congestive heart failure) kezelés, és szívizom infarktus után való kezelés céljára vannak.

A vonatkozó szakterületen gyakorlott szakember teljes egészében képes kiválasztani a. releváns és standard állati vizsgálati modelleket a korábbiakban és a későbbiekben jelzett terápiái indikációk és előnyös hatások kimutatására.

A gyógyászati tevékenységeket, ahogy a jelen találmány szerinti sók képviselőinek vagy a jelen találmány szerint alkalmazott aktív anyagok kombinációjának gyógyszerelésévei végeztük el, például a vonatkozó szakterületen ismert megfelelő győgryászati modellek alkalmazásával demonstrálhatjuk. A vonatkozó szakterületen jártas szakember teljes egészében képes kiválasztani a releváns és standard állati vizsgálati modelleket a korábbiakban és a későbbiekben jelzett terápiái indikációk és előnyös hatások kimutatáséra.

Ezeket az előnyös hatásokat, például a vizsgálati modellben bemutathatjuk, ahogy azt G. áeremic és társai ismertetik a

J. Cardovaso. Pharmacoi. 27:347-354, 1996. szakirodalmi hePéldául a jelen találmány szerinti sók vagy kombinációk értékes lehetőségét találhatjuk meg a szívizom infarktus megelőzésére és kezelésére az alábbi vizsgálati modell alkalmazásával .

Tanulmány t e r y

Ebben a tanulmányban, patkányokban kialakult permanens szivkoszorúér-eizárődást (CAO) alkalmaztunk akut szívizom infarktus modellezésére. A kísérleteket az alábbi tulajdonságokkal jellemezhető 5 kezeit csoporttal hajtottuk végre;

• szimuláns állatok * CAO a vivoanyag • CAO + egy jelen találmány szerinti só, adott esetben * CAO s egy jelen találmány szerinti só a egy kombinációs partner,

A tanulmány alatt az alábbi váitozékat mértük:

• infarktus méretét * LV kamra térfogatát ♦ szövetközi és érkörüli kollagén sűrűségét a megkímélt LV miokardiumhan • CÖL---1 és COL-1II' protsíntartatmat a megkímélt LV miokardiumhan Western blot-tal • .kardiomiociták keresztmetszetét és hosszát az LV míokardium keresztmetszetében ♦ renin és aldoszteron plazmában lévő koncentrációját « nátrium, kálium és aldoszteron vizeletben lévő koncentrációját * a tudatuknál lévő állatok vérnyomását * az altatott állatokban lévő LV-t és nyak! ütőeres vérnyoMódszertan

Infarktus mérető; Bnlkamra hat um. vastag szövettani keresztmetszetét nitro-kék tetrazéliummal megfestettük és B/R XC-77CS CCD videokamerával (Sony) felvettük. A kapott képet XS 300 képanalizálő rendszeren (Cári kelss Vision) egy speciálisan kifejlesztett szoftverrel (Pozio és társai# 1995) feldolgoztuk. A feldolgozást végző operátor interaktívan finomítja az interventrikul&ris septum (kamrák közötti válaszfal) határait# és a minden metszeten rajta lévő infarktusos területet félautomatikuaan határozza meg a megfestefclen ventrikulárís szövet területeként. A szoftver automatikusan kiszámít egy geometriai paramétersort a kamraként# septumkénf# infarktusos LV * ί ¥ «Λ « * * < .s. 9 * * * V <*

-««· \ «-·-·. $* ΐ·<· fc'fc $ falként és életképes LV falként definiált ventrikuláris metszet mindegyik komponensére (Portig és társai, 1995) .

Szövettan: A sziveket in situ rögzítjük 0,5 M KCi-os Lv„ injekcióval a diaeztoiéban történt leállítás után, pufferelt 4%os formaldehides retrográd perfűziővai. A rögzítés után, a balkamrát (LV) és a jobbkamra szabad falát elkülönítetten lemérjük; az LV hosszabb átmérőjét egy kaliberrel lemérjük. Az LV szövettani metszeteit hematoxilinnel t eozínnal megfestettük a minőségi vizsgálat céljára és a szivizomsejfc•keresztmetszet minősítésére egy félautomata képanalizálö rutinnal. Az LV-ben a szövetközi kollagén lerakodást a Sirins vörösre festett metszeteken hívtuk elő egy félautomata képanaiizálő rutinnal (Hasson és társai, 1998).

Kell agán tar tálam a megkímélt LV szívizomban; A megkímélt szívizomban lévő LV szövetet homogenizáltuk, PAGE-SDS eiektroíorézisnefc vetettük alá és nitroceiiuiöz membránra húztuk át elektromosan. A foltokat primer antitestekkel érintkeztettük, vagyis 1 típusú nyúl anti-petkány kollagénnel vagy fii típusú antiszérűmmel (Chemicon). A primer antitesteket alkaiíkus foszfatázzal konjugált szekunder suti testekkel (az 1 típusú kollagénhez) vagy peroxidázzal {Ili típusú kollagénhez) ismertük tel.

Bal sziváamra. kamra térfogata (LV kamra): Az LV kamratérfogatot Olasztól óban (Kői) leállított és a mért kV végső diasztolés nyomással azonos hidrosztatikus nyomás alatt formalinban rögzített szívben határoztuk meg. Egy mérőlécet toltunk az Xái-be, hogy megmérjük az Iái beled hosszát. Az LV kamra keresztirányú átmérőjét két 1 » vestagságú keresztirányú metszetben határoztuk meg az alaphoz és a kamracsúcshoz közel (Jeremic és társai, 1996)♦ A kamraiérfogatot egy keresztirányú átmérőket és belső hosszúságot integráló egyenletből számítottuk ki.

Erisz tematikus éa Bal kamra bemodinsmikák: Egy rekorderhez (kindograf, Gould Electronics) csatlakoztatott mlkrc-érintkezőosűos nyomás-átalakítót (MilXat SPC-320) dugtunk a jobb nyak! veroérbe, hogy feljegyezzük a szlsztolés és a diasztolés vérnyomást. A nyomás-átalakítót az nV-be juttattuk, hogy megmérjük az LV szlsztolés (LVSF) és végső diasztolés (LVEDP) nyomásokat, az LV nyomás idő szerinti első deriváltját (edP/dt) ás a szivsehességet.

Bem behatoláson vérnyomás: A szlsztolés vérnyomást és szivsebességet farok-mandzsettás mődszerrei mertük meg (Őetica LE Söü2) öntudatnál lévő patkányokon.

Vizelet elektrolitok, hormonok; MétábólIkus ketrecekben különállóan szállásoltuk el a patkányoké és 24-érás vizeletet gyűjtöttünk I ml áh uCl-ra. Mértük a vizbeviteit. A vizeiét kaf ekol.-am.int Bondetat oszlopokon (Varian) vontuk ki, PPLO ά 'u ♦«** * * ·* * ****** •X X vei (Apex-11 CIO, 3 um, 50x4,5 mm analitikai oszlop, Jones Chromatography) választottuk szét ás sgy elektrokémiai ástektorral (Coulochem XX, ESA) határoztuk meg .mennyiségileg (Goldstein és társai, 1981). A. plazma ás vizelet aldoszstront, és a plazma angiotensin XX-t speciális radioimmuno™ -vizsgálatokkal (Aldostk-2, DiaSorin és Angiotensin IX, N'ichols Díagnostíes) határoztuk meg. A vizelet nátriumot és káliumot lángfotometriásan mértük meg.

Mintasjéret

Minden kezelési csoportban analizálható 10 állat elegendő volt a biológiailag szignifikáns eltérések detektálásához. Csak azokat a patkányokat vontuk a végső analízisbe, amelyek infarktnsmárete az LV metszet területének legalább 10%-át elérte .

A feeihámos elégtelenségeket úgy ismerjük, hogy kritikus faktor az érbetegségekben. A belhám sgy bimodális szerepet játszik különböző hormonok vagy ellenkező hatású melléktermékek forrásaként: ártágulás ás érszúkülás, gátolja vagy elősegíti a növekedést, fibrinolízis vagy trombogenezis, anfcioxidánsok vagy oxidálőszerek terméke. Genetikailag hipertóniára hajlamos állatok bolhám rendellenességgel bizonyítható módéit alkot egy kardíovasculáris terápia hatásosságának megállapítására.

A bolhám rendellenességet# például megnövekedett oxidatív stresszel jellemzőnk, előidézve nítrogén-oxid csökkenést, koa φ·

Λφ «ΦΦ* * t φ X Φ

«.: u * * ΧΦ ** * φ

#·** φ

φ* gulácíőban vagy f.ibrinolizisben kifejeződő faktorok, mint például plazmínogén aktiváló inhibitor-! (FAI···!) szöveti faktor (TP) , szöveti piazminogén aktivátor (tPA) megnövekedését, tapadó molekulák, mint például ICÁM és VCAM megnövekedését, növekedési faktorok, mint például brGP, TGFb, PDGF, VEGF megnövekedését, mindegyik faktor sejtképződmény gyulladását és fibroziaát okozva.

