NO326504B1

NO326504B1 - Valsartansalter, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt farmasoytisk preparat inneholdende en slik forbindelse

Info

Publication number: NO326504B1
Application number: NO20030232A
Authority: NO
Inventors: Erwin Marti; Peter Buehlmayer; Hans Rudolf Oswald; Wolfgang Marterer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2008-12-15
Also published as: ES2309090T3; RU2275363C2; CA2415962A1; CA2415962C; WO2002006253A1; US20070149587A1; US20080293791A1; HUP0300731A2; IL153882A0; EP1313714B1; PL360737A1; IL153882A; AU2001289672B2; DE60135560D1; CZ2003117A3; ECSP034436A; US20120329844A1; SI1313714T1; AR069374A2; US20140073677A1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye salter av ATi-reseptorantagonist (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-yl-m amin (valsartan) med formel

Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av saltene, anvendelse av saltene samt farmasøytisk preparat inneholdende en slik forbindelse.

Den aktive ingrediensen valsartan er den frie syren som er spesifikt beskrevet i

EP 0 443 983, særlig i eksempel 16; den har to sure hydrogenatomer: (i) hydrogen-atomet (H-atomet) til karboksylgruppen, og (ii) det til tetrazolringen. Følgelig kan et surt H-atom (primært karboksyl H-atomet) eller begge de sure H-atomene erstattes med et monovalent eller høyere valent, for eksempel divalent, kation. Blandede salter kan også dannes.

EP 443 983 beskriver ikke noen av disse saltene av valsartan. I tillegg nevnes ikke noen spesifikke egenskaper til saltene. Samtidig har den aktive ingrediensen valsartan blitt introdusert som et antihypertensivt middel i en serie land under varemerkenavnet

DIOVAN.

Fri syrevalsartan har et smeltepunkt i en lukket smeltedigel på 80 til 95 °C og i en åpen smeltedigel på 105 til 110 °C og en smelteentalpi på 12 kJ/mol. Den optiske rotasjonen er [a] d = (-70 ± 2)° for en konsentrasjon på c = 1 % i metanol.

Tettheten til valsartankrystallene og salthydratene ble bestemt med et heliumpyknometer (Accupyc 1330 i Micromeritics, Norcross, GA, USA). Tettheten til krystallene til fri syrevalsartan er 1,20 ± 0,02.

Røntgendiffraksjonsdiagramrnet består i det vesentlige av en svært bred diffus røntgen-refleksjon; den frie syren er derfor karakterisert som tilnærmet amorf under røntgen. Smeltepunktet sammen med den målte smelteentalpien på 12 kJ/mol, viser utvetydig tilstedeværelsen av et betydelig restarrangement i partiklene eller strukturdomenene for fri syrevalsartan.

Det er et behov for mer stabile, for eksempel krystallinske, former av valsartan, som er enda enklere å håndtere ved tørke- eller maleprosessene etter det siste trinnet i den kjemiske fremstillingsprosessen og også i trinnene som gjelder for fremstilling av de farmasøytiske formuleringene. Mange mislykte forsøk har blitt gjort for å finne forbedrede former gjennom saltdannelse, hvor formene ideelt er så krystallinske som mulig, så vel som fysisk og kjemisk stabile. Kun saltene ifølge oppfinnelsen, deres solvater og polymorfe former derav, fremviser de ønskede, forbedrede egenskapene.

Dannelsen av salter av valsartan med ønskede, fordelaktige egenskaper har vist seg å være vanskelig. I de fleste tilfeller blir for eksempel amorfe salter med lav stabilitet oppnådd (slike som harde skum, vokser eller oljer). Inngående forskning har vist at saltene av valsartan ifølge oppfinnelsen har vist seg å være særlig fordelaktige sammenlignet med fri syrevalsartan.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er salter av valsartan, kjennetegnet ved de som er valgt fra gruppen som består av mononatriumsaltet, monokaliumsaltet, dikaliumsaltet, magnesiumsaltet, kalsiumsaltet, bis-dietylammoniumsaltet, bis-dipropylammoniumsaltet, bis-dibutylammoniumsaltet, mono-L-argininsaltet, bis-L-argininsaltet, mono-L-lysinsaltet og bis-L-lysinsaltet, så vel som saltblandinger derav.

Formålene med foreliggende oppfinnelse er salter av valsartan som er valgt fra gruppen som består av mononatriumsaltet, monokaliumsaltet, dikaliumsaltet, magnesiumsaltet, kalsiumsaltet, bis-dietylammoniumsaltet, bis-dipropylammoniumsaltet, bis-dibutylammoniumsaltet, mono-L-argininsaltet, bis-L-argininsaltet, mono-L-lysinsaltet og bis-L-lysinsaltet, eller respektivt, en amorf form, et solvat, særlig hydrat, så vel som polymorfe former derav.

Saltblandinger er (i) enkle saltformer fra forskjellige kationer utvalgt fra gruppen ovenfor eller (ii) blandinger av disse enkle saltformene som for eksempel eksisterer i form av konglomerater.

Foretrukne salter er for eksempel valgt fra:

mono-natriumsalt i amorf form; di-natriumsalt av valsartan i amorf eller krystallinsk form, særlig i hydratform derav. Mono-kaliumsalt av valsartan i amorf form; di-kaliumsalt av valsartan i amorf eller krystallinsk form, særlig i hydratform derav.

Kalsiumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært tetrahydratet derav;

magnesiumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært i heksahydratet derav;

kalsium/magnesiumblandet salt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform;

bis-dietylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform;

bis-dipropylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform;

bis-dibutylammoniumsalt av valsartan i krystallinsk form, særlig i hydratform, primært i hemihydratform;

mono-L-argininsalt av valsartan i amorf form;

bis-L-argininsalt av valsartan i amorf form;

mono-L-lysinsalt av valsartan i amorf form;

bis-L-lysinsalt av valsartan i amorf form.

Saltene ifølge oppfinnelsen eksisterer foretrukket i isolert og i det vesentlig ren form, for eksempel i en renhetsgrad på >95 %, foretrukket >98 %, primært >99 %. Enantio-merrenheten til saltene ifølge oppfinnelsen er >98 %, foretrukket >99 %.

Sammenlignet med den frie syren har saltene ifølge oppfinnelsen eller de amorfe formene, solvatene slike som salthydratene, og også de korresponderende polymorfe formene derav, uventede fordelaktige egenskaper. Under gitte betingelser har de krystallinske saltene og krystallinske salthydratene et klart smeltepunkt som er forbundet med en markert endotermisk smelteentalpi. De krystallinske saltene ifølge oppfinnelsen er stabile og har bedre kvalitet enn valsartan også ved lagring og transport. De amorfe eller delvis amorfe saltene har begrenset stabilitet, det vil si som faststoff har de begrenset stabilitetsområde. For å bli stabilisert krever de visse tiltak som for eksempel kan oppnås ved galeniske formuleringer.

I tillegg viser både de krystallinske og amorfe saltene ifølge oppfinnelsen en høy grad av dissosiasjon i vann og således vesentlig forbedret vannløselighet. Disse egenskapene er fordelaktige siden på den ene siden er oppløsningsprosessen raskere og på den andre siden er en mindre mengde vann påkrevd for slike løsninger. Videre kan den høyere vannstabiliteten under visse betingelser også føre til økt biotilgjengelighet av saltene eller salthydratene i tilfellet faste doseringsformer. Forbedrede egenskaper er fordelaktige særlig ovenfor pasienter. Videre har noen av saltene ifølge oppfinnelsen vist seg å være særdeles fysisk stabile, særlig jordalkalisaltene. For forskjellige relative fuktigheter ved romtemperatur og også ved noe høyere temperaturer viser salthydratene ifølge oppfinnelsen praktisk talt ingen vannabsorpsjon eller vanntap over et bredt spekter av fuktigheter og i perioder på noen timer, for eksempel 4 timer. I tillegg vil for eksempel smeltepunktet til saltene ifølge oppfinnelsen ikke forandres ved lagring under forskjellige relative fuktighetsgrader.

Forbedrede fysiokjemiske egenskaper av visse salter eller visse salthydrater har stor viktighet både når de fremstilles som en farmasøytisk aktiv substans og ved fremstilling, lagring og anvendelse av det galeniske preparatet. På denne måten kan med utgangs-punkt i forbedret stabilitet når det gjelder fysiske parametere, en enda høyere kvalitet på formuleringen garanteres. Den høye stabiliteten av saltene eller salthydratene gir også muligheten til å oppnå økonomiske fordeler ved å muliggjøre enklere produksjonstrinn ved opparbeiding. Høy krystallinitet av visse salthydrater muliggjør valg av analytiske fremgangsmåter, særlig forskjellige røntgenfremgangsmåter, en anvendelse som mulig-gjør en klar og enkel analyse av frigivningen. Denne faktoren er også av stor viktighet for kvaliteten på den aktive substansen og dens galeniske former ved produksjon, lagring og administrasjon til pasientene. I tillegg kan komplekse forhåndsregler for stabilisering av den aktive ingrediensen i de galeniske formuleringene unngås.

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig krystallinske, også delvis krystallinske og amorfe salter av valsartan.

Så vel som solvatene, slik som hydratene, angår foreliggende oppfinnelse polymorfe former av saltene ifølge oppfinnelsen.

Solvater og også hydrater av saltene ifølge opprinnelsen kan for eksempel være til stede som henholdsvis hemi-, mono-, di-, tri-, tetra-, penta-, heksa-solvater eller hydrater. Løsemidler som anvendes for krystallisasjon, slike som alkoholer, særlig metanol, etanol, aldehyder, ketoner, særlig aceton, estere, for eksempel etylacetat, kan omslutte det krystallinske gitteret. Omfanget til hvilket et utvalgt løsemiddel eller vann fører til et solvat eller hydrat ved krystallisasjon og i etterfølgende prosesstrinn eller fører direkte til den frie syren er generelt ikke forutsigbart og avhenger av kombinasjoner av prosess-betingelser og forskjellige interaksjoner mellom valsartan og det utvalgte løsemidlet, særlig vann. Den respektive stabiliteten til de resulterende krystallinske eller amorfe faste stoffene i form av salter, solvater og hydrater, så vel som de korresponderende saltsolvatene eller salthydratene, må bestemmes ved eksperimentering. Det er således ikke mulig å kun fokusere på den kjemiske sammensetningen og det støkiometriske forholdet til molekylene i det resulterende faste stoffet, siden under disse betingelsene kan både forskjellige krystallinske, faste stoffer og forskjellige amorfe substanser bli produsert.

Betegnelsen salthydrater for korresponderende hydrater kan være foretrukket, idet vannmolekylene i krystallstrukturen er bundet med sterke intramolekylære krefter og representerer derved et vesentlig element i strukturdannelsen av disse krystallene som, i sin tur, er ekstraordinært stabile. Imidlertid eksisterer vannmolekylene også i visse krystallgittere som er bundet med heller svake intramolekylære krefter. Slike molekyler er mer eller mindre integrert i krystallstrukturen som dannes, men ved en lavere energetisk effekt. Vanninnholdet i amorfe, faste stoffer kan generelt bli klart bestemt, som i krystallinske hydrater, men er svært avhengig av tørkingen og omgjvelsesbeting-elsene. Til forskjell fra dette i tilfellet stabile hydrater, er det klare støkiometriske forhold mellom den farmasøytisk aktive substansen og vannet. I mange tilfeller oppfyller disse forholdene ikke fullt ut den støkiometriske verdien, normalt blir den oppnådd ved lavere verdier sammenlignet med teorien på grunn av visse krystallinske defekter. Forholdet mellom de organiske molekylene og vannmolekylene for svakere bundet vann, kan variere i betydelig grad, som for eksempel strekker seg over di-, tri-eller tetrahydrater. På den annen side er i amorfe, faste stoffer, molekylstrukturklassi-fiseringen av vann ikke støkiometrisk; klassifiseringen kan imidlertid også være støkiometrisk rent tilfeldig.

I noen tilfeller er det ikke mulig å klassifisere den eksakte støkiometrien til vannmolekylene, siden det dannes lagstrukturer, for eksempel i alkalimetallsaltene, særlig i kaliumsaltet, slik at de innesluttede vannmolekylene ikke kan bestemmes i definert form.

For krystallinske, faste stoffer som har identisk kjemisk sammensetning, er de forskjellige, resulterende, krystallinske gitterne summert ved begrepet polymorfisme. Eventuelle referanser tidligere eller i det følgende til salter ifølge oppfinnelsen er å forstå som referanse også til de korresponderende solvatene, slik som hydrater, og polymorfe modifikasjoner, og også amorfe former, hvis hensiktsmessig og formåls-tjenlig.

