KR100529658B1

KR100529658B1 - 발사르탄 염

Info

Publication number: KR100529658B1
Application number: KR10-2003-7000815A
Authority: KR
Inventors: 에르빈 마르티; 한스 루돌프 오스발트; 페터 뷸마이어; 볼프강 마르테러
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2000-07-19
Filing date: 2001-07-17
Publication date: 2005-11-21
Also published as: CY1108559T1; AU8967201A; JP4102664B2; KR20030015888A; US20140073677A1; HU229280B1; CN1680341A; EP1313714B1; US20070149587A1; CA2415962C; CN100413852C; SI1313714T1; CN1216873C; WO2002006253A1; EP1313714A1; MY152846A; CN1443176A; ES2309090T3; PT1313714E; MY136446A

Abstract

본 발명은 결정성, 부분 결정성 및 무정형의 발사르탄의 신규한 염, 각각의 제조 및 용도, 및 그러한 염을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.

Description

발사르탄 염 {Valsartan Salts}

본 발명은 하기 화학식 (I)의 AT₁ 수용체 길항제 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 (발사르탄)의 신규한 염에 관한 것이다.

활성 성분 발사르탄은 EP 0443983, 특히 실시예 16에 구체적으로 기재된 유리산으로서, 2개의 산성 수소 원자, 즉 (i) 카르복실기의 수소 원자(H 원자), 및 (ii) 테트라졸 고리의 수소 원자를 갖는다. 따라서, 하나의 산성 H 원자(주로 카르복실 H 원자) 또는 2개의 산성 H 원자 모두를 1가 또는 그 이상(예: 2가)의 양이온으로 치환할 수 있다. 혼합염도 만들 수 있다.

EP 443983은 발사르탄의 구체적인 염은 전혀 개시하지 않고 있다. 또한, 염의 특별한 특성도 전혀 언급하지 않고 있다. 한편, 활성 성분 발사르탄은 여러 나라에서 DIOVAN이라는 상품명의 항고혈압제로 소개되었다.

유리산 발사르탄은 밀폐된 도가니에서의 융점이 80 내지 95℃이고 개방된 도가니에서의 융점이 105 내지 110℃이며 용융 엔탈피는 12 kJ/mol이다. 광학 회전은 메탄올 중 c = 1%의 농도에서 [α]²⁰ _D = (-70 ±2)⁰이다.

발사르탄 결정 및 염 수화물의 밀도는 헬륨 피크노미터(미국 조지아주 노크로스(Norcross) 소재 마이크로메트릭스(Micrometrics)의 Accupyc 1330)으로 측정하였다. 유리산 발사르탄의 결정의 밀도는 1.20 ±0.02이다.

X-선 회절도는 본질적으로 매우 넓게 퍼진 X-선 반사로 이루어진다. 따라서, 유리산은 X-선 하에서 대부분 무정형인 것이 특징이다. 용융 엔탈피 측정값 12 kJ/mol과 관련된 융점은 유리산 발사르탄의 입자 또는 구조적 영역에서 상당한 잔여 배열이 존재함을 명백히 확인해 준다.

보다 안정한, 예를 들면 결정성 형태의 발사르탄에 대한 요구가 있는데, 이는 화학적 제조 과정의 마지막 단계 후의 건조 또는 분쇄 과정 및 제약 제제의 제조 단계에서 다루기가 훨씬 쉽기 때문이다. 지금까지 염 제조를 통해 개선된, 이상적으로는 가능한 한 결정성이고 물리적 화학적으로 안정한 형태를 찾기 위한 많은 시도들이 있었지만 성과가 없었다. 본 발명에 따른 염, 그의 용매화물 및 다형성 형태만이 필요한 개선된 특성을 나타낸다.

필요한 유리한 특성을 갖는 발사르탄의 염의 제조는 어려운 것으로 나타났다. 대부분의 경우, 예를 들면 거의 안정성이 없는 무정형 염이 얻어진다(예: 경질 폼, 왁스 또는 오일). 광범위한 연구를 통해 본 발명에 따른 발사르탄의 염이 유리산 발사르탄에 비해 특히 유리한 것으로 입증되었다.

본 발명의 목적은 일나트륨 염, 일칼륨 염, 이나트륨 염, 이칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 비스-디에틸암모늄 염, 비스-디프로필암모늄 염, 비스-디부틸암모늄 염, 모노-L-아르기닌 염, 비스-L-아르기닌 염, 모노-L-리신 염 및 비스-L-리신 염, 및 이들의 염 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 발사르탄의 염, 또는 그 각각의 무정형 형태, 용매화물, 특히 수화물, 및 다형성 형태, 그 각각의 제조 및 용도, 및 그러한 염을 함유하는 제약 제제이다.

본 발명의 목적은 일나트륨 염, 일칼륨 염, 이나트륨 염, 이칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 비스-디에틸암모늄 염, 비스-디프로필암모늄 염, 비스-디부틸암모늄 염, 모노-L-아르기닌 염, 비스-L-아르기닌 염, 모노-L-리신 염 및 비스-L-리신 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 발사르탄의 염, 또는 그 각각의 무정형 형태, 용매화물, 특히 수화물, 및 다형성 형태이다.

염 혼합물은 (i) 상기 군으로부터 선택된, 상이한 양이온들로부터 제조된 단일 염 형태, 또는 (ii) 예를 들면 고체 라세미 혼합물 형태로 존재하는 단일 염 형태들의 혼합물이다.

예를 들면 바람직한 염은,

무정형 형태의 일나트륨 염;

무정형 형태 또는 결정성 형태, 특히 수화물 형태의 디나트륨 염;

무정형 형태의 발사르탄의 일칼륨 염;

무정형 형태 또는 결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 이칼륨 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태, 주로 테트라하이드레이트 형태의 발사르탄의 칼슘 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태, 주로 테트라하이드레이트 형태의 발사르탄의 마그네슘 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디에틸암모늄 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태의 발사르탄의 비스-디프로필암모늄 염;

결정성 형태, 특히 수화물 형태, 주로 헤미하이드레이트 형태의 발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염;

무정형 형태의 발사르탄의 모노-L-아르기닌 염;

무정형 형태의 비스-L-아르기닌 염;

무정형 형태의 모노-L-리신 염; 및

무정형 형태의 비스-L-리신 염으로부터 선택된다.

바람직하게는, 본 발명에 따른 염은 단리되고 본질적으로는 순수한 형태로, 예를 들면 >95%, 바람직하게는 >98%, 주로 >99%의 순도로 존재한다. 본 발명에 따른 염의 에난티오머 순도는 >98%, 바람직하게는 >99%이다.

유리산과 비교할 때, 본 발명에 따른 염, 또는 그의 무정형 형태, 용매화물(예: 염 수화물), 및 상응하는 다형성 형태는 뜻밖의 유리한 특성을 갖는다. 주어진 조건에서, 결정성 염 및 결정성 염 수화물은 현저한 흡열 용융 엔탈피와 관련된 뚜렷한 융점을 갖는다. 본 발명에 따른 결정성 염은 저장 및 배포 중에도 안정하고 발사르탄보다 우수한 품질을 갖는다. 무정형 또는 부분적으로 무정형인 염은 고체로서 제한된 안정성을 갖고, 한정된 안정성 범위를 갖는다. 안정화되기 위해, 예를 들면 갈레노스 제제에 의해 달성될 수 있는 일정한 수단을 필요로 한다.

또한, 본 발명에 따른 결정성 염 및 무정형 염 모두 수해리도가 높으므로 실질적으로 개선된 수용해도를 갖는다. 이러한 특성은 한편으로는 용해 과정이 보다 빨라지고 다른 한편으로는 그러한 용액에 필요한 물의 양이 더 적기 때문에 유리하다. 또한, 일정한 조건 하에서, 수용해도가 높으면 고체 제형의 경우 염 또는 염 수화물의 생체 적합성을 증가시킬 수도 있다. 개선된 특성들은 특히 환자들에게 유리하다. 또한, 본 발명에 따른 일부 염은 물리적으로 매우 안정한 것으로 나타났으며, 특히 알칼리토 염이 그러하다. 실온 및 약간 더 높은 온도에서의 상이한 상대 습도에 대해, 본 발명에 따른 염 수화물은 넓은 범위의 습도에 걸쳐 여러 시간 동안, 예를 들면 4 시간 동안 물 흡수 또는 물 손실이 실질적으로 없다. 또한, 예를 들면 본 발명에 따른 염의 융점은 상이한 상대 습도 하에서 저장하여도 변하지 않을 것이다.

일정한 염 또는 일정한 염 수화물의 개선된 물리화학적 특성들은 그들을 제약학적 활성 물질로 제조할 때와 갈레노스 제제를 제조, 저장 및 투여할 때 모두 매우 중요하다. 이런 식으로, 물리적 파라미터의 개선된 항구성으로 출발하여, 훨씬 더 높은 제제 품질을 담보할 수 있다. 염 또는 염 수화물의 높은 안정성은 또한 마무리 단계에서 보다 단순한 공정 단계를 수행할 수 있도록 함으로써 경제적 잇점을 얻을 수 있는 가능성을 제공한다. 일정한 염 수화물의 높은 결정화도로 인해 다양한 분석 방법들, 특히 여러 가지 X-선 방법들을 사용할 수가 있어서 방출에 대한 명확하고 간단한 분석을 할 수 있다. 이 인자는 제조, 저장 및 환자에의 투여 과정에서의 활성 성분 및 그의 갈레노스 형태의 품질에도 매우 중요하다. 또한, 갈레노스 제제 내 활성 성분을 안정화시키기 위한 복잡한 준비들도 피할 수 있다.

따라서, 본 발명은 발사르탄의 결정성, 부분 결정성 및 무정형 염에 관한 것이다.

용매화물(예: 수화물) 뿐만 아니라, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 염의 다형성 형태에 관한 것이다.

본 발명에 따른 용매화물 및 수화물은 예를 들면 각각 모노-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타-, 헥사- 용매화물 또는 수화물로 존재할 수 있다. 결정화에 사용되는 용매, 예를 들면 알코올, 특히 메탄올, 에탄올, 알데히드, 케톤, 특히 아세톤, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트가 결정 격자 내에 내삽될 수 있다. 선택된 용매 또는 물이 결정화 및 후속 공정 단계에서 용매화물 또는 수화물에 이르거나 직접 유리산에 이르는 정도는 일반적으로 예측할 수 없는 것이고 공정 조건의 조합 및 발사르탄 및 선택된 용매(특히, 물) 사이의 여러 가지 상호작용에 좌우된다. 염, 용매화물 및 수화물, 및 상응하는 염 용매화물 또는 염 수화물 형태로 생성된 결정성 또는 무정형 고체 각각의 안정성은 실험에 의해 측정하여야 한다. 따라서, 이러한 상황에서는 상이한 결정성 고체 및 상이한 무정형 물질 둘다 생성될 수 있기 때문에 생성된 고체에서의 화학 조성비 및 화학양론비에만 초점을 맞출 수 없다.

상응하는 수화물에 대한 기재 염 수화물이 바람직할 수 있는데, 이는 결정 구조 내 물 분자들이 강한 분자간 힘에 의해 결합함으로써 부분적으로 유난히 안정한 이 결정들의 구조 형성의 중요한 요소를 나타내기 때문이다. 하지만, 보다 약한 분자간 힘에 의해 결합되는 물 분자들도 일정한 결정 격자들 내에 존재하고 있다. 그러한 분자들은 결정 구조 형성에 다소 통합되지만, 보다 낮은 에너지 효과를 나타낸다. 일반적으로, 무정형 고체 내 물의 함량은 결정성 수화물에 있어서 만큼 분명하게 측정할 수 있지만, 건조 및 주위 조건에 크게 좌우된다. 반면, 안정한 수화물의 경우, 제약학적 활성 성분과 물 사이에는 명확한 화학양론비가 있다. 이 비들이 화학양론 값을 완전히 충족하지 못하는 많은 경우, 일정한 결정 결점 때문에 이론에 비해 낮은 값으로 접근하는 것이 보통이다. 약하게 결합하는 물의 경우 유기 분자 대 물 분자의 비는 상당히, 예를 들면 디-, 트리- 또는 테트라- 수화물에 걸쳐 변화할 수 있다. 한편, 무정형 고체에서는, 물의 분자 구조 분류가 화학양론적이지 않다. 다만, 우연한 경우에만 화학양론적이 될 수도 있다.

일부 경우에, 물 분자들의 정확한 화학양론을 분류하기가 어려울 수 있는데, 이는 예를 들면 알칼리 금속 염, 특히 칼륨 염에 있어서 층 구조가 형성되어 내삽된 물 분자들을 정의된 형태로 결정할 수 없기 때문이다.

동일한 화학 조성을 갖는 결정성 고체의 경우, 상이한 생성 결정 격자들은 다형성이라는 용어로 요약된다.

본 발명에 따른 염에 대한 이전 및 이후의 참고는 상응하는 용매화물(예: 수화물) 및 다형성 변형물, 및 무결정성 형태도 적절하고 유용한 것으로 참조하는 것으로 이해된다.

특히 바람직한 것은 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트 및 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트이다.

이들 두가지 염 수화물 분말의 X-선 회절도는 많은 이산된 X-선 반사를 갖고 있으며, 비결정성(non-crystalline) 또는 무정형(amorphous) 부분의 징후는 실질적으로 없다. 따라서 이러한 정의된 염 수화물의 결정화도는 놀랍게도 높다. 마찬가지로, 비교적 큰 결정들을 일정한 염 수화물로부터 성장시킬 수 있으며, 결정학적인 의미에서 이들은 단결정들이다. 이러한 단결정들로 인해 고체의 구조를 결정할 수 있다. 이는 X-선 회절계에 의해 측정한 반사 강도를 컴퓨터를 이용하여 평가함으로써 달성된다.

결정의 구조를 결정하는 이러한 과정을 통해, 측정하는 결정의 높은 물리적, 화학적 및 에난티오머 순도와 같은 보통의 조건 하에서, 분자 또는 원자 수준의 구조, 즉 기본 셀의 대칭 및 크기, 원자 위치 및 온도 인자를 명확히 결정할 수 있고, 확인한 셀 부피로부터, X-선 사진 밀도를 분자량 기준으로 나타낸다. 동시에, X-선 사진 구조 결정은 그 품질의 상세 내용을 제공한다.