Például a bolhám, rendellenesség kezelését az alábbi farmakológia! vizsgálattal tudjuk bemutatni:

Anyag és módszerek

Az RCC Ldt (Füllingsdorf, Svájc) által forgalmazott 20-24 hetes hím SHR-t tartottnak hőmérséklet- és fényszabályozott szobában szabad hozzáféréssel a patkány eieséghez (Nafag 3331, Gossau, Svájc) és csapvizhez. A. kísérletet a N1H irányelvei szerint végeztük el és a Caatón Vetreiaary hivatallal (Ben léi, Kantonéles Veterináramt, Liestal, Svájc) erősítettük meg. Minden patkányt ivóvízben (SO mg/l) 12 hétig győgyszerezett Nö szintézis inhibitor L-NAME-mel kezeltük. Az elfogyasztott vízből számolt L-NAMF átlagos napi dózisa 2,5 mg/kg/nap volt (2,1-2,7 tartományban)

A patkányokat 2 vagy 3 csoportra osztottuk: 1. csoport kontroll (n- példád 40); 2« csoport# a jelen találmány szerinti sóval kezelt (n^ss: például 40) ; 3, vizsgálati kombinációs csoporthoz a kombinációs partner (n- példád 30). A gyógyszert innivalóban adagoltuk. A kontroll normális vérnyomást pattányakban 1 mg/kg-nál kapott Ang II nyomáshatárt lecsökkenthotjük a. kezelés után a jelen találmány szerinti sóval. (Gervais és társai 1999).

A testsúlyt adudén heten megmértük, A szisztolés vérnyomást és szivsebességet 3 és 2 héttel a vizsgálat előtt és a gyögyszerezés után 2 héttel mandzsettáé pletizmográffal jegyeztük fel. A vizeletet a külön (metabolikus) ketrecekben tartott patkányokból 29 órás Időtartam alatt gyűjtöttük össze a kezelés elkezdését megelőző héten, valamint 4. és 12, héten tér fogatméréshez és standard laboratóriumi módszereket aikaimazó fehérje, kreatinin, nátrium és kálium, meghatározáshoz. Ugyanabban az időpontban, vérmintákat vettünk a retroorbitális plsxusböl (mamimum X mi) kreatinin# Na és X* vizsgálatokhoz,.

Minden csoportból tíz patkányt áldoztunk fel. a 4. héten vese és szív gyűjtéséhez a morfológiai analízishez, A megmaradt patkányokat a 12, héten áldoztuk fel, A szív- és vesetömeget feljegyeztük, A végső vérm.intavételt Sl ÁDTA-ban hajtottuk végre 4. (morfometriés vizsgálat) és 12, (a vizsgálat vénén) héten aidosztáronhoz a raáioimrnnnolögiai meghatározáshoz, amelyhez egy DPC coat-a-oount aldoszteron-RIA kittet használtunk (Bühlmann, Svájc), ^Jlé!dé)g.tikal apgli.pls

Minden adatot középérték ± SEM-ként fejeztünk, ki, A statisztikai analízist egy-utas ANOVá alkalmazásával hajtottuk végre, amelyet egy Duncen-féle többszörös skálájú vizsgálat és *

«χ»

X « «X egy Nevman-Keuls vizsgálat követett a különböző csoportok közötti összehasonlításra, A 0,OS-nél kisebb valószínűségi értékű eredményeket statisztikailag jelentősnek tartottuk.

Az arteroszklerözis visszafejlődésének alakulását a széram-iipidszíntekre való hatás nélkül, például H, Kano és társai által a Biouhemieai and Blophysical Research

Communications 259, élá-419 (1999) szakirodalmi helyen ismertetett állatmoöell alkalmazásával tudjuk kimutatni.

Azokat a jelen találmány szerinti sókat és kombinációkat amelyeket alkalmazni tudunk a koleszterin diétával indukált arteroszklerözis regressziójához, például a d. öisng és társai által a Br, J Bharmaeol. (1991), 104, 1033-103? szakirodalmi helyen ismertetett vizsgálati modell alkalmazásával tudjuk kimutatni .

Azokat a jelen találmány szerinti sokat vagy kombinációkat amelyeket alkalmazni tudunk a veseelégtelenség, különösen krónikus veseelégtelenség kezelésére, például D. dohén és társai által a Journal of Cardiovasouiar kbarmacology, 32:87-95 (1998) szakirodalmi helyen ismertetett vizsgálati modell alkalmazásával tudjuk kimutatni.

A jelen gyógyászati készitményeket, amelyek, kívánt esetben, további gyógyászatilag aktív anyagokat tartalmazhatnak. Ismert módon pa.r se állítjuk elő például hagyományos keverő, granuláló, bevonó, oldó vagy ilofilizáló eljárások segítségévei, és azok 0,1-1001, különösen 1-501 liofilizátumot tartalmaznak legfeljebb .1001 aktív hatóanyaghoz.

A találmány vonatkozik, a jelen találmány szerinti sókat tartalmazó készítményekre is,

A találmány vonatkozik még a jelen találmány szerinti sók alkalmazására# előnyösön gyógyászati készítmények előállításához# különösen profilaxishoz és olyan betegségek vagy állapotok kezeléséhez, amelyeket ez Aló receptor blokkolásával gátolni lehet. Elsődlegesen a magas vérnyomás ás a szivszélhűdés# valamint a szívizom infarktus utáni állapot kezelésére használjuk.

A találmány hasonló módon vonatkozik az AT; receptor blokkolásával gátolható betegségek vagy állapotok a profilaxisára és kezelésére való olyan alkalmazásra, amelyet az jellemez,hogy egy ilyen kezelést igénylő pacienst# beleértve a humán pacienst a jelen találmány szerinti só terápiailag hatásos mennyiségével kezelőnk, adott esetben kardiovaszkuláris betegségek és a kapcsolódó állapotok és a fentiekben vagy a későbbiekben felsorolt betegségek kezelésére szolgáié legalább egy készítménnyel kombinálva A találmány hasonló módon olyan keverékekre# például gyógyászati keverékekre vonatkozik# amelyek a jelen találmány szerinti sőt vagy mindenesetben annak győgyászatilag elfogadható sóját kardiovaszkoláris betegségek és a kapcsolódó állapotok# valamint a fentiekben vagy a későbbiekben felsorolt betegségek kezelésére szolgáló legalább egy készítménnyel# vagy annak mindenesetben győgyászatilag elfogadható sójával kombinálva tartalmazzák, Más készítményekkel, vagy azok mindeneset' ben egy gyógyászatilag elfogadható sójával való keverékek a kardiovaszknlárls betegségek és a kapcsolódó állapotok, valamint a fentiekben vagy a későbbiekben felsorolt betegségek kezelésére hasonló módon tárgyai a jelen találmánynak,

A keverékeket elkészíthetjük, például az alábbiakat tartalmazó csoportból kiválasztott készítményekkel:

(i) PM'G-Co-A reduktáz inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (ii) angi.otenz.int átalakító enzim (ACE) inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (iü) kaioiumosatorna blokkoló vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (iv) aidőszterőn szintáz inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, ív) aidoszteron antagonista. vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (vi; kettős angiotenzint átalakító enzim/semleges endopeptidáz (ACE/NEP) inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható ső(vll; endotelin antagonista vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (vili) renin inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, és (ix) vizeiethajtö vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója,

X*

Φ'**

HAG-Co-á reduktáz .inhibitorokról (p-hídroxi-p-metil-glutaril-co~en.zim-.A reduktáz inhibitorként is nevezik) .félté· telezik, hogy azok az aktív hatóanyagok, amelyeket vérben lévő kisebb llpidszinthez, beleértve a koleszterint, lehet használni.

A HMG-Co-A reduktáz inhibitorok eltérő szerkezeti tulajdonságú vegyületeket tartalmaznak. Például, megemlíthetjük az alábbiak között lévő vegyületeket; atorvaaztatin, oerivasztetin, kompaktin., dalvasztatin, díhldrokompaktin, fluíndoszratin, lovasz'tafcin# pitavasztatin, mevasztatin, pravasztatin, rivasztatin, simvasztatén, és a veloaztatin vagy ezek gyógyászatilag mindenesetben elfogadható sója.

Az előnyös HMG-Co-A reduktáz inhibitorok azok, amelyek forgalomban vannak, a legelőnyösebb a finvasztatin és a pitavasztatin vagy ezek gyógyászatilag mindenesetben elfogadható sója.

Az X angiotenzinnek XX angiotenzinné történő enzimatikos degradációjának megszakítása úgynevezett ACE-lnhibitorokkal (Angiotenzin Konvertáló Enzim inhibitorok) egy sikeres változat a vérnyomás-szabályézásra és igy szintén, egy elérhető terápiás módszer a szivszélhödés kezelésére.

áz A.CE inhibitorok osztálya különböző szerkezeti tulajdonságé vegyületeket tartalmaz. Például megemlíthetjük azokat a vegyületeket, amelyeket az alábbiakból álló csoportból választjuk ki; alaeepril, benazepril, benazeprilát, kaptopr.il, ceronapr.il, quinaprii, ramipril, spirapril, fcomokapríl és

X * tranolapril vagy szak gyógyászatilag mindenesetben elfogadható iacidipin, nimodipin.