Særlig foretrukket er tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan og heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan.

Røntgendiffraksjonsdiagrammet av pulvere av disse to salthydratene har et antall atskilte røntgenrefleksjoner og praktisk talt ingen tegn på ikke-krystallinske eller amorfe deler. Graden av krystallisering av disse definerte salthydratene er derfor overraskende høy. På samme måte kan relativt store krystaller dyrkes fra visse salthydrater og i krystallografisk betydning er disse enkle krystaller. Slike ekle krystaller muliggjør bestemmelse av strukturen til det faste stoffet. Det blir utført ved datamaskinstøttet evaluering av refleksjonsintensitetene målt med et røntgendiffraktometer.

Fremgangsmåten for å bestemme strukturen til en krystall muliggjør under normale betingelser, slik som høy fysisk, kjemisk og enantiomerisk renhet av de målte krystallene, at en klar bestemmelse av strukturen blir utført på et molekylært eller atomært nivå, nemlig symmetri og størrelse av elementcellene, atomposisjoner og temperatur-faktorer, og fra fastsatt cellevolum blir røntgenfotografisk tetthet vist på basis av en molekylvekt. Samtidig gir røntgenfotografisk strukturbestemmelse detaljer vedrørende dens kvalitet.

De utmerkede egenskapene til disse to salthydratene er basert på krystallene som danner disse saltene ved å inkorporere fire eller seks vannmolekyler pr. valsartanmolekyl. Således blir et tilnærmet perfekt tredimensjonalt krystallgitter fremstilt. Disse to saltene har vannløselighet som er flere ganger bedre enn den frie syren til valsartan og dette er særlig overraskende ved høye smeltepunkter og smelteentalpier, som er åtte eller fem ganger større enn av den frie syren. Det ekstraordinære krystallgitteret til disse to salthydratene er grunnlaget for den kjemiske og fysiske stabiliteten til disse to forbindelsene.

Det særlig bemerkelsesverdige salthydratet er tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan. I en lukket beholder med en oppvarmingshastighet på Tr = 10 K-min"<1>, har det et smeltepunkt på 205 ± 1,5 °C og en smelteentalpi på 98 ± 4 kJ-Mol"<1>. Tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan er ikke stabilt ved hevede temperaturer verken med hensyn til hydratvannet eller med hensyn til strukturen av molekylet. Det indikerte smeltepunktet er et hydratsmeltepunkt som kun kan måles i en lukket beholder. Gullbeholdere med en veggtykkelse på 0,2 mm, ble anvendt; etter innveiing av prøver mellom 2 og 4 mg salthydrat, ble de forseglet ved kaldsveising. Disse gullbeholderne har et internt fritt volum på ca. 22 mikroliter. Mengden prøve og volum av de trykksatte beholderne må hensiktsmessig tilpasses slik at sterk dehydrering av salthydratene ikke finner sted i løpet av måling av smeltepunktet. Partialtrykket til vann ved 205 °C er ca, 18 bar, slik at med en åpen beholder i DSC (differensiell skanningkalorimetri) i løpet av målingen av smeltepunktet, finner omdannelse av anhydratet sted. Hvis data fra flere oppvarmings-hastigheter (Tr = 10,20,40 K • min"<1>) ekstrapoleres til en kontinuerlig rask oppvarmingshastighet, resulterer dette i et smeltepunkt på 213 ± 2 °C og en smelteentalpi på 124 ± 5 kJ-Mol"<1>. Både det høye hydratsmeltepunktet og graden av smelteentalpi er et uttrykk for svært god stabilitet av det krystallinske gitteret til tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan. Disse to termodynamiske karakteristikkene illustrerer de fordelaktige fysiske egenskapene, sammenlignet med fri syre med de to korresponderende dataene, nemlig smeltepunkt i lukket system ved 90 °C og smelteentalpi på 12 kJ-Mol"<1>. Disse termodynamiske data sammen med røntgendata, viser høy stabilitet av dette krystallgitteret. De er grunnlaget for den spesielle fysiske og kjemiske motstanden til tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan.

En måling av det infrarøde absorpsjonsspekteret av tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan i kaliumbromidsammenpressede tabletter, viser følgende signifikante bånd uttrykt i resiprokale bølgetall (cm<1>): 3750 - 3000 (st); 3400 - 2500 (st); 1800 -1520 (st); 1500 - 1380 (st); 1380 -1310 (m); 1290 -1220 (w); 1220 -1190 (w); 1190 -1160 (w); 1160 - 1120 (w); 1120 -1050 (w); 1030 - 990 (m); 989 - 960 (w), 950 -920 (w); 780 - 715 (m); 710 - 470 (m). Intensitetene til absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = middels; og (st) = sterk intensitet. Måling av infrarødt spektrum ble på samme måte bestemt ved hjelp av ATR-IR (attenuert total refleksjons-infrarød spektroskopi) ved anvendelse av instrumentet Spektrum BX fra Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, England.

Tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan har følgende absorpsjonsbånd uttrykt i resiproke bølgetall (cm-<1>): 3594 (w); 3306 (w); 3054 (w); 2953 (w); 2870 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1336 (w); 1319 (w); 1274 (w); 1241 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1149 (w); 1137 (w); 1106 (w); 1099 (w); 1012 (m); 1002 (w); 974 (w); 966 (w); 955 (w); 941 (w); 863 (w); 855 (w); 844 (w); 824 (w); 791 (w);

784 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m). Intensitetene til absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = middels og (st) = sterk intensitet.

De mest intensive absorpsjonsbåndene ved ATR-IR-spektroskopi er vist ved følgende verdier uttrykt i resiproke bølgetall (cm-<1>): 3306 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1319 (w); 1274 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1137 (w); 1012 (m); 1002 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m). Feilmarginen for alle absorpsjonsbåndene i ATR-IR er ± 2 cm-<1>.

Vanninnholdet er teoretisk 13,2 % for tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan. Ved anvendelse av termovekten TGS-2 (Perkin-Elmer Corp., Norwalk, CT USA) ble vanninnholdet bestemt som 12,9 %. En totalformel ble beregnet fra dette (C24H27N503)<2_>Ca<2+ >•(3,9±0,l)H2O.

Ved anvendelse av termogravimetri i en vannfri N2-atmosfære ble vekttapet, det vil si vanntapet for tetrahydratet som en funksjon av temperaturen, målt ved en oppvarmingshastighet på 10 K-min"'. Disse resultatene er illustrert i tabell 1.

Løseligheten til tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan i vann-etanolblandinger er illustrert i tabell 2 ved en temperatur på 22 °C.

En sammenligning av løselighetene av de to viktigste saltene ifølge oppfinnelsen og den frie syren i destillert vann, er illustrert i tabell 3.

Ytterligere karakterisering av tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan ble utført ved

anvendelse av mellomgjtterplanintervallene bestemt ved røntgenpulvermønster. Måling av røntgenpulvermønsterne ble utført med et Guinier-kamera (FR 552 fra Enraf Nonius, Delft, NL) på en røntgenfilm i transmisjonsgeometri ved anvendelse av Cu-Kai-stråling ved romtemperatur. Evaluering av filmene for beregning av mellomgjtterplanintervallene gjøres både visuelt og ved en Line-skanner (Johansson Tåby, S) og refleksjonsintensitetene ble bestemt simultant.

Foretrukket karakterisering av tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan oppnås fra

mellomgitterplanintervallene d til de bestemte røntgendiffraksjonsdiagrammene, hvorved følgende gjennomsnittsverdier er indikert med angitte feilmarginer, d i [Å]: 16,1 ± 0,3, 9,9 ± 0,2, 9,4 ± 0,2, 8,03 ± 0,1, 7,71 ± 0,1, 7,03 ± 0,1, 6,50 ± 0,1,6,33 ± 0,1, 6,20 ± 0,05,5,87 ± 0,05,5,74 ± 0,05, 5,67 ± 0,05, 5,20 ± 0,05, 5,05 0,05,4,95 0,05,4,73 0,05,4,55 ± 0,05,4,33 ± 0,05,4,15 ± 0,05,4,12 ± 0,05,3,95 ± 0,05,3,91 0,05, 3,87 ± 0,05,3,35 ± 0,05.

De mest intensive refleksjoner i røntgendiffraksjonsdiagrammet viste følgende mellomgitterplanintervaller: d i [Å]: 16,1 ± 0,3,9,9 ± 0,2,9,4 ± 0,2,7,03 ± 0,1,6,50 ± 0,1, 5,87 ± 0,05, 5,74 ± 0,05, 4,95 ± 0,05,4,73 ± 0,05,4,33 ± 0,05,4,15 ± 0,05,4,12 ± 0,05, 3,95 ± 0,05.

En foretrukket fremgangsmåte for å sjekke de ovenfor angitte gjennomsnittsverdiene til mellomgitterplanintervallene og intensitetene målt ved eksperimentering fra røntgen-diffraksjonsdiagrarnmer med et Guinier-kamera for en gitt substans, består i å beregne disse verdiene og deres intensiteter fra omfattende enkeltkrystallstrukturbestemmelse. Denne strukturbestemmelsen gir cellekonstanter og atomposisjoner som muliggjør beregning av røntgendiffraksjonsdiagrammet som korresponderer til det faste stoffet ved hjelp av datamaskinbaserte beregningsfremgangsmåter (programme CaRine Crystallography, Université de Compiégne, France). En sammenligning av disse data, nemlig mellomgitterplanintervaller og intensiteter til de viktigste linjene til tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan, oppnådd fra målinger med Guinier-kamera og fra beregning av enkeltkrystalldata, er illustrert i tabell 4.

Foreliggende oppfinnelse omfatter krystallinsk tetrahydrat av kalsiumsalt av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-1 -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin, et krystallinsk faststoff som er klart karakterisert ved data og parametere oppnådd fra enkel krystallrøntgenanalyse og røntgenpulvermønster. En inngående diskusjon av teorien og fremgangsmåtene for krystdkøntgendiffraksjon og definisjonen av de evaluerte krystalldataene og parameterne finnes i Stout & Jensen, "X-Ray Structure Determination; A Practical Guide", Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968), kapittel 3.

Data og parametere for enkeltkrystallrøntgenstrukturbestemmelse for tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan, er gjengitt i tabell 5. Elementærcellen er definert ved seks parametere, nemlig gitterkonstantene a, b og c, og aksialvinkelen, nemlig a, p og y. På denne måten blir volumet til elementærcellen Vc bestemt. En differensiert beskrivelse av disse krystallparameterne er illustrert i kapittel 3 i Stout & Jensen (se ovenfor). Detaljene for tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan fra enkeltkrystallmålinger, særlig atomkoordinatene, isotropiske, termiske parametere, koordinatene til hydrogenatomene så vel som de korresponderende, isotropiske, termiske parameterne, viser at en monoklinisk elementærcelle eksisterer, dens celleinnhold av fire formelenheter Ca2+valsartan2_ • 4 H2O opptrer som et resultat av to krystallografisk uavhengige enheter i doble posisjoner.

Gitt den asentriske mellomromsgruppen P2i bestemt fra enkel krystallrøntgenstruktur-bestemmelse, blir et racemat utelukket. Således blir den enantiomere renheten til S-konfigurasjonen for det krystallinske tetrahydratet av kalsiumsaltet av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-amin verifisert.

Et essensielt trekk for kvaliteten til en ren aktiv substans både for de fysisk-kjemiske prosedyrene slik som tørking, siktig, maling, og i den galeniske prosessen som utføres med farmasøytiske eksipienser, nemlig i blandeprosessene, i granuleringen, ved spray-tørking, i tabletteringen, er vannabsorpsjon eller vanntap av denne aktive substansen avhengig av temperatur og den relative fuktigheten til miljøet som gjelder. Med visse formuleringer blir fritt eller bundet vann uten tvil introdusert med eksipiensene og/eller vann tilsettes til prosessmassen av grunner forbundet med den respektive formulerings-prosessen. På denne måten blir den farmasøytisk aktive substansen eksponert for fritt vann over relativt lang tid avhengig av temperaturen og den forskjellige aktiviteten (partialdamptrykk).