이들 두 염 수화물의 뛰어난 특성들은 결정에 기초한 것이며, 상기 결정은 발사르탄 분자 당 4개 또는 6개의 물 분자들을 혼입시킴으로써 이들 염을 형성한다. 따라서, 실질적으로 완벽한 3차원의 결정 격자가 형성된다. 이들 두 염은 수용해도가 발사르탄 유리산보다 몇배 더 우수하고, 높은 융점과 용융 엔탈피에 있어서는 특히 놀라운데, 유리산보다도 8배 또는 5배 더 크다. 이들 두 염 수화물의 특별한 결정 격자들은 이들 두 화합물의 화학적 및 물리적 안정성의 기초가 된다.

특히 주목할 만한 염 수화물은 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트이다. 밀폐된 시료 용기에서, 가열 속도 T_r = 10 K·min^-1에 대해, 융점이 205 ±1.5℃이고, 용융 엔탈피가 98 ±4 kJㆍMol^-1이다. 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트는 수화물 물의 측면에서 및 분자 구조의 측면에서 모두 승온 상태에서 안정하지 않다. 표시된 융점은 밀폐된 시료 용기 내에서만 측정할 수 있는 수화물 융점이다. 벽 두께가 0.2 mm인 금 용기를 사용하였고, 2 내지 4 mg의 염 수화물 샘플의 무게를 잰 후, 냉간압접(cold welding)에 의해 밀봉하였다. 이들 금 용기들은 약 22 마이크로리터의 내부 자유 부피를 갖는다. 샘플의 양 및 가압 용기의 부피는 융점을 측정하는 동안 염 수화물의 강한 탈수가 일어날 수 없도록 적합하게 맞추어야 한다. 205℃에서 물의 분압은 약 18 bar로서, 융점을 측정하는 동안 DSC(시차 주사 열량계)에서의 개방 용기를 사용하는 경우, 무수화물(anhydrate)로의 전환이 일어난다. 몇개의 가열 속도(T_r = 10, 20, 40 K·min^-1)에 대해 얻은 데이타를 연속적으로 급격하게 가열하는 속도로 외삽하면, 융점 213 ±2 ℃ 및 용융 엔탈피 124 ±5 kJㆍMol^-1이 나타난다. 높은 수화물 융점 및 용융 엔탈피 양 모두 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 결정 격자의 예외적인 안정성을 나타내는 것이다. 이들 두 열역학적 특성들은 유리산의 두가지 상응하는 데이타, 즉 밀폐계에서 융점 90℃ 및 용융 엔탈피 12 kJㆍMol^-1에 비해 유리한 물성을 예시하는 것이다. 이들 열역학적 데이타는 X-선 데이타와 함께 결정 격자의 높은 안정성을 입증한다. 이들은 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 특별한 물리적 및 화학적 내성을 기초가 된다.

브롬화칼륨 압축 정제 내 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 적외선 흡수 스펙트럼 측정 결과는 다음과 같은 유의한 띠를 보여준다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3750-3000 (st); 3400-2500 (st); 1800-1520 (st); 1500-1380 (st); 1380-1310 (m); 1290-1220 (w); 1220-1190 (w); 1190-1160 (w); 1160-1120 (w); 1120-1050 (w); 1030-990 (m); 989-960 (w), 950-920 (w); 780-715 (m); 710-470 (m). 흡수띠의 강도는 다음과 같이 표시하였다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; (st) = 강한 강도. 마찬가지로 적외선 스펙트럼을 Perkin-Elmer Corp.(영국 Bucks의 Beaconsfiled 소재)의 Spektrum BX 장치를 이용한 ATR-IR(감쇠된 총 반사-적외선 분광법)에 의해 측정한다.

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트는 다음과 같은 흡수띠를 갖는다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3594 (w); 3306 (w); 3054 (w); 2953 (w); 2870 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1336 (w); 1319 (w); 1274 (w); 1241 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1149 (w); 1137 (w); 1106 (w); 1099 (w); 1012 (m); 1002 (w); 974 (w); 966 (w); 955 (w); 941 (w); 863 (w); 855 (w); 844 (w); 824 (w); 791 (w); 784 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m); 666 (m). 흡수띠의 강도는 다음과 같이 표시하였다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; (st) = 강한 강도.

ATR-IR 분광법의 가장 강한 흡수띠를 다음 값들로 나타낸다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3306 (w); 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1319 (w); 1274 (w); 1211 (w); 1180 (w); 1137 (w); 1012 (m); 1002 (w); 758 (m); 738 (m); 696 (m) ; 666 (m). ATR-IR의 모든 흡수띠에 대한 오차 한계는 ±2 cm^-1이다.

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 물 함량은 이론적으로 13.2%이다. 서모-스케일 TGS-2(미국 콘넥티컷주 Norwalk 소재 Perkin-Elmer Corp.)를 이용하여 물 함량을 측정한 결과 12.9 %였다. 이로부터 전체 식을 계산하였다: (C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Ca²⁺ㆍ(3.9 ±0.1)H₂O.

물이 없는 N₂ 분위기 하에서 열무게측정법을 이용하여, 중량 손실, 즉 테트라하이드레이트에 대한 물 손실을 10 Kㆍmin^-1의 가열 속도에서 온도의 함수로 측정하였다. 결과를 아래 표 1에 나타내었다.

온도 (℃)	중량 손실 또는 물 손실 (%)
25	0
50	0
75	0.5
100	3.5
125	10.2
150	12.4
175	12.8
200	12.9
225	12.9
250	13.0
275	13.2

물-에탄올 혼합물 중 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 용해도를 22℃의 온도에 대해 아래 표 2에 나타내었다.

물 중 에탄올의 부피%	22℃ 용액 중 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 용해도 (g/l)
0	9 (pH = 7.4)
10	9
30	14
50	46

본 발명에 따른 2 가지 가장 중요한 염과 유리산의 증류수 중 용해도 비교 결과를 아래 표 3에 나타내었다.

화합물	22℃ 용액 중 용해도 (g/l)
발사르탄	0.17
발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트	9
발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트	59

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 추가 특성 측정은 X-선 분말 패턴에 의해 결정되는 격자간 평면 간격을 이용하여 이루어진다. X-선 분말 패턴은 실온에서 Cu-Ka₁ 조사를 이용하여 투광 기하에서 X-선 필름 상의 기니어(Guinier) 카메라(NL Delft 소재 Enraf Nonius사의 FR 552)로 측정하였다. 격자간 평면 간격의 계산을 위한 필름을 시각적으로 및 라인-스캐너(Johansson Taeby, S)에 의해 평가하고, 반사 강도를 동시에 측정한다.

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 바람직한 특성 측정을 확인된 X-선 회절도의 격자간 평면 간격 d로부터 얻음으로써 다음에 평균값을 적절한 오차 한계와 함께 나타내었다: d [Å]: 16.1 ±0.3, 9.9 ±0.2, 9.4 ±0.2, 8.03 ±0.1, 7.71 ±0.1, 7.03 ±0.1, 6.50 ±0.1, 6.33 ±0.1, 6.20 ±0.05, 5.87 ±0.05, 5.74 ±0.05, 5.67 ±0.05, 5.20 ±0.05, 5.05 ±0.05, 4.95 ±0.05, 4.73 ±0.05, 4.55 ±0.05, 4.33 ±0.05, 4.15 ±0.05, 4.12 ±0.05, 3.95 ±0.05, 3.91 ±0.05, 3.87 ±0.05, 3.35 ±0.05.

X-선 회절도에서 가장 강한 반사는 다음의 격자간 평면 간격을 나타낸다: d [Å]: 16.1 ±0.3, 9.9 ±0.2, 9.4 ±0.2, 7.03 ±0.1, 6.50 ±0.1, 5.87 ±0.05, 5.74 ±0.05, 4.95 ±0.05, 4.73 ±0.05, 4.33 ±0.05, 4.15 ±0.05, 4.12 ±0.05, 3.95 ±0.05.

주어진 물질에 대해 기니어 카메라로 X-선 회절도로부터 실험에 의해 측정한 격자간 평면 간격 및 강도의 상기 평균값들을 체크하는 바람직한 방법은 광범위한 단결정 구조의 측정으로부터 이들 간격 및 강도를 계산하는 데 있다. 이러한 구조 측정을 통해 셀 상수 및 원자 위치를 얻고, 이로부터 고체에 상응하는 X-선 회절도를 컴퓨터를 이용한 계산법에 의해 계산할 수 있다(프랑스 Universite de Compiegne, 프로그램 CaRine Crystallography). 이들 데이타의 비교, 즉 기니어 카메라 측정 및 단결정 데이타의 계산으로부터 얻은 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 가장 중요한 선의 격자간 평면 간격 및 강도를 아래 표 4에 나타내었다.

측정		계산		측정		계산
d [Å]	강도	d [Å]	강도	d [Å]	강도	d [Å]	강도
16.10	매우 강함	16.02	매우 강함	5.67	매우 약함	5.658	매우 약함
9.89	강함	9.88	매우 강함	5.20	매우 약함	5.199	매우 약함
9.38	평균	9.37	평균	5.05	매우 약함	5.040	매우 약함
8.03	약함	8.02	평균	4.95	평균	4.943	약함
7.71	약함	7.70	약함	4.73	약함	4.724	약함
7.03	평균	7.01	평균	4.55	약함	4.539	약함
6.50	평균	6.49	평균	4.33	약함	4.338	약함
6.33	약함	6.33	약함	4.15	강함	4.150	강함
6.20	매우 약함	6.19	매우 약함	4.12	약함	4.114	약함
5.87	평균	5.862	평균	3.95	평균	3.941	평균
5.74	평균	5.738	평균	3.35	약함	3.349	약함

본 발명은 단결정 X-선 분석 및 X-선 분말 패턴으로부터 얻은 데이타 및 파라미터에 의해 명확하게 특성화되는 결정성 고체인 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 칼슘 염의 결정성 테트라하이드레이트에 관한 것이다. 단결정 분말 패턴의 방법의 이론 및 평가되는 결정 데이타 및 파라미터의 정의에 관한 깊이있는 논의는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N. Y. (1968) chapter 3]에서 찾을 수 있다.

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 단결정 X-선 구조 결정 데이타 및 파라미터를 아래 표 5에 나타내었다.

발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 결정 데이타 및 파라미터
결정 데이타
합계 식		(C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Ca²⁺ㆍ4H₂O
분자량		545.65
결정 색깔		무색
결정 모양		평평한 프리즘
결정계		단사정계
스페이스 그룹		P2₁
단결정의 크기		0.42ㆍ0.39ㆍ0.17 mm³
기본 셀의 치수 및 각		a = 10.127(2) Åb = 8.596(2) Åc = 32.214(6) Åα= 90˚β= 95.34(3)˚γ= 90˚
기본 셀의 부피		V_c = 2792.1(10)Å³
기본 셀 내 분자의 수		4
F (000)		1160
셀 파라미터의 측정 범위(Θ)		7.47-16.50˚
계산 밀도		1.298 (gㆍcm^-3)
선형 흡광 계수		0.274 mm^-1
X-선 측정 데이타
회절계		Enraf Nonius CAD4
X-조사 (그라파이트 단색화 장치)		MoKα
파장		0.71073
온도		295 K
주사 범위 (θ)		1.27 - 31.99˚
주사 모드		ω/2Θ
모인 반사/유일		19384 / 18562
유의한 반사(l > 2σ(l))의 수		10268
강도 변화		1.7 %
흡광 보정		수(Numeric)
구조 개선
방법		전체 매트릭스, 최소 제곱, F²
파라미터의 수		893
일치 인덱스 (R)		6.2 %
가중 일치 인덱스 (R_w)		14.4 %
S 인자 (fit 양호도)		1.085
사용한 반사의 수		18562
물 분자내를 비롯한 분자내 모든 수소 원자의 처리		모두 차분-푸리에 계산에 의해 발견,거의 모두 등방적으로 개선(refined),일부는 이론적으로 고정(라이딩)

소멸 보정		없음
최종 차분-푸리에 계산 절대 구조 파라미터에서 최대/최소 잔류 전자 밀도		0.662 / -0.495 (eㆍÅ^-3)
절대 구조 파라미터		0.00 (4)
사용한 컴퓨터 프로그램
SHELXS 86 (Sheldrick, Goettingen, 1990)
SHELXS 96 (Sheldrick, Goettingen, 1996)
SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)
PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

기본 셀은 여섯개의 파라미터, 즉 격자 상수 a, b 및 c, 및 축각 α, β 및 γ에 의해 정의된다. 이런 식으로, 기본 셀 V_c의 부피를 측정한다. 이 결정 파라미터에 관한 구별된 설명은 상기 Stout & Jensen의 문헌 chapter 3에 예시되어 있다. 단결정 측정으로부터 얻는 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 상세 내용, 특히 원자 좌표, 등방성 열 파라미터, 수소 원자의 좌표, 및 상응하는 등방성 열 파라미터는 단사정계 기본 셀이 존재하며, 4개의 식 단위 Ca²⁺ 발사르탄^2-ㆍ4 H₂O의 셀 함량은 2배의 위치 상의 2개의 결정학적 독립 유닛의 결과로 발생한다는 것을 보여준다.

단결정 X-선 구조 측정으로 결정된 중심을 벗어난 스페이스 그룹 P2₁의 경우, 라세미체는 배제된다. 따라서, (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 칼슘 염의 결정성 테트라하이드레이트에 대한 S-배위의 에난티오머 순도가 입증된다.

건조, 체질, 분쇄와 같은 물리-화학적 과정, 및 제약학적 부형제로 수행되는 갈레노스 공정, 즉 혼합 공정, 과립화 공정, 분무 건조, 정제화에 있어서 순수한 활성 물질의 품질을 위한 중요한 특징은 해당 환경의 온도 및 상대 습도에 따른 이 활성 물질의 물 흡수 또는 물 손실이다. 일정한 제제의 경우, 각각의 제제화 과정과 관련된 이유로 유리된 물 및 결합된 물은 분명히 부형제와 함께 도입되고(거나) 물을 공정 물질에 가한다. 이런 식으로, 상이한 활성의 온도(분압)에 따라, 제약학적 활성 물질을 꽤 오랜 기간 동안 유리된 물에 노출시킨다.