Előnyös ÁCS inhibitorok azok a szerek amelyeket kereskedelmileg forgalmaznak, a legelőnyösebb a benazepr.il és az enalapril.

A CCB-ék osztálya lényegében dihidropiridinekfoöi (DHE-ék) áll és nem-DHk-ék, mint például a diitiazem- típusú és a verapamii-típusú CCB-ék,

Az említett kombinációban hasznos CCB előnyösen az alábbiakat tartalmazó csoportból választott DHB képviselő: amlodlpin, felodipin, riozidin, izradípin, nokaröipin, nlfedipin, niguldipin, niiudipin, nizöidipin, nitrendipin, valamint a nivaidipin, és egy előnyös nem-DHP képviselőt az alábbiakat tartalmazó csoportból választjuk: fiunarizin, prenilamin, diitiazem, rendűin, gsliopamü, mifoefradü, anipam.ll, tiapamil és verapamii, valamint ezek gyógyászatilag mindenesetben elfogadható sója. Mindegyik CCB-t használjuk terápiásán, például vérnyomásellenes, angina peetoris elleni vagy arltmia elleni gyógyszerekként. Az előnyös CCB-ék amlodiplnt, diitiazemet, izradipint, nikardipint, nifedipint, nimodipint, nizoidipint vagy verapamilt, vagy például a konkrét CCB-tői függően, ezek gyógyászatiiag elfogadható sóját tartalmazzák. Különösen előnyös BHP-ként az amlodipin vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója, különösen, a betűét. A nem-DBH-ék egy különösen előnyős

X φ*

V * φΧ képviselője a verapamil vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója# különösen, hidrokloridja.

Az aldoazteron szintáz inhibitor egy olyan enzim# amely átalakítja a kortissteront aldoszteronná a kortoszteron hidroxiiesésévei 1B-ÖH-kortísztáron képzésére és a

17-öH-kortissteront aldoszteronná, Az aldoszteron szintén enzimek osztálya ismert a magas vérnyomás kezelésére és a primer aldoszteronizm mind szteroid, -mind szteroid aldoszferon seintés inhibitorokból áll# az utóbbi a legelőnyösebb.

Előnyben részesítjük a kereskedelmileg elérhető aldossteron színház inhibitorokat vagy azokat as aldoezteron szintás inhibitorokat, amelynek engedélye van as egészségügyi hatóságoktól.

Az aldoszteron zzínfcáz inhibitorok osztálya eltérő szerkezeti tulajdonságú vegyüieteket tartalmaz. Például, megemlíthetjük azokat a vegyüieteket# amelyeket az alábbiakból álló csoportból választjuk ki; nem-szteroid aromafáz inhibitorok anasztrozol# fadrozol (beleértve annak (Ή-enatiomerét), és a szteroid szteroid aromatáz inhibitor exemestán# vagy a győgyászafilag mindenesetben elfogadható sója.

A legelőnyösebb nem-szteroid. aldossteron szintez inhibitor

általános képletű fadrozol hidroklorid (+)-onantiosvaro

01524617307 és VSF4S898S1), ügy előnyös szteroid aldoszteron antagonlsta a általános képlotö epierenon vagy spironoiakton.

Egy előnyös kettős angiotenzin átalakító enzim/semleges endopetidáz (ACE/NEP) inhibitor, például omapstrilát (29629627) , faz.idotr.ll vagy faxidotrilst, vagy ha alkalmas lehet, annak gyógyászatilag elfogadható sója.

Egy előnyös endotheiin antagonlsta, például a foosentán (EP526706 A) , továbbá a tezosentán (7)096/19459) vagy annak gyógyászatiján minden esetben elfogadható sója.

Egy renin inhibitor, például egy nem peptid jellegű renin inhibitor, mint például a

általános képiéin. vegyüiet, amelyet kémiailag

2(6),4(5),5 (S) , 7 (3) “d- (5-amino--2, S-dlmetii-S-oxopropil) -2,7“dl(í-metil-etii)“á-hidroxi-S-amino-S-K-metoxi-3-(3-met oxi-propoxi)-fenilj-oktánamid. Ezt a képviselőt konkrétan az

EPS78S03 A szabadalmi leírásban ismertettek. Különösen előnyős annak nemi-famarát sója.

Egy diuret, példán! egy tiazidazármazék klör-tiazld, hidroklőr-fclazid, metil-klőr-tiazid vagy a klőr-talldon. A legelőnyösebb a hidrokiór-tiazid.

Előnyösen, a jelen találmány kombinációja. szerinti aktív hatóanyagok egyetemlegesen gyógyászatilag hatásos mennyiségeit gyógyszerelhetjük egy időben vagy egymást követően, bármilyen sorrendben, elkülönítetten vagy egy rögzített keverékben.

Genetikusán vagy márkanévvel azonosított aktív hatóanyagok szerkezetét a ^wTbe derek index” standard rövid összefoglalás aktuális kiadásából vegy adatbázisokból, például Fatents Tnternational-ből (például IMS borid Publicstions; vehetjük. Ennek megfelelő tártaimé hivatkozással a leírásunk részét képezi, A szakterületen jártas bármelyik szakember teljes mértékben képes azonosítani az aktív hatóanyagokat és, amelyek ezeken a referenciákon alapszanak, hasonlóan képes előállítani és vizsgálni a gyógyászati indikációkat és tulajdonságokat standard vizsgálati modellekben, mind in vitro# mind in vivő.

A megfelelő aktiv hatóanyagok vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóját alkalmazhatjuk a kristályosításhoz használt szolvát formában, mint például hidrát formában vagy más oldószerekben .,

A. bekeverendő vegyületek jelen lehetnek győgyászatiiag elfogadható sok romájában, Ha ezeknek a vegyületeknek, például van legalább egy bázikus centrumuk, azok sav addieiós sókat alkothatnak. Szintén képezhetünk# kívánt esetben# további jelenlévő bázíkus centrummal bíró# megfelelő sav addíciós sókat, A savcsoportot (például COOH) tartalmazó vegyületek bázissal szintén sokat alkothatnak.

Ezek egy variációjában, a jelen találmány egy alkatrészkészletté (”kit-eí'paris) # például abba;; az értelemben, hogy a jelen találmány szerinti összekeverendő komponenseket dozirozhatjuk egymástól függetlenül vagy a komponenseknek kitüntetett mennyiségekkel velő különböző rögzített keverékeinek alkalmazásával, egy időben vagy eltérő időpontokban. Az alkatrészek készletének részei az alkatrészek készletének bármely részére vonatkozóan lehetnek ebből következően egy időben vagy időben eltelten adagoltak, amely eltérő időpontokban van azonos vagy különböző időintervallumokkal, Előnyösen, az idointervailumokat ügy választjuk meg, hogy a hatás a kezeit betegségre vagy állapotra az alkatrészek kombinált alkalmazásában nagyobb legyen, mint az a hatás, amelyet akkor kapunk, ha csak a komponensek valamelyikét alkalmazzuk.

A találmány vonatkozik továbbá a jelen találmány szerinti keveréket az egy időben történő, elkülönített vagy egymás utáni használathoz való instrukciókkal együtt tartalmazó kereskedelmi csomagolásra.

Az adagolás különböző tényezőktől függhet, mint például az alkalmazás módjától, a fajtól, kortól és/vagy az egyéni kondíciótól. Orális alkalmazáshoz, az napi adagolási; dózis 0,25 és 10 mg/kg között van, agy 70 kg-oe melegvérű állathoz, eiőnvö***·» * ♦· ♦ » z; *

-57- %»^: ♦.♦* **«* sen körülbelül. 20 mg és 500 mg között van, különösen 40 mg, 80 mg, 100 mg és 320 mg a szabad savra vonatkoztatva.

A találmányt elsősorban a példákkal mutatjuk be és a példákban megnevezett új vegyúietekre is és azok alkalmazására, valamint azok előállításának módszereire la vonatkozik.

Az alábbi példák a találmány bemutatását szolgálják a találmánynak bármilyen módon történő korlátozása nélkül.

Például, a valzartan dikálinmsóját, különösen annak hidrát tormáját alakítjuk ki. A dikálium.ső különösen annak vlzoldhatosága figyelemre méltó. A valzartan dókáiinmsöjának 135,0 °c~ os olvadáspontú kristályos tetrahidrátját említhetjük mag különösen. ElemanalÍzesnek megfelelően, ennek a tetrahldrátnak egy bizonyos mintájának a víztartalma 3,72 mól viz egy írnál dikáiioMsöra vonatkoztatva. Szobahőmérsékleten nagy relatív nedvességtartalomhoz, a tetrahidrátot képezzük és alacsony relatív nedvességtartalomhoz, a dikáliumsö anhidridjét képezzük.

A valzartan magnéziumáéját hasonló módon állítjuk eiö, ebben az esetben 3,4% H_sO-zei amorf szilárd anyagként. Az üvegesedési hőmérséklet, a 0,35 J· fajhő-szakasz középértéke I67⁰C. Olvadáspontot nem figyeltünk meg. Mind a két tény, nevezetesen az üvegesedési hőmérséklet és olvadáspont hiánya, a fajhová Hozásban mért értékkel együtt, megerősíti, hogy a vaizartannak oz a magnézium-sója lOöl-osan amorf, őztereo-speoifikus kromatográfiás módszer szerint ennek az amorf magnézium-sónak az snantiomer tisztaságára 331-ot mértünk.