En klar karakterisering av denne egenskapen oppnås ved hjelp av isoterme målinger over forhåndsbestemte tidsintervaller og forhåndsbestemte relative fuktigheter ved anvendelse av dynamisk dampsorpsjon (DVS-1 fra selskapet Surface Measurement Systems LTD, Marlow, Buckinghamshire, UK). Tabell 6 illustrerer masseforandring, det vil si vannabsorpsjon eller tap som en funksjon av relativ fuktighet ved 25 °C for en prøve på 9,5 mg av tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan i løpet av 4 timer. Følg-ende sykler av forandringer i relativ fuktighet er vist: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % relativ fuktighet:

Måleusikkerheten til denne sorpsjonsfremgangsmåten basert på termogravimetri, er ca. 0,1 %. Derfor viser tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan under de anvendte betingelsene, som er realistiske fra et farmasøytisk-galenisk synspunkt, ingen målbar vannabsorpsjon eller tap. Dette er i stor grad overraskende siden tetrahydratet, som har inkorporert ca. 13 % bundet vann i kiystallstnjkturen, er totalt upåvirket ovenfor vann selv ved ekstreme verdier av relativ fuktighet. Denne egenskapen er avgjørende i det siste trinnet i den kjemiske fremstillingen og også i praksis i alle galeniske prosesstrinn i forskjellige doseringsformer. Denne eksepsjonelle stabiliteten er tilsvarende fordelaktig for pasienten ved den konstante tilgjengeligheten av den aktive ingrediensen.

Den iboende oppløsningsgraden av kalsiumsaltet av valsartan ved pH 1, pH 4,5 og pH 6,8, viser forbedrede verdier i forhold til valsartan.

Den eksepsjonelle stabiliteten til kalsiumsaltet av valsartan, særlig tetrahydratet derav, ovenfor vann, har også blitt vist i stabilitetstester. I disse testene holder vanninnholdet til hydratet av kalsiumsaltet av valsartan seg konstant både i en åpen beholder og i en forseglet ampulle etter fire uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet.

På grunn av den fordelaktige krystalliniteten til kalsiumsaltet, særlig tetrahydratet derav, er dette saltet egnet for å bli presset direkte for å danne korresponderende tablett-formuleringer.

I tillegg kan en forbedret oppløsningsprofil av tabletten oppnås. I studier av opp-løsningsprofilen ble det etablert at kalsiumsaltet, særlig tetrahydratet derav, frigis 100 % fra en filmbelagt tablett i løpet av 15 min.

Av gruppen ny-type krystallinske, faste stoffer er et magnesiumsalthydrat av valsartan foretrukket, særlig heksahydratet. Den termiske oppførselen av dette salthydratet i området for smeltepunktet viser en viss kjemisk og fysisk ustabilitet. Termiske data er således avhengig av målebetingelsene. I en forseglet gullbeholder med et indre, fritt volum på ca. 22 mikroliter, med en prøve på 2 til 4 mg og med en oppvarmingshastighet på Tr = 10 K • min<-1>, er smeltepunktet til heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan 132 ± 1,5 ° og smelteentalpien er 56 ± 3 U • Mol"<1>. Smelteentalpien som er ca. 5 ganger høyere enn den frie syren av valsartan, sammen med signifikant høyere smeltepunkt av heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan, er et mål på stabiliteten til ny-type krystallgitter rundt romtemperatur.

Den optiske rotasjonen av heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan i metanol som en 1 % løsning ved 20 °C er [a]<20>D = -14 °.

En måling av det infrarøde absorpsjonsspekteret av heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan i en kaliumbromidsammenpresset tablett viser følgende signifikante bånd uttrykt i resiproke bølgetall (cm"<1>): 3800 - 3000 (st); 3000 - 2500 (st); 1800 - 1500 (st); 1500 -1440 (m); 1440 -1300 (m); 1280 -1240 (w); 1240 -1190 (w); 1190 -1150 (w); 1120 -1070 (w); 1050 - 990 (w); 990 - 960 (w); 960 - 920 (w); 920 - 700 (m); 700 - 590 (w); 590 - 550 (w).

Intensitetene til absorpsjonsbåndene er indikert som følger: w = svak; (m) = middels; og (st) = sterk intensitet.

Måling av infrarødt spektrum fant på samme måte sted ved ATR-IR (attenuert total-refleksjon-mfrarød spektroskopi) ved anvendelse av instrumentet Spektrum BX fra Perkin-Elmer Corp., Beaconsfield, Bucks, England.

Heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan har følgende absorpsjonsbånd uttrykt i resiproke bølgetall (cm<1>): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 2871 (w); 2357 (w); 1684 (w); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1374 (m); 1339 (w); 1319 (w); 1300 (w); 1288 (w); 1271 (w); 1255 (w); 1223 (w); 1210 (w); 1175 (m); 1140 (w); 1106 (w); 1047 (w); 1024 (w); 1015 (w); 1005 (w); 989 (w); 975 (w); 955 (w); 941 (w); 888 (w); 856 (w); 836 (m); 820 (w); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

Intensitetene til absorpsjonsbåndene er indikert som følger: (w) = svak; (m) = middels og (st) = sterk intensitet.

De fleste intensive absorpsjonsbåndene ved ATR-IR-spektroskopi er vist ved følgende verdier uttrykt i resiproke bølgetall (cm-<1>): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1271 (w); 1175 (m); 1015 (w); 975 (w); 836 (m); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st). Feilmarginen for alle absorpsjonsbåndene ved ATR-IR er ± 2 cm"1.

Det teoretiske vanninnholdet til heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan er

19,1 %. Ved anvendelse av et koblet instrument basert på termogravimetri-Fourier-transformasjon-infrarødspektroskopi (TG-FTIR, IFS 28 fra selskapene Netzsch Geratebau GmbH, Selb, Bayern og Bruker Optik GmbH, Karlsruhe), samtidig med simultan måling av vekttap og identifisering av den oppgitte materialkomponenten ved anvendelse av infrarød spektroskopi (frigivelse av vann), ble vanninnholdet bestemt til 18,5 %, som blir godt bekreftet av den teoretiske verdien. For heksahydratet korresponderer dette til et molart forhold på 5,8 ± 0,2 mol H2O pr. mol magnesiumsalt.

Tabell 7 illustrerer vanntapet til heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan avhengig av temperatur ved anvendelse av vekttapmåling i en N2-atmosfære på et termo-gravimetrisk termisk analyseinstrument med en oppvarmingshastighet på 10 Ktoin"<1>. Fra TG-FTIR-målingen ble korrelasjon av vekttap kun bestemt ved frigivelse av vann. Heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan har en løselighet i destillert vann ved 22 °C på 59 g pr. liter løsning for en pH-verdi på 9,3.

Krystallformen av heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan blir klart karakterisert ved mellomgitterplariintervallene beregnet for linjene i røntgenpulvermønsteret. Målingen og analysefremgangsmåtene som anvendes, er den samme som den som anvendes for tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan.

Denne foretrukne karakteriseringen av heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan oppnås fra mellomgitterplanintervallene d, i det følgende blir gjennomsnittsverdier indikert med angitt feilmargin: d i [Å]: 19,7 ± 0,3,10,1 ± 0,2,9,8 ± 0,2, 7,28 ± 0,1,6,48 ± 0,1,6,00 ± 0,1, 5,81 0,1, 5,68 ± 0,1, 5,40 ± 0,05, 5,22 ± 0,05, 5,12 ± 0,05, 5,03 ± 0,05,4,88 ± 0,05,4,33 0,05, 4,22 ± 0,05,4,18 ± 0,05,4,08 ± 0,05,3,95 ± 0,05, 3,46 ± 0,05,3,42 ± 0,05.

De mest intensive refleksjoner i røntgendiffraksjonsdiagrammet viser følgende mellomgitterplanintervaller: d i [Å]: 19,7 ± 0,3, 10,11 ± 0,2, 9,8 ± 0,2,7,28 ± 0,1, 5,81 ± 0,05, 5,68 ± 0,05, 5,03 ± 0,05,4,88 ± 0,05,4,18 ± 0,05,4,08 ± 0,05,3,46 ± 0,05.

En foretrukket fremgangsmåte for å sjekke de ovenfor indikerte gjennomsnittsverdiene til mellomgitterplanintervallene og intensitetene målt ved eksperimentering fra røntgen-diffraksjonsdiagrammer med et Guinier-kamera for en gitt substans, består i å beregne disse intervallene og deres intensiteter fra inngående enkeltkrystallstrukturbestemmelse. Denne strukturbestemmelsen gir cellekonstanter og atomposisjoner som muliggjør beregning av røntgendiffraksjonsdiagrammet som korresponderer til det faste stoffet, ved hjelp av datamaskinstøttede beregningsmetoder (programme CaRine Crystallography, Université de Compiégne, France). En sammenligning av disse data, nemlig mellomgitterplanintervallene og intensitetene til de viktigste linjene til heksahydratet til magnesiumsaltet av valsartan, oppnådd fra bestemmelser med Guinier-kamera og fra beregning av enkeltkrystalldata, er illustrert i tabell 8.

Oppfinnelse angår videre det krystallinske heksahydratet av magnesiumsaltet av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pe^ amin, et krystallinsk faststoff som er klart karakterisert ved data og parametere oppnådd fra enkeltkrystallrøntgenanalyse. En inngående diskusjon av teorien og fremgangsmåtene for enkeltkrystallrøntgendiffraksjon og definisjonen av de evaluerte krystalldataene og parameterne kan finnes i Stout & Jensen, "X-Ray Structure Determination; A Practical Guide", Mac Millian Co., New York, N.Y. (1968), kapittel 3.

Dataene og parameterne for enkeltkrystallrøntgenanalyse for magnesiumvalsartan-heksahydrat, er gitt i tabell 9. Elementærcellen defineres av seks parametere, nemlig gitterkonstantene a, b og c, og ved aksialvinkelen, nemlig av a, P og y. På denne måten blir volumet av elementærcellen Vc bestemt. En differensiert beskrivelse av disse krystallparameterne er illustrert i kapittel 3 i Stout & Jensen (se ovenfor).

Detaljene for heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan fra enkeltkrystallmålinger, særlig atomkoordinatene, de isotropiske, termiske parametere, koordinatene til hydrogenatomene så vel som de korresponderende, isotropiske, termiske parameterne, viser at en monoklinisk elementærcelle eksisterer, dens celleinnhold fremkommer fra fire formelenheter Mg<2+>valsartan • 6 H2O.

Gitt den asentriske mellomromsgruppen C2 bestemt fra enkeltkrystallrøntgenstruktur-bestemmelsen, blir et racemat utelukket. Således blir den enantiomere renheten til S-konfigurasjonen for det krystallinske heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan vist.

Tabell 10 illustrerer masseforandringer, det vil si vannabsorpsjon eller tap som en funksjon av relativ fuktighet ved 25 °C for en prøve av 9,5 mg magnesiumvalsartanheksa-hydrat og i en periode på 6 timer. Følgende sykler av forandringer i relativ fuktighet er vist: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % relativ fuktighet:

Målefeilen på denne sorpsjonsfremgangsmåten basert på termogravimetri, er ca. 0,1 %. Derfor viser heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan under de anvendte betingelsene, som er realistiske fra et farmasøytisk-galenisk synspunkt, svak reproduserbar vannabsorpsjon eller vanntap i området 20 til 80 % relativ fuktighet. Dette er svært overraskende siden heksahydratet, som har inkorporert ca. 19 % bundet vann i krystallstrukturen, reversibelt absorberer eller frigir vann selv ved ekstreme verdier på relativ fuktighet og er relativt ikke sensitivt ved et gjennomsnittlig område for relativ fuktighet. Denne egenskapen muliggjør utvikling av en ukomplisert fysisk-kjemisk prosess og muliggjør valg av beste doseringsformer for pasientene.

Den eksepsjonelle stabiliteten til magnesiumsaltet av valsartan, særlig heksahydratet derav, overfor vann, kan også vises i stabilitetstester. I disse holder vanninnholdet til heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan seg konstant både i en åpen beholder og i en forseglet ampulle etter fire uker ved 40 °C og 75 % relativ fuktighet.

På grunn av den fordelaktige krystalliniteten til magnesiumsaltet, særlig tetrahydratet derav, er dette saltet egnet for pressing direkte for å danne korresponderende tablett-formuleringer.

I tillegg kan det oppnås en forbedret oppløsningsprofil av en tablett. I studier av opp-løsningsprofilen fremkom det at magnesiumsaltet, særlig heksahydratet derav, blir fri-gitt 100 % fra en filmbelagt tablett i løpet av 15 min.