이 특성의 명확한 특성화는 동적 증기 수착을 이용하여 소정 시간 간격 및 소정의 상대 습도에 걸쳐 등온 측정함으로써 달성된다(영국 Buckinghamshire Marlow 소재 Surface Measurement Systems LTD사의 DVS-1). 아래 표 6은 질량 변화, 즉 물 흡수 또는 손실을 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트 샘플 9.5 mg에 대해 4 시간 동안 25℃에서 상대 습도의 함수로 나타낸 것이다. 다음과 같은 상대 습도의 변화 사이클을 나타낸다: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % 상대 습도:

상대 습도 (%)	물 흡수 또는 손실(%)	상대 습도 (%)	물 흡수 또는 손실(%)
40	0.04	10	0.00
50	0.04	0	-0.01
60	0.03	10	0.00
70	0.02	20	0.00
80	0.02	30	0.00
90	0.00	40	0.00
80	0.02	50	0.00
70	0.02	60	0.01
60	0.02	70	0.00
50	0.02	80	-0.01
40	0.02	90	-0.02
30	0.01	0	-0.02
20	0.01	(출발 값)	0.00

열무게측정법에 기초한 이 수착법의 측정 오차는 약 0.1%이다. 따라서, 제약학적 갈레노스 관점에서 현실적인 사용 조건 하의 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트는 측정 가능한 물 흡수 또는 손실을 보이지 않는다. 이것은 상당한 정도로 놀라운 것인데, 결정 구조 내에 약 13%의 결합된 물이 혼입된 테트라하이드레이트는 심지어 극한치의 상대 습도에 있는 물에도 전혀 반응하지 않기 때문이다. 이 특성은 화학 제조의 최종 단계 및 실제로 상이한 제형의 모든 갈레노스 고정 단계에 있어서 중요한 것이다. 이 예외적인 안정성은 유사하게 활성 성분을 일정하게 사용가능하게 함으로써 환자에게 이롭다.

pH 1, pH 4.5 및 pH 6.8에서의 발사르탄의 칼슘 염의 고유 용해 속도는 발사르탄의 용해 속도에 비해 개선된 값을 나타낸다.

발사르탄의 칼슘 염, 특히 그의 테트라하이드레이트의 물에 대한 예외적인 안정성도 안정성 시험에서 보여질 수 있다. 여기서, 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 물 함량은 개방 용기 및 밀봉 앰퓰 모두에서 40℃, 75% 상대 습도에서 4주 동안 일정하게 유지된다.

칼슘 염, 특히 그의 테트라하이드레이트의 유리한 결정성 때문에, 이 염은 직접 압축하여 상응하는 정제 제제를 만드는 데 적합하다.

또한, 정제 내 개선된 용해 프로필도 확인할 수 있다. 용해 프로필의 연구에서, 칼슘 염, 특히 그의 테트라하이드레이트가 필름 코팅된 정제로부터 15분 이내에 100% 방출된다는 것을 확립하였다.

신종의 결정성 고체 군 중에서, 발사르탄의 마그네슘 염 수화물, 특히 헥사하이드레이트가 바람직하다. 융점 영역에서 이 염 수화물의 열적 거동은 일정한 화학적 및 물리적 불안정을 보인다. 따라서, 열적 데이타는 측정 조건에 좌우된다. 내부 자유 부피가 약 22 마이크로리터이고, 샘플 2 내지 4 mg 들어 있고, 가열 속도가 T_r = 10 Kㆍmin^-1인 밀봉된 금 시료 용기에서, 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 융점은 132 ±1.5℃이고, 용융 엔탈피는 56 ±3 kJㆍMol^-1이다. 발사르탄의 유리산보다 약 5배 높은 용융 엔탈피는 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 훨씬 높은 융점과 함께 실온 부근에서 새로운 종류의 결정 격자의 안정성의 척도이다.

20℃, 1% 용액으로서 메탄올 중 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 광학 회전은 [α]²⁰ _D = -14˚이다.

브롬화칼륨 압축 정제 중 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 적외선 흡수 스펙트럼의 측정 결과는 다음의 유의한 띠를 보여준다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3800-3000 (st); 3000-2500 (st); 1800-1500 (st); 1500-1440 (m); 1440-1300 (m); 1280-1240 (w); 1240-1190 (w); 1190-1150 (w); 1120-1070 (w); 1050-990 (w); 990-960 (w); 960-920 (w); 920-700 (m); 700-590 (w); 590-550 (w). 흡수띠의 강도는 다음과 같이 표시하였다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; (st) = 강한 강도.

마찬가지로 적외선 스펙트럼을 Perkin-Elmer Corp.(영국 Bucks의 Beaconsfiled 소재)의 Spektrum BX 장치를 이용한 ATR-IR(감쇠된 총 반사-적외선 분광법)에 의해 측정하였다.

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트는 다음과 같은 흡수띠를 갖는다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 2871 (w); 2357 (w); 1684 (w); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1374 (m); 1339 (w); 1319 (w); 1300 (w); 1288 (w); 1271 (w) 1255 (w); 1223 (w); 1210 (w); 1175 (m); 1140 (w); 1106 (w); 1047 (w); 1024 (w); 1015 (w); 1005 (w); 989 (w); 975 (w) ; 955 (w); 941 (w); 888 (w); 856 (w); 836 (m); 820 (w); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st). 흡수띠의 강도는 다음과 같이 표시하였다: (w) = 약한 강도; (m) = 중간 강도; (st) = 강한 강도.

ATR-IR 분광법의 가장 강한 흡수띠를 다음 값들로 나타낸다(파장 수의 역수(cm^-1)로 표시): 3378 (m); 3274 (m); 2956 (m); 1619 (st); 1557 (m); 1464 (m); 1419 (m); 1394 (st); 1271 (w); 1175 (m); 1015 (w); 975 (w); 836 (m); 766 (st); 751 (m); 741 (st); 732 (st).

ATR-IR의 모든 흡수띠에 대한 오차 한계는 ±2 cm^-1이다.

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 이론적 물 함량은 19.1%이다. 서모-스케일 열무게측정법-푸리에 변환 적외선 분광법에 기초한 커플된 장치(Bayern Selb 소재 Netzsch Geraetebau GmbH 및 Karlsruhe 소재 Bruker Optik GmbH의 TG-FTIR, IFS 28)을 이용하면서, 동시에 적외선 분광법을 이용하여(물의 방출) 중량 손실을 측정하고 포기된 물질 성분을 확인하여, 물 함량을 측정한 결과, 18.5%였고 이것은 이론값을 잘 따르는 것이다. 헥사하이드레이트의 경우, 이것은 마스네슘 염 1 몰 당 5.8 ±0.2 몰 H₂O에 상응하는 것이다.

아래 표 7은 열중량 열 분석 기구에서 10 Kㆍmin^-1의 가열 속도에 대해 N₂ 분위기에서 측정한 중량 손실을 이용하여 온도에 따른 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 물 손실을 나타낸다.

온도 (℃)	중량 손실 또는 물 손실 (%)
25	0
50	1.2
75	4.2
100	11.0
125	16.7
150	17.7
175	18.3
200	18.5
225	18.7
250	18.9
275	19.3

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트는 22℃의 증류수 중 용해도가 pH 9.3에서 용액 1 리터 당 59 g이다.

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 결정성 형태는 X-선 분말 패턴 내 선으로부터 계산된 격자간 평면 간격에 의해 명확하게 특성화된다. 사용한 측정 및 분석 방법은 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트에 사용한 것과 동일하다.

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 이 바람직한 특성화를 격자간 평면 간격 d로부터 얻음으로써, 다음에 평균값을 적절한 오차 한계와 함께 표시하였다: d[Å]: 19.7 ±0.3, 10.1 ±0.2, 9.8 ±0.2, 7.28 ±0.1, 6.48 ±0.1, 6.00 ±0.1, 5.81 ±0.1, 5.68 ±0.1, 5.40 ±0.05, 5.22 ±0.05, 5.12 ±0.05, 5.03 ±0.05, 4.88 ±0.05, 4.33 ±0.05, 4.22 ±0.05, 4.18 ±0.05, 4.08 ±0.05, 3.95 ±0.05, 3.46 ±0.05, 3.42 ±0.05.

X-선 회절도에서 가장 강한 반사는 다음의 격자간 평면 간격을 보여준다: d[Å]: 19.7 ±0.3, 10.11 ±0.2, 9.8 ±0.2, 7.28 ±0.1, 5.81 ±0.05, 5.68 ±0.05, 5.03 ±0.05, 4.88 ±0.05, 4.18 ±0.05, 4.08 ±0. 05, 3.46 ±0.05.

주어진 물질에 대해 기니어 카메라로 X-선 회절도로부터 실험에 의해 측정한 격자간 평면 간격 및 강도의 상기 평균값들을 체크하는 바람직한 방법은 광범위한 단결정 구조의 측정으로부터 이들 간격 및 강도를 계산하는 데 있다. 이러한 구조 측정을 통해 셀 상수 및 원자 위치를 얻고, 이로부터 고체에 상응하는 X-선 회절도를 컴퓨터를 이용한 계산법에 의해 계산할 수 있다(프랑스 Universite de Compiegne, 프로그램 CaRine Crystallography). 이들 데이타의 비교, 즉 기니어 카메라 측정 및 단결정 데이타의 계산으로부터 얻은 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 가장 중요한 선의 격자간 평면 간격 및 강도를 아래 표 8에 나타내었다.

측정		계산		측정		계산
d [Å]	강도	d [Å]	강도	d [Å]	강도	d [Å]	강도
19.7	매우 강함	19.66	매우 강함	5.12	약함	5.124	약함
10.11	평균	10.09	평균	5.03	강함	5.032	매우 강함
9.83	평균	9.84	매우 강함	4.88	강함	4.878	매우 강함
7.28	평균	7.27	평균	4.33	매우 약함	4.341	약함
6.48	약함	6.46	약함	4.22	약함	4.215	약함
6.00	약함	6.00	약함	4.18	평균	4.181	평균
5.81	평균	5.805	평균	4.08	평균	4.079	평균
5.68	평균	5.676	강함	3.95	약함	3.946	약함
5.40	매우 약함	5.391	매우 약함	3.46	평균	3.463	평균
5.22	약함	5.217	약함	3.42	약함	3.428	약함

본 발명은 특히 단결정 X-선 분석 및 X-선 분말 패턴으로부터 얻은 데이타 및 파라미터에 의해 명확하게 특성화되는 결정성 고체인 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 마그네슘 염의 결정성 헥사하이드레이트에 관한 것이다. 단결정 분말 패턴의 방법의 이론 및 평가되는 결정 데이타 및 파라미터의 정의에 관한 깊이있는 논의는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, Mac Millian Co., New York, N. Y. (1968) chapter 3]에서 찾을 수 있다.

마그네슘-발사르탄-헥사하이드레이트의 단결정 X-선 구조 결정 데이타 및 파라미터를 아래 표 9에 나타내었다.

발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 결정 데이타 및 파라미터
결정 데이타
합계 식	(C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Mg²⁺ㆍ6H₂O
분자량	565.91
결정 색깔	무색
결정 모양	평평한 프리즘
결정계	단사정계
스페이스 그룹	C2
단결정의 크기	0.013ㆍ0.50ㆍ0.108 mm³

기본 셀의 치수 및 각	a = 40.075(8) Åb = 7.400(1) Åc = 10.275(2) Åα= 90˚β= 100.85(3)˚γ= 90˚
기본 셀의 부피	V_c = 2992.6(9)Å³
기본 셀 내 분자의 수	4
F (000)	1208
셀 파라미터의 측정 범위(Θ)	2.82-11.15˚
계산 밀도	1.256 (gㆍcm^-3)
선형 흡광 계수	0.114 mm^-1
X-선 측정 데이타
회절계	Enraf Nonius CAD4
X-조사 (그라파이트 단색화 장치)	MoKα
파장	0.71073
온도	295 K
주사 범위 (θ)	1.03-26.00˚
주사 모드	ω/2Θ
모인 반사/유일	5954 / 5868
유의한 반사(l > 2σ(l))의 수	1341
강도 변화	<1%
흡광 보정	수(Numeric)
구조 개선
방법	전체 매트릭스, 최소 제곱, F²
파라미터의 수	243
일치 인덱스 (R)	10.7 %
가중 일치 인덱스 (R_w)	13.8 %
S 인자 (fit 양호도)	1.001
사용한 반사의 수	5868
물 분자내를 비롯한 분자내 모든 수소 원자의 처리	다수는 "라이딩" 모델에 따름, 물 분자의 9개의 H-원자들은 차분-푸리에 계산에 의해 등방적으로 개선됨.
소멸 보정	0.00098 (10)
최종 차분-푸리에 계산 절대 구조 파라미터에서 최대/최소 잔류 전자 밀도	0.473 / -0.614 (eㆍÅ^-3)
절대 구조 파라미터	0.0 (10)
사용한 컴퓨터 프로그램
SHELXS 86 (Sheldrick, Goettingen, 1990)
SHELXS 96 (Sheldrick, Goettingen, 1996)
SCHAKAL 86 (Keller, Freiburg 1986)
PLATON (Spek, Acta Cryst., 1990)

기본 셀은 여섯개의 파라미터, 즉 격자 상수 a, b 및 c, 및 축각 α, β 및 γ에 의해 정의된다. 이런 식으로, 기본 셀 V_c의 부피를 측정한다. 이 결정 파라미터에 관한 구별된 설명은 상기 Stout & Jensen의 문헌 chapter 3에 예시되어 있다.

단결정 측정으로부터 얻는 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 상세 내용, 특히 원자 좌표, 등방성 열 파라미터, 수소 원자의 좌표, 및 상응하는 등방성 열 파라미터는 단사정계 기본 셀이 존재하며, 그의 셀 함량은 4개의 식 단위 Mg²⁺ 발사르탄^2-ㆍ6 H₂O으로부터 발생한다는 것을 보여준다.

단결정 X-선 구조 측정으로 결정된 중심을 벗어난 스페이스 그룹 C2의 경우, 라세미체는 배제된다. 따라서, 발사르탄의 마그네슘 염의 결정성 헥사하이드레이트에 대한 S-배위의 에난티오머 순도가 입증된다.