1. példa:

Az (S) -N~ ·l-karboxí-k-metil-prop-l-il; -N-pentarioil-Ν- (2 ’ - (1H~

-1e tra zo1- 5-i15 - b i f eni 1 - 4 - i 1 -me t i 1 j - ami n. ka 1 c í ua- sójának tetrahidrát formában történő in situ előállítása

21.775 g (S)~N~(1-karboxi-2-metil~prop-l-il5-Ν-penfanoi1-N~[2'-(lH-tetrazol-5-il)-hifenii-4-il-metil]-amint szobahőmérsékleten feloldottunk 300 ml etanolban. 300 ml viz óvatos hozzáadásával, az etanol-koncentrációt 50 térfi-osra csökkentettük. Mágneses keverőt alkalmazva 0,89 g Ca(OH)_:> adtunk lassan kis részletekben ehhez a tiszta, enyhén savas (pH~4) oldathoz úgy, hogy a pH értéke átmenetileg ne haladja meg a 8-as értéket. Miután CO₂~t abszorbeál a levegőből, az alkalmazott Ca(OH'í2 nyomokban tartalmaz CaCCo-st, ezért a hozzáadott menynyiség 5% többletet tartalmazott. A Ca(OH)? sztöehiometrikus mennyiségének hozzáadása után a pH értéke körülbelül 6, és a többlet hozzáadása után 7-re növekszik. Az oldat zavarossá vált a kis mennyiségű finoman eloszlott CaC0₃ miatt, amelyet egy hajtogatott szűrön keresztül eltávolítottunk. Az oldatban levő termék folyamatosan kristályosodott az alkoholtartalom eltávolításakor és azzal, hogy hagytuk szobahőmérsékleten állini. A folyamatot 40°C-os cirkulációs légszárítóiban egy lapos edény használatával tudtuk gyorsítani. A körülbelül felére való betöményités után, az oldat alkoholtartalma körülbelül 10 térf%~ra csökkent és a termék legnagyobb része kikristályosodott. Leszűrtük és rövid ideig 10 térít etanollal leöblítettük és 40°G~on tömegáiiandóságiq szárítottuk. (S)-Ν-(1-karboxi4 » , % tt * Z .·> *

-z-metii-prop-l-ii) -N~pen.tanoil-N- (2 ’ - (XH~tetrazol~5~.il) -bi fenil- 9- il-metil] -amin kalcium-só tetrahídrótját kaptuk.

A X. példa szerint előállított valzartan kalcium-só fcetrahídrátjának olvadáspontjára# 10 K>min^A fűtési sebesség mellett kis térfogatú zárt míntatartőban 205^C-ot és 92 kJ*mől~^A olvadási entalpia értéket határoztunk meg. Az 1. példa szerinti előállított kalcium-valzartan-tetrahídrát kristályainak sűrűségére hélium-piknométerrel 1,297 g»om'^>-t határoztunk meg. Ez az érték összhangban van az elméletileg számított 1,299 g*om'*~as értékkel amelyet az egykristály-szerkezetből számítottunk. Az 1. példa szerint előállított valzartan. kalcium- só tefrahidrátjának optikai, forgatására ΧΛ-os metanolos oldatban (ap% ™ *1* -ok mértönk. Az 1. példa szerint előállított sőhídrát enantiomeres tisztaságát sztereospecifikus HPLC módszerrel határoztuk meg. A sztereospecifikus elválasztást egy királis oszloppal (Chiral AGP) értük el. Az így meghatározott enantiomeres tisztaság se 1002 volt.

A kristályrócs-sik közötti távolságokat Guiníer-kamerával felvett röntgen porfelvételből határoztuk meg és a valzartan kaicium-sö tefrahidrátjának legjelentősebb vonalai az alábbiak: d [Áj-ben: lő# 27# 9,90, 9,19, 8,04, 7# 70# 7,05, 5,49, 6,34, 6,2, 5,67, 5,75, 5,66, 5,20, 5, 05, 9, 95, 4,73, 9,55, 4,33, 4,15, 4,12, 3,95, 3,91, 3,37, 3,35.

Az elemanalízís az alábbi mért értékeket adta a kalcium-valzártán-tetrahidrótban lévő elemekre és a vízre. A vizmeg**♦ .«ηλ». * határozást az eltávolítás után 130^eC-on végeztük el. Az elemanalízis eredményei# hibahatárokon, belül# a (C^H^h’sOs) ^z~ Ca^x+ ’ 4H.C' összegképletnek felei meg.

	8 mért	'% számifőtt
,-x V	52.82	52.83
ti	6, 42	5,47
H	12, 91	12, 0 3
k..’	20,20	20, 53
	13,25	13,21
c ·$.	7, 03	7,35

2. példa

Az iS;-M-il-karboxi-2-metil-prop-í-il?-N-pentanoii-M-í2 * -(IH~ -tetrazol-5-11) -bifeníl-<-ii~metil 1 -amin magnézium-sój ának tetrahidrát formában történő ín síén előállítása

43,55 g valzartant ( (S) ~M~ (l-karboxl-2-meti.l-prop-l-il j -M-pentanoil-N- [2^?- (ÍH-tetrazol-5-il) ~bííeni.l~<-ii-metil) -amin) oldottunk fel szobahőmérsékleten 500 mi 50 térfi-os etanolban (abszolút etanol a Merck-től és kvarcedényben kétszer desztillált víz). Az enyhén zavaros oldat kitisztult# miután további 50 ml Söl-os etanoit adtunk hozzá, Mágneses keverő alkalmazásával# <#03 g vagy 0# 1 M MgO (Merck p.a.) adtunk hozzá lassan kis részletekben ehhez a pH <-es enyhén savas oldathoz. A pH érték ezáltal körülbelül 6-ra emelkedett. A folyamatot 101 felesleg# vagyis további 0,40 g MgO hozzáadásával vittük véghez. Ez a felesleg nem teljesen oldódott fel. és a pH érték körülbelül 7,5-re emelkedett. A kis maradékot hajtogatott szűrön keresztül kiszűrtük az oldatból és 50 ml 50?-oz etanollal mostok,

Az összetett tiszta oldatot 4Ö®C-on óvatosan bekoncentráltűk, miközben mágneses keverövel egy szeles kristáiyositó edényben kevertettük. Ennek a folyamatnak a vége felé, az oldat hajlamos volt egy üveges géllé megszilárdulni♦ Egy üvegrúddal megkarcolva Indukáltuk ín siti? kristályosodást ebben a fázisban, amelyet az igy kialakult fehér színű kristályos szilárdanyagrói ismertük fel. A terméket SiŐC-on szárítottuk levegő cirkulációs száritóban tömegállandéságig. A magnézium-vaizartan-hexahidrát kitermelése 53,7 g, illetve a szabad savként felhasznált vslzartenra számított 9Sé-os volt.

A 2. példa szerint előállított sohidrát, nevezetesen a magnézium-vaizartan-hexebidrát olvadáspontjára, 10 K>sűs'^s fűtési sebesség mellett kis térfogatú zárt mintatartoban 2,2« mg mennyiségnél iŰz^C-ot és 6« klömöl” olvadási entalpia értéket határoztunk meg.

Az 2. példa szerinti előállított vaizartan magnézium-sö hexahidrátja kristályainak sűrűségére hélium-piknométerrel 1,273 g-cm'^>~t határoztunk meg. Ez az érték összhangban van az elméleti lég számított .1,256 g'cm.''-as értékkel amelyet az Γ i s t á 1 y - s z e r k e z e t bö 1 s z ám i t o 11 η n k.

A 2, példa szerint előállított magnézlüm-valzártán-hexabidrátjának optikai forgatására 11-os metanolos oldatban φ

ía]% - + 14 °-ot mértünk. A 2, példa szerint előállított sóhidrát enantiomeres tisztaságát sztereospeoifikus HPLC módszerrel határoztuk meg. A sztereospeoifikus elválasztást egy klrális oszloppal (Chiral AGP) értük el. Az igy meghatározott enantiomerea tisztaság se ™ 99,6% volt.

A kristályrács-sik közötti távolságokat Gninier-kamerával felvett röntgen porielvételből határoztuk meg és a valzártán magnézium-só tetrahidratjárnak legjelentősebb vonalai az alábbiak; d (Aj-ben; 19,78, 10,13, 9,84, 7,28, 6,00, 5,81, 5,07,

5,21, 5,04, 4,88, 4,21, 4,18, 4,08, 3, 95, 3,46, 3,42.