I tilegg viser magnesiumsaltet av valsartan, særlig heksahydratet derav, en fordelaktig sammenpresningshardhetsprofil.

Kalsium/magnesiumblandede salter av valsartan har også fordelaktige egenskaper, for eksempel kan enhetlige krystallkonglomerater fremstilles. Disse kan fordelaktig anvendes i galeniske formuleringer.

Den iboende oppløsningshastigheten til dikalsiumsaltet av valsartan ved pH 1, pH 4,5 og pH 6,8, viser forbedrede verdier i forhold til de for valsartan.

Et ytterligere formål ved foreliggende oppfinnelse er fremstilling av saltene ifølge oppfinnelsen. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved trekkene angitt i krav 14.

Saltene ifølge oppfinnelsen, som inkluderer amorfe eller krystallinske former derav, kan fremstilles som følger: For å danne saltet blir fremgangsmåten utført i et løsemiddelsystem, hvori de to reak-tantene, nemlig syrevalsartan og den respektive basen, er tilstrekkelig løselige. Det er fordelaktig å anvende et løsemiddel eller en løsemiddelblanding hvori det resulterende saltet er kun svakt løselig eller ikke løselig i det hele tatt, for å oppnå krystallisering eller utfelling. Én variant av saltet ifølge oppfinnelsen vil være å anvende et løsemiddel hvori dette saltet er svært løselig og deretter tilsette et antiløserniddel til løsningen, det vil si et løsemiddel hvori det resulterende saltet har dårlig løselighet. En ytterligere variant av saltkrystalliseringen består i å konsentrere saltløsningen, for eksempel ved oppvarming, hvis nødvendig under redusert trykk, eller ved forsiktig fordampning av løsemidlet, for eksempel ved romtemperatur, eller ved poding med tilsetting av kimkrystaller, eller ved å sette opp vannaktiviteten som kreves for hydratdannelse. Løsemidlet som kan anvendes er for eksempel Ci-Cs-alkanoler, foretrukket etanol eller isopropanol, så vel som Ci-Cs-dialkylketoner, foretrukket aceton og blandinger derav med vann.

Antiløsemidlene for saltkrystallisering kan for eksempel være C3-C7-alkylnitriler, særlig acetonitril, estere, særlig C2-C7-alkankarboksylsyre-Ci-C5-alkylestere, slike som etyl eller isopropylacetat, di-(Ci-C5-alkyl)etere, slik som tert.-butylmetyleter, videre tetra-hydrofuran, og Cs-Cs-alkaner, særlig pentan, heksan eller heptan.

For å fremstille hydrater blir særlig en oppløsning eller krystalliseringsprosess anvendt, eller en vannlikevektskrystalliseringsprosess.

Oppløsning og krystalliseringsprosessen er kjennetegnet ved at:

(i) valsartan og den passende basen bringes til å reagere i et foretrukket vanninnholdende, organisk løsemiddel, (ii) løsemiddelsystemet konsentreres, for eksempel ved oppvarrning, hvis nødvendig under redusert trykk og ved poding med kimkrystaller eller ved sakte fordampning, for eksempel ved romtemperatur, og deretter blir krystallisering eller presipitering initiert og

(iii) saltet som oppnås, isoleres.

I oppløsnings- og krystalliseringsprosessen er det vanninnholdende, organiske løse-middelsystemet som anvendes, fordelaktig en blanding av alkoholer, slik som etanol og vann, eller alkylnitril, særlig acetonitril, og vann.

Likevektkrystalliseringsprosessen for fremstilling av hydratene, er kjennetegnet ved at

(i) valsartan og den hensiktsmessige basen tilsettes til et vanninnholdende organisk løsemiddel, (ii) løsemidlet konsentreres, for eksempel ved oppvarming, hvis nødvendig under redusert trykk eller ved sakte fordampning, for eksempel ved romtemperatur, (iii) residuet av fordampningen likevektsinnstilles med påkrevd mengde vann ved (a) suspendering av fordampningsresiduet som fordelaktig fremdeles er varmt og som fremdeles inneholder noe vann, i et hensiktsmessig løsemiddel eller (b) ved likevektsirmstilling av vannoverskuddet i løsemidlet; hvorved i a) og b) er det eksisterende eller tilsatte vannet til stede i en mengde hvori vannet løses i det organiske løsemidlet og ikke danner en ytterligere fase;

og

(iv) saltet som oppnås, blir isolert.

Løsemiddelsystemet anvendt som det vanninneholdende organiske løsemidlet, innbefatter foretrukket blandinger av egnede alkoholer, slik som Ci-C7-alkanoler, særlig etanol, og vann.

Et passende løsemiddel for likevektsirmstilling er for eksempel en ester, slik som C1-C7-alkankarboksylsyre-Ci-C7-alkylester, særlig etylacetat, eller et keton slik som di-Ci-Cs-alkylketon, særlig aceton.

Likevektsinnstillingsprosessen er bemerkelsesverdig for eksempel når det gjelder dens høye utbytte og svært gode reproduserbarhet.

Ved fremstilling av monoalkalimetallsalter ifølge oppfinnelsen blir fortrinnsvis amorfe former dannet. På den annen side kan dialkalimetallsaltene og jordalkalimetallsaltene ifølge oppfinnelsen også oppnås i krystallinsk form og er i form av hydrater gjennom-gående, fra hensiktsmessig løsemidler som vanligvis anvendes i produksjonsprosessene, slike som estere, for eksempel Ci-C7-alkankarboksylsyre-Ci-C7-alkylestere, særlig etylacetat, ketoner, for eksempel di-Ci-Cs-alkylketoner, særlig aceton, C3-C7-alkylnitriler, særlig acetonitril, eller etere, for eksempel di-(Ci-Cs-alkyl)etere, slik som tert-butylmetyleter, også tetiahydrofuran, eller blandinger av løsemidler. Ved anvendelse av oppløsnings- og krystalliseirngsprosessen eller vannlikevektskrystalliseringsprosessen, kan de definerte hydrater, som er til stede i krystallinske og i polyamorfe former, oppnås på en reproduserbar måte.

Fremstillingen av hydratfrie-bis-dialkylammoniumsalter ifølge oppfinnelsen blir fordelaktig utført i ett trinn ved anvendelse av et passende løsemiddel som eventuelt blandes med et antiløsemiddel. På denne måten blir krystallinske salter oppnådd.

Som en regel blir aminosyresaltene ifølge oppfinnelsen oppnådd i amorf form.

Saltene eller salthydratene ifølge oppfinnelsen oppnås for eksempel ved nøytralisering av syrevalsartan med en base korresponderende til det respektive kationet. Denne nøytraliseringen blir foretrukket utført i et vandig medium, for eksempel i vann eller en blanding av vann og et løsemiddel hvori valsartan er mer løselig enn i vann. Salter med svakere baser kan omdannes til andre salter enten ved behandling med sterkere baser eller ved behandling med syrer og deretter nøytralisering med andre baser.

Krystallisering, særlig av jordalkalisalthydrater, blir utført i vann eller et vandig medium, som består av vann og minst ett løsemiddel som er blandbart eller delvis blandbart med vann, det vil si ikke for ikke-polart, for eksempel en alkanol, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, aceton, metyletylketon, acetonitril, DMF, DMSO. Alkanolandelen er ca. 10 til 90 eller 20 til 70, fordelaktig 30 til 50 volum%. For høyere alkanoler kan mindre polare løsemidler være til stede i lave konsentrasjoner. På grunn av den begrensede vannløseligheten av valsartan finner prosessen ofte sted i suspensjoner eller i en løsning hvis valsartan er løselig i den andre løsemiddelkomponenten.

I én utførelsesform, for eksempel for fremstilling av kalsiumsaltet av valsartan, blir en vandig løsning av valsartan nøytralisert med en kdsiumhydroksidløsning ved romtemperatur og løsningen blir stående for krystallisering. I en foretrukket fremgangsmåte blir krystalliseringen utført i en løsemiddelblanding av vann/etanol, etanolandelen er ca. 30 til 50 volum%. I en særlig foretrukket form blir krystalliseringen utført i et lukket system ved transport gjennom en lavtemperaturgradient (særlig 1-2 °C ved 40 °C) i

30 volum% etanol.

I en foretrukket variant kan krystallisering optimaliseres, for eksempel akselereres, ved tilsetting av minst én kimkrystall.

Saltene ifølge oppfinnelsen kan for eksempel anvendes i form av farmasøytiske preparater som inneholder den aktive substansen, for eksempel i en terapeutisk effektiv mengde av den aktive substansen, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer, for eksempel med en uorganisk eller organisk fast eller eventuelt også flytende farmasøytisk akseptabel bærer, som er egnet for enteral, for eksempel oral eller paren-teral, administrasjon.

Foreliggende oppfinnelse angår særlig en farmasøytisk sammensetning, særlig i en fast doseringsform, foretrukket for oral administrasjon, eventuelt sammen med en farma-søytisk akseptabel bærer.

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig også et farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse som omtalt ovenfor og en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller et additiv.

Farmasøytiske preparater av denne typen kan for eksempel anvendes for profylakse og behandling av sykdommer eller tilstander som kan inhiberes ved å blokkere ATi-reseptoren, for eksempel en sykdom eller tilstand utvalgt fra gruppen som består av: (a) hypertensjon, kongestiv hjertefeil, renalfeil, særlig kronisk renalfeil, restenose etter perkutan transluminal angioplasti, og restenose etter koronar arterie-bypass-kirurgi; (b) aterosklerose, insulinresistens og syndrom X, diabetes mellitus type 2, fedme,

nefropati, renal svikt, for eksempel kronisk renal svikt, hypotyroidisme, over-levelsespostmykokardiskt infarkt (MI), koronar hjertesykdom, hypertensjon hos eldre, familial dyslipidemisk hypertensjon, økt dannelse av kollagen, fibrose og remodulering etterfølgende hypertensjon (antiproliferativ effekt av kombinasjonen), alle disse sykdommene eller tilstandene assosiert med eller uten hypertensjon;

(c) endotelial dysfunksjon med eller uten hypertensjon,

(d) hyperlipidemi, hyperlipoproteinemi, aterosklerose og hyperkolesterolemi, og (e) glaukoma.

Primær anvendelse er for behandling av høyt blodtrykk og kongestiv hjertefeil, så vel som postmyokardiskt infarkt.

Fagmannen er fullt i stand til å velge ut en relevant og standard dyretestmodell for å bevise de tidligere eller senere angitte terapeutiske indikasjonene og fordelaktige effekter.

Farmasøytiske aktiviteter som bevirkes ved administrasjon av saltene ifølge oppfinnelsen eller kombinasjon av aktive midler anvendt ifølge oppfinnelsen, kan for eksempel demonstreres ved anvendelse av korresponderende farmasøytiske modeller kjente i litteraturen. Fagmannen er fullt i stand til å velge en relevant dyretestmodell for å bevise tidligere nevnte eller senere indikerte, terapeutiske indikasjoner og fordelaktige effekter.

Disse fordelaktige effektene kan for eksempel demonstreres i testmodellen som er beskrevet av G. Jeremic et al. i J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354,1996.

For eksempel kan verdifullt potensiale av saltene eller kombinasjonene ifølge oppfinnelsen for å hindre eller behandle myokardiskt infarkt, finnes ved anvendelse av følgende testmodell.

Studiedesign

I studien som skal utføres, blir permanent koronar arterieokklusjon (CAO) hos rotter anvendt som en modell på akutt myokardiskt infarkt. Eksperimentene utføres med 5 behandlingsgrupper kjennetegnet ved følgende trekk:

• fingert-opererte dyr

• CAO + vehikkel

• CAO + et salt ifølge oppfinnelsen, eventuelt

• CAO + et salt ifølge oppfinnelsen + en kombinasj onspartner.

I løpet av studien ble følgende variabler målt:

• infarktstørrelse

• LV-kammervolum

• interstitiell og perivaskulær kollagentetthet i "spared" LV-myokardium

• COL-I- og COL-III-proteininnhold i "spared" LV-myokardium med Western blot

• kardiomyocytt-tverrsnittsareal og lengde i seksjoner med LV-myokardium

• plasmakonsentrasj oner av renin og aldosteron

• urinkonsentrasjon av natrium, kalium og aldosteron

• blodtrykk hos bevisste dyr

• LV og karotidblodtrykk hos anestesibehandlede dyr.