아래 표 10은 질량 변화, 즉 물 흡수 또는 손실을 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트 샘플 9.5 mg에 대해 4 시간 동안 25℃에서 상대 습도의 함수로 나타낸 것이다. 다음과 같은 상대 습도의 변화 사이클을 나타낸다: 40-90; 90-0; 0-90; 90-0 % 상대 습도:

상대 습도 (%)	물 흡수 또는 손실(%)	상대 습도 (%)	물 흡수 또는 손실(%)
40	0.06	10	-0.12
50	0.14	0	-4.3
60	0.19	10	-0.79
70	0.25	20	-0.14
80	0.41	30	-0.05
90	0.58	40	0.02
80	0.32	50	0.09
70	0.22	60	0.14
60	0.14	70	0.20
50	0.08	80	0.28

40	0.16	90	0.51
30	-0.03	0	-3.68
20	-0.07	(출발 값)	-0.01

열무게측정법에 기초한 이 수착법의 측정 오차는 약 0.1%이다. 따라서, 제약학적 갈레노스 관점에서 현실적인 사용 조건 하의 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트는 20 내지 80%의 상대 습도 범위에서 약하고 재생 가능한 물 흡수 또는 손실을 나타낸다. 이것은 상당한 정도로 놀라운 것인데, 결정 구조 내에 약 19%의 결합된 물이 혼입된 헥사하이드레이트는 심지어 극한치의 상대 습도에서도 가역적으로 물을 흡수 또는 방출하고, 평균 범위의 상대 습도에서 상대적으로 영향을 받지 않기 때문이다. 이 특성으로 인해 복잡하지 않은 물리적-화학적 공정의 개발이 가능하고, 환자에게 가장 좋은 제형을 선택할 수 있다.

발사르탄의 마그네슘 염, 특히 그의 헥사하이드레이트의 물에 대한 예외적인 안정성도 안정성 시험에서 보여질 수 있다. 여기서, 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 물 함량은 개방 용기 및 밀봉 앰퓰 모두에서 40℃, 75% 상대 습도에서 4주 동안 일정하게 유지된다.

마그네슘 염, 특히 그의 헥사하이드레이트의 유리한 결정성 때문에, 이 염은 직접 압축하여 상응하는 정제 제제를 만드는 데 적합하다.

또한, 정제 내 개선된 용해 프로필도 확인할 수 있다. 용해 프로필의 연구에서, 마그네슘 염, 특히 그의 헥사하이드레이트가 필름 코팅된 정제로부터 15분 이내에 100% 방출된다는 것을 확립하였다.

또한, 발사르탄의 마그네슘 염, 특히 그의 헥사하이드레이트는 유리한 압축 경도 프로필을 보여준다.

발사르탄의 칼슘/마그네슘 혼합 염도 유리한 특성을 갖는데, 예를 들면 균일한 결정 고체 라세미 혼합물을 생성할 수 있다. 이것은 갈레노스 제제에 유리하게 사용될 수 있다.

pH 1, pH 4.5 및 pH 6.8에서 발사르탄의 이칼륨 염의 고유 용해 속도는 발사르탄의 고유 용해 속도에 비해 개선된 값을 나타낸다.

본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 염을 제조하는 것이다.

무정형 또는 결정성 형태를 비롯한 본 발명에 따른 염은 다음과 같이 제조할 수 있다:

염을 형성하기 위해, 2종의 반응물, 즉 산 발사르탄 및 각각의 염기가 충분히 용해될 수 있는 용매계에서 공정을 수행한다. 생성된 염이 약간만 용해되거나 전혀 용해되지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 결정화 또는 침전을 달성하는 것이 적합하다. 본 발명에 따른 염의 한가지 변종은 이 염이 아주 잘 용해되는 용매를 사용한 후, 안티-용매, 즉 생성된 염의 용해도가 낮은 용매를 이 용액에 첨가하는 것일 것이다. 염 결정화를 위한 추가의 변종은 예를 들면 (필요하다면, 감압 하에) 가열을 하거나, 예를 들어 실온에서 용매를 천천히 증발시키거나, 시딩(seeding) 결정을 첨가하여 시딩하거나, 수화물 형성에 필요한 물 활성을 제공함으로써, 염 용액을 농축하는 데 있다.

사용할 수 있는 용매는 예를 들면 C₁-C₅-알카놀, 바람직하게는 에탄올 및 이소프로판올, 및 C₁-C₅-디알킬케톤, 바람직하게는 아세톤 및 그의 물과의 혼합물이다.

염 결정화를 위한 안티-용매는 예를 들면 C₃-C₇-알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 에스테르, 특히 C₂-C₇-알칸카르복실산-C₁-C₅-알킬에스테르, 예를 들면 에틸 또는 이소프로필 아세테이트, 디-(C₁-C₅-알킬)-에스테르, 예를 들면 t-부틸메틸에테르, 및 테트라히드로푸란, 및 C₅-C₈-알칸, 특히 펜탄, 헥산 또는 헵탄일 수 있다.

수화물을 제조하기 위해, 특히 용해 및 결정화 공정을 이용하거나, 물 평형 결정화 공정을 이용한다.

용해 및 결정화 공정은,

(i) 발사르탄 및 적절한 염기를 바람직하게는 물을 함유하는 유기 용매에서 반응시키고;

(ii) 예를 들면 (필요하다면 감압 하에) 가열하거나, 시딩 결정으로 시딩하거나, 예를 들어 실온에서 천천히 증발시켜 용매계를 농축시킨 후, 결정화 또는 침전을 시작하고,

(iii) 얻어진 염을 분리하는 것

을 특징으로 한다.

용해 및 결정화 공정에서, 사용하는 물 함유 유기 용매계는 알코올(예: 에탄올)과 물의 혼합물, 또는 알킬니트릴(특히, 아세토니트릴)과 물의 혼합물이 유리하다.

수화물을 제조하기 위한 평형 결정화 공정은,

(i) 발사르탄 및 적절한 염기를 물을 함유하는 유기 용매에 첨가하고,

(ii) 예를 들면 (필요하다면 감압 하에) 가열하거나, 예를 들어 실온에서 천천히 증발시켜 용매를 농축시키고,

(iii) (a) 증발 잔류물(아직 따뜻하고 아직 약간의 물을 함유하는 것이 유리함)을 적절한 용매에 현탁시키거나

(b) 용매 중에 물을 가해,

a) 및 b)에서 현존하거나 첨가된 물이 유기 용매 중에 용해되어 추가의 상을 형성하지 않을 정도의 양으로 존재함으로써, 증발 잔류물을 필요한 양의 물로 평형시키고,

(iv) 얻어진 염을 분리하는 것

을 특징으로 한다.

물 함유 유기 용매로 사용되는 용매계는 적합한 알코올(예를 들면, C₁-C₇-알카놀, 특히 에탄올)과 물의 혼합물을 포함하는 것이 유리하다.

평형(equilibration)에 적합한 용매는 예를 들면 에스테르(예: C₁-C₇-알칸카르복실산-C₁-C₇-알킬에스테르, 특히 에틸 아세테이트), 또는 케톤(예: 디-C₁-C ₅-알킬케톤, 특히 아세톤)이다.

평형 공정은 예를 들면 높은 수율 및 탁월한 재생성으로 주목할 만하다.

본 발명에 따른 모노-알칼리 염을 제조할 때, 전반적으로 무정형인 형태가 얻어진다. 반면, 본 발명의 디-알칼리 금속 염 및 알칼리토 금속 염은, 제조 공정에 통상적으로 사용되는 적절한 용매, 예를 들면 에스테르(예: C₁-C₇-알칸카르복실산-C₁-C₇-알킬에스테르, 특히 에틸 아세테이트), 케톤(예: 디-C₁-C₅-알킬케톤, 특히 아세톤), C₃-C₇-알킬니트릴, 특히 아세토니트릴, 또는 에테르(예: 디-(C₁-C ₅-알킬)-에테르, 예를 들면 t-부틸메틸에테르), 및 테트라히드로푸란, 또는 이 용매들의 혼합물로부터 결정성 형태 또는 수화물의 형태로도 얻어질 수 있다. 용해 및 결정화 공정, 또는 물-평형 결정화 공정을 이용함으로써, 결정성 또는 다형성 형태로 존재하는 정의된 수화물을 반복적으로 얻을 수 있다.

본 발명의 수화물이 없는 비스-디알킬암모늄 염의 제조는 안티-용매와 임의적으로 혼합되는 적절한 용매를 이용함으로써 1 단계로 달성하는 것이 유리하다. 이런 식으로, 결정성 염을 얻는다.

대체로, 본 발명의 아미노산 염은 무정형 형태로 얻어진다.

염을 형성하는 과정도 마찬가지로 본 발명의 목적이다.

본 발명에 따른 이들 염 또는 염 수화물은 예를 들면 산 발사르탄을 각각의 양이온에 상응하는 염기로 중화시킴으로써 얻어진다. 이 중화는 수성 매질에서, 예를 들면 물에서, 또는 물과 물보다 발사르탄이 더 잘 용해되는 용매의 혼합물에서 하는 것이 적합하다. 보다 약한 염기를 갖는 염은 보다 강한 염기로 처리하거나, 산으로 처리한 후 다른 염기로 중화시킴으로써 다른 염으로 전환시킬 수 있다.

결정화, 특히 알칼리토 염 수화물의 결정화는, 물과 혼합 가능하거나 부분적으로 혼합 가능한, 즉 너무 비극성이 아닌 용매 1종 이상(예를 들면 알카놀, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 아세토니트릴, DMF, DMSO)와 물로 이루어진, 물 또는 수성 용매에서 이루어진다. 알카놀 부분의 양은 약 10 내지 90, 또는 20 내지 70, 유리하게는 30 내지 50 부피%에 이른다. 고급 알카놀의 경우, 덜 극성인 용매가 보다 낮은 농도로 존재할 수도 있다. 발사르탄의 제한된 수용성 때문에, 흔히 공정을 현탁액 중에서 하거나, 발사르탄이 다른 용매 성분에 가용성이면 용액 중에서 한다.

한 구체예에서, 예를 들면 발사르탄의 칼슘 염을 제조하기 위하여, 발사르탄의 수용액을 실온에서 수산화칼슘 용액으로 중화시키고 용액이 결정화되도록 둔다. 바람직한 과정에서, 에탄올 비율이 약 30 내지 50 부피%인 물/에탄올의 용매 혼합물로부터 결정화를 한다. 특히 바람직한 형태로, 밀폐계에서 30 부피%의 에탄올에서 낮은 온도 기울기(특히 40℃에서 1-2℃)를 통해 전달함으로써 결정화를 한다.

바람직한 변종에서, 예를 들어 1종 이상의 시드 결정을 첨가함으로써 결정화를 최적화시킬 수 있다.

본 발명에 따른 염은 활성 물질을, 예를 들면 치료적으로 효과적인 양의 활성 물질을, 임의적으로 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께, 예를 들면 무기 또는 유기, 고체 또는 임의적으로 액체의 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는, 장관내 투여, 예를 들면 경구 투여, 또는 장관외 투여에 적합한 제약 제제의 형태로 사용할 수 있다.

본 발명은 특히 제약 조성물에 관한 것으로서, 특히 고체 투여 단위로 된 것, 바람직하게는 경구 투여용이며, 임의적으로는 제약학적으로 허용가능한 담체를 함께 포함한다.

이러한 종류의 제약 제제는 예를 들면 AT₁ 수용체를 차단함으로써 억제할 수 있는 질병 또는 상태를 예방 및 치료하는 데 사용할 수 있으며, 그러한 질병 또는 상태는 예를 들면

a) 고혈압, 울혈성 심부전, 신부전, 특히 만성 신부전, 경피적 경혈관 혈관확장술 후 재발협착증, 및 관상동맥 우회로 조성술 후 재발협착증;

(b) 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 진성 당뇨병 타입 2, 비만, 신병증, 신부전, 예를 들면 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 심근경색(MI) 후 생존, 관상 심장병, 노인 고혈압, 가족성 이상지질 고혈압, 콜라겐 형성 증가, 섬유증, 및 고혈압 후 재형성(조합의 항증식 효과) 등의 고혈압과 관련이 있거나 없는 모든 질병 또는 상태;

(c) 고혈압이 있거나 없는 내피세포 기능장애,

(d) 고지혈증, 고지단백혈증, 죽상경화증 및 고콜레스테롤혈증, 및

(e) 녹내장

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다.

주용도는 고혈압 및 울혈성 심부전, 및 후-심근경색의 치료이다.

당업자는 충분히 관련된 통상적인 동물 시험 모델을 선택하여 이전 이후에 나타낸 치료 징후 및 이로운 효과들을 입증할 수 있다.

본 발명의 대표적인 염 또는 본 발명에 따라 사용되는 활성 약제들의 조합을 투여하여 달성되는 제약 활성은 예를 들면 당업계에 알려진 상응하는 약리학적 모델을 이용하여 입증할 수 있다. 당업자는 충분히 관련된 통상적인 동물 시험 모델을 선택하여 이전 이후에 나타낸 치료 징후 및 이로운 효과들을 입증할 수 있다.

이 이로운 효과들은 예를 들면 문헌 [G. Jeremic et al. in J. Cardovasc. Pharmacol. 27:347-354, 1996]에 개시된 시험 모델에서 입증할 수 있다.

예를 들면, 심근경색의 예방 및 치료를 위한 본 발명의 염들 또는 그의 조합의 가치있는 잠재력은 다음의 시험 모델을 이용하여 찾을 수 있다.

연구 계획

수행 연구에서, 쥐의 영구 관상 동맥 폐쇄(CAO)를 급성 심근경색의 모델로 사용한다. 실험은 다음의 특징을 갖는 5 처리군으로 수행한다:

- 겉보기 수술 동물

- CAO + 부형제

- CAO + 본 발명에 따른 염,

임의적으로

- CAO + 본 발명에 따른 염 + 조합 파트너.

연구 중 다음 변수들을 측정하였다:

- 경색 크기

- 좌심실 부피

- 예비 LV 심근 중 간질성 및 혈관 주위 콜라겐 밀도

- 웨스턴 블롯에 의한 예비 LV 심근 중 COL-I 및 COL-III 단백질 함량

- LV 심근의 섹션 내 심근 세포 단면적 및 길이

- 레닌 및 알도스테론의 혈장 농도

- 나트륨, 칼륨 및 알도스테론의 뇨 농도

- 의식있는 동물의 혈압

- 마취된 동물 내 LV 및 경동맥 혈압

방법

경색 크기: 좌심실의 6 ㎛ 두께의 횡단 조직학적 섹션을 니트로블루 테트라졸륨으로 염색하고 B/W XC-77CE CCD 비디오 카메라(Sony)로 찍었다. 생성된 이미지를 KS 300 이미지 분석시스템(Carl Zeiss Vision)에서 특별히 개발된 소프트웨어 (Porzio 등, 1995)을 이용하여 처리하였다. 처리에 가려진 단일 오퍼레이터는 심실사이막의 경계를 상호작용적으로 정의하고, 각 섹션 상의 경색된 영역을 반자동적으로 염색되지 않은 심실 조직의 영역으로 인식한다. 상기 소프트웨어는 챔버, 막, 경색된 영역, 경색된 LV벽 및 가시 LV 벽으로 정의된 심실 조직의 각 성분에 대하여 기하학적 파라미터 세트를 자동적으로 계산한다 (Porzio 등, 1995).

조직학: 0.5 M KCl을 i.v. 주사하여 심장확장기에서의 정지 후 완충된 4% 포름알데히드를 이용한 역행 관류에 의하여 심장을 제자리 고정시킨다. 고정 후, 좌심실(LV), 및 우심실의 자유 벽을 따로 무게를 잰다; LV 긴 직경을 캘리퍼로 측정한다. LV 조직학적 섹션을 헤마톡실린 & 에오신으로 염색하여 정성 검사를 하고 심근세포 단면적을 반자동화된 이미지 분석 방법으로 정량화한다. LV 내 간질 콜라겐 침착을 시리우스 붉게 염색된 섹션 상에서 반자동화된 이미지 분석 방법(Masson 등, 1998)으로 평가한다.

LV 스페어된 심근 내 콜라겐 함량: 스페어된 심근 내 LV 조직을 균질화시키고, PAGE-SDS 전기 이동시키고, 니트로셀룰로오스 멤브레인 위에 일렉트로블롯한다. 블롯을 일차 항체, 즉 토끼 항-래트 콜라겐 타입 I 또는 타입 III 항혈청 (Chemicon)에 노출시킨다. 일차 항체를 알칼리성 포스페이타아제(콜라겐 타입 I용) 또는 페록사이다아제(콜라겐 타입 III)에 콘쥬게이트된 이차 항체에 의해 인식한다.

좌심실 부피: 좌심실 부피를 심장확장기에 정지된 심장에서 측정하고 (KCl) 측정된 LV 말기 심장확장기 압력과 동등한 정력학적 압력 하에서 포르말린 중에 고정시킨다. 계량 막대를 LV 안에 삽입하여 LV 내측 길이를 측정한다. 좌심실의 횡단 직경을 심실의 베이스 및 정점 가까이에 있는 2개의 1 mm 두께의 횡단 섹션에서 측정한다(Jeremic 등, 1996). 심실 부피를 횡단 직경 및 내측 길이를 적분하는 식으로부터 계산한다.

조직 및 좌심실 혈역학: 리코더(Windograf, Gould Electronics)에 연결된 마이크로팁 압력 트랜스듀서(Millar SPC-320)을 우측 목동맥 안에 삽입하여 수축기 혈압 및 확장기 혈압을 기록한다. 압력 트랜스듀서는 LV 안으로 나아가 LV 수축기 압력(LVSP) 및 말기 확장기 압력(LVEDP), 시간에 따른 LV 압력의 1차 미분(+dP/dt) 및 심박동수를 측정한다.

비침해적(Non-invasive) 혈압: 의식있는 래트에서 수축기 혈압 및 심박동수를 테일-커프 (tail-cuff) 방법(Letica LE 5002)에 의해 측정한다.

뇨 전해질, 호르몬: 래트를 물질 대사 우리 안에 개별적으로 가두고 1 ml HCl 6N 상에서 뇨를 모은다. 물 섭취를 측정한다. 뇨 카테콜라민을 Bondelut C₁₈ 컬럼(Varian) 상에서 추출하고, HPLC(Apex-II C18, 3 ㎛, 50 x 4.5 mm 분석 컬럼, Jones Chromatography)에 의해 분리하고, 전기화학적 검출기(Coulochem II, ESA)로 정량화한다(Goldstein 등, 1981). 혈장 및 뇨 알도스테론, 및 혈장 안지오텐신 II를 특이적 방사면역 측정법(Aldoctk-2, DiaSorin 및 Angiotensin II, Nichols Diagnostics)으로 측정한다. 뇨 나트륨 및 칼륨을 화염 광도계측법에 의해 측정한다.

샘플 크기

각 처리군 내 분석가능한 10 마리는 생물학적으로 유의한 차이를 검출하는 데 충분하다. LV 섹션 영역이 10% 이상인 경색 크기를 갖는 래트만 최종 분석에 포함시킨다.

내피 기능장애는 혈관 질병에서 중요한 인자로 인정되고 있다. 내피는 반대되는 효과(혈관 확장 및 혈관 수축, 성장 억제 또는 촉진, 섬유소용해 또는 트롬보생성, 항산화제 또는 산화제의 생성)을 갖는 여러 가지 호르몬 또는 부산물의 원천으로서 두가지 역할을 한다. 내피 기능장애가 있는 유전학적으로 병에 잘 걸리는 고혈압 동물은 심혈관 치료의 효능을 평가하기 위한 효과적인 모델을 구성한다.

내피 기능장애는 예를 들면 산화성 스트레스 증가, 산화질소 감소 유발, 억제제-1(PAI-1)을 활성화시키는 플라즈미노겐과 같은 응고 또는 섬유소용해에 관련된 인자 증가, 조직 인자(TF), 조직 플라즈미노겐 활성화제(tPA), ICAM 및 VCAM과 같은 접착 분자 증가, bFGF, TGFb, PDGF, VEGF와 같은 성장 인자 증가(모든 인자들은 세포 성장 염증 및 섬유증을 유발함)를 특징으로 한다.

예를 들어 내피 기능장애의 치료는 다음의 약리학적 시험에서 입증할 수 있다:

물질 및 방법

RCC Ldt(스위스 Fuellingsdorf 소재)로부터 구입한 20-24주 된 수컷 SHR을 온도 및 조명이 조절되는 방에 두고 래트 먹이(스위스 Gossau Nafag 9331) 및 맹물을 자유롭게 먹을 수 있게 한다. 실험은 NIH 가이드라인에 따라 수행하고 캔톤 (Canton) 가축 사무소(스위스 리스탈 칸토날스 베테리네람트 뷰 161 소재)에 의해 승인된 것이다. 모든 래트는 12주 동안 식수(50 mg/l) 중에 투여되는 NO 합성 억제제 L-NAME(시그마 케미칼스)로 처리한다. 소모되는 물로부터 계산한 L-NAME의 평균 일일 투여량은 2.5 mg/kg/d(범위 2.1-2.7)이었다.

래트들을 2 또는 3개의 그룹으로 나눌 수 있다; 그룹 1, 대조군(n = 예를 들면 40); 그룹 2, 본 발명에 따른 염(n = 예를 들면 40); 조합 시험을 위해 그룹 3, 조합 파트너(n = 예를 들면 30). 약물은 식수 중에 투여한다. 대조군 정압성 래트에서 얻어지는 1 mg/kg에서의 Ang II의 압력 효과를 본 발명에 따른 염으로 치료한 후 줄일 수 있다(Gervais 등, 1999).

체중을 매주 측정한다. 수축기 혈압 및 심박동수를 실험 시작 전 3주 및 2주 전 및 약물 투여 후 2주 후에 테일 커프 플레티스모그래피에 의해 기록한다. 치료 시작 전 주, 및 4주차 및 12주차에 개별 (물질 대사) 우리에 가둔 래트로부터 24 시간에 걸쳐 뇨를 모아, 부피를 측정하고, 통상의 실험실 방법을 이용하여 단백질, 크레아티닌, 나트륨 및 칼륨 함량을 측정한다. 동일한 시점에, 안와후방 신경총(최대 1 ml)으로부터 혈액 샘플을 채취하여 크레아티닌, Na⁺ 및 K⁺ 분석을 하였다.

각 그룹의 래트 10 마리를 4주차에 죽여 신장 및 심장을 채취하여 형태 분석을 한다. 남은 래트들은 12주차에 죽인다. 심장 및 신장 중량을 기록한다. 5% EDTA 중에서 4주차(형태계측 연구) 및 12주차(연구 말기)에 말기 혈액 채취를 하여 DPC 코트-에이-카운트 알도스테론-RIA 키트(스위스 뷸만)를 이용한 방사면역 분석에 의하여 알도스테론을 측정한다.

통계학적 분석

모든 데이타는 평균 ±SEM으로 나타낸다. 단방향 ANOVA를 이용하여 통계 분석을 한 후, 던컨의 다중 범위 테스트 및 뉴만-큘스 테스트를 하여 상이한 그룹 간에 비교를 하였다. 0.05 미만의 확률값을 갖는 결과는 통계적으로 유의한 것으로 본다.

혈청 지질 수준에 영향을 주지 않고 죽상경화증의 퇴화에 개선이 있는지는, 예를 들면 카노(H. Kano) 등의 문헌 [Biochemical and Biophysical Research Communications 259, 414-419 (1999)]에 개시된 바와 같은 동물 모델을 이용하여 입증할 수 있다.

본 발명에 따른 염 또는 조합이 콜레스테롤 식이요법-유도된 죽상경화증의 퇴화에 이용될 수 있다는 것은 예를 들면 쟝(C. Jiang) 등의 문헌 [Br. J. Pharmacol. (1991), 104, 1033-1037]에 기술된 테스트 모델을 이용하여 입증할 수 있다.

본 발명에 따른 염 또는 조합이 신부전, 특히 만성 신부전의 치료에 이용될 수 있다는 것은 코헨(D. Cohen) 등의 문헌 [Journal of Cardiovascular Pharmacology, 32: 87-95 (1998)]에 기술된 테스트 모델을 이용하여 입증할 수 있다.

본 발명의 약학 제제(필요하다면, 추가의 약리 활성 물질을 함유할 수 있음)는 그 자체로 알려진 방식으로, 예를 들면 통상의 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 과정에 의해 제조되며, 약 0.1% 내지 100%, 특히 약 1% 내지 약 50%의 동결건조물로 100% 이하의 활성 물질을 함유한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 염을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 염의 용도, 바람직하게는 제약 제제, 특히 AT₁ 수용체를 차단함으로써 억제될 수 있는 질병 또는 상태의 예방 및 치료를 위한 제약 제제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다. 주용도는 고혈압 및 울혈성 심부전, 및 후-심근경색의 치료이다.

본 발명은 또한 치료를 필요로 하는 인간 환자를 비롯한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 본 발명에 따른 염을, 임의적으로 심혈관 질병 및 이전 이후에 열거된 관련 상태 및 질병의 치료를 위한 1종 이상의 조성물과 조합하여 투여하는 것을 특징으로 하는, AT₁ 수용체를 차단함으로써 억제할 수 있는 질병 또는 상태의 예방 및 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심혈관 질병 및 이전 이후에 열거한 관련 상태 및 질병의 치료를 위한 1종 이상의 조성물과 조합하여 본 발명의 염 또는 각 경우에 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조합(예: 약학적 조합), 또는 각 경우에 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 심혈관 질병 및 이전 이후에 열거한 관련 상태 및 질병의 치료를 위한 다른 조성물과의 조합, 또는 각 경우에 그의 약학적으로 허용가능한 염도 마찬가지로 본 발명의 목적이다.

예를 들면 하기 조성물로 이루어진 군으로부터 선택된 조성물과 조합할 수 있다:

(i) HMG-Co-A 리덕타아제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(iii) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(iv) 알도스테론 신타아제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(vi) 듀얼 안지오텐신 전환 효소/뉴트럴 엔도펩티다아제(ACE/NEP) 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(viii) 레닌 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및

(ix) 이뇨제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.

HMG-Co-A 리덕타아제 억제제(β-히드록시-β-메틸글루타릴-코-엔자임-A 리턱타아제 억제제라고도 불림)는 혈중 콜레스테롤을 비롯한 지질 수준을 낮추는 데 사용할 수 있는 활성 약제로 이해된다.

HMG-Co-A 리덕타아제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 아토르바스틴, 세리바스타틴, 콤팍틴, 달바스타틴, 디히드로콤팍틴, 플루인도스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 메바스타틴, 프라바스타틴, 리바스타틴, 심바스타틴, 및 벨로스타틴, 또는 각 경우에 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 들 수 있다.

바람직한 HMG-Co-A 리덕타아제 억제제는 시판된 약제들로서, 가장 바람직한 것은 플루바스타틴 및 피타바스타틴 또는 각 경우엔 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

소위 ACE-억제제(안지오텐신 전환 효소 억제제라고도 불림)로 안지오텐신 I이 안지오텐신 II로 효소 분해되는 것을 막는 것은 혈압 조절을 위한 성공적인 방법이고 따라서 울혈성 심부전의 치료를 위한 방법으로 사용가능하기도 하다.

ACE 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 알라세프릴, 베나제프릴, 베나제프릴라트, 캅토프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 델라프릴, 에날라프릴, 에나프릴라트, 포시노프릴, 이미다프릴, 리시노프릴, 모벨토프릴, 페린도프릴, 퀴나프릴, 라미프릴, 스피라프릴, 테모카프릴, 및 트란돌라프릴, 또는 각 경우에 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 들 수 있다.

바람직한 ACE 억제제는 시판된 약제들로서, 가장 바람직한 것은 베나제프릴 및 에날라프릴이다.

CCB의 부류는 본질적으로 디히드로피리딘(DHP), 및 딜티아젬-타입 및 베라파밀-타입 CCB와 같은 비-DHP를 포함한다.

상기 조합에 유용한 CCB는 암로디핀, 닐루디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 니발디핀으로 이루어진 군으로부터 선택되는 DHP 대표가 바람직하고, 플루나리진, 프레닐라민, 딜티아젬, 펜딜린, 갈로파밀, 미베프라딜, 아니파밀, 티아파밀 및 베라파밀로 이루어진 군으로부터 선택되는 비-DHP 대표가 바람직하다. 모든 이들 CCB는 치료적으로, 예를 들면 항고혈압, 항협심증 또는 항부정맥 약물로 사용된다. 바람직한 CCB는 암로디핀, 딜티아젬, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 및 베라파밀, 또는 예를 들면 구체적인 CCB에 따라, 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. DHP로 특히 바람직한 것은 암로디핀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 베실레이트이다. 비-DHP의 특히 바람직한 대표는 베라파밀 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 염산염이다.

알도스테론 신타아제 억제제는 코르토코스테론을 히드록시화하여 18-OH-코르티코스테론을 형성하고 18-OH-코르토코스테론을 알도스테론으로 전환함으로써 코르토코스테론을 알도스테론으로 전환하는 효소이다. 고혈압 및 일차 알도스테론증의 치료에 적용되는 것으로 알려진 알도스테론 신타아제 억제제의 부류는 스테로이드성 및 비스테로이드성 알도스테론 신타아제 억제제를 모두 포함하지만, 후자가 가장 바람직하다.

시판 중인 알도스테론 신타아제 억제제 또는 보건 기관에 의해 승인을 받은 알도스테론 신타아제 억제제가 바람직하다.

알도스테론 신타아제 억제제의 부류는 상이한 구조적 특징을 갖는 화합물들을 포함한다. 예를 들면, 비스테로이드성 아로마타아제 억제제 아나스트로졸, 파드로졸(그의 (+)-에난티오머 포함), 및 스테로이드성 아로마타아제 억제제 엑세메스탄, 또는 적용 가능한 각 경우에, 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 들 수 있다.

가장 바람직한 비스테로이드성 알도스테론 신타아제 억제제는 하기 화학식의 파드로졸의 염산염의 (+)-에난티오머(미국 특허 제4617307호 및 제4889861호)이다.

바람직한 스테로이드성 알도스테론 길항제는 하기 화학식의 에플레레논

또는 스피로놀락톤이다.

바람직한 듀얼 안지오텐신 전환 효소/뉴트럴 엔도펩티다아제(ACE/NEP) 억제제는, 예를 들면, 오마파트릴레이트(cf. EP 629627), 파시도트릴 또는 파시도트릴레이트, 또는 적절하다면, 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

바람직한 엔도텔린 길항제는, 예를 들면 보센탄(cf. EP 526708 A), 및 테조센탄(cf. WO 96/19459), 또는 각 경우에, 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.

레닌 억제제는, 예를 들면 하기 화학식의 화합물과 같은 비-펩티드성 레닌 억제제이다.

상기 화학식의 화합물은 화학적으로 2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-아미노-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-2,7-디(1-메틸에틸)-4-히드록시-5-아미노-8-[4-메톡시-3-(3--메톡시-프로폭시)페닐]-옥탄아미드로 정의된다. 이 대표 화합물은 EP 678503 A에 구체적으로 개시되어 있다. 그의 헤미-푸마레이트 염이 특히 바람직하다.

이뇨제는, 예를 들면 클로로티아졸, 히드로클로로티아지드, 메틸클로티아지드, 및 클로로탈리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 티아지드 유도체이다. 가장 바람직한 것은 히드로클로로티아지드이다.

바람직하게는, 공동으로 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 조합에 따른 활성 약제를 동시에 또는 순차적으로 임의의 순서로, 별도로 또는 고정된 조합으로 투여할 수 있다.

일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 약제의 구조는 표준서인 "더 머크 인덱스"의 실제판으로부터, 또는 데이타베이스, 예를 들면 패턴츠 인터내쇼널(예: IMS 월드 퍼블리케이션스)로부터 찾을 수 있다. 그의 상응하는 내용은 본원에 참고로 인용한다. 어떤 당업자라도 충분히 활성 약제를 확인하여, 이들 참고자료를 기초로, 표준 테스트 모델에 있는 약학적 징후들 및 특성들을 마찬가지로 시험관내 및 생체내에서 제조 및 테스트 할 수 있다.

상응하는 활성 성분 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 결정화에 사용되는 용매화물(예를 들면, 수화물로서 또는 다른 용매를 포함하는 것으로)의 형태로 사용할 수도 있다.

조합될 화합물들은 약학적으로 허용가능한 염으로 존재할 수 있다. 이들 화합물이 예를 들어 1종 이상의 염기성 중심을 갖는다면, 산 부가 염을 형성할 수 있다. 상응하는 산 부가 염은 필요하다면 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖도록 형성될 수 있다. 산 기(예를 들면 COOH)를 갖는 화합물은 염기를 갖는 염을 형성할 수도 있다.

본 발명의 변형에서, 본 발명은 또한 "부분들의 키트", 예를 들면 본 발명에 따라 조합될 성분들을 독립적으로 또는 구별되는 양의 성분들과의 상이한 고정된 조합을 이용하여, 즉 동시에 또는 상이한 시점에 투여될 수 있다. 부분들의 키트의 부분들은 이어서 예를 들면 동시에 또는 시간차를 두고, 즉 상이한 시점에 부분들의 키트의 임의 부분에 대해 동일하거나 상이한 시간 간격을 두고 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 시간 간격은 부분들을 조합 사용하여 질병 또는 상태를 치료하는 데 있어서의 효과가 성분들의 어느 하나만을 사용하여 얻게 되는 효과보다 크도록 선택된다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조합을 동시, 별도 또는 순차 사용하는 지시 사항과 함께 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.

투여량은 여러 가지 인자들, 예를 들며 투여 방식, 종, 연령 및(또는) 개별 상태에 좌우될 수 있다. 경구 투여의 경우, 일일 투여량은 약 0.25 내지 10 mg/kg이고, 체중이 약 70 kg인 온혈 동물의 경우, 유리산을 기준으로, 바람직하게는 약 20 mg 내지 500 mg, 특히 40 mg, 80 mg, 160 mg 및 320 mg이다.

본 발명은 특히 실시예에 의해 예시되며, 실시예에 거명된 신규한 화합물들 및 그의 용도 및 그의 제조 방법에 관한 것이기도 하다.

하기 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

예를 들면, 발사르탄의 이칼륨 염, 특히 그의 수화물을 제조한다. 이칼륨 염은 특히 그의 뛰어난 수용해도가 주목된다. 융점이 135.0℃인 발사르탄의 이칼륨 염의 결정성 테트라하이드레이트를 특히 들 수 있다. 원소 분석에 따르면, 이 수화물의 일정한 샘플은 이칼륨 염 1몰 당 물의 함량이 3.72 몰이다. 실온에서 상대 습도가 높은 경우, 테트라하이드레이트가 형성되고, 상대 습도가 낮은 경우, 이칼륨 염의 무수화물이 형성된다.

발사르탄의 마그네슘 염도 유사하게 제조되며, 이 경우 H₂O 함량이 3.4%인 무정형 고체이다. 유리 전이 온도는 비열 0.85 Jㆍ[gㆍ℃]^-1의 단계의 평균값으로 167℃이다. 융점은 관찰되지 않는다. 두 사실, 즉 유리 전이 온도 및 융점의 부재는, 비열 변화의 측정값과 함께, 이 발사르탄의 마그네슘 염이 실질적으로 100% 무정형이라는 것을 확인해 준다. 입체특이적 크로마토그래피법에 따르면, 이 무정형 마그네슘 염의 에난티오머 순도의 측정 결과 83%이었다.

실시예 1

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 칼슘 염 테트라하이드레이트의 제자리 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 21.775 g을 실온에서 에탄올 300 ml에 용해시켰다. 물 300 ml를 조심스럽게 첨가하여, 에탄올 농도를 50 부피%로 감소시켰다. 마그네틱 교반기를 이용하여, Ca(OH)₂ 3.89 g을 적은 부분으로 나누어 이 투명하고 약한 산성(pH 4)의 용액에 천천히 첨가해서, pH 값이 일시적으로 약 8의 값을 넘지 않도록 하였다. Ca(OH)₂가 공기로부터 CO₂를 흡수하기 때문에, 사용한 Ca(OH)₂는 미량의 CaCO₃를 함유한다; 따라서, 첨가량은 5% 과량을 포함한다. 화학양론적 양의 Ca(OH)₂를 첨가한 후, pH가 약 6이었고, 상기 과량을 첨가한 후, 7로 상승하였다. 소량의 미분된 CaCO₃를 통해 용액이 흐려졌고, 이것을 접힌 필터를 통해 제거하였다. 실온에 놓아 두어 알코올 함량을 제거하면 용액 내 함유된 생성물이 계속해서 결정화한다. 40℃의 순환 공기 건조기 내 평평한 접시를 이용하여 과정을 가속시킬 수 있다. 약 절반으로 농축시킨 후, 용액의 알코올 함량이 약 10 부피%로 떨어지고 대부분의 생성물이 결정화한다. 이것을 여과하고, 잠깐 동안 10 부피%의 에탄올로 세척하고, 일정한 중량에 이를 때까지 40℃에서 건조시켰다. (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 칼슘 염 테트라하이드레이트를 얻었다.

실시예 1에 따라 제조된 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 융점을 가열 속도 10 Kㆍmin^-1에 대해 적은 내부 부피를 갖는 밀폐된 시료 용기에서 측정한 결과 205℃이었고, 용융 엔탈피는 92 kJㆍMol^-1이었다. 실시예 1에 따라 제조된 칼슘-발사르탄-테트라하이드레이트 결정의 밀도를 헬륨 비중병으로 측정한 결과 1.297 gㆍcm^-3이었다. 이 값은 단결정 구조로부터 이론적으로 계산된 값 1.298 gㆍcm^-3에 따르는 것이다.

실시예 1에 따른 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 광회전을 메탄올 중 1% 용액에서 측정한 결과 [a]²⁰ _D = + 1 ˚이었다. 실시예 1에 따라 제조된 염 수화물의 에난티오머 순도를 입체특이성 HPLC 방법에 의하여 측정하였다. 키랄 컬럼(키랄 AGP)에 의하여 입체특이성 분리를 달성하였다. 에난티오머 순도의 측정 결과 ee = 100%이었다.

기니어 카메라로 찍은 X-선 분말 패턴으로부터 격자간 평면 간격을 이 배치의 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트의 가장 중요한 선에 대해 계산하면 다음과 같다: d [Å]: 16.27, 9.90, 9.39, 8.04, 7.71, 7.05, 6.49, 6.34, 6.2, 5.87, 5.75, 5.66, 5.20, 5.05, 4.95, 4.73, 4.55, 4.33, 4.15, 4.12, 3.95, 3.91, 3.87, 3.35.

원소 분석에 의하여 칼슘-발사르탄-테트라하이드레이트에 존재하는 성분 및 물의 다음 측정값을 얻었다. 물의 평가는 배제 후 130℃에서 수행하였다. 원소 분석 결과는 오차 한계 내에서 합계식 (C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Ca²⁺ㆍ4H₂O에 상응한다.

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	52.82	52.83
H	6.42	6.47
N	12.91	12.83
O	20.20	20.53
물	13.25	13.21
Ca	7.03	7.35

실시예 2

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 마그네슘 염 헥사하이드레이트의 제자리 제조

발사르탄 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 43.55 g을 실온에서 50 부피%의 에탄올(무수 알코올(Merck) 및 쿼즈-이증류된 물로부터 제조) 600 ml에 용해시켰다. 50% 에탄올 50 ml를 더 첨가한 후 약간 흐린 용액이 투명해졌다. 마그네틱 교반기를 이용하여, 0.1 M MgO(Merck p.a.) 4.03 g을 적은 부분으로 나누어 이 약한 산성(pH 4)의 용액에 천천히 첨가하였다. 이렇게 하여 pH 값이 약 6으로 증가하였다. 10% 과량, 즉 추가 0.40 g의 MgO를 첨가하여 공정을 달성하였다. 이 과량은 완전히 용해되지 않았고, pH 값이 약 7.5로 증가하였다. 적은 잔류물을 접힌 필터를 통해 용액으로부터 여과하고 50% 에탄올 50 ml로 세척하였다.

투명한 용액을 합친 것을 큰 결정화 접시에서 마그네틱 교반기로 교반하면서 40℃에서 조심스럽게 농축시켰다. 이 과정의 끝 무렵에, 용액이 유리같은 겔로 경화하는 경향이 있다. 유리 막대로 긁으면 이 상에서 제자리 결정화가 생기고, 이것은 이렇게 형성된 결정성 고체의 흰 색깔로 알 수 있다. 생성물을 일정한 중량에 이를 때까지 순환 공기 건조기에서 50℃에서 건조시켰다. 마그네슘-발사르탄-헥사하이드레이트의 수율은 53.7 g이었고, 유리산으로 사용한 발사르탄을 기준으로 95%이다.

실시예 2에 따라 제조된 염 수화물, 즉 마그네슘-발사르탄-헥사하이드레이트의 융점을 가열 속도 10 Kㆍmin^-1에 대해 작은 내부 부피를 갖는 밀봉된 시료 용기에서 2.24 mg의 양으로 측정한 결과 132℃이었고, 용융 엔탈피는 64 kJㆍMol^-1이었다. 실시예 2에 따라 제조된 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트 결정의 밀도를 헬륨 비중병으로 측정한 결과 1.273 gㆍcm^-3이었다. 이 값은 단결정 구조로부터 이론적으로 계산된 값 1.256 gㆍcm^-3에 따르는 것이다.

실시예 2에 따라 제조된 마그네슘-발사르탄-헥사하이드레이트의 광회전을 메탄올 중 1% 용액에서 측정한 결과 [a]²⁰ _D = - 14 ˚이었다. 실시예 2에 따라 제조된 염 수화물의 에난티오머 순도를 입체특이성 HPLC 방법에 의하여 측정하였다. 키랄 컬럼(키랄 AGP)에 의하여 입체특이성 분리를 달성하였다. 에난티오머 순도의 측정 결과 ee = 99.6%이었다.

기니어 카메라로 찍은 X-선 분말 패턴으로부터 격자간 평면 간격을 이 배치의 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트의 가장 중요한 선에 대해 계산하면 다음과 같다: d [Å]: 19.78, 10.13, 9.84, 7.28, 6.00, 5.81, 5.67, 5.21, 5.04, 4.88, 4.21, 4.18, 4.08, 3.95, 3.46, 3.42.

원소 분석에 의하여 발사르탄의 마그네슘 염의 헥사하이드레이트에 존재하는 성분 및 물의 다음 측정값을 얻었다. 물의 평가는 배제 후 130℃에서 수행하였다. 원소 분석 결과는 오차 한계 내에서 합계식 (C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-Mg²⁺ㆍ6H₂O에 상응한다.

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	51.03	50.94
H	7.00	6.95
N	12.45	12.38
O	25.02	25.44
물	19.08	19.10
Mg	4.35	4.29

실시예 3

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 이칼륨 염의 수화물(3.5 ±1.0 몰 H₂O)의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 5 g을 천천히 가열하면서 2 노르말의 수산화칼륨 용액 11.5 ml에 용해시키고 아세토니트릴 320 ml과 혼합하였다. 혼합물을 5분 동안 환류 가열하고(흐린 용액), 교반을 하지 않고 3일 동안 실온에 둔 후(시딩), 0℃에서 24시간 동안 두었다. 모액을 따라냈다. 결정화물을 아세토니트릴로 두번 세척한 후, 일정한 중량에 이를 때까지 공기 중에서 36 시간 동안 건조시켰다. (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 이칼륨 염 수화물을 얻었다(이칼륨 염 1몰 당 물 3.7 몰). 밀폐된 시료 용기 내 융점은 135℃이었다.

원소 분석: C₂₄H₂₇N₅O₃K₂, 3.72 몰, 몰 질량 578.22

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	49.90	49.81
H	5.92	6.00
N	12.14	12.10
O	18.55	18.58
물	11.58	11.58
K	13.50	13.51

CuKα 조사를 이용하여, Scintag사(미국 95014 캘리포니아주 Cupertino 소재)의 회절계로 X-선 회절도를 측정하였다.

발사르탄의 이칼륨 염의 수화물의 가장 중요한 선의 반사선 및 강도를 다음에 2θ(˚) 값으로 나타내었다:

2θ(˚)	강도
4.6	강
8.8	중
9.2	강
11.1	약
12.5	약
14.8	강
15.3	약
16.4	중
17.8	강
18.2	중
18.4	중
18.9	중
20.4	중
21.1	약
21.3	중
22.3	약
22.5	강
23.1	중
23.9	강
25.6	약
26.6	강
26.9	중
28.1	중

중간 강도 및 강한 강도의 피크를 포함하는 수화물이 바람직하다.

발사르탄의 이칼륨 염의 수화물의 결정 데이타 및 파라미터
결정 데이타
합계 식	(C₂₄H₂₇N₅O₃)^2-2K⁺ㆍxH₂O (x = 3.5 ±1.0)
분자량	574.78
결정계	사방정계
스페이스 그룹	P2₁2₁2
a (Å)	38.555(2)
b (Å)	7.577(1)
c (Å)	10.064(1)
V (Å³)	2940.0(5)
Z	4
F(000)	1212
셀 파라미터의 측정 범위(Θ)	7.47-16.50˚
계산 밀도 (gㆍcm^-3)	1.286
셀 파라미터에 대한 반사의 수	25
셀 파라미터(˚)에 대한 θ범위	30-38
μ(mm^-1)	3.24
온도 (℃)	23
결정 모양	프리즘
결정 크기 (mm)	0.63 x 0.20 x 0.14
결정 색깔	무색
데이타 수집
회절계	Enraf Nonius CAD4
조사 (그라파이트 단색화 장치)	CuKα
파장 (Å)	1.54178
주사 범위 (θ)	3-74
주사 모드	ω/2Θ
흡광 보정	없음
측정된 반사의 수	3450
관찰된 반사의 수 (l>2σ(l))	2867
h 범위	-48 →0
k 범위	-9 →0
l 범위	-12 →0
표준 반사의 수	120분마다 3
강도 변화	±5%
구조 개선
개선 방법	F² 상의 개선, 완전 메트릭스
파라미터의 수	341
R	0.069
Rw	0.182
S	1.57
사용한 반사의 수	2867
H-원자의 처리	물 분자들의 라이딩과는 별도의 "라이딩"으로서, 이것은 무시하였음
Δ/σ_max	0.24
소멸 보정	0.0010(5)
최종 차분-푸리에 계산에서 최대/최소 잔류 전자 밀도	0.815/-0.676(eÅ^-3)
절대 구조 파라미터	-0.02(4)
사용한 프로그램	SHELXS86 (Sheldrick, Goettingen),XHELXL93 (Sheldrick, Goettingen),SCHAKAL92 (Keller, Freiburg)

실시예 4

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 이칼륨 염의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 25 g을 에탄올 200 ml에 용해시켰다. 물 50 ml를 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 2 노르말의 수산화칼륨 용액 57.4 ml와 혼합하였다. 회전식 증발기에 의하여 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 및 아세토니트릴 각각과 함께 다시 증발시키고, 고진공에서 15분 동안 50℃에서 건조시켰다. 생성물을 아세토니트릴/물(95:5)의 고온 혼합물 290 ml에 용해시키고, 추가의 아세토니트릴 110 ml와 혼합하고, 냉각시키고 약 30℃에서 시딩하였다. 혼합물을 4일 동안 실온에 둔 후 흡입 여과하였다. 잔류물을 아세토니트릴/물(95:5)로 세척하고 고진공 80℃에서 건조시켰다. (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 이칼륨 염을 백색 분말로 얻었다. 융점 > 300℃.

원소 분석: 얻어진 물질은 습기를 흡수하고, 공기 중에서 평형될 수 있다 (C₂₄H₂₇N₅O₃K₂, 3.96 몰 H₂O).

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	49.15	49.44
H	6.02	6.04
N	11.91	12.01
O	19.18	19.1
물	12.23	12.24
K	13.4	13.41

실시예 5

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 이나트륨 염의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 1 g을 에탄올 50 ml에 용해시키고, 2 노르말의 수산화나트륨 용액 2.3 ml와 혼합하고, 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트와 함께 증ㅂ라시켰다. 백색 잔류물을 고온의 아세토니트릴 중에 교반시키고, 실온에서 흡입 여과하였다. 고진공 80℃에서 밤새 건조시켜 (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 이칼륨 염을 백색 분말로 얻었다. 융점은 300℃ 이상이고, 295℃에서 갈색으로 변색되었다.

원소 분석: 얻어진 물질은 습기를 흡수하고, 공기 중에서 평형될 수 있다 (C₂₄H₂₇N₅O₃Na₂, 5.36 몰 H₂O, 몰 질량 576.05).

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	49.79	50.04
H	6.51	6.60
N	12.00	12.16
O	23.44	23.22
물	16.75	16.76
Na	8.09	7.98

실시예 6

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 마그네슘 염의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 5 g을 물 20 ml중 수산화마그네슘 0.666 g의 현탁액에 첨가하였다. 메탄올 40 ml를 첨가하고 나서, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 경질 필터를 통해 여과하고, 농축시키고, 아세토니트릴과 함께 증발시켰다. 생성물을 고온의 아세토니트릴과 함께 교반하고, 실온에서 흡입 여과하고, 고진공 90℃에서 밤새 건조시켰다. (S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 마그네슘 염을 백색 분말로 얻었다. 융점: 샘플은 가열시 갈색으로 변하였고, 300℃ 부근에서 유리로 변하였다.

원소 분석: C₂₄H₂₇N₅O₃Mg, 0.89 몰 H₂O, 몰 질량 473.85.

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	61.26	60.83
H	6.13	6.12
N	14.88	14.78
O		13.13
물	3.39	3.38
Mg	4.74	5.13

실시예 7

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 칼슘 염의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 5 g을 물 20 ml 중 수산화칼슘 0.851 g의 현탁액에 첨가하고 나서 에탄올 200 ml와 혼합하였다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 증발에 의해 농축 건조시키고(아세토니트릴과 함께 재증발), 고온의 아세토니트릴(에탄올 및 물 각각의 미량과 함께) 중에서 교반하고 실온에서 흡입 여과하였다.

염 0.95 g을 아세토니트릴/물(1:1) 20 ml 중에서 환류 가열하여, 혼합물을 거의 용해시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세토니트릴 20 ml와 혼합하고, 흡입 여과하고, 아세토니트릴/물(1:1)로 2번 세척하고, 고진공 80℃에서 밤새 건조시켰다. 융점: 300℃부터 (분해).

원소 분석: C₂₄H₂₇N₅O₃Ca, 1.71 몰 H₂O, 몰 질량 504.39 (150℃에서 배제 후 물 증발을 실시하였다).

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	56.88	57.15
H	6.13	6.08
N	13.89	13.88
O		14.94
물	6.12	6.11
Ca	7.94	7.95

실시예 8

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민의 일칼륨 염의 제조

(S)-N-(1-카르복시-2-메틸프로프-1-일)-N-펜타노일-N-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일-메틸]-아민 2 g을 물 20 ml 중에 현탁시키고, 2 노르말의 수산화칼륨 용액 2.296 ml와 혼합하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 에탄올 50 ml와 혼합하여, 무색의 용액을 얻었다. 혼합물을 증발 농축시키고, 아세토니트릴과 함께 한번 더 증발시키고, t-부탄올로부터 동결건조시켰다(미량의 물과 함께).

원소 분석(공기 중 평형 후): C₂₄H₂₇N₅O₃Ca, 1.69 몰 H₂O, 몰 질량 504.06 (150℃에서 배제 후 물 증발을 실시하였다).

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	57.30	57.19
H	6.35	6.27
N	13.61	13.89
O	14.58	14.89
물	6.04	6.04
K	7.72	7.76

실시예 9

물-평형 과정에 의한 발사르탄의 마그네슘 염 헥사하이드레이트의 제조

발사르탄 1600 g 및 이소프로판올 6820 g을 교반하여 실온에서 혼합 용기 중 현탁액을 형성하여 교반기가 달린 80L 유리 용기에 담았다. 혼합 용기를 이소프로판올 3919 g을 나누어서 세척하고 세척 용액을 주 혼합물에 첨가하였다. 탈이온수 3800 g을 첨가한 후, 혼합물을 교반하여 균질 용액으로 변환하였다. 이어서, 탈이온수 1520 g 중에 현탁시킨 산화마그네슘 156.3 g을 첨가하고 얻어진 현탁액에 탈이온수 1000 g을 보충하였다. 실온에서 천천히 교반하여, 산화마그네슘을 용해하였다. 생성된 용액의 pH 값은 약 7.2였다. 추가의 산화마그네슘 2.5 g을 소량으로 나누어 첨가함으로써, pH 값을 약 8.3으로 올렸다. 생성된 혼합물은 산화마그네슘 중의 미지 종류의 미용해 입자 때문에 흐렸다.

이 혼합물을 캔들 필터를 통해 35 리터의 에나멜 보일러로 옮기고 유리 용기 및 전송 튜브를 이소프로판올 885 g 및 탈이온수 1122 g으로 세척하였다. 적절한 농축을 위해, 보일러 내를 초기 이론값 89-100 mbar의 진공으로 만들었다. 45-50℃의 가열 매질의 온도 및 37-40℃의 혼합물의 끓는 온도로, 총 13.66 kg의 수성 이소프로판올을 증류시켰다. 증류 압력을 최종값 10 mbar로 낮추고 동시에 가열 매질 온도를 65℃로 높임으로써, 증류물의 양을 총 17.12 kg으로 증가시켰다. 에틸 아세테이트 9300 g, 및 이어서 시딩 결정으로서 발사르탄 Mg 염 헥사하이드레이트 14.9 g을 보일러 내용물에 교반을 하면서 첨가하였다. 마지막으로, 추가의 에틸 아세테이트 6680 g을 넣고 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 교반 과정은 24 시간 이상 유지하였다. 이어서 뷰쉬너(Buechner) 필터를 통해 현탁액을 여과하여, 습한 필터 케이크를 얻었다. 보일러를 에틸 아세테이트 1171 g으로 세척하고 세척 혼합물을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 50 mbar 압력 및 40℃ 오븐 온도의 진공 건조 챔버 내 금속 시트 상에서 6.5 시간 동안 부분량을 일정한 중량에 이를 때까지 건조시켜 건조된 물질을 얻었다.

물리적 데이타, 특히 X-선 분말 패턴은 실시예 2의 마그네슘 헥사하이드레이트 염에 상응한다.

실시예 10

발사르탄의 칼슘 염 테트라하이드레이트의 제조

실온에서 혼합 용기에서 발사르탄 1600 g 및 에탄올 7000 g을 교반하여 현탁액을 만들고, 교반기가 있는 35 리터의 에나멜 보일러에 첨가하였다. 혼합 용기를 에탄올 2000 g을 나누어서 세척하고 세척 용액을 주 혼합물에 첨가하였다. 탈이온수 9000 g을 첨가한 후, 혼합물을 교반하여 균질 용액으로 변환하였다. 이어서, 탈이온수 1500 g 중에 현탁된 수산화칼슘 272 g을 첨가하고 현탁액에 탈이온수 1300 g을 추가하였다. 실온에서 천천히 교반하여, 수산화칼슘을 용해하였다. 생성된 용액의 pH 값은 약 6.9였다. 추가의 수산화칼슘 9.6 g을 첨가함으로써, pH 값을 약 10.6으로 올렸다. 생성된 혼합물은 수산화칼슘 중의 미용해 입자(탄산칼슘) 때문에 흐렸다. 이 혼합물을 캔들 필터를 통해 35 리터의 에나멜 보일러로 옮기고 유리 용기 및 전송 튜브를 에탄올 1048 g 및 탈이온수 1000 g으로 세척하였다. 적절한 농축을 위해, 보일러 내를 이론값 100-120 mbar의 진공으로 만들었다. 약 50℃의 가열 매질의 온도 및 최대 44℃의 혼합물의 끓는 온도로, 총 11.32 kg의 수성 에탄올을 증류시켰다. 용해된 염은 증류 과정에서 자발적으로 결정화하였다. 증류 말기에 존재하는 현탁액을 교반을 하면서 약 5℃로 냉각시키고, 약 16 시간 동안 5℃에서 교반하였다. 이어서 현탁액을 뷰쉬너(Buechner) 필터를 통해 여과하였다. 보일러를 탈이온수 3600 ml와 에탄올 400 ml의 혼합물로 세척하고, 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 세척 혼합물을 사용하여 필터 케이크를 세척하였다. 이렇게 하여 젖은 필터 케이크를 얻었다. 50 mbar 압력 및 40℃ 오븐 온도의 진공 건조 챔버 내 금속 시트 상에서 24 시간 동안 부분량을 일정한 중량에 이를 때까지 건조시켜 건조된 물질을 얻었다.

물리적 데이타, 특히 X-선 분말 패턴은 실시예 1의 칼슘 테트라하이드레이트 염에 상응한다.

실시예 11

발사르탄 이나트륨 염의 수화물 (2.4 ±1.0 몰 H₂O):

2N 수산화나트륨 용액 50 ml를 약 25℃에서 이소프로판올 200 ml 중 발사르탄 21.5 g의 용액에 적가하였다. 투명한 용액(pH 약 7.2)을 약 40℃에서 진공 농축시켰다. 이나트륨 염의 무정형 잔류물을 이소프로판올 100 ml 중에 현탁시키고, 약 40℃에서 한번 더 진공 농축시키고 가스를 제거힘으로써 물을 제거하였다. 무정형 잔류물을 약 40℃에서 아세톤 75 ml 및 물 2 ml 중에 현탁시켰다. 약 25-30℃에서, t-부틸메틸에테르 200 ml를 첨가하여, 초기에 끈적거리는 성분들이 점차 결정성 현탁액으로 변환되었다. 약 25℃에서 밤새 교반한 후, 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 약 1 시간 후 대기 습기를 차단하면서 흡입 여과하였다. 이어서 t-부틸메틸에테르 20 ml로 세척하였다. 젖은 필터 케이크를 약 30 mbar, 30℃에서 밤새 건조시켰다. 무색의, 약하게 습기를 흡수하는 결정 분말을 얻었다.

원소 분석: C₂₄H₂₇N₅O₃Na₂, 2.44 몰 H₂O

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	55.03	55.07
H	6.16	6.14
N	13.38	13.38
O		16.63
물	8.40	8.41
Na	8.67	8.78

CuKα조사를 이용한 회절계(미국 95014 캘리포니아주 Cupertino 소재 Scintag Inc.)로 측정한, 발사르탄의 이나트륨 염의 결정성 수화물의 X-선 회절도(가장 중요한 선의 반사 선 및 강도):

2θ	강도
4.7	강
9.1	강
13.3	약
13.7	약
15.6	중
16.4	중
17.2	중
17.9	중
18.7	중
19.6	중
21.3	중
21.9	중
22.8	강
24.0	약
24.8	약
25.5	약
26.5	중
26.8	약
27.3	약
27.8	약
28.6	약
29.4	약
29.9	중

실시예 12

발사르탄 이칼륨 염의 수화물 (3.4 ±1.0 몰 H₂O)

탄산칼륨 6.9 g을 약 25℃에서 아세톤 150 ml 및 물 20 ml 중 발사르탄 21.7 g의 용액에 첨가하였다. 약 25℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 거의 투명한 용액을 얻고, 이것을 진공에서 약 50℃ 반응조 온도에서 농축시켰다. 아세톤 55 ml를 잔류된 물을 함유하는 잔류물(29.3 g)에 첨가하고, 약 35℃에서, 약 2 시간에 걸쳐 총 250 ml의 t-부틸메틸에테르를 추가하였다. 약 25℃에서 교반한 후, 쉽게 교반할 수 있는 결정 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 1 시간 이상 동안 교반하고, 흡입 여과하고, t-부틸메틸에테르 20 ml로 세척하였다. 젖은 필터 케이크를 약 30 mbar, 30℃에서 밤새 건조시켰다. 무색의 약하게 습기를 흡수하는 결정 분말을 얻었다.

원소 분석: C₂₄H₂₇N₅O₃K₂, 3.42 몰 H₂O

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	50.37	50.28
H	5.87	5.95
N	12.24	12.22
O		17.92
물	10.76	10.75
K	13.4	13.64

CuKα조사를 이용한 회절계(미국 95014 캘리포니아주 Cupertino 소재 Scintag Inc.)로 측정한 X-선 회절도.

발사르탄의 이칼륨 염의 수화물의 가장 중요한 선을 반사 선 및 강도(값을 2θ[˚]로 나타냄):

2θ[˚]	강도
4.9	강
9.4	강
11.4	약
12.8	약
14.0	약
15.0	약
15.6	약
16.6	중
18.0	약
18.5	약
18.9	약
20.7	약
21.5	약
22.0	약
22.7	중
23.3	약
24.1	중
25.6	약
25.8	약
27.1	중
29.4	약

중간 및 강한 강도의 피크를 포함하는 수화물이 바람직하다.

실시예 13

발사르탄 칼슘/마그네슘 혼합 염

이소프로판올 200 ml 및 물 100 ml 중 발사르탄 21.5 g을 약 3 시간 동안 약 25℃에서 수산화마그네슘 1.5 g 및 수산화칼슘 1.9 g과 함께 교반하였다. 거의 투명한 용액을 진공 하에 약 50℃에서 농축시켰다. 총 240 ml의 에틸 아세테이트를 교반하면서 잔류된 물을 함유하는 아직 따뜻하고 반고체인 잔류물에 첨가하였다. 약 25℃에서 밤새 교반하여, 처음에 끈적거리던 성분들을 균질 현탁액으로 변환하였다. 현탁액을 흡입 여과하고 에틸 아세테이트 20 ml로 세척하였다. 젖은 필터 케이크를 진공 하에 30-40℃에서 건조시켰다. 무색의 결정 분말을 얻었다.

X-선 회절도는 실시예 1 및 2에서 얻은 칼슘 테트라하이드레이트 및 마그네슘 헥사하이드레이트의 고체 라세미 혼합물에 상응한다.

실시예 14

발사르탄 비스-디에틸암모늄 염

디에틸아민 1.5 g을 약 25℃에서 아세톤 60 ml 중 발사르탄 4.35 g의 용액에 적가하였다. 잠시 후, 결정화가 천천히 시작되었다. 밤새 교반한 후, 결정화물을 약 20℃에서 흡입 여과하고, 차가운 아세톤으로 세척하고, 진공 하에 약 50℃에서 건조시켰다. 무색의 결정 분말을 얻었다.

원소 분석: C₃₂H₅₁N₇O₃, 0.1 몰 H₂O

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	65.82	65.84
H	8.90	8.84
N	16.84	16.80
O		8.52
물	0.34	0.34

결정성 비스-디에틸암모늄 염의 X-선 회절도(가장 중요한 선의 반사 선 및 강도)

2θ	강도
4.7	약
8.5	강
9.3	강
10.8	강
11.3	약
13.4	강
14.0	중
14.3	약
14.9	중
17.1	중
17.4	중
17.6	중
18.3	약
19.0	중
20.0	약
21.2	중
21.6	약
22.4	중
22.7	약
24.9	중
25.2	약
27.0	약

실시예 15

발사르탄 비스-디프로필암모늄 염

디프로필아민 2.1 g을 25℃에서 아세톤 60 ml 중 4.35 g의 용액에 적가하였다. 결정화가 시작되면, 온도를 잠깐동안 40℃로 올리고 약 2 시간에 걸쳐 실온으로 떨어뜨린다. 밤새 교반한 후, 결정화물을 흡입 여과하고, 아세톤 15 ml로 2회 세척하고, 진공 하에 약 40℃에서 건조시켰다. 과립형 결정을 얻었다.

원소 분석: C₃₆H₆₉N₇O₃, 0.05 몰 H₂O

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	67.74`	67.69
H	9.32	9.33
N	15.36	15.35
O		7.64
물	0.13	0.14

결정성 비스-디프로필암모늄 염의 X-선 회절도(가장 중요한 선의 반사 선 및 강도)

2θ	강도
8.5	강
8.9	약
9.4	강
10.0	중
11.2	약
11.6	약
12.5	약
13.2	강
13.9	강
14.3	약
14.7	약
15.1	약
15.6	약
16.0	약
17.0	중
17.9	중
18.7	강
19.9	약
20.4	약
20.6	약
21.0	강
21.7	약
22.3	중
23.1	강
24.5	약
25.5	중
25.8	약
26.7	약
28.6	약

실시예 16

발사르탄의 비스-디부틸암모늄 염

아세톤 30 ml 중 발사르탄 2.15 g의 용액을 약 25℃에서 디부틸아민1.4 g과 혼합하였다. 잠시 후 결정화가 시작되고, 진한 현탁액을 이소프로필 아세테이트 20 ml로 약 1 시간에 걸쳐 점차 희석시켰다. 약 25℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 결정을 흡입하여 제거하고, 10 ml의 이소프로필 아세테이트로 2번 세척하고, 진공 하에 50℃에서 건조시켰다. 무색의 약하게 습기를 흡수하는 결정 분말을 얻었다.

원소 분석: C₄₀H₆₇N₇O₃, 0.5 몰 H₂O

	측정값 (%)	계산값 (%)
C	68.25	68.30
H	9.79	9.75
N	13.89	13.94
O		8.01
물	1.33	1.33

결정성 비스-디부틸암모늄 염의 X-선 회절도(가장 중요한 선의 반사 선 및 강도)

2θ	강도
7.5	매우 강
8.5	중
9.7	강
12.7	강
13.3	약
14.1	강
15.1	중
16.4	강
17.7	약
18.2	약
19.5	강
19.9	중
20.5	중
21.4	중
21.9	중
22.2	중

22.6	중
23.0	강
23.7	약
24.2	약
24.7	중
25.7	중
26.0	약
26.5	약
28.8	약

제형 실시예 1

직접 압축 정제

No.	성분	배치 당 비율 [g]	정제 코어 당 비율 [g]
1	발사르탄 칼슘 염 테트라하이드레이트	134.24	80
2	Avicel PH 102 (마이크로결정성 셀룰로오스)	60.408	36
3	락토오스 (결정성)	96.1494	57.3
4	크로스포비돈	7.551	4.5
5	에어로실 (실리카, 콜로이드성 무수)	0.839	0.5
6	마그네슘 스테아레이트 (식물성)	6.2086	3.7

성분 no. 1을 0.5 mm 체를 통해 체질하고 Turbula에서 15분 동안 성분 1-6과 함께 혼합하였다. 직경 8 mm의 펀치가 있는 단일 펀치 정제 프레스로 정제를 압축하였다.

제형 실시예 2

롤러 압밀에 의해 제조된 정제

No.	성분	배치 당 비율 [g]	정제 코어 당 비율 [g]
1	발사르탄 마그네슘 염 헥사하이드레이트	400	80
2	Avicel PH 102 (마이크로결정성 셀룰로오스)	270	54
3	크로스포비돈	75	15
4	에어로실 (실리카, 콜로이드성 무수)	7.5	1.5
5	마그네슘 스테아레이트	15	3
6	마그네슘 스테아레이트	7.5	1.5

성분 no. 1-5를 50분 동안 혼합하고 Freund 폴러 압밀기에서 압밀하였다. 밴드를 분쇄하고 성분 no 6과 혼합한 후 직경 8 mm의 펀치가 있는 단일 펀치 정제 프레스를 이용하여 정제로 압축하였다.

Claims

발사르탄의 칼슘염.
제 1 항에 있어서, 결정성, 부분 결정성 또는 무정형 형태의 염.
삭제
제 1 항에 있어서, 발사르탄의 칼슘 염의 테트라하이드레이트.
제 4 항에 있어서,

(i) 다음의 격자간 평면 간격을 포함하는, 기니어(Guinier) 카메라로 찍은 X-선 분말 패턴: d[Å]: 16.1 ±0.3, 9.9 ±0.2, 9.4 ±0.2, 7.03 ±0.1, 6.50 ±0.1, 5.87 ±0.05, 5.74 ±0.05, 4.95 ±0.05, 4.73 ±0.05, 4.33 ±0.05, 4.15 ±0.05, 4.12 ±0.05, 3.95 ±0.05; 또는

(ii) 파장수(cm^-1)의 역수로 표시된 다음의 흡수띠를 갖는 ATR-IR 스펙트럼: 1621 (st); 1578 (m); 1458 (m); 1441 (m); 1417 (m); 1364 (m); 1012 (m); 758 (m); 738 (m); 696 (m) ; 666 (m)

를 특징으로 하는 테트라하이드레이트.
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제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와의 용매화물 또는 수화물 형태의 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 수화물 형태의 염.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, (i) 결정성 형태; (ii) 부분 결정성 형태; (iii) 무정형 형태; 및 (iv) 다형성 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 형태의 염.
제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 첨가제를 함유하는, 고혈압, 울혈성 심부전, 경피적 경혈관 혈관확장술 후 재발협착증, 및 관상동맥 우회로 조성술 후 재발협착증; 죽상경화증, 인슐린 내성 및 X 증후군, 진성 당뇨병 타입 2, 비만, 신병증, 신부전, 만성 신부전, 갑상선기능저하증, 심근경색(MI) 후 생존, 관상 심장병, 노인 고혈압, 가족성 이상지질 고혈압 및 섬유증; 고지혈증, 고지단백혈증 및 고콜레스테롤혈증; 및 녹내장으로 이루어진 군으로부터 선택되는, AT₁ 수용체를 차단함으로써 억제될 수 있는 질병 또는 상태의 예방 또는 치료를 위한 약학 제제.
제 11 항에 있어서,

(i) HMG-Co-A 리덕타아제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(ii) 안지오텐신 전환 효소(ACE) 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(iii) 칼슘 채널 차단제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(iv) 알도스테론 신타아제 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(v) 알도스테론 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(vi) 듀얼 안지오텐신 전환 효소/뉴트럴 엔도펩티다아제(ACE/NEP) 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(vii) 엔도텔린 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염,

(viii) 레닌 억제제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및

(ix) 이뇨제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염

으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 조성물과 조합하여 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 염을 함유하는 약학 제제.
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(i) 발사르탄 및 적절한 염기를 물을 함유하는 유기 용매에 첨가하고,

(ii) 예를 들면 (필요하다면 감압 하에) 가열하거나, 예를 들어 실온에서 천천히 증발시켜 용매를 농축시키고,

(iii) (a) 증발 잔류물(아직 따뜻하고 아직 약간의 물을 함유하는 것이 유리함)을 적절한 용매에 현탁시키거나

(b) 용매 중에 물을 가해,

a) 및 b)에서 현존하거나 첨가된 물이 유기 용매 중에 용해되어 추가의 상을 형성하지 않을 정도의 양으로 존재함으로써, 증발 잔류물을 필요한 양의 물로 평형시키고,

(iv) 얻어진 염을 분리하는 것

을 특징으로 하는, 제 1 항에 따른 염의 제조 방법.