Az eiemanalizis az alábbi mért értékeket adta a vaizartan magnézium-ső hezahidrátban lévő elemekre és a vízre. A vizmeghatározast az eltávolítás után 130®C~on végeztük el. Az elem-

analízis	eredményei,	hibahatárokon belül,
Mg<: í - 6510	összegképletnek	felel meg.
	5 mért	% számított
C	ol , 03	50, 94
H	7,00	6, 95
N	12,45	12, 38
0	25, 02	25,44
víz	19, 08	19, 10
Mg	4,35	9,29

2, példa:

A (Sí -d- (l-karhoxi-z-metii'-prop'U.-il) -N-pentanoii-N- (2 ’ - UKtetrazol-5-íl)-bifenil-4-il-metll]-amin dikailum-sőja hídrátjának előállítása (3, 5 ± 1., 0 mól 850}

S g (S)-N-U-karboxi-2™metil-prop-l-11) -d-pentanoii-d- (2 ’ - (ÍH-tetrazol-5-il} -bifeüll-4-iÍ-metil]-amint enyhe melegítés közben 2 normái káiium-hidroxid oldatban feloldottunk és 320 ml acetonitrillel kevertük össze. A keveréket 5 alatt refluxra melegítettük tel (zavaros oldat), keverés nélkül 3 napig szobahőmérsékleten. (beoltás) és ezután 24 árára OU-on hagytuk. Az anyaiűgot dekantáltuk. A fcrisztsllitofc kétszer mostuk acetonitrillel és ezután 35 órán keresztül levegőn szárítottuk tömegéilandóságig. (5)~d~(l~karfeoxi-2-metil~prop-Í-ii)-Η-ροηtanoii-h-(2 * -(lH-tetrazoÍ-5-íi)-bifenii-á-il-metII]-amin dikáliüxs-sóbidrátot kaptunk (3,7 mél viz I mól dlkáiium-sőhan). A zárt müntatartőban mért olvadáspont iaaUp

Elemanalizis: CaH^öjKj, 3,72 S₂O, mőltömeg 578,72.

	% aUrt	5 számított
c	49, 90	49,51
H	S, 92	5,00
d	12,14	12,10
0	19,55	15, 55
; Vi Z	11, 55	11, 53
1 K	13,50	13,51

í

4ί*

ϊί

Seintag Inc»# Cúpertino, CA 95014, US diftr&ktométerével CuKa sugárzás alkalmazásával mértük meg a ronkgendiagramot,

A valzartan dikálium-'-só hidrátjának reflexiós vonalai és legjelentősebb vonalainak intenzitásai 29 ^Si-ban:

29 e-ban	intenzitás
9,6	erős
8, 8	közepes
η ο .· < <s.	erős
11, 1	gyenge
12, 5	gyenge
14,8	erős
15,3	gyenge
lé, 4	közepes
12, 5	erős
15,2	közepes
18,9	közepes
15,9	közepes
20, 4	közepes
21,1	gyenge
21,3	közepes
22, 3	gyenge
22,5	erős
.23,1	közepes
23, 9	erős

*

25, 6	gyenge
25,5	erős
26,9	közepes
28, 1	közepes

Előnyösek a közepes és eres intenzitású csúcsokat tartalma zó hidrátok.

il. táblázat;

Valzartan dikálinm-só hidrátjának kristály adatai és paraméterei

ári s t á 1 ya da t ok
összegképlet	ÍOj^-ksöb^ZKVxHíO (zaö, ShlO)
molekulatömeg	574,79
kristályrendszer	ortnrombi kus
tércsoport	P> . ·'> s ·'? χ. X> Λ << \ vV.
a (A)	38,555(2)
b (A)	7,577 (1)
e (A.)	10,064(1)
V (AA	2940,0(5)
	4
F(OOO)	1212-
tbuc, V-chj	bááá	ssssssssss.s
reflexiók száma a cetlaparamete-	25
rákhoz
0 tartomány a oeliaparamáterekhez	30-38

φ **

X s

- Ό <

ο
U (mrőd	o, 24
hőmérséklet	23
kristályaink	prizsák
krlstáiyméret ί»)	0,63x0,20x0,14
kristály színe	színtelen
hőst gyök lés
ditfraktométer	Enraf honias CAD4
sugárzás (grafit monokromátor0	C uKa
hullámhossz (A)	1,54178
letapogatási mód	ω/29
letapogatási tartomány (Θ)	3-7 4
abszorpciós korrekció	nett volt
mert reflexiók szálra	34 50
megfigyelt. reflexiók száma tl>2uun ;	2 8 67
h tcsr tömény	-48—0
k tartomány	~ 9—
1 tartomány	-12 —
standard reflexiók száma	minden 120 percben 3
variációk az intenzitásban.	±5%
Szerkezet fmortí tás
finom!tási módszer	A finomítás, teljes mátrix
paraméterek száma	341

φ* φ *. φφφ*

A	0,043
	0,182
s	1,07
felhasznált reflexiók száma	2047
H-atomok kezelése	>!r0gzltetf!ϊ friding; , figyelmes kívül hagyott eizmolekulákat osan számitea
	0,24
extincios korrekció	0,0010(05
meximu.ía/minim.nm. maradék elektronsűrűség a végsb differenciá- iis-Fourier számításban	0,015/-0,070 (sá:b
abszolút szerkezeti paraméterek	- 0,0 2 í 4)
Alkslszázor t programok
	SUAUkSSO (Sseldsick, Götflsigen) ,
	X.úktkbéS (Skeldriok, GOttisgenj ,
	SCBAKátáZ (Kelier, Freiburg;

4. példa:

(2 5 -Ν-(ikatboxi2Stetil-propl'il; -N-pentanoi.l~N~ (2 ^f - (IH-tetrazoi-5-115 -biíenil—4~í i-meti. 1) -amin dikáiiumsójának előállítása.

g (S5 15 (1-karboxi-2-met 11 -prop-l-íi) -N-pentanoil(2 ^! - (lH-tetrezol-5-.l.l) -bí feni!-4-11--metíi) -amin t oldottunk fel 200 ml etnnoifean. 50 mi vizet adtunk hozzá, az oldatot íróra lehűtettük és ezután S7,4 ml 2 normái kálium-hldroxid oldattal kevertük óssze. Az elegyet rotációs desztillálón bepárlássál bekoncentráltűk# toluollal és scetonitriliel ismételten r*.

Φ* «***

* * hepáro lt.uk, és nagyvékuumban SCbC-on IS percig szárítottuk. A terméket 880 mi acetonitrii/vtz (95:5) meleg miegyében feloldottuk, további Xlő mi aoetonítrillel összekevertük, hagytuk lehűlni és körülbelül 30®C~on beoltottuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 9 napig hagytuk állni és szívással szűrtük, A maradékot acetonitrii/víz (95:5) eleggyel mostuk és nagyvákuumtan 90^öü-on szárítottuk, (SÍ -N- (l~ks.rbo.xi-2-metil-prop~l.~li í k-pentauoi 1 (2 '' - (ÍH~fefcrazol-5-11) -bifani 1-4-il-meti 11 -amin dikáliumsóját kaptuk fehér por formájában. Olvadáspont >30Q^öCi Elemanaliris; A kapott anyag hierőszkőpos volt és levegőn egyensúlyban tudtuk hozni (C-Öbűö/K,, 3,((6 mól IgO)

	% mért	3 számított
c	49,15	48, 44
H	δ; 02	6, 84
é	11,91	12, 01
o - — - ...........- -- '' -	19, 18........................... ................ -	18, 1............................................
'.ŰZ	12,23	12, 24
K	13, 4	13, 41

, pé lda:

ÍS)-N-(l-karboxi-2-metil-prop-l-iI)-á-pentaneíI-N-(2 * -(IH-tefcrazai-S-il) -bífenil-4-il-metii 1 -amin. dinatrinm-söjának előállítása g (S) -M- (i-ka.rboxi-2-metii~prop-l-.il) -N-pentanoil~N~(2‘-(lH-tetratol-5-li)-blfeníÍ-8-il-motill -amint feioldot*·«** φ»

X

X**

X *

XX tünk 50 ml etanolban, 2, 3 ml 2 normál nátrium-hidroxid oldattal összekevertük éa bepá.riásoal bekoncentrál tok, és a maradékot etanolial éa etll-aoetáttal bepéroituk, A fehér maradékot forró acetonitrilben kevertük és szobahőmérsékleten leszivássál szűrtük. hagyvákanmban 8O⁰ü-on egy éjszakán ét törtére azé· ritással (SI -N- (l-karboxi-2-moti.I-prop-l-i.l) -N-pentanoil-N-(2^?-(IH-tetrazo.l-5-i.Í)-bitenil-4-il-mstil]-amin di natr1emsét kaptunk fehér por formájában. Olvadáspont 260*0-tél, barnás elszíneződés tén^C-on.