METODOLOGI

Infarktstørrelse: Seks um-tykke, transverse, histologiske seksjoner av venstre ventrikkel ble beiset med nitroblå tetrazolium og registrert ved et B/W XC-77CE CCD-video-kamera (Sony). Den resulterende avbildingen ble behandlet på et KS 300 avbildnings-analysesystem (Carl Zeiss Vision) ved anvendelse av software spesifikt utviklet (Parzio et al., 1995). En enkelt operatør blindet for interaktiv behandling, definerer grensene for det interventrikulære septum og infarktområdet på hver seksjon blir semiautomatisk identifisert som arealet av ikke-beiset ventrikulært vev. Programvaren beregnet auto-matisk for hver komponent i den ventrikulære seksjonen definert som kammeret, septumet, infarktområdet, infarkt LV-vegg og levedyktig LV-vegg, et sett geometriske parametere (Porzio et al., 1995).

Histologi: Hjerter ble fiksert in situ ved retrogradperfusjon med bufret 4 % formalde-hyd etter arrestering i diastol ved i.v.-injeksjon av 0,5 M KC1. Etter fiksering ble venstre ventrikkel (LV) og den frie veggen til høyre ventrikkel, separat innveid; LV lengste diameter ble målt med et skivelager. LV-histologiske seksjoner ble beiset med hema-toksylin og eosin for kvalitativ undersøkelse for å kvalifisere kardiomyocyttverrsnitts-areal med en semiautomatisert avbildningsanalyserutine. Interstitiell kollagenavsetning i LV ble evaluert på Sirius-rødbeisede seksjoner med en semiautomatisert avbildningsanalyserutine (Masson et al., 1998).

Kollageninnhold i LV-" spared" mvokardium: LV-vev i "spared" myokardium homo-geniseres og gjøres til gjenstand for PAGE-SDS-elektroforese og elektroblottes på nitrocellulosemembran. Blottene eksponeres for primære antistoffer, det vil si kaninantirottekollagentype I eller type Ill-antiserum (Chemicon). De primære antistoffene gjenkjennes ved sekundære antistoffer konjugert til alkalisk fosfatase (for kollagen type I) eller peroksidase (kollagen type III).

Venstreventrikulære kammervolum: LV-kammervolum bestemmes i hjerter stoppet i diastol (KO) og fikseres i formalin under et hydrostatisk trykk ekvivalent med det målte LV-endediastoliske trykket. En metrisk stav settes inn i LV for å måle LV sin indre lengde. Transverse diametre på LV-kammeret måles i to 1 mm tykke transverse seksjoner nær basen og apeksen til ventrikkelen (Jeremic et al., 1996). Kammervolumet beregnes med et dataprogram fra en ligning som integrerer transverse diametre og indre lengder.

Systemiske og venstreventrikulære hemodvnamikker: En mikrotiptrykktransduser (Millar SPC-320) koblet til en avleser (Windograf, Gould Electronics) settes inn i høyre karotidarterie for å avlese systolisk og diastolisk blodtrykk. Trykkomformeren settes inn i LV for å måle LV-systolisk (LVSP) og endediastolisk (LVEDP) trykk, den første deriverte av LV-trykket over tid (+dP/dt) og hjertehastighet.

Deke- invasivt blodtrykk: Systolisk blodtrykk og hjertehastighet måles ved "the tail-cuff method" (Letica LE 5002) hos bevisste rotter.

Urinelektrolvse. hormoner: Rotter ble individuelt huset i metaboliske bur og 24 timers urin samlet opp på 1 ml HC16N. Vannopptak ble målt. Urinkatekolaminer ble ekstra-hert på Bondelut Cig-kolonner (Varian), separert ved HPLC (Apex-II Cl 8, 3 um, 50 x 4,5 mm analytisk kolonne, Jones kromatografi) og kvantifisert med en elektrokjemisk detektor (Coulochem II, ESA) (Goldstein et al., 1981). Plasma og urinaldosteron og plasmaangiotensin II ble bestemt med spesifikke radioimmunoundersøkelser (Aldoctk-2, DiaSorin og Angiotensin II, Nichols Diagnostics). Urinnatrium og kalium ble målt ved flammefotometri.

Prøvestørrelse

10 dyr som kan analyseres i hver behandlingsgruppe er tilstrekkelig til å detektere biologisk signifikante forskjeller. Kun rotter med en infarktstørrelse på minst 10 % av LV-seksjonsarealet, ble inkludert i den endelige analysen.

Endotelial dysfunksjon anses som en kritisk faktor i vaskulære sykdommer. Endotelium spiller en bimodal rolle som kilden til forskjellige hormoner eller biprodukter med mot-tatte effekter: vasodilatasjon og vasokonstriksjon, inhibering eller fremming av vekst, fibrinolyse eller trombogenese, produksjon av antioksidanter eller oksidasjonsmidler. Genetiske, forhåndsdisponerte, hypertensive dyr med endotelial dysfunksjon, utgjorde en gyldig modell for å bestemme effektiviteten til en kardiovaskulær behandling. Endotelial dysfunksjon kjennetegnes for eksempel ved økt oksidativt stress, som forårsaker produsert nitrogenoksid, økte faktorer involvert i koagulasjon eller fibrinolyse, slik som plasminogenaktiveringsinhibitor-1 (PAI-1), vevsfaktor (TF), vevsplasminogen-aktivator (tPA), økte adhesjonsmolekyler, slik som ICAM og VCAM, økte vekst-faktorer, slik som bFGF, TGFb, PDGF, VEGF, alle faktorer forårsaker cellevekst-inflammasjon og fibrose.

Behandlingen for eksempel av endotelial dysfunksjon kan vises i følgende farmakolog-iske test:

Materiale og fremgangsmåter

Hann 20-24 uker gamle SHR, levert fra RCC Ltd (Fullingsdorf, Sveit), ble holdt i et temperatur- og lyskontrollert rom med fri adgang til rottemat (Nafag 9331, Gossau, Sveits) og springvann. Eksperimentet ble utført i henhold til NIH-retningslinjer og godkjent av Canton-veterinærkontoret (Bew 161, Kantonales Veterinåramt, Liestal, Sveits). Alle rotter ble behandlet med NO-synteseinhibitor L-NAME (Sigma Chemicals) administrert i drikkevannet (50 mg/1) i 12 uker. Gjennomsnittlig daglig dose av L-NAME beregnet fra forbrukt vann, var 2,5 mg/kg/d (område 2,1-2,7).

Rottene kan deles i 2 eller 3 grupper; gruppe 1, kontroll (n = for eksempel 40); gruppe 2, et salt ifølge foreliggende oppfinnelse; n = for eksempel 40); for testkombinasjoner gruppe 3, kombinasjonspartner; (n = for eksempel 30). Legemidlene administreres i drikkefluid. Trykkeffekten av Ang II ved 1 mg/kg oppnådd i kontrollnormotensive rotter kan reduseres etter behandling med et salt ifølge oppfinnelsen (Gervais et al. 1999).

Kroppsvekten ble målt hver uke. Systolisk blodtrykk og hjertehastighet ble avlest ved haleslagpletysmografi 3 og 2 uker før start av studien og 2 uker etter legemiddel-administrasjon. Urin ble samlet opp i løpet av en 24 timers periode fra rotter holdt i individuelle (metaboliske) bur uken før oppstart av behandlingen og ved uke 4 og 12 for volummåling og protein-, kreatinin-, natrium- og kaliumbestemmelse ved anvendelse av standard laboratoriefremgangsmåter. Samtidig ble blodprøver tatt fra retroorbitalt plexus (maksimalt 1 ml) for creatinin-, Na<+-> og K<+->undersøkelser.

Ti rotter fra hver gruppe ble avlivet ved 4 uker for oppsamling av nyre og hjerte for morfologiske analyser. De gjenværende rottene ble avlivet etter 12 uker. Hjerte- og nyrevekt ble avlest. Terminalt blodopptak ble utført i 5 % EDTA 4 (morfometristudie) og 12 (slutten av studiet) uker for aldosteron, bestemt ved radioimmunoundersøkelse ved anvendelse av et DPC "coat-a-count"-aldosteron-RIA-kitt (Buhlmann, Sveits).

Statistiske analyser:

Alle dataene er uttrykt som middelverdi ± SEM. Statistisk analyse ble utført ved anvendelse av en enveis ANOVA, fulgt av en Duncans multippel områdetest og en Newman-Keuls-test, for sammenligning mellom de forskjellige gruppene. Resultatene med en sannsynlighetsverdi på mindre enn 0,05, anses som statistisk signifikant.

En forbedring i regresjon av aterosklerose uten å påvirke serumlipidnivåene, kan for eksempel demonstreres ved anvendelse av dyremodellen som beskrevet av H. Kano et al. i Biochemical and Biophysical Research Communications 259,414-419 (1999).

At saltene eller kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for regresjon av en kolesteroldiettindusert aterosklerose, kan demonstreres ved anvendelse av testmodellen beskrevet for eksempel av C. Jiang et al. i Br. J. Pharmacol. (1991), 104,1033-1037.

Saltene eller kombinasjonene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av renalsvikt, særlig kronisk renalsvikt, og kan demonstreres ved anvendelse av testmodellen for eksempel beskrevet av D. Cohen et al. i Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998).

De foreliggende farmasøytiske preparatene som, hvis ønskelig, kan inneholde ytterligere farmakologisk aktive substanser, fremstilles på en i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av vanlig sammenblanding, granulering, belegging, oppløsning eller lyofiliseringsprosesser, og inneholder fra ca. 0,1 % til 100 %, særlig fra ca. 1 % til ca.

50 %, av lyofilisatene opp til 100 % av den aktive substansen.

Oppfinnelsen angår tilsvarende kombinasjoner som inneholder saltene ifølge oppfinnelsen.

Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av sykdommer og tilstander som kan inhiberes ved blokkering av ATi-reseptoren. Oppfinnelsen angår som nevnt på samme måte anvendelsen av saltene ifølge oppfinnelsen foretrukket for fremstilling av farmasøytiske preparater, særlig for profylakse og også for behandling av sykdommer eller tilstander som kan inhiberes ved å blokkere ATi-reseptoren. Den primære anvendelsen er for behandling av høyt blodtrykk og kongestiv hjertefeil, så vel som postmyokardiskt infarkt.

Foreliggende oppfinnelse kan på samme måte anvendes for profylakse og behandling av sykdommer eller tilstander som kan inhiberes ved å blokkere ATi-reseptoren, hvorved en pasient, som inkluderer en menneskepasient, som har behov for slik behandling, blir administrert en terapeutisk effektiv mengde av et salt ifølge oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med minst én sammensetning for behandling av kardiovaskulære sykdommer og relaterte tilstander og sykdommer listet tidligere og i det følgende.

Foreliggende oppfinnelse angår på samme måte kombinasjoner, for eksempel farma-søytiske kombinasjoner, som inneholder et salt ifølge oppfinnelsen eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav i kombinasjon med minst én sammensetning for behandling av kardiovaskulære sykdommer og relaterte tilstander og sykdommer som tidligere angitt eller angitt i det følgende, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Kombinasjoner med andre sammensetninger for behandling av kardiovaskulære sykdommer og relaterte tilstander og sykdommer som tidligere angitt eller angitt i det følgende, eller i hvert tilfelle et farmasøytisk akseptabelt salt derav, er på samme måte gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Kombinasjonen kan for eksempel fremstilles ved følgende sammensetninger, utvalgt fra gruppen som består av en:

(i) HMG-Co-A-reduktaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(ii) angiotensinomdanningsen2ym(ACE)-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(iii) kalsiumkanalblokkerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(iv) aldosteronsyntaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(v) aldosteronantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(vi) dual angiotensinomdanningsenzym/nøytral eridopeptidase(ACE/NEP)-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(vii) endotelinantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

(viii) renimnhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ix) diuretisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer (også kalt P-hydroksy-P-metylglutaryl-koenzym-A-reduktaseinhibitorer) er å forstå som aktive midler som kan anvendes for å redusere lipidnivåene som inkluderer kolesterol i blod.

Klassen av HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er utvalgt fra gruppen som består av atorvastatin, cerivastatin, compactin, dalvastatin, dihydro-compactin, fluindostatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, mevastatin, pravastatin, rivastatin, simvastatin og velostatin eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne HMG-Co-A-reduktaseinhibitorer er de midlene som har blitt markedsført, mest foretrukket er fluvastatin og pitavastatin eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Avbrytelsen av den enzymatiske nedbrytingen av angiotensin I til angiotensin II med såkalte ACE-inhibitorer (også kalt angiotensinomdannende enzyminhibitorer) er en vellykket variant for regulering av blodtrykk og muliggjør således også en terapeutisk fremgangsmåte for behandling av kongestiv hjertefeil.