Elemanaiizis: A kapott anyagot egyensúlyba tudtak hozni (C?.nb;h:50_:sha_Sí (hidroszköpoe) levegőn

5# 36 mól H_:,0, möltömeg

6,05}

	t mért	t számított
0	49, 7 3	50, 04
H	6, 51	6, 60
h	12,00	12,16
0	23,44	23,22
viz	16,7 5	16,76
ha	6,09	7,96

példa:

g (S)-N~ (I-karboxi-2-metii-prno-í-il)-b-pentanoi1-b-[2’-(ÍH-tetrazol-5-11)-bifenii-4-il-metil)-amint adtunk

0,566 g magnézinm-hidroxid 20 ml vízben lévő szuszpenziójához, 40 ml etanolt adtunk hozzá, ezután az eiegyet 2 őrén kérésziül 'kevertettük szobahőmérsékleten és bekoncentráltuk. A maradékot metanolban feloldottuk, kemény szintén keresztül leszúrtak, nekoncentráltuk ér aeetonitrillel bepároltűk. A terméket forró aeetonitrillel kevertettük, leszívással szobahőmérsékleten leszűrtük es nagyvákuumban üGőC-on egy éjszakán át szárítottuk, (8) ~b'~ (1-karboxi-2-metil-prop-l-ii) ~N~pent.anoi.l-N- (2 * - UH- tét™ razoI-S-ri;-bifenil-4-ii-metiij-amin magnézium-sót kaptunk fehér por formájában. Olvadáspont: a minta barnássá vált a hevítéskor és aOObg fele megüvegesedett,

Eiemanalizis; CgUbv/bögág, 0,89 mól IbO, méltómén: 473, 85

	5 mért	1 számitott
o	61,20	il U3.5
H	0,13	6,12
N	14,38	14,78
0		13, 13
vi z	3, 38	3,38
Mg	4,7 4	5,13 |

7. példa:

íSb~N~(l-karboxi-2-metii-prop-Í-ii}-M-pentanoil-b-[2 * -(IH™tét r a ζ o i- 5-i1)-b1fen iI-4-11-me t i11-ami n ka1o i nms ő j éne k e iéá11i táa a g (S)-N-<l-karboxi-2-metil-prop-l-il)-N-pentanoil-H-(2⁵ -í1H~

-tetra.zci-5-Ilő -biienil-é-il-metiij -amint adtunk 20 ml vízben lévő 0,851 g kalcium-hidrcxid szuszpenziőjáhez és ezután 200 * *** ul etanollal kevertük. össze. Az elegyes egy órán keresztül, szobahőmérsékleten, bepárlassai szárazra koncentráltak (acetonitril ismételt lepárlásávalS, forró acetonitriIben elkevertük (etanol és viz nyomaival) és szobahőmérsékleten leszívatással leszűrtük.

0,95 g sót refluxra. melegítettünk 20 ml acetonitril·/viz {2:1}, miáltal a keverék legnagyobb része feloldódott. A keveréket hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, 20 mi acetonitriliel összekevertük, leszi vá lással leszűrtük és acetoni tni/vl z

1:1) eleggyel kétszer mostok és egy éjszakán át nagyvákuombán

80°C-on. szárítottuk. Olvadáspont: 300°C-tól (bomlik) .

Eiemanaiizis: C24H.-. MCgta, 1,7) mól IbO, móltömeg 504,59

U.50^cC-on történő eltávolítás után végeztük el a viz becslését)

	% mért	3 számított
c	56, 88	57, i5
k	8,18	6, 03
N	13, 89	13,88
0		14, 94
viz	6, 12	6,11
Ca	7,94	7,95

0. példa:

íS)-h-d 1karboxi-2-metiI-prop-i-i1)-N-pentanoil-N-f2^!-íIH-tetrazoi-5-li)-bifenli-1-ii-metl1)-amin monokáirum-sőjának előállítása g (S) -N- íl-karboxi-z-metil-prop-l-il) -N-pentanoiI~ -dk™ [2*- {IH-t.etrazol-5-.il) -bifenil-d-ii-metiij -amint szuszpendaliunk 20 ml vízben és 2,296 mi 2 normái káiinm-nidroxld oldattal kevertük össze. Az elegyet 30 percen keresztül kevertettük es SO ml etanollal kevertük össze, mire színtelen oldatot kaptunk. A keveréket bepáriássai koncentráltuk, acetonltrillái még egyszer bepereltük és terc-butanolböl iiofilizáltuk (a víznyomókkal).

Eiemanalizis (miután levegőn egyensúlyba hoztuk);

C^fo-ibsCbK, 1,69 mól )A0, móltömeg 504,06 (15£h'C-on történő e 1távoiitás után végeztük el a viz becslését)

	mért.	% számított
ü	57, 30	57,19
1	6, 35	6,27
k	13, 61	13, 89
,.V......................................................................	14, 58	19,89
vj.il	6, 04	6, 04
üa	7, 72	7, 7 6

?). példa;

Valzartan magnézium-sójának előállítása hexahidrát formájában viz-egyensúlyi éljárássai.

1600 g valzartant és 6620 g izopropanoi kevertünk össze szobahőmérsékleten szuszpenziő kialakítására egy keverds tartályban, es ve literes keverés üvegedénybe töltöttük. A reverős tartály 3919 g izopropanollat, részietekben átöbiitettük és az öblítő oldatot a tő elegyhez adtuk hozzá, 3800 g ionmentesitett víz hozzáadása után, az elegyet homogén oldattá aiakitoltuk keveréssel. Ezután, 1520 g ionmentesitett vízben szuszpeodált 156,3 g magnézium-oxidot adtunk hozzá és szószpenziót 1000 g ionmentesitett vízzel kiegészítettük, A kapott oldat pH értéke körülbelül 7,2, 2,5 g megnéz ium-'oxid kis részietekben tórténö hozzáadásával a pH érték körülbelül 8,3-ra emelkedett. A kapott elegy zavaros volt a magnézium-ovidban lévő ismeretlen típusú feloldatlan részecskéknek köszönhetően. Ezt az elegyet egy szürögyertyán keresztül juttattok egy literes zománcozott forral óba és az üvegedényt és a szállitöcaövat 865 g izopropanolla1 éa 1122g ionmentesitett vízzel átöbiitettük, Enyhe befconoentráláehoz a fórralóban 89-100 mbar kezdeti elméleti értékkel vákuumot létesítettünk, áö-oeű-os fűtőközeg .hőmérséklettel és 37-áöbC-os forraláei elegyhömérsékiettel 13,55 kg vizes izopropano.lt desztilláltunk le. A desztillációs nyomáé 10 mbar végső értékre csökkentésével és ezzel egy időben a kézeghőmérsőklet 65 52-ra történő emelésével a desztiliátum mennyiségét 17,12 kg végső összegre növeltük, 9300 g etil-acetátot, ezt követően 14,9 g valzártán Mg-sé hezehiőrátot mint oltókristályt adtunk a forralőba a tartalom keverése közben. Végül, további 6630 g etil-acetátot öntöttünk be és keverés közben szobahőmérsékletre hütöttük le. A keverést legalább 24 órán keresztül tartottuk fenn, A szuszpenziőt ezután BUchner-szürokőn keresztül leszűrtük. Nedves szűröpogácsat kaptunk Így. A forraiét 1171 g etil-aoetatfal átöbl1tettük és at öblítő elegyet a ssűrőpogácsa átmosására használtuk. A mennyiség egy részét fémlapokon vákuum szárítószekrényben 50 mbar nyomáson ée áíhC-os kemencenömérsékleten 6,5 órán keresztül tömegállandöságig történő szárításával száraz anyagot kaptunk,.

A fizikai adatok, különösen a röntgen porfevétől, megegyeztek a 2. példa magnéziuw-hexahidrát-söéval.

10.példa:

vaizartsn kalciuménjának előállítása tefcrahidrát formájában 1600 g vaizartant és 7000 g etanolt kevertünk össze szuszpenzlő kialakítására egy keverés tartályban szobahőmérsékleten, és egy 35 literes keverés zománcozott forralöedénybe töltöttük. A keverés tartályt 2000 g etanollal részietekben átöblitettük és az öblítő oldatot a fö elegyhez adtuk hozzá. 9000 g ionmenteeitetfc viz hozzáadása után, a keveréket keveréssel homogén oldattá alakítottuk át. Ezután, 1500 g ionmentes!tett vízben szuszpendált, 272 g kalcium-hidroxidot adtunk hozzá és a szuszpenziöt 1100 g ionmentesifcett vízzel kiegészítettük. Szobahőmérsékleten lassú keveréssel, a kaicium-hidroxid oldatba ment át. A kapott oldat pH értéke körülbelül 6,9 volt. További 9,6 kaloium-hidroxid hozzáaddsavai a pH érték 10,6-re emelkedett. A kapott keverék zavaros volt a kalcium.· -bidroxidban található feloldatlan részecskéknek (kaicium-karbonát? köszönhetően, Ezt a keveréket egy gyertyaszűrőn ke** , ο *

...,. ί », *. ηη

-ÍS- V « '** resztül egy 3S literes zománcozott íorraloedányfee juttattuk és az üvegedényt és a szállitöcsövet 1048 g etanol 1000 g ionmentesitett vizes oldatával átöblitettük. Enyhe bekoncentráiás érdekében, 100-120 mbar elméleti vákuumot hoztunk létre a forróiéban. Körülbelül 5Ö^wC-os fűtőközeg-hőmérséklettel ée mar. 44 ^aC-os forralás! eiegy-hömérsékXettel összesen 11,32 kg vizes stanoit desztilláltunk le. A feloldott sö a öesztilléeiö folyamata alatt önmagától kristályosodott ki. A desztiiiűolö végén a jelenlévő szuszpenziöt körülbelül HC-ra keverés közben lehütöttük, éa a kfo lé óráxr keresztül SAl-on neveztettük. A szuszpenziöt ezután Büehner szűrökön keresztül leszűrtük. A forraiöedényt 3SO0 mi ionmentesitett viz és 400 ml etanol elegyével átöhlltettük, az elegyet SŰl-ra lehütöttük, és az öblítő elegyet a szüröpogácsa mosására használtuk fel. Így nedves szüropogáosat kaptunk. Egy részmennyiség fémlapokon, vákuumszárító szekrényben 50 mmbar nyomáson és 40^ssü-os hőmérsékleten 24 őrás tömegáiiandőságig történő szárítása száraz anyagot eredményezett.

A fizikai adatok, különösen a röntgen porfelvétel, megfelelt az 1. példa kalcium-tetrahiörát-sojáéva!, lén .,21.1^1 valzartan öinátrlem-sö hidrát ja (2,4 1 1,0 mól B,ö) :

ml 2N nátriumhidroxid oldatot adtunk eseppentként körülbelül 25°Ü-on 21,5 vslzartant tartalmazó 200 izopropanol oldathoz. A tiszta oldatot (pH kb. 2,2) körülbelül 40^öC-on hető** y-í »·’» $ • « „ ♦« ♦«»* «« »« ményitettük. A nátrium-ső amorf maradékát 100 ml izopropanoiban szusrpendáltuk, és vizet távolítottunk le vákcmm alatt még egy koncentrálással 40°ü-on és gásmenteskiássál. Az amorf maradékot 75 ml acélomban és 2 ml vízben körülbelül 40h2~on szüszpendáitnky Körülbelül 2S~3ü°C~on, 200 ml tero-bufc ii-asetil-étert adtunk hozzá, miáltal az alkotóelemek, amelyek kezdetben olajos volt, fokozatosan kristályos szószpenzióvá alakult át. Egy éjszakán át körülbeiüi 25^öC-on történő keverés ötén a szuszpenziőt IG^C-ra lehütöttük és körülbelül 1 óra múlva leszivetéssel szűrtük, miközben kizártuk s légköri nedvességet. Ezután mosás következett 20 ml terc-butil-mezit-éterrel. A nedves szűröpogáosát egy éjszakán át szárítottuk körülbelül 30 mbar nyomáson és OO^C-on. Sgy színtelen, enyhén higroszkőpos kristályos port kaptunk.

Elemanalízis; C^H^KdChöa, 2,44 mól ipO

	i aért	1 számított
c	SS, 03	56, 07
H	0,15	6,14
H	13, 38	13,38
0		15,63
viz	8,40	5, 41
Ka	8, 67	6,73

A vaizartan dinátrinm-sé kristályos hidrát j áriák röntgenéitfrakciős diagramot (reflexiós vonalakat és a legjeientősebb vonalak intenzitásait) Seintag Inc, Cúpertino, 95914, US gyártmányú ditfraktométerrei CuXn sugárzást alka nazva mértük meg;

28	intenzitás
á,?	erős
9, 1	erős
13, 9	gyenge
13, 7	gyenge
13, 6	közepes
le, 4	közepes
17,2	közepes
17, 9	közepes
19,7	közepes
13, 6	közepes
21,3	közepes
21,9	közepes
22, 8	erős
24, 0	gyenge
24,8	gyenge
25, 5	gyenge
2ö, 5	közepes
25, 8	gyenge
27, .3	gyenge
27, 8	gyenge
2 3, e	gyenge

... ΐ ; * * ,, ,, *»

Μ*

29, 4	gyenge }
29, 9	közepes }

12. példa

Vaizartan dikelium-ső hlörátja (3,911,0 möl 5,0} :

5, 9 g kálium-karbonátot adtunk körülbelül 2S^:*C-on 21,7 g val zártant tartalmazó ISO ml aceton és 20 ml viz oldatába. Körülbelül 2Sh0-on történő 2 órás keverés öten többnyire tiszta oldatot kaptunk, amelyet vákuumban körülbelül 50*C~os iürdöhömérsékleten betöményitettünk. 55 mi acetont adtunk a maradékhoz (29,3 g), amely maradék vizet tartalmazott, és körülbelül 3ah2~on, körülbelül két őrás időtartam alatt, összesen 250 ml terc'butii-metil'éfcert öntöttünk hozzá. Körülbelül 2S*C-on végzett keverés után, a könnyen keverhető kristály-szüszpenziöt 10°C-ra iehütöttük, legalább egy érán át kevertettük, leszivatéssal szűrtök és 20 ml terc-butii-metii-éterrel mostuk. A nedves szüröpogáosát egy éjszakán át körülbelül 30 mbar nyomáson és nöll-on szárítottuk. Színtelen, enyhén higroszköpos kristályos port kaptunk.

φ *

*

X φ*

Elemanalíziss C^H_X?N_&O₂K₂# 3# 42 mól H_a0

	B márt	% számított
	S0#3? •	50# 28
.H	S# 87	5# 05
d	12# 24	χ ..γ ... .... -A. <· <5
0		17# 02
víz	10# 7 6	10# 75
K	13# 4	13# 64

A. röntgendíffrakciós diagramot Sc.int.ag Inc. Cupertino# CA 95014# US gyártmányú diffraktométerrel CuKn sugárzást alkalmazva mértük meg.

A valzartan dikálium-só hidrátja reflexiós vonalait és legjelentősebb vonalainak Intenzitásait adtuk meg# az értekeket 2ő-fc:an

20	intenzitás
4# 9	erős
9# 4	erős
11 # 4	gyenge
12# 8	gyenge
14# 0	gyenge
15#· 0	gyenge
15# 6	gyenge
16 # 0	eres

-30χ * '3 « * '*

A?

12,0	gyenge
18,5	gyenge
18,5	gyenge
20,7	gyenge
21,5	gyenge
22,0	gyenge
22, 7	közepes
23,3	gyenge
24,1	közepes
2.5, 8	gyenge )
25, 0	gyenge
27,1	közepes
29, 4	gyenge

Előnyösek azok a hidrátok, amelyek közepes áa erős intenzitást csúcsokat tartaljsaznak.

.1 3. példa

Valzartan kalciom/magnézlüm kevert só;

21,5 g valzartant 200 ml Izeprepsnozben ás 100 ml vízben kevertetrünk körülbelül. 3 őrén keresztül körülbelül 25^ttC-on 1,5 g smgnéziüm-hidröxlddsi. és 1,0 g kezciem-hldrezlddaz. A. gyekörzetileg tiszta oldatot vakaümfean körülbelül SCbü-on betörnényitettük, összesen. 240 ml etiz-ecetatot adtunk keverés közben a még meleg, félig szilárd maradékhoz, amely maradék vizet tartalmazott. Keverés közben egy éjszaka alatt körülbelül 25*0on, a kezdetben ragadós alkotóelemek homogén azuszpenzlóvá alakultak át, A szuszpenziót leszívással leszűrtük és ko mi etii-acetáttal átmostuk, A nedves szürópogácsát vákuumban 30«ChC-οη szárítottuk. Színtelen kristályos port kaptunk.

A röntgendifrrakoiós diagram megfelelt az X. és 2. példából származó kalcium-tetrahidrát és magrezium-hexahidrát konglomerátumának .

la. példa:

Val zá rtán bi s z-di e t 11- ammöni um™ só:

1,5 g dietil-amint adtunk cseppenként körülbelül kSht-on a

4,35 g valzartant tartaimaző 60 ml aoetonos oldatba. Rövid idő múlva lassan beállt a kristályosodás, Eyg éjszakás keverés után, a kristályokat leszívással leszűrtök körülbelül RO^C-on, hideg acetonnai átmostuk és vákuumban körülbelül SO^C-on megszáritoltuk» Színtelen kristályos port kaptunk.

Elemanalízis: 03&ΗχχΝ·?0„ο 0,1 mól H;_;O

	1 mórt	% számitett
c	65, 62	65, 64
H	8,90	8,84
b	16, 84	16, 80
o		8,- 52
viz	0, 34	0, 34

* Λ .*'♦

⁴Γ

A kristályos bisz-díetil-ammóniüm-SÓ röntgendiffrakciós doaq ranja (reflexiós vonalak és a 1 egeeientősebb vonalak intenzi

Sasai)

20	intenzitás
4,7	gyenge
3, 5	erős
9, 3	e r ö s
10,3	e rő s
11, o	gyenge
13,2	erős
14,0	közepes
1 2, 3	gyenge
12,9	közepes
17, 1	közepes
17, 2	közepes
17, 6	közepes
18,3	gyenge
19, 0	közepes
2 0, 0	gyenge
I 9 ·· — f	közepes
21, 6	gyenge
22,04	közepes
22, 7	gyenge
22, 9	közepes
9 9	gyenge
27, 0	gyenge

ί

I** * «χ ** **Ι* * ** χχ *χ *

IS. példa:

Val zárt an bí s z-diprop1 1 -amóaium-ső:

2,1 g dipropil-amin adtunk, cseppenként ko^C-oo a 4,55 g valzartan tartalmazó 50 ml eceten oldatba. Amikor a kristályosodás megindult# a hőmérsékletet rövid időre 4CPC~ra növeltük és körülbelül £ óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre lecsökkenni. Egy éjszakén át történő keverés után# a kristályokat Xeszívatással leszűrtük# kétszer mostuk 15 ml acetonnal és vákuumban körülbelül 4 0^eC—on szárítottuk. Kristály granulátumokat kaptunk.