Klassen av ACE-inhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er utvalgt fra gruppen som består av alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril og trandolapril eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Foretrukne ACE-inhibitorer er de midlene som er blitt markedsført, mest foretrukket er benazepril og enalapril.

Klassen av CCB-er innbefatter i det vesentlige dihydropyridiner (DHP-er) og ikke-DHP-er, slik som diltiazemtype og verapamiltype CCB-er.

En CCB anvendelig i nevnte kombinasjon, er foretrukket en DHP utvalgt fra gruppen som består av amlodipin, felodipin, ryosidin, isradipin, lacidipin, nicardipin, nifedipin, niguldipin, niludipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og nivaldipin og er foretrukket en ikke-DHP representant utvalgt fra gruppen som består av flunarizin, prenylamin, diltiazem, fendilin, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil og verapamil og, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Alle disse CCB-ene er terapeutisk an-vendelige, for eksempel som antihypertensive, anti-angina pectoris eller anti-arytmiske midler. Foretrukne CCB-er innbefatter amlodipin, diltiazem, isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin, nitrendipin og verapamil eller for eksempel, avhengig av den spesifikke CCB-en, et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Særlig foretrukket som DHP er amlodipin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, særlig besylatet derav. En særlig foretrukket representant for ikke-DHP er verapamil eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, særlig hydrokloridet derav.

Aldosteronsyntaseinhibitor er et enzym som omdanner kortikosteron til aldosteron ved hydroksylering av kortokosteron for å danne 18-OH-kortikosteron og 18-OH-kortikosteron til aldosteron. Klassen aldosteronsyntaseinhibitorer er kjent for å kunne anvendes for behandling av hypertensjon, og primær aldosteronisme innbefatter både steroidale og ikke-steroidale aldosteronsyntaseinhibitorer, hvor sistnevnte er mest foretrukket.

Foretrukket er kommersielt tilgjengelig aldosteronsyntaseinhibitorer eller de aldosteron-syntaseinhibitorene som er godkjent av helsemyndigheter.

Klassen aldosteronsyntaseinhibitorer innbefatter forbindelser som har forskjellige strukturelle trekk. For eksempel kan det nevnes forbindelser som er utvalgt fra gruppen som består av ikke-steroidale aromataseinhibitorer anastrozol, fadrozol (som inkluderer (+)-enantiomeren derav), så vel som den steroidale aromataseinhibitoren eksemestan, eller, i hvert tilfelle der det er anvendelig, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Den mest foretrukne ikke-steroidale aldosteronsyntaseinhibitoren er (+)-enantiomeren av hydrokloridet av fadrozol (US-patenter 4 617 307 og 4 889 861) med formel En foretrukket steroida! aldosteronantagonist er eplerenon med formelen

eller spironolakton.

Et foretrukket dual angiotensinomdannende enzym/en nøytral endopeptidase(ACE/NEP)-inhibitor er for eksempel omapatrilat (se EP 629 627), fasidotril eller fasidotrilat eller, hvis hensiktsmessig, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En foretrukket endotelinantagonist er for eksempel bosentan (se EP 526 708 A), videre tezosentan (se WO 96/19459) eller, i hvert tilfelle, et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

En renininbibitor er for eksempel en ikke-peptidrenininhibitor slik som en forbindelse med formel kjemisk definert som 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimetyl-3-oksopropyl)-2,7-di(l-metyletyl)-4-hydroksy-5-amino-8-[4-metoksy^ amid. Denne representanten er spesifikt beskrevet i EP 678 503 A. Særlig foretrukket er hemi-fumaratsaltet derav.

En diuretisk forbindelse er for eksempel tiazidderivatet utvalgt fra gruppen som består av klortiazid, hydroklortiazid, metylklotiazid og klortalidon. Mest foretrukket er hydroklortiazid.

Foretrukket kan de samlede terapeutisk effektive mengdene av kombinasjonen ifølge oppfinnelsen administreres simultant eller sekvensielt i en hvilken som helst rekkefølge, separat eller i en fast kombinasjon.

Strukturen til de aktive midlene identifisert ved generiske navn eller varemerkenavn, kan tas fra den aktuelle utgaven av standardverket "The Merck Index" eller fra data-baser, for eksempel Patents International (for eksempel IMS World Publications). Fagmannen er i stand til å identifisere aktive midler og, basert på disse referansene, på samme måte muliggjøre fremstilling og testing av farmasøytiske indikasjoner og egenskaper i standard testmodeller, både in vitro og in vivo.

De korresponderende aktive ingrediensene eller de farmasøytisk akseptable saltene derav, kan også anvendes i form av et solvat, slik som et hydrat, eller inkludere andre løsemidler anvendt for krystallisasjon.

Forbindelsene som skal kombineres, kan presenteres som farmasøytisk akseptable salter. Hvis disse forbindelsene for eksempel har minst ett basisk senter, kan de danne syreaddisjonssalter. Korresponderende syreaddisjonssalter kan også dannes som, hvis ønskelig, har et ytterligere basisk senter til stede. Forbindelsene som har en sur gruppe (for eksempel COOH), kan danne salter med baser.

Saltene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes i et kit, for eksempel hvor forbindelsene som kombineres ifølge oppfinnelsen kan være uavhengig dosert ved anvendelse av forskjellige faste kombinasjoner med atskilte mengder komponenter, det vil si simultant eller på forskjellige tidspunkter. Delene kan følgelig for eksempel administreres simultant eller kronologisk forskjøvet, det vil si på forskjellige tidspunkter og med like eller forskjellige tidsintervaller for hver del av nevnte kit.

Doseringen kan avhenge av forskjellige faktorer, slik som applikasjonsmodus, art, alder og/eller individuell tilstand. For oral applikasjon er den administrerte daglige dosen mellom ca. 0,25 og 10 mg/kg, og for varmblodige dyr med en kroppsvekt på ca. 70 kg, foretrukket mellom ca. 20 mg og 500 mg, særlig 40 mg, 80 mg, 160 mg og 320 mg, basert på den frie syren.

Oppfinnelsen vil spesielt bli illustrert ved eksemplene og angår også de nye forbindelsene navngitt i eksemplene og deres anvendelse og fremgangsmåter for deres fremstilling.

Følgende eksempler tjener til å illustrere oppfinnelsen.

For eksempel blir dikaliumsaltet av valsartan dannet, særlig et hydrat derav. Dikaliumsaltet er særlig bemerkelsesverdig på grunn av dets markerte vannløselighet. Det

krystallinske tetrahydratet av dikaliumsaltet av valsartan, med et smeltepunkt på 135,0 °C, kan spesielt nevnes. Ifølge elementanalyse har en bestemt prøve av dette hydratet et vanninnhold på 3,72 mol vann pr. mol dikaliumsalt. Ved høy relativ fuktighet ved romtemperatur blir tetrahydratet dannet, og ved lave verdier av relativ fuktighet blir anhydratet av dikaliumsaltet dannet.

Et magnesiumsalt av valsartan blir på samme måte fremstilt, i dette tilfellet som et amorft faststoff med 3,4 % H2O. Glassomvandlingstemperaturen, som en midlere verdi i spesifikk varmetilstand på 0,85 J • [g • "C]"<1> er 167 °C. Deke noe smeltepunkt ble observert. Begge disse fakta, nemlig glassomvandlingen og fraværet av et smeltepunkt, sammen med den målte verdien av forandringen i spesifikk varme, bekrefter at dette magnesiumsaltet av valsartan er praktisk talt 100 % amorft. Ifølge en stereospesifikk kromatografirfemgangsmåte har den enantiomere renheten av dette amorfe magnesiumsaltet blitt bestemt til 83 %.

Eksempel 1

Fremstilling av kalsiumsaltet som tetrahydrat in situ av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazoI-5-yl)bifenyi-4-ylmetyl]amm

21,775 g av (S)-N-(l-karbolcsy-2-metylprop4-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amin løses ved romtemperatur i 300 ml etanol. Ved forsiktig tilsetting av 300 ml vann blir etanolkonsentrasjon redusert til 50 volum%. Ved anvendelse av en magnetisk rører blir 3,89 g Ca(OH)2 sakte tilsatt i små porsjoner til denne klare, svakt sure (pH 4) løsningen, slik at pH-verdien forbigående ikke overskrider en verdi på ca. 8. På grunn av at den absorberer CO2 fra luften, inneholder Ca(OH)2 spor av CaC03*, og derfor inkluderer tilsatt mengde et overskudd på 5 %. Etter tilsetting av støkiomet-risk mengde Ca(OH)2, er pH ca. 6 og etter tilsetting av overskuddet heves pH til 7. Løsningen blir turbid på grunn av små mengder fint oppdelt CaC03, som fjernes med et foldefilter. Produktet i løsningen krystalliserer kontinuerlig etter fjerning av alkoholinnholdet ved henstand ved romtemperatur. Fremgangsmåten kan akselereres ved anvendelse av en flat tallerken i en resirkulerende lufttørker ved 40 °C. Etter konsentrering til ca. det halve, faller alkoholinnholdet i løsningen til ca. 10 volum% og det meste av produktet krystalliserer. Produktet filtreres, renses i kort tid med 10 volum% etanol og tørkes ved 40 °C til det oppnås en konstant vekt. (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]amin-kalsiumsalt-tefr oppnås.

Smeltepunktet for tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan, fremstilt ifølge eksempel 1, for en oppvarmingshastighet på 10 K-min'<1> og i en lukket beholder med et lite inert volum, bestemmes som 205 °C og smelteentalpien som 92 kJ Mol"1. Tettheten til krystallene til kalsium-valsartan-tetrahydratet fremstilt ifølge eksempel 1, bestemt med et heliumpyknometer, er 1,297 g-cm-<3>. Denne verdien bekrefter den teoretisk beregnede verdien på 1,298 g-cm"<3> beregnet fra den enkle krystallstrukturen. Den optiske drein-ingen til tetrahydratet av kalsiumsaltet av valsartan ifølge eksempel 1, blir målt i metanol som en 1 % løsning [a] d = + 1 °. Den enantiomere renheten til salthydratet fremstilt ifølge eksempel 1, bestemmes ved en stereospesifikk HPLC-metode. Den stereospesifikke separasjon oppnås ved en kiral kolonne (kiral AGP). Den enantiomere renheten bestemmes som ee = 100 %.

Beregning av mellomgitterplanintervallene fra røntgenpulvermønsteret tatt med et Guinier-kamera, er som følger for de viktigste linjene for denne batchen av tetrahydratet av kaliumsaltet av valsartan: d i [Å]: 16,27,9,90,9,39,8,04,7,71,7,05,6,49,6,34,6,2, 5,87, 5,75, 5,66,5,20,5,05, 4,95,4,73,4,55,4,33,4,15,4,12, 3,95, 3,91, 3,87, 3,35.

Elementanalyse gir følgende målte verdier av elementene til stede i kalsium-valsartan-tetrahydratet og vann. Vannevalueringen ble utført ved 130 °C etter avdrivning. Det som ble funnet etter elementanalysen, innen feilmarginer, tilsvarer sumformelen (C24H27N503)<2>"Ca<2+->4H20.

Eksempel 2

Fremstilling av magnesiumsaltet av heksahydratet in situ av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyI-4-ylmetyl]-amin

43,55 g valsartan[(S)-N-(l -karboksy-2-metylprop-l -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetra-zol-5-yl)-bifenyl-4-ylme1yl]-amin] løses ved romtemperatur i 600 ml 50 volum% etanol (fra absolutt etanol - se Merck og kvarts-bidestillert vann). Den svakt turbide løsningen blir klar etter tilsetting av ytterligere 50 ml 50 % etanol. Ved anvendelse av magnetisk

rører blir 4,03 g eller 0,1 M MgO (Merck p.a.) forsiktig tilsatt i små porsjoner til denne svakt sure løsningen med en pH-verdi på 4. pH-verdien heves til ca. 6. Prosessen utføres med et overskudd på 10 %, det vil si ytterligere 0,40 g MgO tilsettes. Dette overskuddet blir ikke fullt oppløst og pH-verdien økes til 7,5. Det lille residuet filtreres fra løsningen gjennom et foldefilter og vaskes med 50 ml 50 % etanol.

Den kombinerte, klare løsningen blir forsiktig konsentrert ved 40 °C under røring med en magnetisk rører i et stort krystalliseringsfat. Mot slutten av denne prosedyren har løsningen en tendens til å herde til en glassaktig gel. Skraping med en glasstav induserer in si/M-krystallisering i denne fasen som kan observeres ved den hvite fargen av det krystallinske faste stoffet som således dannes. Produktet tørkes ved 50 °C i en resirkulerende lufttørker til det oppnås konstant vekt. Utbyttet av magnesium-valsartan-heksahydrat er 53,7 g eller 95 % basert på valsartan som anvendes som den frie syren.

Smeltepunktet for salthydratet fremstilt ifølge eksempel 2, nemlig magnesium-valsartan-heksahydratet, for en oppvarmingshastighet på 10 K-min"<1> i en forseglet beholder med et lite indre volum, i en mengde på 2,24 mg, ble målt til 132 °C og en smelteentalpi på 64 kJ-Mol<*1>.

Tettheten til krystallene i heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan fremstilt ifølge eksempel 2, bestemt ved et heliumpyknometer, er 1,273 g-cm"<3>. Denne verdien bekrefter den teoretisk beregnede verdien på 1,256 g em"3 beregnet fra enkellkrystdlslrukturen.

Den optiske rotasjonen til magnesium-valsartan-heksahydratet fremstilt ifølge eksempel 2, måles i metanol som en 1 % løsning [a]<20>o = -14 °. Den enantiomere renheten til salthydratet fremstilt ifølge eksempel 2, bestemmes ved en stereospesifikk HPLC-metode. Den stereospesifikke separasjon oppnås ved en kiral kolonne (kiral AGP). Den enantiomere renheten bestemmes som ee = 99,6 %.

Beregning av mellomgitterplanintervallene fra røntgenpulvermønsteret tatt med et Guinier-kamera, er som følger for de viktigste linjene for denne batchen av magnesium-valsartanheksahydratet: d i [Å]: 19,78,10,13, 9,84, 7,28, 6,00, 5,81, 5,67, 5,21, 5,04,4,88, 4,21,4,18,4,08, 3,95,3,46, 3,42.

Elementanalyse gir følgende målte verdier av elementene til stede i heksahydratet av magnesiumsaltet av valsartan og av vann. Vannevalueringen ble utført ved 130 °C etter avdrivning. Det som ble funnet ved elementanalyse, innenfor feilmarginer, korresponderer til sumformelen (C24H27NsC,3)2"Mg2+ • 6 H2O.

Eksempel 3

Fremstilling av hydratet av dikaliumsalt av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmeryl]amin (3,5 ± 1,0 mol H20) 5 g av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin løses under forsiktig oppvarming i 11,5 ml 2 normal kalium-hydroksidløsning og blandes med 320 ml acetonitril. Blandingen varmes i 5 min til refluks (turbid løsning), blir stående i 3 dager ved romtemperatur (poding) og blir deretter stående i 24 timer ved 0 °C. Moderluten dekanteres. Krystallisatet vaskes 2 ganger med acetonitril og tørkes deretter i luft i 36 timer til det oppnås konstant vekt.

(S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l ^ ylmetyl]-arnin-dikaliumsalthydrat oppnås (3,7 mol vann pr. mol dikaliumsalt). Smeltepunktet i en lukket beholder er 135 °C.

Elementanalyse: C24H27N5O3K2,3,72 H20, molmasse 578,72

Røntgendiffraksjonsdiagram målt med diffraktometer Scintag Inc., Cupertino, CA 95014, US, ved anvendelse av CuKa-stråling.

Refleksjonslinjene og intensitetene til de viktigste linjene av hydratet i di-kaliumsaltet av valsartan, verdier gitt i 2 9 i °.

Foretrukket innbefatter hydratene middels og sterke intensitetstopper.

Eksempel 4

Fremstilling av di-kaliumsaltet av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazoI-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin

25 g (S)-N-(l -karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin løses i 200 ml etanol. 50 ml vann tilsettes, løsningen avkjøles til 0 °C og blandes deretter med 57,4 ml av 2 normal kaliumhydroksidløsning. Blandingen konsentreres ved fordampning på en rotasjonsfordamper, fordampes igjen med toluen og acetonitril og tørkes i høyvakuum i 15 min ved 50 °C. Produktet løses i 290 ml av en varm blanding av acetonitril/vann (95:5), blandes med ytterligere 110 ml acetonitril, avkjøles og podes ved ca. 30 °C. Blandingen blir stående i 4 dager ved romtemperatur og filtreres med sug. Residuet vaskes med acetonitril/vann (95:5) og tørkes i høyvakuum ved 80 °C. (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin-dikaliumsalt oppnås som et hvitt pulver. Smeltepunkt >300 °C.

Elementanalyse: Materialet oppnådd er hygroskopisk og kan likevektsinnstilles i luft (C24H27N5O3K2,3,96 mol H20).

Eksempel 5

Fremstilling av dinatriumsalt av (S)-N-(l-karboksy-2-metylprop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazoI-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amin 1 g (S)-N-(l -karboksy-2-metyl-prop-1 -yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(l H-tetrazol-5-yl)-bi-fenyl-4-ylmetyl]-amin løses i 50 ml etanol, blandes med 2,3 ml 2 normal natrium-hydroksidløsning og konsentreres ved fordampning, residuet fordampes med etanol og etylacetat. Det hvite residuet røres i varm acetonitril og filtreres med sug ved romtemperatur. Tørking i høyvakuum ved 80 °C over natten gir (S)-N-(l -karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amin-dm^ hvitt pulver. Smeltepunkt fra 260 °C, brunaktig misfarging ved 295 °C.

Elementanalyse: materialet oppnådd (hygroskopisk) kan likevektsinnstilles i luft

(C24H27N503Na2, 5,36 mol H20, molmasse 576,05)

Eksempel 6

Fremstilling av magnesiumsaltet av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyI-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amin 5 g av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2<*->(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl] amin tilsettes til en suspensjon av 0,666 g magnesiumhydroksid i 20 ml vann. 40 ml metanol tilsettes, blandingen røres i 2 timer ved romtemperatur og konsentreres. Residuet løses i metanol, filtreres gjennom et hardt filter, konsentreres og fordampes med acetonitril. Produktet røres med varm acetonitril, filtreres med sug ved romtemperatur og tørkes i høyvakuum ved 90 °C over natten. (S)-N-(l -karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin-magnesiumsalt oppnås som et hvitt pulver. Smeltepunkt: prøven blir brunaktig etter oppvarming og blir glassaktig mot 300 °C.

Elementanalyse: C24H27Ns03Mg, 0,89 mol H20, molmasse: 473,85

Eksempel 7

Fremstilling av kalsiumsaltet (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yI)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amin

5 g (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-^ fenyl-4-yl-metyl]amin tilsettes til en suspensjon av 0,851 g kalsiumhydroksid i 20 ml

vann og blandes deretter med 200 ml etanol. Blandingen røres i én time ved romtemperatur, konsentreres ved fordamping til tørrhet (gjenfordamping med acetonitril), røres i varm acetonitril (med spor av etanol og vann) og filtreres med sug ved romtemperatur.

0,95 g av saltet varmes til refluks i 20 ml acetonitril/vann (1:1), hvorved blandingen nesten løses. Blandingen avkjøles til romtemperatur, blandes med 20 ml acetonitril, filtreres med sug og vaskes to ganger med acetonitril/vann (1:1) og tørkes over natten i høyvakuum ved 80 °C. Smeltepunkt: fra 300 °C (nedbryting).

Elementanalyse: C24H27N503Ca, 1,71 mol H2O, molmasse 504,39 (vannevaluering utført etter avdrivning ved 150 °C).

Eksempel 8

Fremstilling av monokaliumsaltet av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]-amin 2 g av (S)-N-(l-karboksy-2-metyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)-bifenyl-4-ylmetyl]amin suspenderes i 20 ml vann og blandes med 2,296 ml av en 2 normal kaliumhydroksidløsning. Blandingen røres i 30 min og blandes med 50 ml etanol, hvoretter en fargeløs løsning oppnås. Blandingen konsentreres ved fordampning, fordampes én gang til med acetonitril og lyofiliseres fra tert.-butanol (med spor av vann).

Elementanalyse (etter likevektsinnstilling i luften). C24H27Ns03Ca, 1,69 mol H2O, molmasse 504,06 (vannevaluering utført etter avdrivning ved 150 °C).

Eksempel 9

Fremstilling av magnesiumsaltet som heksahydratet av valsartan ved en vannlike-vektsinnstillingsprosess 1 600 g valsartan og 6 820 g isopropanol røres for å danne en suspensjon i en blande-beholder ved romtemperatur og tilsettes til en 80 liters glassbeholder med rører. Bland-ingsbeholderen renses med 3 919 g isopropanol i porsjoner og renseløsningen tilsettes til hovedblandingen. Etter tilsetting av 3 800 g deionisert vann blir blandingen omdannet til en homogen løsning ved røring. Deretter blir 156,3 g magnesiumoksid, suspendert i 1 520 g deionisert vann, tilsatt og suspensjonen suppleres med 1 000 g deionisert vann. Ved forsiktig røring ved romtemperatur går magnesiumoksidet i løsning. pH-verdien til den resulterende løsningen er ca. 7,2. Ved tilsetting av ytterligere 2,5 g magnesiumoksid i små porsjoner blir pH-verdien hevet til ca. 8,3. Den resulterende blandingen er turbid på grunn av uoppløste partikler av ukjent type i magnesiumoksidet.

Denne blandingen filtreres og tilsettes en 35 liter emaljekoker og glassbeholderen og overføringsrøret renses med 885 g isopropanol og 1 122 g deionisert vann. For mild konsentrering blir vakuum generert i beholderen til en begynnende teoretisk verdi på 89-100 mbar. Med en temperatur i oppvarmingsmediet på 45-50 °C og en koketemperatur på blandingen på 37-40 °C, blir totalt 13,66 kg av vandig isopropanol destillert fra. Ved reduksjon av destillasjonstrykket til en sluttverdi på 10 mbar og simultan heving av temperaturen av oppvarmingsmedium til 65 °C, blir mengden destillat økt til totalt 17,12 kg. 9 300 g etylacetat, fulgt av 14,9 g valsartan Mg saltheksahydrat som Idmkrystaller, tilsetts til kokerinnholdet under røring. Til slutt blir ytterligere 6 680 g etylacetat dispergert i og avkjølingen utføres ved romtemperatur under røring. Røreprosedyren opprettholdes i minst 24 timer. Suspensjonen blir deretter filtrert gjennom Buchner-filtere. En fuktig filterkake blir således oppnådd. Kokeren renses med 1 171 g etylacetat og renseblandingen anvendes for å vaske fllterkaken. Tørking av en partiell mengde på metallark i et vakuumtørkekammer ved 50 mbar trykk og 40 °C ovnstemperatur i 6,5 timer til det oppnås konstant vekt, gir en tørr substans.

Fysiske data, særlig røntgenpulvermønster, korresponderer til magnesiumheksahydrat-saltet i eksempel 2.

Eksempel 10

Fremstilling av kaliumsaltet av valsartan som tetrahydratet

1 600 g valsartan og 7 000 g etanol røres for å danne en suspensjon i en blandébeholder ved romtemperatur og tilsettes til en 35 liters emaljert koker med rører. Blandings-beholderen renses med 2 000 g etanol i porsjoner og renseløsningen tilsettes til hoved-løsningen. Etter tilsetting av 9 000 g deionisert vann blir blandingen omdannet til en homogen løsning ved røring. Deretter blir 272 g kalsiumhydroksid, suspendert i 1 500 g deionisert vann, tilsatt og suspensjonen suppleres med 1 300 g deionisert vann. Ved forsiktig røring ved romtemperatur går kalsiumhydroksidet i løsning. pH-verdien til den resulterende løsningen er ca. 6,9. Ved tilsetting av ytterligere 9,6 g kalsiumhydroksid blir pH-verdien hevet til ca. 10,6. Den resulterende blandingen er turbid på grunn av uoppløste partikler (kalsiumkarbonat) i kalsiumhydroksidet. Denne blandingen over-føres gjennom et filter til en 35 liters emaljert koker og glassbeholderen og overførings-røret renses med en løsning av 1 048 g etanol og 1 000 g deionisert vann. For mild konsentrering blir et vakuum dannet i beholderen til en teoretisk verdi på 100-120 mbar. Med en temperatur på oppvarmingsmediet på ca. 50 °C og en koketemperatur på blandingen på maksimum 44 °C, blir totalt 11,32 kg vandig metanol destillert. Uoppløst salt krystalliserer spontant i løpet av destilleringen. Suspensjonen til stede ved slutten av

destillasjonen avkjøles til ca. 5 °C under røring og røres i ca. 16 timer ved 5 °C. Suspensjonen blir deretter filtrert gjennom Buchner-filtere. Kokeren renses med en blanding av 3 600 ml deionisert vann og 400 ml etanol, blandingen avkjøles til 5 °C og renseblandingen anvendes for å vaske fllterkaken. En fuktig filterkake blir således oppnådd. Tørk-ing av en partiell mengde på metallark i et vakuumtørkekammer ved 50 mbar trykk og 40 °C ovnstemperatur i 24 timer til det nås konstant vekt, gir en tørr substans.

De fysiske data, særlig røntgenpulvermønster, korresponderer til kalsiumtetrahydrat-saltet i eksempel 1.

Eksempel 11

Hydrat av valsartandinatriumsalt (2,4 ± 1,0 mol H2O)

50 ml 2 N natriumhydroksidløsning tilsettes dråpevis ved ca. 25 °C til en løsning av 21,5 g valsartan i 200 ml isopropanol. Den klare løsningen (pH ca. 7,2) konsentreres under vakuum ved ca. 40 °C. Det amorfe residuet av dinatriumsaltet suspenderes i 100 ml isopropanol og vann fjernes ved konsentrering under vakuum én gang til ved 40 °C og avgasses. Det amorfe residuet suspenderes i 75 ml aceton og 2 ml vann ved ca. 40 °C. Ved ca. 25-30 °C blir 200 ml tert.-butylmetyleter tilsatt, hvorved bestanddelene som innledningsvis er klissete, gradvis overføres til en krystallinsk suspensjon. Etter røring over natten ved ca. 25 °C, blir suspensjonen avkjølt til 10 °C og etter ca. 1 time blir den filtrert med sug ved utelukkelse av atmosfærisk fuktighet. Vaskingen

finner deretter sted med 20 ml tert.-butylmetyleter. Den fuktige fllterkaken tørkes over natten ved ca. 30 mbar og ved 30 °C. Et fargeløst, svakt hygroskopisk krystallinsk pulver oppnås.

Elementanalyse C24H27Ns03Na2,2,44 mol H2O

Røntgendiffraksjonsdiagram (refleksjonslinjer og intensiteter til de viktigste linjene) av det krystallinske hydratet av dinatriumsaltet av valsartan målt med diffraktometeret Scintag Inc. Cupertino, CA 95014, US, ved anvendelse av CuKa-stråling:

Eksempel 12

Hydrat av valsartandinatriumsaltet (3,4 ± 1,0 mol EfeO):

6,9 g kaliumkarbonat tilsettes ved ca. 25 °C til løsningen av 21,7 g valsartan i 150 ml aceton og 20 ml vann. Etter røring i 2 timer ved ca. 25 °C, oppnås en tilnærmet klar

løsning som konsentreres i vakuum ved ca. 50 °C badtemperatur. 55 ml aceton tilsettes til residuet (29,3 g) som inneholder restvann og ved ca. 35 °C i løpet av ca. 2 timer, blir totalt 250 ml tert-butylmetyleter dispergert inn. Etter røring ved ca. 25 °C, blir den lett rørbare, krystallinske suspensjonen avkjølt til 10 °C og rørt i minst én time, filtrert med sug og vasket med 20 ml tert.-butylmetyleter. Den fuktige fllterkaken tørkes over natten

ved ca. 30 mbar og ved 30 °C. Et fargeløst, svakt hygroskopisk krystallinsk pulver oppnås.

Elementanalyse C24H27N5O3K2, 3,42 mol H20

Røntgendiffraksjonsdiagram målt med diffraktometeret Scintag Inc. Cupertino, CA 95014, US, ved anvendelse av CuKa-stråling. Refleksjonslinjer og intensiteter til de viktigste linjene av hydratet av dikaliumsaltet av valsartan, verdier gitt i 2 9 i °:

Foretrukket innbefatter hydratene middels og sterke intensitetstopper

Eksempel 13

Valsartankalsium/magnesiumblandet salt:

21,5 g valsartan i 200 ml isopropanol og 100 ml vann røres i ca. 3 timer ved ca. 25 °C med 1,5 g magnesiumhydroksid og 1,9 g kalsiumhydroksid. Den praktisk talt klare løsningen konsentreres i vakuum ved ca. 50 °C. Totalt 240 ml etylacetat tilsettes med

røring til det fremdeles varme, delvis faste residuet som inneholder restvann. Etter rør-ing over natten ved ca. 25 °C, blir de opprinnelige, klebrige bestanddelene omdannet til en homogen suspensjon. Suspensjonen filtreres ved sug og vaskes med 20 ml etylacetat. Den fuktige fllterkaken tørkes i vakuum ved 30-40 °C. Et fargeløst, krystallinsk pulver oppnås.

Røntgendiffraksjonsdiagrammet tilsvarer et konglomerat av kalsiumtetrahydrat og magnesiumheksahydrat fra eksempel 1 og 2.

Eksempel 14

Valsartan-bis-dietylammoniumsalt:

1,5 g dietylamin tilsettes dråpevis ved ca. 25 °C til løsningen av 4,35 g valsartan i 60 ml aceton. Etter kort tid begynner en forsiktig krystallisering. Etter røring over natten blir krystallisatet filtrert fra med sug ved ca. 20 °C, vasket med kald aceton og tørket i vakuum ved ca. 50 °C. Et fargeløst, krystallinsk pulver oppnås.

Elementanalyse: C32H51N7O3,0,1 mol H2O

RÆmtgendifrraksjonsdiagram (refleksjonslinjer og intensiteter til de viktigste linjene) til det krystallinske bis-(Uetylarnmoniurnsaltet

Eksempel 15

Valsartan-bis-dipropylammoniumsalt

2,1 g dipropylamin tilsettes dråpevis ved 25 °C til løsningen av 4,35 g valsartan i 60 ml aceton. Ved krystallisering blir temperaturen hevet i en kort periode til 40 °C og faller til romtemperatur i løpet av 2 timer. Etter røring over natten blir krystallisatet filtrert fra

ved sug, vasket to ganger med 15 ml aceton og tørket i vakuum ved ca. 40 °C. Granu-lære krystaller oppnås.

Elementanalyse: C36H69N7O3,0,05 mol H2O

Røntgendiffraksjonsdiagram (refleksjonslinjer og intensiteter til de viktigste linjene) til krystallinsk bis-dipropylammoniumsalt.

Eksempel 16

Bis-dibutylammoniumsalt av valsartan

En løsning av 2,15 g valsartan i 30 ml aceton blandes med 1,4 g dibutylamin ved ca. 25 °C. Krystalliseringen skjer etter kort tid og den tykke suspensjonen blir gradvis fortynnet med 20 ml isopropylacetat i løpet av ca. 1 time. Etter omrøring i 4 timer ved ca. 25 °C, blir krystallene fjernet ved sug, vasket to ganger med 10 ml isopropylacetat og tørket i vakuum ved 50 °C. Et fargeløst, svakt hygroskopisk krystallinsk pulver oppnås. Elementanalyse: C40H67N7O3,0,5 mol H2O

Røntgendiffraksjonsdiagram (refleksjonslinjer og intensiteter til de viktigste linjene) til krystallinsk bis-dibutylammoniumsalt.

Formuleringseksempel 1

Direkte sammenpresset tablett:

Ingrediens nr. 1 siktes gjennom en 0,5 mm sikt og blandes i 15 min i en Turbula med ingrediensene 1-6. Tablettene sammenpresses ved å anvende en enkel punchtablettpresse med punchinger med en diameter på 8 mm.

Formuleringseksempel 2

Ingrediens nr. 1-5 blandes i 50 minutter og presses sammen på en Freund-valsesammen-presser. Båndene males og etter sammenblanding av ingrediens 6, blir det sammenpresset til tabletter ved anvendelse av en enkel punchtablettpresse med punchinger med en diameter på 8 mm.

Claims

1. Salt av valsartan, karakterisert ved at det er utvalgt fra gruppen som består av mononatriumsaltet, monokaliumsaltet, dinatriumsaltet, dikaliumsaltet, magnesiumsaltet, kalsiumsaltet, bis-dietylammoniumsaltet, bis-dipropylammoniumsaltet, bis-dibutylammoniumsaltet, mono-L-argininsaltet, bis-L-argininsaltet, mono-L-lysinsaltet og bis-L-lysinsaltet, så vel som saltblandinger derav.

2. Salt ifølge krav 1, karakterisert ved at det er i krystallinsk, delvis krystallinsk eller amorf form.

3. Kalsiumsalt eller magnesiumsalt av valsartan, karakterisert ved at det er ifølge krav 1.

4. Tetrahydrat av kalsiumsaltet av valsartan, karakterisert ved at det er ifølge krav 3.

5. Tetrahydrat ifølge krav 4, karakterisert ved(i) et røntgenpulvermønster tatt med et Guinier-kamera som innbefatter følgende mellomgitterplanintervaller: d i [Å]: 16,1 ± 0,3,9,9 ± 0,2,9,4 ± 0,2,7,03 ± 0,1, 6,50 ± 0,1, 5,87 ± 0,05, 5,74 ± 0,05,4,95 ± 0,05,4,73 ± 0,05, 4,33 ± 0,05, 4,15 0,05,4,12 ± 0,05,3,95 ± 0,05; eller (ii) et ATR-IR-spektrum som har følgende absorpsjonsbånd uttrykt i resiprokale bølgetall (cm"<1>): 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1012 (m); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m).

6. Heksahydrat av magnesiumsaltet av valsartan, karakterisert ved at det er ifølge krav 1.

7. Heksahydrat ifølge krav 6, karakterisert ved(i) et røntgenpulvermønster tatt med et Guinier-kamera som innbefatter følgende mellomgitterplanintervaller: d i [Å]: 19,7 ± 0,3,10,11 ± 0,2,9,8 ± 0,2,7,28 ± 0,1, 5,81 ± 0,05, 5,68 ± 0,05, 5,03 ± 0,05, 4,88 ± 0,05,4,18 ± 0,05,4,08 ± 0,05, 3,46 ± 0,05; eller (ii) et ATR-IR-spektrum som har følgende absorpsjonsbånd uttrykt i resiprokale bølgetall (cm-<1>): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1374 (m); 1175 (m); 836 (m); 820 (s); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

8. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-7, karakterisert ved at det er i form av et solvat.

9. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-8, karakterisert ved at det er i form av et hydrat.

10. Salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1-9, karakterisert ved at det er i en form utvalgt fra gruppen som består av (i) en krystallinsk form; (ii) en delvis krystallinsk form; (iii) en amorf form; og (iv) enpolymorfform.

11. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-10 og en farmasøytisk akseptabel eksipiens eller additiv.

12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 11, karakterisert v e d at det inneholder et salt ifølge et hvilket som helst av kravene 1 -9 i kombinasjon med minst én sammensetning utvalgt fra gruppen som består av: (i) HMG-Co-A-reduktaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (ii) angiotensmomdanningsenzym(ACE)-inhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (iii) kalsiumkanalblokkerer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (iv) aldosteronsyntaseinhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (v) aldosteronantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (vi) dual angiotensinomdanningsenzym/nøytral endopeptidase(ACE/NEP)-inWbitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (vii) endotelinantagonist eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, (viii) renininhibitor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og (ix) diuretisk middel eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10 for fremstilling av et medikament for profylakse eller behandling av sykdommer og tilstander som kan inhiberes ved blokkering av ATi-reseptoren.

14. Fremgangsmåte for fremstilling av et salt ifølge krav 1, karakterisert ved at (i) valsartan og en passende base tilsettes til et vanninnholdende organisk løsemiddel, (ii) løsemidlet konsentreres, for eksempel ved oppvarming, hvis nødvendig under redusert trykk eller ved sakte fordampning, for eksempel ved romtemperatur, (iii) residuet etter fordampningen likevektsinnstilles med påkrevd mengde vann ved (a) suspendering av residuet ved fordampning, som fordelaktig fremdeles er varmt og som fremdeles inneholder noe vann, i et passende løsemiddel eller (b) ved likevektsinnstilling av vannoverskuddet i løsemidlet; hvorved i a) og b) det eksisterende eller tilsatte vannet er til stede i en mengde hvori vannet løses i det organiske løsemidlet og ikke danner en ytterligere fase; og (iv) saltet som oppnås, isoleres.