Elemanalízís; C^Hs^tAOj# 0,05 mól d,0

	í mért	% számított
	67, 7 4	67, 69
H	9,32	9, 33
d	15, 56	15, 35
0		7,64
via	0, 13	0,14

A kristályos hisz-dipropil-ammőníum-ső röntgenülífrakniöe diagramja (reflexiós vonalak és a legjelentősebb vonalak intenzitásai )

28	intenzitás
6,5	erős
8, 9	gyenge
9,4	erős

10,8	közepe»
η, a	gyenge
11,6	gyenge
12, 5	gyenge
13, 2	eres
13, θ	erős
14, 3	gyenge
14,7	gyenge
15,1	gyenge
15, 6	gyenge
16, 8	gyenge
17, 0	közepes
17, 3	közepes
18,7	erős
19, 3	gyenge
20, 4	gyenge
20, 6	gyenge
21,0	erős
21,7	gyenge
22, 3	közepe»
23, 1	erő»
24, 5	gyenge
25, 5	közepes
25,6	gyenge
26, 7	gyenge
2 8, 6	gyenge

15. példa;

Valzartan b 1» z - d ihu 111 - smmö n .1. ua-adja:

2,15 g valzartan 30 ml aeetonben lévő oldatát 1,4 g öihutii-amznnal kavartak össze kazalbeiül zo^C-on, .Rövid idd után eikezdődött a kristályosodás, és a sűrű szaszpenziót fokozatosan felhígítottuk 20 ml izopropil--aeetáttal körülbelül 1 éra alatt, 4 órás, 25*C-on végzett keverés után, a kristályokét Ieszivatással eltávoiitottak, kétszer mostak 10 mi izopropilaeetáttal és vákuumban 50^QC-on szárítottuk, Szinteien, enyhén nigroszkPpos kristályos port kaptunk, ziemanal i zis; C,<iHs;N-;O_:í, 0,5 möl 570

	% mért	f számított
c	68,25	66,30
H	9, 70	9,75
h	13, 89	13, 94
o		8, 01
viz	1, 33	1, 33

A. kristályos hisz-dibut il-aarntóniam-so röntgenei f f rákötés diagramja (reflexiós vonalak és a legjelentősebb vonalak intenzitásai )

28	intenzitás s
? >··	nagyon erős (
	8, 5	közepes

-86X Φ φ

ΦΦΧ *

φ» > φ Φ Φ X Φ * φ φ * φ φφφ

Φ χ χ φ Φ φ φ φφ φ* *

9,7	erős
12,7	eres
13, 3	gyenge
14,1	erős
15,1	közepes
16, 4	erős
.17,7	gyenge
18,2	gyenge
19, 5	eres
19, 9	közepes
29, S	közepes
21,9	közepes
21, 9	közepes
22,2	közepes
22, 6	közepes
23, 0	erős
23, 7	gyenge
24,2	gyenge
24,7	közepes
25, 7	közepes
2 6,0	gyenge
26,5	gyenge
28,8	gyenge

.Közvetlen sajtolt tabletta:

sorsz	alkotó	arány töl- tetként ígg	arány tabletta magként (meg
1	valrsrtan kalolan-sá tskrahidrát	134,.2¾	80
2	amisei 08 Itt (nikröksistályos celiulös;	6# 403	36
3	isktár (kristályos)	96#1494	57, 3
4	Crsfspovidöfa	7# SS!	4# 5
5	Asrosi 1 280 (ksslisid vi?smeeZ»ss kvá í: «;	0# 855	0# 5
b	sss ás í uss-s s t es rát {nSvé ági)	6, 2086 ..........................................	3# 7

Az 1, számú összetevőt 0#5 mm-es szitán keresztül, szitáltuk és 15 percen keresztül egy Tnrbuls-ban kevertük sz 1--5, összetevőkkel., ügy 8 mm átmérőjű bélyeggel birs# egy nyomaiéjes tebietteprést alkalmazva sajtoltuk a tablettákat,

2, formálásás1 példa;

Tabletta előállítás hengerléses tömörítéssel:

sorsz	a1kető	erény létként	tői- ig]	arány tabletta magként (mg)
1	valxsrtsn mg&ázlum-ső tetrahidrát	400		00
•7 >:<·	Avicsá PH 102 (mikrokristályos oei1alórί	270		54
3	Cros^ovidoxs.	75		15
4	Aerosii 200 (kolloid virsmofcss kvarc)	7# 5		1# 5
5	nagaéslom-sztearl t	15		3
6	m« gná s i ma- r « feea r 4 £	7# 5		1# 5

ί* φφ φ φ -* φ * *

ΦΦ ΦΦ** **

1-5, számú alkotórészeket 50 percen keresztül kevertettük és egy Freund hengerléses tömörítőn kompaktáltuk, A töltetet megörültük és a 2, számú összetevő hozzákeverése után# egy 8 mm átmérőjű bélyeggel bíró# egy nyomárétss rebiettapreat alkalmazva tablettákba sajtoltok.

Claims (9)

1. hzebaé-elml Igényponték;

   1. é vaizartan kalcium sója.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti sö kristályos, részben kristályos vagy amorf alakban.
3. 3, Az 1, igénypont szerinti vaizartan kalcium-eé tetrahidrát ja v
4. 4, A 3, igénypont tetrahidrát, azzal jellemezve, hogy (1) a Guiner kamerával felvett röntgen porfeivetel az alábbi kristályrács-aik közötti távolságokat tartalmazza;

   d (Aj-ben; 15,110,3, 9,910,2, 9,410,2, 3,0310,1, 5,5010,1,
5. 5,8710,05, 5,7410,05, 4,5510,05, 4,7310,05, 4,3310,05,

   4,5510,05, 4,5210,05, 3,9510,05; vagy (11} egy ATF-R spektrumában az alábbi, reoíprok hullámszámban iom¹} kifejezett abszorpoiés sávok vannak;

   1521 (et) ; 1578 ím); 5450 (m) ? '1441 im) / 545? Cm); 1364 (m); 5012 ím); 753 (m) ; 732 (mj; v32 (m) #♦ 2eő (mj , igénypontok bármelyike szerinti só szoivát forrnáS *' * * * * « * * « *

   X** ** * * * « X *· xí«« **

   5, Az 1-9 bas,
6. 6. Az 1-4 < igénypontok bármelyike szerinti ső hidrát formában.
7. 7, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti só# amely az alábbiak közül valamelyik (i) kristályos forrnájó;

   (ii) részben kristályos formájú;

   (iii) amorf formájú? és (Ívj polimorf formájú.

   3< Az 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot vagy adalékanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény.
8. 9. A 3, igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely tartalmazza az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti, sőt az alábbiakat tartalmazó csoportból választott legalább egy összetevővel keverve;

   (ii HMó-üo-A rednktáz inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója# (ii) angiotenzint átalakító enzim (ACE) inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (iii) kalciumcsatorna blokkoló vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, (iv) sldoszteron szintáz inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója,

   A*** ** * φ ΧΦ φφ

   Φ ΦΦ» φ Φ Φ

   X φ- Φ *

   ί. φφ ΦΦΆΑ ív) aldoszteron antagoniets vagy annak gyógyászatilag elfogadható adja, (vl) kettős angiotenzlnt átalakító enzim/semleges endopeptiőáz íACE/dká) Inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható só»· júí ívű) endoteün sntagoniata vagy annak gyógyászatilag elfogad™ ható sója, (vili) renin inhibitor vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója, éa (ix) vizalethajtó vagy annak gyógyászatiiag elfogadható sója.
9. 10, áz 1-7, igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása az alj receptor blokkolásával gátolható betegségek és rendellenességek megelőzésére szolgáié gyógyszer előáliitésárs<

   IIx kijárás az 1. igénypont szerinti só előállításéra, aszel jellemezve, hogy

   CD valzartant és a megfelelő bázist vizet tartalmazó szerves oldószerhez adjak hozzá, (ii) az oldószert betőményitjük, például melegítéssel, szükség esetén csökkentett nyomáson vagy lassú bepáriássai, például szobahőmérsékleten, (ül) a bepárlási maradékot a szükséges mennyiségű vízzel egyensúlyba hozzuk (a) a bepárlási maradékot szaszpendálásávaX, előnyösen még melegen, és ameiy tartalmaz még egy kevés vizet, a megfelelő oldószerben vagy íb) az oldószerben lévő vizfelesieggei hosxuk egyensúlyba;

   φ χχ φ

   * χφφ φφφφ φφ

   X φ φ φ

   ΦΦΧΧ

   Φ X φ« ΦΦ φ Φ Φ X *

   X φ φ * φφφφ* χφ ΦΦΦΦ *« miáltal az a) és bj lépésben a jelenlévő vagy hozzáadott viz olyan mennyiségben van jelen, hogy a viz feloldódik a szerves oldószerben és további fázist nem képez; és (iv) a kapott sót izoláljuk.

   A meghatalmazott: