JP5303370B2 - バルサルタンの塩類 - Google Patents

Description

本発明は、式

で示されるＡＴ_１受容体アンタゴニスト（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル−メチル］−アミン（バルサルタン）の追加的な新規塩類および塩水和物に関するものである。

有効成分バルサルタンは、欧州特許第０４４３９８３号、特に実施例１６で具体的に記載されている遊離酸である。それは、２個の酸性水素原子、すなわち（ｉ）カルボキシル基の水素原子（Ｈ原子）および（ｉｉ）テトラゾール環の水素原子を有する。従って、一方の酸性Ｈ原子（主としてカルボキシルＨ原子）または両方の酸性Ｈ原子は、１価またはそれより多価、例えば２価カチオンにより置き換えられ得る。また、混合塩類も形成され得る。

欧州特許第４４３９８３号は、バルサルタンの具体的な塩類または塩溶媒和物、例えば水和物については全く開示していない。また、塩類または塩溶媒和物、例えば水和物の特殊な特性についても述べていない。一方、有効成分バルサルタンは、一連の国々においてはディオバン（ＤＩＯＶＡＮ）の商標名で抗高血圧剤として紹介されている。

遊離酸バルサルタンは、閉じたるつぼでは８０〜９５℃および開いたるつぼでは１０５〜１１０℃の融点および１２ｋＪ／ｍｏｌの融解エンタルピーを有する。比旋光度は、メタノール中ｃ＝１％の濃度について測定された［α］^２０ _Ｄ＝（−７０±２）°である。

バルサルタン結晶および塩水和物の密度を、ヘリウムピクノメーター（ミクロメリティクスのアキュピック１３３０、ノアクロス、ジョージア、米国）により測定した。遊離酸バルサルタンの結晶についての密度は１.２０±０.０２である。

Ｘ線回折図は、本質的に非常に広範な散乱したＸ線反射により構成される。従って、遊離酸は、Ｘ線下ではほぼ非結晶性（アモルファス）であることを特徴とする。１２ｋＪ／ｍｏｌの測定された融解エンタルピーと融点を結び付けると、遊離酸バルサルタンについての粒子または構造ドメインにおける相当な残留配置の存在が明白に確認される。

例えば、化学的製造工程の最終段階後の乾燥または粉砕工程および同じく医薬処方物の製造工程でより扱い易く、薬剤物質の製造方法の改良を招くバルサルタンのさらに安定した、例えば結晶形態が要望されている。塩形成を通じて改良された形態を発見すべく多くの無駄な試みが為されてきたが、かかる形態は理想的には可能な限り結晶状で、かつ物理的および化学的に安定したものである。出発材料として本明細書で挙げられた物質、溶媒場物、例えばその水和物および多形形態の両方を含む本発明による塩類のみ、改良された所望の特性を呈する。

所望の有利な特性をもつバルサルタンの塩類および塩水和物の形成は、困難であることが判明している。大多数の場合、例えば、安定性をほとんど伴わない非結晶性塩類（例えば、硬フォーム、蝋または油類）が得られる。十分な研究により、本発明によるバルサルタンの追加的な塩類および塩水和物は、遊離酸バルサルタンと比べて特に有利であると証明されたことが示されている。

本発明の目的は、マグネシウム塩およびカルシウム塩から成るアルカリ土類金属ならびに塩混合物の群から選択されるバルサルタンの塩類および塩水和物、またはそれぞれその非結晶形態、溶媒和物、特に水和物、ならびに多形形態、それぞれの製造および使用ならびに上記塩類を含む医薬調製物である。

塩混合物は、（ｉ）上記群から選択される異なるカチオンからの単一塩形態または（ｉｉ）例えば塊状形態で存在する単一塩形態の混合物または（ＩＩＩ）異なる物理相、例えば幾つかの多形形態、種々の水和物または同じく無水物、種々の非結晶形態から成る単一塩または塩水和物の混合物または（ＩＶ）（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）項で列挙した形態を互いに含む混合物である。

好ましい塩類は、例えばバルサルタンのカルシウム塩の結晶および非結晶形態、特にその水和物形態、主として四水和物、三水和物、一水和物、ジ−（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物、無水物、非結晶形態、バルサルタンのマグネシウム塩の結晶形態、特にその水和物形態、主として六水和物、三水和物、一水和物、無水物、非結晶形態から選択される。

本発明による塩類は、好ましくは単離された本質的に純粋な形態で、例えば９５％より大、好ましくは９８％より大、主として９９％より大の化学的純度で存在する。本発明による塩類の鏡像体純度は９８％より大、好ましくは９９％より大である。

遊離酸と比べると、本発明による塩類、またはその非結晶形態、溶媒和物、例えば塩水和物、および同じく対応するその多形形態は、予想外に有利な特性を有する。所定の条件下で、結晶性塩類および結晶性塩水和物は、著しい吸熱融解エンタルピーと結びついた明白な融点を有する。本発明による結晶性塩類、塩水和物、非結晶形態およびそれらの混合物は、安定性が限られている、すなわち固体としてのそれらは安定性範囲が限られている。安定させるため、それらは例えば生薬処方物により達成され得るある種の措置を必要とする。

さらに、本発明による結晶性および非結晶性塩類および塩水和物は両方とも、水中での高い解離度すなわち実質的に改良された水に対する溶解度を有する。一方では溶解プロセスがより迅速となり、他方では上記溶液にとって水はより少量ですむため、これらの特性は有利である。さらに、水に対する溶解度が高くなると、ある種の条件下では、固体用量形態の場合における塩類または塩水和物の生物学的利用能もまた増強され得る。改良された特性は、特に患者にとって有益である。

ある種の塩水和物の高い結晶度により、選択された分析方法、特に様々なＸ線方法および／または好ましくはＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）の手段による赤外スペクトルの使用が可能となり、両方法の使用により、それらの放出の明白で単純な分析が行われ得る。この因子はまた、製造、貯蔵および患者への投与中における活性物質およびその生薬形態の品質にとって非常に重要である。

従って、本発明は、バルサルタンの結晶性、同じく部分結晶性および非結晶性塩類または塩水和物に関するものである。

溶媒和物、例えば水和物と同様、本発明はまた、本発明による塩類の多形形態に関するものである。

本発明による塩類の溶媒和物および同水和物は、例えば一‐、二‐、三‐、四‐、五‐、六‐溶媒和物または水和物としてそれぞれ存在し得る。溶媒和物および水和物はまた、１溶媒和物または１水和物分子につきたとえば２、３、４個の塩分子をもつ化学量論比で構成され得る。例えば、２個の塩分子が３、５、７個の溶媒または水和物分子に関して化学量論的である別の可能性もある。結晶化に使用される溶媒、例えばアルコール、特にメタノール、エタノール、アルデヒド、ケトン、特にアセトン、エステル、例えば酢酸エチルは、結晶格子に埋封され得る。好ましいのは、医薬上許容される溶媒である。選択された溶媒または水が結晶化および後続製造工程で溶媒和物または水和物に導かれるかまたは直接遊離酸に至る範囲は、一般的に予測不能であり、製造条件の組合せおよびバルサルタンおよび選択された溶媒、特に水間における様々な相互作用により異なる。生成した塩、塩溶媒和物または塩水和物形態の結晶または非結晶性固体の各安定性を実験により測定しなければならない。すなわち、これらの環境下では、異なる結晶固体および異なる非結晶物質が両方とも製造され得るため、単に生成した固体における化学組成および分子の化学量論比に焦点を絞ることはできない。

結晶構造における水分子は、強い分子間力により結合されていることにより、一部、非常に安定しているこれらの結晶の構造形成の必須要素を代表するため、対応する水和物について塩水和物の記載が好まれ得る。しかしながら、水分子はまた、むしろ弱い分子間力により結合しているある種の結晶格子にも存在している。上記水分子は、エネルギー効果は低いが、多かれ少なかれ形成された結晶構造に組込まれている。非結晶固体における含水量は、一般に、結晶性水和物中と同様明白に測定され得るが、乾燥および周囲条件により大きく異なる。対照的に、安定した水和物の場合、医薬活性物質および水間に明白な化学量論比が存在する。多くの場合、これらの比は化学量論値を完全には満たさず、通常、それは、不完全さまたはある種の結晶欠損故に、理論値と比べて低い値に近い。弱く結合した水についての有機分子対水分子の比は、かなりの程度まで、例えば無水形態から一‐、二‐、三‐または四‐水和物に及ぶ範囲まで変わり得る。他方、非結晶性固体では、水の分子構造分類は、化学量論的ではない。しかしながら、分類はまた、ただ偶然で化学量論的であることもあり得る。

場合によっては、層構造が例えばアルカリ金属塩類、特にカリウム塩で形成され、その結果埋封された水分子が特定された形態で測定され得ないため、水分子の正確な化学量論を分類することができないこともある。

同一の化学組成を有する結晶性固体について、生成した異なる結晶格子は多形（polymorphism）の語により要約される。

また、前記および後記において本発明による塩類といえば、適宜および都合に応じて、対応する溶媒和物、例えば水和物、および多形修飾体、および同じく非結晶形態を全て包含するものと理解すべきである。

特に好ましい塩水和物は、多形形態Ａ_１,Ｃａにおけるバルサルタンのカルシウム塩の四水和物である。密閉した試料容器において、Ｔ_ｒ＝１０Ｋ／分の加熱速度の場合、それは１９０±１.５℃の融点および７９±４ｋＪ・Ｍｏｌ^−１の融解エンタルピーを有する。バルサルタンＡ_１,Ｃａのカルシウム塩の四水和物は、水和物の水に関する点、従って分子の化学および物理構造に関する点の両方で、融点では安定していない。示された融点は、密閉試料容器でしか測定され得えない水和物融点である。壁厚さが０.２ｍｍの金容器を使用した。２〜４ｍｇ間の塩水和物の試料中で秤量後、それらを低温溶接により密封した。これらの金容器は、約２２マイクロリットルの内部自由容量を有する。塩水和物の強い脱水が融点測定中に行なわれ得ないように、試料の量および加圧容器の容量を適切に適合化させなければならない。摂氏１９１°での水の分圧は約１３ｂａｒであるため、融点測定中におけるＤＳＣ（示差走査熱量計）での開口容器によると、無水物への変換が行われる。高い水和物融点および融解エンタルピーの量は、両方ともバルサルタンのカルシウム塩の四水和物のＡ_１,Ｃａ形態の結晶格子の例外的な安定性の現われである。これら２つの熱力学的特徴は、遊離酸と比べて、２つの対応するデータ、すなわち９０℃の密閉系での融点および１２ｋＪ／Ｍｏｌの融解エンタルピーを伴う有利な物理特性を実証している。Ｘ線データと一緒に、これらの熱力学的データは、この結晶格子の高い安定性を証明している。それらは、多形Ａ_１,Ｃａのバルサルタンカルシウム塩の四水和物の特殊な物理および化学抵抗についての基礎である。

同様に、赤外スペクトルの測定は、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製の器械スペクトラムＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により行なわれた。

バルサルタンＡ_１,Ｃａのカルシウム塩の四水和物は、波長の逆数（cm^−１）で表される吸収帯を有する：３５９４（w）; ３３０７（w）; ３０５６（w）; ２９６０（m）; ２８７１（w）; １６２１（st）; １５７８（st）; １４５９（m）; １４４２（m）; １４１７（m）; １４０７ （m）; １３６４（m）; １３５７ （m）; １３１９（m）; １２７４（m）; １２４２（w）; １２１１（m）; １１８０（m）; １１４９（w）; １１３７（m）; １１０５（m）; １０９９（m）; １０１２（m）; １００３（m）; ９７４（m）; ９６５（w）; ９５５（w）; ９４１（w）; ８６３（w）; ８５６（w）; ８４４（m）; ８２３（m）; ７９１（m）; ７８４（m）; ７５８（m）; ７３８（st）; ６９８（m）。

吸収帯の強度は以下の通り示される：（ｗ）＝弱い；（ｍ）＝中位および（ｓｔ）＝強い強度。

バルサルタンカルシウム塩の四水和物の多形形態Ａ_１,ＣａについてのＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、波長の逆数（ｃｍ^−１）で表される以下の値により示されている：３３０７（w）; ２９６０ （m）; １６２１（st）; １５７８（st）; １４５９（m）; １４４２（m）; １４１７（m）; １４０７ （m）; １３６４（m）; １３５７ （m）; １３１９（m）; １２７４（m）; １２１１（m）; １１８０（m）; １１３７（m）; １０１２（m）; １００３（m）; ９７４（m）; ７５８（m）; ７３８（st）; ６９８（m）。ＡＴＲ−ＩＲの全吸収帯についての誤差限界は、±３ｃｍ^−１である。

含水率は、バルサルタンカルシウム塩の四水和物について理論的には１３.２％である。熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて、２５℃および２２５℃間で１２.３％として多形形態Ａ_１,Ｃａについての含水率を測定した。合計式をこの（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ （３.７ ± ０.２） Ｈ_２Ｏから計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としてバルサルタンＡ_１,Ｃａのカルシウム塩の四水和物についての水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。結果を表１に示す。

物理−化学的手順、例えば乾燥、ふるい分け、粉砕について、および医薬賦形剤を用いて実施される製剤工程、すなわち混合工程、造粒、噴霧乾燥、錠剤化の両方における純粋活性物質の品質についての本質的特徴は、問題の環境の温度および相対湿度に左右されるこの活性物質の吸水性または水分喪失である。ある種の処方物の場合、遊離および結合水は疑い無く賦形剤と共に導入され、および／または各処方工程に付随する理由のため製造された塊に水を加える。こうして、医薬活性物質を、数時間またはさらには数日間にも及ぶ期間にわたる製造および製剤工程中、主として温度により変化する異なる活性（部分蒸気圧）の遊離水に曝露する。しかしながら、温度および相対湿度に関して相当の一定条件下におけるある一定の平衡期間後、活性物質の製造およびバルサルタン塩の処方において十分に特定された水和物形態に到達することは容易に可能である。

Ｘ線粉末パターンにより測定した格子面間隔を用いて、バルサルタンカルシウム塩の四水和物のさらなる特性検定を実施する。室温でＣｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）によりＸ線粉末パターンの測定を行った。格子面間隔を算出するためのフィルムの評価を、視覚的およびライン‐スキャナー（ヨハンソン・タビィ、スウェーデン）の両方で行い、反射強度を同時に測定する。

バルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_１,Ｃａの好ましい特性は、確かめられたＸ線回折図の格子面間隔ｄから得られ、以下、適切な誤差限界で平均値を示す。

以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。
d［Å］: １６.２±０.３ （vst）、１１.４±０.２ （vw）、９.９±０.２（w）、９.４±０.２（vw）、８.０６±０.１（vw）、７.７３±０.１（vw）、７.０５±０.１（vw）、６.５０±０.０５（vw）、６.３６±０.０５（vw）、５.８２±０.０５（w）、４.９４±０.０５（vw）、４.７３±０.０５（vw）、４.３３±０.０５（vw）、４.１７±０.０５（vw）、４.１３±０.０５（vw）、３.９３±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的な反射は、以下の格子面間隔を示す：d ［Å］: １６.２±０.３、１１.４±０.２、９.９±０.２、９.４±０.２、８.０６±０.１、７.０５±０.１、６.５０±０.０５、５.８２±０.０５、４.９４±０.０５、４.７３±０.０５、４.３３±０.０５、４.１７±０.０５、４.１３±０.０５、３.９３±０.０５。

バルサルタンカルシウム塩の四水和物の別の多形形態は、固体状形態Ａ_２,Ｃａである。形態Ａ_２,Ｃａの融点は１９５±１.５℃であり、融解エンタルピーは９８±８ｋＪ／Ｍｏｌである。示された融点は、密閉試料容器でしか測定され得ない水和物融点である。金容器および塩水和物２〜４ｍｇ間の試料重量を使用する。適用加熱速度はＴ_ｒ＝１０Ｋ／分である。詳細については、形態Ａ_１,Ｃａについて記載した説明を参照。カルシウムバルサルタン塩の四水和物Ａ_２,Ｃａは、水不含有Ｎ_２雰囲気中、１０Ｋ／分の加熱速度で熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いることにより温度の関数として以下の水分喪失を明らかにしており、重量喪失を表２に示す。

理論的含水率は、バルサルタンカルシウム塩四水和物については１３.２％である。Ａ_２,Ｃａ形態の四水和物は、１２.８％の重量喪失として測定された２２５℃での結合水含有率を有し、合計式は、この（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・（３.９ ± ０.２） Ｈ_２Ｏから算出される。

四水和物Ａ_２,Ｃａ形態のバルサルタンのカルシウム塩の固態特性確認は、Ｘ線粉末パターンおよび格子面間隔への反射の評価により達成される。室温でＣｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）により具体的な説明を伴わずに終始測定を行う。格子面間隔を算出するためのフィルムの評価を、視覚的およびライン‐スキャナー（ヨハンソン・タビィ、スウェーデン）の両方で行い、反射強度を同時に測定する。バルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_２,Ｃａの好ましい特性は、確かめられたＸ線回折図の格子面間隔ｄから得られ、以下、適切な誤差限界で値を示す。以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。

d［Å］: １６.２±０.３（vst）、９.９±０.２（w）、９.４±０.２（vw）、８.０５±０.１（vw）、７.７２±０.１（vw）、７.０４±０.１（vw） ６.４９±０.０５（w）、６.３５±０.０５（vw）、５.８２±０.０５（w）、４.９４±０.０５（vw）、４.７３±０.０５（vw）、４.３４±０.０５（vw）、４.１３±０.０５（m）、３.９３±０.０５（w）、３.３０±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的な反射は、以下の格子面間隔を示す：d ［Å］: １６.２±０.３、９.９±０.２、９.４±０.２、８.０５±０.１、７.０４±０.１、６.４９±０.０５、５.８２±０.０５、４.９４±０.０５、４.１３±０.０５、３.９３±０.０５。

新規物質は、Ｂ_１,Ｃａと命名されたバルサルタンカルシウム塩の三水和物の多形形態として見出された。物質Ｂ_１,Ｃａの融点は、Ｔ_fus＝１７５±３℃として１０Ｋ／分の加熱速度で密閉試料セルにおいて測定され、部分結晶試料の融解エンタルピーは１２±４ｋＪ／Ｍｏｌである。

含水率は、バルサルタンのカルシウム塩の三水和物については理論上１０.２４％である。熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて、９.９±０.４％として多形形態Ｂ_１,Ｃａについての含水率を測定した。合計式を、バルサルタンカルシウム塩の三水和物のこの多形形態（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_２Ｏ_３）^２− Ｃa^２+ ・ （２.９ ± ０.３） Ｈ_２Ｏから計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としてバルサルタンの多形形態Ｂ_１,Ｃａのカルシウム塩の三水和物についての水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。結果を表３に示す。

バルサルタンＢ_１,Ｃａのカルシウム塩の三水和物の固態特性確認は、好ましくはＸ線粉末パターンおよび格子面間隔の評価により実施される。バルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_１,Ｃａの２試料および２種の異なる器械で測定を行った。使用した第一の器械は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ、オーストリア国）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えた、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔであった。第二の器械は、同じくフィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折計ＰＷ１７１０である。対照標準試料、すなわちバルサルタンのカルシウム塩の四水和物による２つの並行測定を用いることにより、Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）により粉末回折計ＰＷ１７１０を対応させた。格子面間隔を粉末回折計ＰＷ１７１０からギニエカメラの値に到達させるための補正は、１６Åのｄ値についての＋０.５５Åから５.７Åのｄ値についての＋０.０２Åの範囲であった。低いｄ値について補正は必要無かった。

格子面間隔ｄによるバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_１,Ｃａの特性確認は上記と同様であり、以下の値で適切な誤差限界により示されている。以下の略語を用いてｄ値の強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d ［Å］: １６.０±０.３（vst）、１１.４±０.２（m）、１０.０±０.２（vw）、９.４±０.２（vw）、９.１±０.２（vw）、８.０６±０.１（vw）、７.７５±０.１（vw）、７.０３±０.１（vw）、６.４８±０.０５（vw）、６.１０±０.０５（vw）、５.７６±０.０５（vw）、５.１６±０.０５（vw）、４.９５±０.０５（vw）、４.７５±０.０５（vw）、４.６８±０.０５（vw）、４.３３±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的な反射は、Ｂ_１,Ｃａ形態について以下の格子面間隔を表す：d ［Å］: １６.０±０.３、１１.４±０.２、１０.０±０.２、９.４±０.２、８.０６±０.１、７.７５±０.１、７.０３±０.１、６.４８±０.０５、６.１０±０.０５、５.１６±０.０５、４.７５±０.０５。

バルサルタンカルシウム塩の三水和物の新規多形形態Ｂ_２,Ｃａは、パーキン‐エルマー・コーポレーション（ノアウォーク、コネティカット、米国）製パイリス１ＤＳＣ（示差走査熱量計）により密閉試料セルで測定された１９７±１.５℃の融点を有する。融解のエンタルピーもまた、同じく６２±６ｋＪ／Ｍｏｌとして１０Ｋ／分の加熱速度で測定されたＤＳＣ曲線から測定された。バルサルタンカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの融点のＤＳＣ測定中、この物質に存在する非結晶物質の明白な証明として、同じくガラス転移が観察された。ガラス転移温度を、物質、すなわちバルサルタンカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの比熱変化の中間点としてＴｇ＝６８±２０℃により計算した。比熱変化についての値を、Δc_p=０.２±０.１ Ｊ・（g・Ｋ）^−１として計算した。比熱の変化についてのこの値に近似した物質Ｂ_２,Ｃａに存在する非結晶性は、１８±１２％である。バルサルタンのカルシウム塩の結晶性三水和物Ｂ_２,Ｃａは、ＤＳＣ パイリス１で測定された融解熱により異なり、主成分はこの結晶性生成物であって、バルサルタンのカルシウム塩の非結晶性部分は小部分である。

バルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの含水率は、１０.５±０.５％である。この値は、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定された。合計式は、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２−Ｃa^２+ ・（３.１±０.３）Ｈ_２Ｏとして三水和物Ｂ_２,Ｃａの多形についてのこの結合水含有率から計算された。

水はまた物質Ｂ_２,Ｃａの非結晶性部分にも存在し得るが、非結晶性部分の濃度に左右される。この水は、結晶性部分の水和物形態における水分子とは異なる形で結合した非結晶性部分内にある。まず推定されることとして、材料の状態に到達する最終工程がバルサルタンのカルシウム塩の無水物形態を通らない場合、結晶性および非結晶性部分は水濃度の点で類似していると言える。この事実についての説明は、バルサルタンのカルシウム塩の分子構造により与えられ、同じことがバルサルタンのマグネシウム塩についても当てはまる、すなわち塩構造は、かなりの部分まで分子相互作用性物質バルサルタン、カルシウムまたはマグネシウムおよび遊離水ではないが、構造的結合水である水の近距離オーダーに基づいている。この近距離分子構造は、非結晶性部分については結晶性部分とかなり類似している。勿論、非結晶性材料では、結晶性材料とは対照的に長距離オーダーが完全に欠如しており、この場合に分子があるとすれば、バルサルタンの三水和物Ｂ_２,Ｃａカルシウム塩における分子は、単一結晶内の全分子と構造的に相互関係のある過度に近隣の分子である。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数として三水和物Ｂ_２,Ｃａについての水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。バルサルタンのカルシウム塩の三水和物の多形Ｂ_２,Ｃａに関する結果を表４に示す。

バルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの固態特性確認は、２種の異なる器械および格子面間隔の評価でもたらされた２種の異なる電荷を用いたＸ線粉末分光法により実施された。第一の器械は、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折計ＰＷ１７１０であった。第二の器械は、Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いた、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラＦＲ５５２（エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）であった。第一の器械をギニエカメラにより対応させたところ、補正は、１６Åのｄ値についての＋０.５５Åから５.７Åのｄ値についての＋０.０２Åの範囲であった。低いｄ値について補正は必要無かった。格子面間隔によるバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの特性確認は上記と同様であり、以下の値で適切な誤差限界により示されている。以下の略語を用いてｄ値の強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d ［Å］: １６.２±０.３（vst）、１１.５±０.２（w）、９.９±０.２（w）、９.４±０.２（w）、９.０±０.１（vw）、８.１３±０.１（vw）、７.７８±０.１（vw）、７.０４±０.１（vw）、６.５０±０.１（vw）、６.０９±０.０５（vw）、５.７９±０.０５（vw）、５.１８±０.０５（vw）、４.９５±０.０５（vw）、４.７４±０.０５（vw）、４.１６±０.０５（w）。

Ｘ線回折図における特徴的反射は、以下の格子面間隔を示す：d［Å］: １６.２±０.３、１１.５±０.２、９.９±０.２、９.４±０.２、７.０４±０.１、６.５０±０.１、５.７９±０.０５、４.７４±０.０５、４.１６±０.０５。

バルサルタンのカルシウム塩の三水和物の別の多形、すなわちＢ_３,Ｃａは、１９２±１.５℃の密閉試料セルにおいて１０Ｋ／分の加熱速度で測定された融点を有する。融解エンタルピーは、１７±４ｋＪ／ＭｏｌでのＤＳＣ測定法により同じく測定された。

６５℃でＤＳＣにより観察されたガラス転移現象は、sc_p = ０.３ ３g^−１・Ｋ^−１の比熱の変化を明らかにしている。三水和物としてのバルサルタンの１００％非結晶性カルシウム塩の比熱の変化と比べて、Ｂ_３,Ｃａの非結晶含有率は５０％であると見積もられ得る。従って、結晶性Ｂ_３,Ｃａの融解エンタルピーは、３４±１０ｋＪ／Ｍｏｌである。

バルサルタンカルシウム塩の三水和物についての多形形態Ｂ_３,Ｃａの含水率は、ＴＧＳ−２と称する熱重量測定装置（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）で測定したところ、９.８±０.５％の値であった。合計式を、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・（２.９ ± ０.３） Ｈ_２Ｏとして多形形態Ｂ_３,Ｃａについてのこの結合水含有率から計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての三水和物Ｂ_３,Ｃａに関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。バルサルタンのカルシウム塩の三水和物の多形Ｂ_３,Ｃａに関する結果を表５に示す。

Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いた、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラＦＲ５５２（エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）を設置して、バルサルタンのカルシウム塩の三水和物形態Ｂ_３,Ｃａの格子面間隔により結晶格子を室温で特性検定した。

バルサルタンのカルシウム塩の三水和物形態Ｂ_３,ＣａについてのＸ線回折図における反射は、以下の格子面間隔ｄを表しており、値は適切な誤差限界により示されている。以下の略語を用いてｄ値の強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d ［Å］: １６.１±０.３（vst）、１１.４±０.２（m）、９.９±０.２（w）、９.４±０.２（w）、９.０±０.１（vw）、８.０４±０.１（vw）、７.７３±０.１（vw）、７.０３±０.１（vw）、６.４７±０.０５（vw）、６.３３±０.１（vw）、６.０９±０.０５（vw）、５.７９±０.０５（w）、５.１７±０.０５（vw）、４.９５±０.０５（vw）、４.７３±０.０５（vw）、４.４８±０.０５（vw）、４.３３±０.０５（vw）、４.１５±０.０５（vw）、４.１１±０.０５（vw）、３.９４±０.０５（vw）、３.６１±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的反射は、以下の格子面間隔を示す：d［Å］: １６.１±０.３、１１.４±０.２、９.９±０.２、９.４±０.２、９.０±０.１、７.０３±０.１、６.４７±０.０５、５.７９±０.０５、４.１５±０.０５、３.９４±０.０５。

赤外スペクトルの測定は、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製の器械スペクトラムＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により行なわれた。

バルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_３,Ｃａは、波長の逆数（cm^−１）で表される以下のＡＴＲ−ＩＲ吸収帯を有する：３５９４（w）; ３３０９（w）; ３０５３（w）; ２９５９（w）; ２９３０（w）; ２８７０（w）; １６２１（m）; １５７７（m）; １５０５（w）; １４５８（m）; １４１６（m）; １４０５（m）; １３５４（w）; １３０１（w）; １２７３（w）; １２１０（w）; １１７９（w）; １１３８（w）; １１０４（w）; １０９９（w）; １０１２（w）; １００３（w）; ９７４（w）; ９４１（w）; ９０６（w）; ８５６（w）; ８４１（w）; ７５６（m）; ７３７（m）; ６６７（m）。

吸収帯の強度は以下の通り示される：（ｗ）＝弱い；（ｍ）＝中位および（ｓｔ）＝強い強度。

バルサルタンカルシウム塩の三水和物の多形形態Ｂ_３,ＣａについてのＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、波長の逆数（ｃｍ^−１）で表される以下の値により示されている：３５９４（w）; ２９５９（w）; １６２１（st）; １５７７（m）; １４５８（m）; １４０５（m）; １３５４（w）; １２７３（w）; １０１２（w）; ７５６（m）; ７３７（m）; ６６７（m）。ＡＴＲ−ＩＲの全吸収帯についての誤差限界は、±３ｃｍ^−１である。

さらに、バルサルタンのカルシウム塩の一水和物Ｃ_１,Ｃａとして新規物質が見出された。

結合水含有率は、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）で測定したところ３.１±０.３％である。合計式を、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・（０.８ ± ０.２） Ｈ_２Ｏとして一水和物Ｃ_１,Ｃａについての結合水含有率から計算した。

バルサルタンＣ_１,Ｃａのカルシウム塩の一水和物の固態特性確認は、Ｘ線粉末パターンおよび格子面間隔の評価により実施された。使用した器械は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ、オーストリア国）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えた、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔであった。

格子面間隔ｄによるバルサルタンのカルシウム塩の一水和物Ｃ_１,Ｃａの特性検定は常法で行われ、以下の値において適切な誤差限界により示されている。以下の略語を用いてｄ値の強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d ［Å］: １６.０±０.３（m）、１５.０±０.３（vst）、１１.６±０.２（w）、９.９±０.２（vw）、９.４±０.２（vw）、８.０２±０.１（vw）、７.５３±０.１（vw）、７.０２±０.１（vw）、６.４７±０.０５（vw）、６.１１±０.０.５（vw）、４.５０±０.０５（vw）、４.３４±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的反射は、以下の格子面間隔を示す：d［Å］：１６.０±０.３、１５.０±０.３、１１.６±０.２、９.４±０.２、７.５３±０.１、６.１１±０.０５。

驚くべきことに、ジ‐（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物である、Ｄ_１,Ｃａと命名された別の新規物質が見出された。この新規物質Ｄ_１,Ｃａの融点は、１０Ｋ／分の加熱速度およびパーキン‐エルマー・コーポレーション（ノアウォーク、コネティカット、米国）製のパイリス１と呼ばれるＤＳＣにより密閉試料セルで測定されたところＴ_fus＝２１０±２℃である。上記説明と同じ器械および同じ手順で、融解熱を測定した。融解熱は、１００％結晶ジ−（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物についてのジ−（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物に関するもので、９４ｋＪ／Ｍｏｌに近似している。

五水和物としてのジ−（バルサルタンのカルシウム塩）の含水率は、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）で測定したところ、２２５℃のプラトーで８.１±０.５％の値を示した。合計式を、［（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+］_２・（４.７ ± ０.３） Ｈ_２Ｏとして物質Ｄ_１,Ｃａについてのこの結合水含有率から解明した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としてのジ‐（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物Ｄ_１,Ｃａに関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。ジ−（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物に関する結果を表６に示す。

室温でＣｕ−Ｋａ_１照射を用いた、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）により、ジ‐（バルサルタンのカルシウム塩）五水和物Ｄ_１,Ｃａの固態特性検定を実施した。格子面間隔を算出するためのフィルムの評価を、ライン‐スキャナー（ヨハンソン・タビィ、スウェーデン）により行い、反射強度を同時に測定する。Ｘ線回折図における反射を評価したところ以下の格子面間隔ｄが得られ、それらの値を適切な誤差限界で示す。以下の略語を用いてｄ値の強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d［Å］: １５.５±０.３（vst）、１１.５±０.２（st）、９.４±０.２（vw）、９.０４±０.１（w）、７.７５±０.１（vw）、６.４６±０.０５（vw）、６.０９±０.０５（w）、５.８２±０.０５（vw）、 ５.６６±０.０５（vw）、５.１６±０.０５（vw）、４.７６±０.０５（vw）、４.４８±０.０５（vw）、３.８３±０.０５（vw）、３.６０±０.０５（vw）、３.３６±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的な反射は、以下の格子面間隔を示す：d ［Å］: １５.５±０.３、１１.５±０.２、９.４±０.２、９.０４±０.１、６.４６±０.０５、６.０９±０.０５、５.８２±０.０５、５.１６±０.０５、４.４８±０.０５、３.６０±０.０５。

結晶性、部分非結晶性固体の別の新規タイプは、バルサルタンのマグネシウム塩水和物および無水物の群に分類される。特に、多形物質形態でのバルサルタンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_１,Ｍｇは、好ましい物質である。

２０℃の１％溶液で測定された水中のバルサルタンのマグネシウム塩の六水和物の比旋光度は、存在する多形とは無関係でそれが六水和物であれば［α］^Ｄ _２０＝−３８°である。

融点領域におけるこの塩水和物の熱挙動は、ある種の化学的および物理的不安定性を示すに過ぎない。すなわち、熱データは測定条件により異なる。熱量測定データに使用される器械は、終始パーキン‐エルマー・コーポレーション（ノアウォーク、コネティカット、米国）から得られるＤＳＣパイリス１（示差走査熱量計）である。測定は、内部自由容量が約２２マイクロリットルの密閉した金試料容器中に封入された試料で実施され、試料重量は２〜４ｍｇおよびＴ_ｒ＝１０Ｋ／分の加熱速度である。バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物の多形形態Ａ_１,Ｍｇの融点は１３０±３℃であり、融解エンタルピーは４５±５ｋＪ／Ｍｏｌである。多形形態Ａ_１,Ｍｇとしてのバルサルタンのマグネシウム塩の六水和物は、熱重量測定方法を用いる場合に温度の関数として以下の水分喪失を示す。使用された器械は、ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）であり、測定は水不含有雰囲気中で行われた。選択された加熱速度は１０Ｋ／分であった。重量喪失を表７に示す。

理論的含水率は、バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物については１９.１％である。バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物の多形形態Ａ_１,Ｍｇは、１７.３±０.５％の重量喪失として測定された２２５℃での結合水含有率を有する。合計式は、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+・（５.４ ± ０.２） Ｈ_２Ｏとしてこれから計算される。

六水和物Ａ_１,Ｍｇの多形形態についてのバルサルタンのマグネシウム塩の固態特性検定は、Ｘ線粉末パターンおよび格子面間隔への反射の評価により実施される。測定は、３種の異なるＸ線器械により行われた。使用された第一の器械は、室温でＣｕ−Ｋａ_１照射を用いた、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）である。格子面間隔を算出するためのフィルムの評価を、ヨハンソン（タビィ、スウェーデン）によるスキャナーにより実施し、反射強度を同時に測定する。新規物質Ａ_１,ＭｇのＸ線測定に使用した第二の器械は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えた、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔである。固態特性検定で適用された第三の器械は、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折計ＰＷ１７１０である。バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物の多形Ａ_１,Ｍｇの特性確認は、確かめられたＸ線測定結果の格子面間隔ｄから達成される。以下、ｄ値を適切な誤差限界により列挙する。以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d［Å］: １９.６±０.３（vst）、１６.６±０.３（vw）、１０.３±０.２（vw）、９.８±０.２（m）、７.３±０.１（w）、６.９±０.１（vw）、６.０１±０.０５（w）、５.９２±０.０５（w）、 ５.５５±０.０５（vw）、５.３８±０.０５（vw）、５.２３±０.０５（vw）、５.１５±０.０５（vw）、５.０５±０.０５（vw）、４.９０±０.０５（m）、４.５４±０.０５（vw）、４.２２±０.０５（vw）、４.１３±０.０５（vw）、４.０７±０.０５（w）、３.９６±０.０５（vw）、３.７３±０.０５（vw）、３.６４±０.０５（vw）、３.４３±０.０５（w）、３.２９±０.０５（vw）、３.２２±０.０５（vw）、３.１１±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的反射は、以下の面間隔を示す：d ［Å］: １９.６±０.３、１６.６±０.３、１０.３±０.２、９.８±０.２、７.３±０.１、６.０１±０.０５、５.９２±０.０５、５.５５±０.０５、５.３８±０.０５、４.９０±０.０５、４.１３±０.０５、４.０７±０.０５、３.４３±０.０５。

三水和物形態の物質Ｂ_１,Ｍｇは、バルサルタンのマグネシウム塩の部分的非結晶性固体である。三水和物Ｂ_１,Ｍｇは、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定された温度の関数として以下の水分喪失を示す。選択された加熱速度は１０Ｋ／分であった。重量喪失を表８に示す。

三水和物の多形形態であるバルサルタンのマグネシウム塩Ｂ_１,Ｍｇは、２２５℃で１３.０±０.５％の結合水含有率を示しており、表８で２５℃について示されているところによると、実際にさらなる遊離水は物質Ｂ_１,Ｍｇには全く存在しない。熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定を実施した。従って、合計式は、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+・（３.８ ± ０.２） Ｈ_２Ｏとして計算される。

バルサルタンのマグネシウム塩の三水和物Ｂ_１,Ｍｇの固態特性検定は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えた、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製のいわゆる温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔにより実施された。追加のＸ線測定は、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折計ＰＷ１７１０により実施された。物質Ｂ_１,Ｍｇの結晶性部分は格子面間隔ｄでの固態で特性検定され、それらは適切な誤差限界により示されている。以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d［Å］: １５.８±０.３（vst）、１１.０±０.２（w）、８.０±０.２（vw）。

新規物質Ｃ_１,Ｍｇは、バルサルタンのマグネシウム塩の三水和物である。含水率を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定した。この物質、すなわちバルサルタンのマグネシウム塩の三水和物Ｃ_１,Ｍｇについての含水率は、１０.７±０.５％である。合計式は、この（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+・（３.０ ± ０.３） Ｈ_２Ｏとして計算される。

バルサルタンのマグネシウム塩の三水和物Ｃ_１,Ｍｇの固態特性検定は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えた、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製のいわゆる温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔの使用によるＸ線測定法により実施された。バルサルタン三水和物のマグネシウム塩の物質Ｃ_１,Ｍｇの特性確認は、Ｘ線測定により得られた格子面間隔ｄにより為された。以下において、ｄ値は適切な誤差限界により列挙されている。以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d［Å］: １７.９±０.３（m）、１０.２±０.２（w）、８.９６±０.２（m）、７.１８±０.１（w）、６.９７±０.１（vw）、６.８１±０.１（vw）、６.２４±０.０５（vw）、５.９３±０.０５（w）、５.８４±０.０５（w）、５.７２±０.０５（vw）、５.５９±０.０５（vw）、５.４２±０.０５（m）、５.２５±０.０５（vw）、５.１１±０.０５（m）、５.０１±０.０５（st）、４.８２±０.０５（w）、４.６７±０.０５（w）、４.５７±０.０５（vw）、４.４９±０.０５（vw）、４.３０±０.０５（m）、４.１９±０.０５（vst）、４.１３±０.０５（vst）、４.０２±０.０５（vst）、３.８８±０.０５（vw）。

Ｘ線回折図における特徴的な反射は、以下の面間隔を示す：d［Å］: １７.９±０.３、１０.２±０.２、８.９６±０.２、７.１８±０.１、５.９３±０.０５、５.８４±０.０５、５.４２±０.０５、５.１１±０.０５、５.０１±０.０５、４.８２±０.０５、４.６７±０.０５、４.３０±０.０５、４.１９±０.０５、４.１３±０.０５、４.０２±０.０５。

バルサルタンのマグネシウム塩はまた、Ｄ_１,Ｍｇで示される一水和物としての物質を形成している。含水率を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定した。一水和物Ｄ_１,Ｍｇについての含水率は、２.８±０.３％である。合計式は、この（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+・（０.７４ ± ０.２） Ｈ_２Ｏによりこの値から計算された。

バルサルタンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇの固態特性検定は、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔの使用によるＸ線測定法により実施された。このＸ線器械は、アントン・パアールＧｍｂＨ（Ａ−８０５４グラッツ）製の低および中温アタッチメント（attachement）を備えている。

新規物質、すなわちバルサルタンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇの特性確認は、Ｘ線検査で得られた格子面間隔ｄにより立証されている。以下において、ｄ値は適切な誤差限界により列挙されている。以下の略語を用いて強度を括弧内に示す：非常に強い≡ｖｓｔ；強い≡ｓｔ；中位≡ｍ；弱い≡ｗ；および非常に弱い≡ｖｗ。d［Å］: １５.１±０.２（st）、１０.９±０.２（w）、１０.３±０.２（vw）、７.６６±０.１（vw）、７.２１±０.１（vw）、５.１２±０.０５（vw）、４.７５±０.０５（vw）。

バルサルタンのマグネシウム塩の一水和物についてのＸ線回折図における特徴的反射は、以下の面間隔を示す：d ［Å］: １５.１±０.２、１０.９±０.２、１０.３±０.２、７.６６±０.１、５.１２±０.０５。

驚くべきことに、バルサルタンの結晶性塩類は、非結晶性または部分的非結晶性物質に変換され得る。対応する化学物質の結晶性および非結晶性形態は、分子レベルでの結晶および非結晶形態の異なる構造と関係した、異なる物理−化学特性を示す。主たる差異は、固体粒子の三次元構成に存する。結晶性粒子または結晶は、各単一分子周囲の十分に特定された結晶格子位置における所定数の分子の短距離配置を示す。結晶の基本セル内における分子セットのこれら最初の近隣分子は全て、同じ幾何的配置での全結晶格子内にある。単一分子の短距離配置は、低範囲配置と組合わされた結晶にある。反対に、非結晶性物質は、各分子について短距離オーダーのみを示すが、長距離オーダーは、非結晶性固体粒子内には存在しない。この構造的事実の結果は、固相内で低温から出発して加熱する場合における結晶または非結晶性物質の完全に異なる挙動である。結晶性物質は、同じ化学物質の異なる多形について異なり得る融点をもつが、存在する結晶相との相互関係が証明される融解エンタルピーを併せもつことを特徴とする。反対に、非結晶性物質は融点および融解エンタルピーを決して示さない。しかしながら、低温から出発して加熱する場合、非結晶性物質は、ガラス転移温度、モル熱容量がある一定の温度間隔にわたって変化する場合の温度と対応する。この効果の広さは、全く異なる品質に左右される。加熱におけるエンタルピー変化は、ガラス転移については常に試料によるエネルギー取込である。結晶性および非結晶性物質は、幾つかの分光的方法、例えばＸ線、ラマン、ＩＲにより室温で区別される。さらに、固相における結晶性物質の安定性領域全体にわたる高温での特性検定もまた、温度‐湿度粉末回折チャンバーにより可能である。非結晶性物質は広い反射しか示さないため、好ましい特性検定はＸ線方法であるが、結晶性物質は別々の格子面間隔のセットを特徴とする。

バルサルタンのカルシウム塩水和物の非結晶性物質Ｅ_１,Ｃａの固態特性検定は、パーキン‐エルマー・コーポレーション（ノアウォーク、コネティカット、米国）からのＤＳＣ（示差走査熱量計）パイリス１により実施される。すなわち結合水含有率が１３.２％以下である塩水和物の存在故に、バルサルタンの結晶性カルシウム塩についても同じ手順を実行しなければならず、測定を内部自由容量の小さい金容器で行わなければならない。この場合、金容器は約２２マイクロリットルの内部自由容量を有していた。追加的な水、いわゆる遊離水は、非結晶性物質に存在し得、熱重量測定装置および０℃のバルク水についての融解エンタルピーにより検出可能である。開口試料パンにおいて、または試料質量と比べて大きく、試験下の物質の水分により異なる内部自由容量の試料パンによると、水分は、部分的または完全に存在する化学物質から対応する無水物または低含水率の水和物へ転移する際に部分的または完全に蒸発する。壁厚さが０.２２ｍｍの金容器を使用した。１.５〜６ｍｇ間の塩水和物での試料を秤量後、それらを低温溶接により密閉した。四水和物および三水和物に対してバルサルタンのカルシウム塩の非結晶性物質Ｅ_１,Ｃａは、１１±２％の含水率を有する。含水率は、実験製造方法を通じて与えられる。１０Ｋ／分の加熱速度を適用し、約２２マイクロリットルの内部自由容量をもつ密閉金容器中、３〜５ｍｇの試料重量でガラス転移を測定した。ガラス転移温度は、Ｔ_ｇ＝９４±２０℃としてバルサルタンの非結晶性カルシウム塩Ｅ_１,Ｃａについて測定され、比熱の変化はガラス転移温度でΔc_p=０.６±０.３ Ｊ・g^−１・Ｋ^−１として測定される。融点および融解エンタルピーは全く観察され得ない。

無水物に対してバルサルタンのカルシウム塩の非結晶性物質Ｆ_１,Ｃａは、９±２％の含水率を有する。含水率を、熱重量測定法を用いて、水分不含有Ｎ_２雰囲気中ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定する。１０Ｋ／分の加熱速度を適用し、約２２マイクロリットルの内部自由容量をもつ密閉金容器中、２〜４ｍｇの試料重量でガラス転移を測定した。ガラス転移温度は、Ｔ_ｇ＝１４３±２０℃としてバルサルタンの非結晶性塩Ｆ_１,Ｃａについて測定され、比熱の変化はガラス転移温度でΔc_p=０.４±０.１５ Ｊ・g^−１・Ｋ^−１として測定される。融点および融解エンタルピーは全く観察され得ない。これらの熱力学的データ、融点および融解エンタルピーを合わせたものが、結晶性材料または物質の絶対先行条件である。

バルサルタンのマグネシウム塩の非結晶性物質Ｅ_１,Ｍｇは、１６±３％の含水率を有する。非結晶性物質における水分子は水和物を形成している結晶性物質と比べると固体構造内では結合が弱いため、含水率は、非結晶性形態ではそれほど特定されていない。含水率を、熱重量測定法を用いて、水分不含有Ｎ_２雰囲気中ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定する。１０Ｋ／分の加熱速度を適用し、約２２マイクロリットルの内部自由容量をもつ密閉金容器中、２〜４ｍｇの試料重量でガラス転移を測定した。ガラス転移温度はＴ_ｇ＝７８±２０℃であり、比熱の変化はガラス転移温度でΔc_p=０.５±０.２５ Ｊ・g^−１・Ｋ^−１である。融点および融解エンタルピーは全く観察され得ない。

好ましいのは、本質的に非結晶形態を含まない多形形態である。
本発明のさらに別の目的は、本発明による塩類の製造である。

その非結晶性または結晶性形態を含む本発明による塩類または塩水和物は、以下の要領で製造され得る：
塩を形成させるため、２試薬、すなわち酸性バルサルタンおよびそれぞれの塩基が十分に溶け得る溶媒系で工程を実施する。結晶化または沈澱を達成するためには、生成した塩が溶けにくいかまたは全く溶け得ない溶媒または溶媒混合物を使用するのが好都合である。本発明による塩についての一変形は、この塩が非常によく溶ける溶媒を使用すること、およびそれに続いて生成した塩が乏しい溶解性しか示さない溶媒である貧溶媒（anti-solvent）をこの溶液に加えることである。塩結晶化についてのさらなる変形は、例えば、室温または室温より低温で、必要ならば減圧下、ゆっくりと溶媒を蒸発させながら加熱することにより、または種晶を加えて播種することにより、または水和物形成に必要とされる水活性を設定することにより、および／または対応する種晶を加えて播種することにより、塩溶液を濃縮することから成る。これらの製造工程の組合せが適切に選択され得る。

使用され得る溶媒は、例えばＣ_１−Ｃ_５アルカノール、好ましくはエタノールおよびイソプロパノール、ならびにＣ_１−Ｃ_５ジアルキルケトン、好ましくはアセトンおよびその水との混合物である。

塩結晶化用貧溶媒は、例えばＣ_３−Ｃ_７アルキルニトリル、特にアセトニトリル、エステル、特にＣ_２−Ｃ_７アルカンカルボン酸‐Ｃ_１−Ｃ_５アルキルエステル、例えばエチルまたはイソプロピルアセテート、ジ‐（Ｃ_１−Ｃ_５アルキル）‐エーテル、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、さらにはテトラヒドロフラン、およびＣ_５−Ｃ_８アルカン、特にペンタン、ヘキサンまたはヘプタンであり得る。

溶解および結晶化工程は、以下の点を特徴とする：
（ｉ）バルサルタンおよび適切な塩基を好ましくは水含有有機溶媒中で反応させる、
（ｉｉ）例えば、必要ならば減圧下、加熱し、種晶を播種することにより、または室温または高温でゆっくりと蒸発させることにより溶媒系を濃縮し、次いで結晶化または沈澱を開始させる、そして
（ｉｉｉ）得られた塩または塩水和物を単離する。

溶解および結晶化工程において、使用される水含有有機溶媒系は、有利にはアルコール、例えばエタノール、および水、またはアルキルニトリル、特にアセトニトリル、および水の混合物である。

水和物の平衡的結晶化製造方法は、以下の点を特徴とする：
（ｉ）バルサルタンおよび適切な塩基を水含有有機溶媒に加える、
（ｉｉ）例えば必要ならば減圧下で加熱するかまたは例えば室温でゆっくりと蒸発させることにより溶媒を濃縮する、
（ｉｉｉ）濃縮残渣を、
（ａ）有利にはまだ温かく、まだ幾分水を含んでいる濃縮残渣を適切な溶媒に懸濁することにより、または
（ｂ）所定の温度で、または所定の高温から低温に冷却しながら溶媒中で過剰の水を平衡させること
により必要量の水で平衡状態にし、
ただし、ａ）およびｂ）において既存または加えられた水は、水が有機溶媒に溶解し、追加相を形成することはない量で存在するものとし、そして
（ｉｖ）得られた塩を単離する。

水含有有機溶媒として使用される溶媒系は、有利には適切なアルコール、例えばＣ_１−Ｃ_７アルカノール、特にエタノール、および水の混合物を含む。

平衡させるのに適切な溶媒は、例えばエステル、例えばＣ_１−Ｃ_７アルカン‐カルボン酸‐Ｃ_１−Ｃ_７アルキルエステル、特に酢酸エチル、またはケトン、例えばジ‐Ｃ_１−Ｃ_５アルキルケトン、特にアセトンである。

平衡工程は、例えばその高い収率および顕著な再現性について注目に値する。

特に、本発明のアルカリ土類金属は、上記で説明した通り結晶形態で得られ、製造工程で慣用的に使用される適切な溶媒、例えばエステル類、例えばＣ_１−Ｃ_７‐アルカンカルボン酸‐Ｃ_１−Ｃ_７‐アルキルエステル類、特に酢酸エチル、ケトン類、例えばジ‐Ｃ_１−Ｃ_５‐アルキルケトン類、特にアセトン、Ｃ_３−Ｃ_７‐アルキルニトリル類、特にアセトニトリル、またはエーテル類、例えばジ‐（Ｃ_１−Ｃ_５‐アルキル）‐エーテル類、例えばｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、同じくテトラヒドロフラン、または溶媒混合物からの、水和物、または水和物の混合物、または水和物と非結晶形態との混合物形態である。溶解および結晶化工程、または水平衡結晶化工程用いることにより、結晶および非結晶性形態に存在する特定された水和物は、再現可能な形で得られる。

塩類形成工程もまた本発明の目的である。
本発明によるこれらの塩類または塩水和物は、例えば酸性バルサルタンをそれぞれのカチオンに対応する塩基で中和することにより得られる。この中和は、適切には水性媒質、例えば水または水およびバルサルタンが水の場合より溶け易い溶媒の混合物中で実施される。弱い塩基との塩類は、より強い塩基で処理するかまたは酸で処理し、次いで他の塩基で中和することにより、他の塩類に変換され得る。

特にアルカリ土類金属塩水和物の結晶化は、水中、または水および水と混和性または部分的混和性である少なくとも１種の溶媒、すなわちあまり非極性ではないもの、例えばアルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯから成る水性媒質中で実施される。アルカノール部分は、体積にして約１０％〜９９％、または２０％〜９０％、有利には３０％〜７０％に達する。高級アルカノール類の場合、極性の低い溶媒はまた低い濃度で存在し得る。バルサルタンの水に対する溶解性は限られているため、本工程は懸濁液中で、またはバルサルタンが他の溶媒成分に可溶性である場合は溶液中で行なわれることが多い。

一例において、例えばバルサルタンのカルシウム塩を製造するためには、バルサルタンの水溶液を室温で水酸化カルシウム溶液により中和し、溶液を放置して結晶化させる。好ましい手順では、結晶化は、水／エタノールの溶媒混合物から実施され、エタノール比率は体積にして約３０％〜５０％に達する。特に好ましい形態では、結晶化は、体積にして３０％のエタノール中の低温勾配（４０℃で特に１〜２℃）を通して輸送することによる密閉系で実施される。

好ましい変形では、結晶化は、最適化され、例えば少なくとも１個の種晶を加えることにより加速され得る。

水和物、または無水物として望ましい形態および特異的多形、またはその特異的非結晶形態のバルサルタンの塩を製造するため、溶解、化学反応および結晶化工程を特に使用するか、または水‐平衡結晶化、または追加的乾燥‐平衡工程を使用する。以下、溶解および化学反応に続く工程の概略を述べる：

（ｉ）水対バルサルタン塩の所定の分子比を有する塩水和物または水対バルサルタン塩の分子比が異なる水和物の混合物と共に、または水和物および所定のバルサルタン塩の無水物の混合物として、およびこれらの物質全ておよび物質の混合物の特異的多形形態または特異的非結晶形態として、または異なる多形および異なる非結晶形態の混合物として、分離するか、または分離せずに母液から、あまり多量の固相は溶けないが、懸濁液として存在する別の液相へ転移させる。この懸濁液の液相を、適切な条件、例えば温度、圧力、体積、水に関する組成、溶媒、貧溶媒で、選択された塩水和物が再結晶化工程により生成されるように段階的または連続的に変化させる。再結晶化は、少なくとも１個の種晶を加えることにより進められ得る。

（ｉｉ）母液から、または塩水和物が懸濁している液相から得られた結晶状態の塩水和物を分離し、湿ったケーキを洗浄するかまたはしないで乾燥機に移す。好ましくは使用される乾燥機は、製品移送型（moving product）乾燥機、例えばパドルドライヤーである。乾燥機における、および乾燥工程についての条件は、製造するべき形態で塩水和物が得られるよう適切に選択されなければならない。

本発明の好ましい実施態様において、種々の水和物およびその多形および非結晶形態は、以下の要領で熱重量測定手順を用いて製造され得る：
例えばＡ_０,ＣａまたはＡ_０,Ｍｇ形態からそれぞれ出発し、
上記形態を、（ｉ）例えば、熱重量測定装置、例えばＴＧＳ−２、または温度‐湿度粉末回折チャンバー、例えばＸ'Ｐｅｒｔ、または示差走査熱量計、例えばＤＳＣ パイリス１において、例えば全体的または部分的に脱水し、
次いで、（ｉｉ）種々の期間にわたって種々の相対空気湿度への曝露により平衡させ、
所望により、（ｉｉｉ）種々の期間にわたって緩和させ、そして
次いで、必要ならば（ｉｖ）単離する。

脱水工程は、本質的に、特定温度範囲で、時間間隔にわたって不活性ガス下、水不含有雰囲気中で対応する出発材料を脱水することにより実施される。適切な温度は、室温から１００℃である。適切な時間間隔は、３０分から７０時間である。

平衡工程は、脱水形態を異なる空気湿度に曝露することにより実施される。好ましい空気湿度は、２０％〜７０％の相対空気湿度の範囲である。

緩和期間は、３０分〜５０時間である。平衡工程に好ましい温度範囲は、２０℃〜２５℃である。
本発明による形態は、好ましくは結晶化により単離される。

特に重要な条件は、乾燥機中の空気の相対湿度、空気の温度および乾燥生成物の温度であり、これらのパラメーターは全て乾燥程度および同じく平衡に達した生成物の最終状態を特定する乾燥時間間隔の関数として与えられる。

懸濁液としてまたは乾燥工程における生成物としての結晶化または沈澱工程中、または再結晶化工程中におけるバルサルタンの塩水和物の水和物形成についての主たる駆動力は、液相中における水の活性または乾燥機の空気中における水の分圧である。バルサルタンの塩水和物が懸濁されている液相の組成およびその温度は、水の活性にとって決定的である。乾燥機において、水の分圧は、例えば引入れられた気流の相対湿度、乾燥機の温度および乾燥される物質の温度、水の取込または乾燥される物質の脱水、気体の流速および乾燥される物質の質量といった条件により平衡または非平衡条件下で調節される。勿論、乾燥工程の始まりと終りにおける水分子対塩分子の比および脱水または水和の速度論もまた、乾燥機中における水の分圧に影響する因子である。

バルサルタンの塩水和物および生成物の最終状態の多形形態にとって決定的である追加的熱力学的パラメーターは温度である。また、バルサルタンの塩水和物の熱力学的安定領域は温度にも左右され、または言い換えれば、バルサルタンのある種の塩水和物およびその多形は、所定の温度領域についてのみ安定している。一例として、選択されたバルサルタンの塩水和物は、温度が適切に選択されている場合のみ溶液から結晶化され得るかまたは同じく再結晶化され得る。

本発明による塩類は、例えば、所望により腸溶、例えば経口または非経口投与に適切である医薬上許容される担体、例えば無機または有機固体または所望により液体であってもよい医薬上許容される担体と一緒に、例えば活性物質の治療有効量で活性物質を含有する医薬調製物形態で使用され得る。

本発明は、所望により医薬上許容される担体と一緒でもよい、好ましくは経口投与用の特に固体用量単位である、特に医薬組成物に関するものである。

この種の医薬調製物は、例えばＡＴ_１受容体を遮断することにより阻害され得る病気または状態、例えば以下のものから成る群から選択される病気または状態の予防および処置に使用され得る：
（ａ）高血圧、うっ血性心不全、腎不全、特に慢性腎不全、経皮経管動脈形成術後の再狭窄、および冠動脈バイパス手術後の再狭窄；
（ｂ）アテローム性動脈硬化症、インシュリン抵抗およびＸ症候群、真性糖尿病２型、肥満、ネフロパシー、腎不全、例えば慢性腎不全、甲状腺機能低下、心筋梗塞（ＭＩ）後生存、冠動脈心疾患、高齢者における高血圧、家族性脂質異常（dyslipidemic）高血圧、コラーゲン形成増加、線維症、および高血圧後のリモデリング（組合せの抗増殖効果）、これらの病気または状態は全て高血圧に伴う場合も伴わない場合もある、
（ｃ）高血圧を伴う場合も伴わない場合もある内皮機能障害、
（ｄ）高脂血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症および高コレステロール血症、および
（ｅ）緑内障。

主たる使用は、高血圧およびうっ血性心不全、ならびに心筋梗塞後の処置についてのものである。

当業者であれば、関連性のある標準動物試験モデルを選択することにより、前記および後記で示した治療適応症および有益な効果を十分証明できるはずである。

本発明の塩類の代表例または本発明により使用される有効成分の組合せの投与によりもたらされる医薬活性は、例えば当業界で公知の対応する薬理学的モデルを用いることにより立証され得る。当業者であれば、関連性のある動物試験モデルを選択することにより、前記および後記で示した治療適応症および有益な効果を十分証明できるはずである。

これらの有益な効果は、例えば、Ｇ.Ｊeremic et al.、Ｊ.Ｃardovasc.Ｐharmacol. ２７：３４７−３５４（１９９６）で開示された試験モデルにおいて立証され得る。

例えば、心筋梗塞の予防および処置についての本発明の塩類または組合せの貴重な潜在能力は、以下の試験モデルを用いて見出され得る。

試験デザイン
遂行すべき試験では、ラットにおける永続的冠動脈閉塞（ＣＡＯ）を、急性心筋梗塞のモデルとして使用する。以下の主要点を特徴とする５処置群により、実験を実施する：
・偽手術動物
・ＣＡＯ＋賦形剤
・ＣＡＯ＋本発明による塩
所望により
・ＣＡＯ＋本発明による塩＋組合せ相手物質。

試験中、以下の変数を測定する：
・梗塞サイズ
・ＬＶ室容量
・スペアのＬＶ心筋における間隙および脈管周囲コラーゲン密度
・ウエスタンブロットによる余分のＬＶ心筋におけるＣＯＬ−ＩおよびＣＯＬ−ＩＩＩタンパク質含有量
・ＬＶ心筋の断片における心筋細胞断面積および長さ
・レニンおよびアルドステロンの血漿濃度
・ナトリウム、カリウムおよびアルドステロンの尿濃度
・覚醒動物における血圧
・麻酔された動物におけるＬＶおよび頚動脈血圧。

方法
梗塞サイズ：６μｍ厚さの左心室の横断組織片を、ニトロブルーテトラゾリウムで染色し、Ｂ／Ｗ ＸＣ−７７ＣＥ ＣＣＤビデオカメラ（ソニー）により捉える。得られた画像を、特別に開発されたソフトウェア（Ｐorzio et al.、１９９５）を用いてＫＳ３００画像分析システム（カール・ツァイス・ビジョン）で処理する。処置に盲検的な単一演算子は、双方向的に心室中隔の境界を画定し、各断片における梗塞領域を、非染色心室組織領域として半自動的に同定する。ソフトウェアは、心室、中隔、梗塞領域、梗塞ＬＶ壁および生存可能なＬＶ壁として特定された心室断片の各成分について一連の幾何的パラメーターを自動的に計算する（Ｐorzio et al.、１９９５）。

組織構造：０.５ＭのＫＣｌの静脈内注射による心拡張期での停止後緩衝４％ホルムアルデヒドでの逆行性灌流により、心臓をその場で固定する。固定後、左心室（ＬＶ）および右心室の自由壁を別々に秤量する。ＬＶの長径をカリパスで測定する。ＬＶ組織断片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色することにより、定性的検査を行い、半自動的画像分析作業で心筋細胞断面積を定量する。ＬＶにおける間隙コラーゲン沈積を、常用の半自動的画像分析手順（Ｍasson et al.、１９９８）によりシリウスレッド染色片において評価する。

ＬＶスペア心筋におけるコラーゲン含有量：スペアの心筋におけるＬＶ組織をホモジネートし、ＰＡＧＥ−ＳＤＳ電気泳動にかけ、ニトロセルロース膜にエレクトロブロッティングする。ブロットを一次抗体、すなわちウサギ抗ラットコラーゲンＩ型またはＩＩＩ型抗血清（ケミコン）に曝露する。一次抗体は、アルカリ性ホスファターゼ（コラーゲンＩ型の場合）またはペルオキシダーゼ（コラーゲンＩＩＩ型）にコンジュゲートされた二次抗体により認識される。

左心室容量：ＬＶ室容量を、心拡張期（ＫＣＩ）で停止させた心臓で測定し、測定されたＬＶ最終拡張期血圧と等しい静水圧下でホルマリンに固定する。計量ロッドをＬＶに挿入して、ＬＶ内部長を測定する。

ＬＶ室の断面直径を、心室の基部および頂部付近の１ｍｍ厚さの２断片で測定する（Ｊeremic et al.、１９９６）。心室容量を、断面直径および内部長をまとめる等式からコンピューターで算出する。

全身および左心室血行動態：記録装置（ウィンドグラフ、グッド・エレクトロニクス）に連結したマイクロチップ圧力変換器（ミラーＳＰＣ−３２０）を、右頚動脈に挿入して収縮期圧および拡張期血圧を記録する。圧力変換器をＬＶ中へ進めることにより、ＬＶ収縮期血圧（ＬＶＳＰ）および最終拡張期（ＬＶＥＤＰ）血圧、時間経過に伴うＬＶ圧の一次微分（＋ｄＰ／ｄｔ）および心拍数を測定する。

非侵襲性血圧：収縮期血圧および心拍数を、覚醒ラットにおいてテイル‐カフ法（レティカ ＬＥ５００２）により測定する。

尿電解質、ホルモン：ラットを個々に代謝ケージへ収容し、２４時間１ｍｌのＨＣｌ（６Ｎ）において尿を採取する。水分摂取を測定する。尿カテコールアミンを、ボンデルットＣ_１８カラム（バリアン）で抽出し、ＨＰＬＣ（アペックス‐ＩＩ Ｃ１８、３μｍ、５０×４.５ｍｍ分析カラム、ジョーンズ・クロマトグラフィー）により分離し、電気化学的検出器（クロケム（Ｃoulochem）ＩＩ、ＥＳＡ）により定量する（Ｇoldstein et al.、１９８１）。血漿および尿アルドステロン、および血漿アンギオテンシンＩＩを、特異的ラジオイムノアッセイ（Ａldoctk−２、ディアソリン（ＤiaＳorin）およびアンギオテンシンＩＩ、ニコルス・ディアグノスティクス）で測定する。尿中ナトリウムおよびカリウムを炎光光度測定法により測定する。

試料サイズ
各処置群で分析可能な１０動物で、生物学的に重要な差異を検出するのには十分である。梗塞サイズがＬＶ断片の少なくとも１０％であるラットのみ、最終分析に含ませる。

内皮機能障害は、血管疾患における重大因子として認知されている。内皮は、血管拡張および血管収縮、成長の阻害または促進、線維素溶解またはトロンボゲン形成、酸化防止剤または酸化剤の生成といった対抗する効果を伴う様々なホルモンまたは副産物の供給源としての２方式的役割を演じる。内皮機能障害を伴う遺伝的素因をもつ高血圧動物は、心臓血管治療の効力を評価するのに有効なモデルを構成する。

内皮機能障害は、例えば、酸化ストレスの増加、酸化窒素減少の誘発、凝固または線維素溶解に関与する因子、例えばプラスミノーゲン活性化阻害剤−１（ＰＡＩ−１）、組織因子（ＴＦ）、組織プラスミノーゲンアクチベーター（ｔＰＡ）の増加、接着分子、例えばＩＣＡＭおよびＶＣＡＭの増加、成長因子、例えばｂＦＧＦ、ＴＧＦｂ、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、細胞成長炎症および線維症を誘発する全因子の増加を特徴とする。

例えば内皮機能不全の処置は、以下の薬理学的試験で立証され得る：
材料および方法
ＲＣＣ社（フューリングスドルフ、スイス国）から購入した雄の２０〜２４週令ＳＨＲを、温度‐および照明‐制御室中で維持し、ラット飼料（ナファーグ９３３１、ゴッサウ、スイス国）および水道水には自由に接近させる。実験は、ＮＩＨガイドラインに従って実施され、カントン獣医局（１６１、カントナレス・フェテリナラムト、リースタル、スイス国）により承認されている。全ラットを、１２週間飲用水（５０ｍｇ／ｌ）中で投与したＮＯ合成阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥ（シグマ・ケミカルズ）により処置する。消費した水から算出されたＬ−ＮＡＭＥの平均日用量は、２.５ｍｇ／ｋｇ（２.１〜２.７の範囲）であった。

ラットは、２または３群：１群、対照（ｎ＝例、４０）、２群、本発明による塩、ｎ＝例、４０、組合せ試験用の３群、組合せ相手物質（ｎ＝例、３０）に分けられ得る。薬剤を飲用液中で投与する。対照正常血圧ラットで得られた１ｍｇ／ｋｇでのアンギオテンシン ＩＩの血圧上昇作用は、本発明による塩での処置後に低減化され得る（Ｇervais et al.、１９９９）。

体重を毎週測定する。試験開始の３および２週間前および薬剤投与の２週間後にテイルカフ・プレチスモグラフィーにより収縮期血圧および心拍数を記録する。処置開始の前週および４および１２週目に個々の（代謝）ケージに収容していたラットから２４時間にわたって尿を集め、標準的実験法を用いて体積測定およびタンパク質、クレアチニン、ナトリウムおよびカリウム測定を行う。同時点で、クレアチニン、Ｎａ^＋およびＫ^＋検査用に血液試料を球後静脈叢から抜き取る（最大１ｍｌ）。

各群からのラット１０匹を、形態学的分析用に腎臓および心臓を集めるため４週目に殺す。残りのラットを１２週目に殺す。心臓および腎臓重量を記録する。ＤＰＣコート・ア・カウント・アルドステロン‐ＲＩＡキット（ブールマン、スイス国）を用いたラジオイムノアッセイによるアルドステロン測定のため、４週（形態計測試験）および１２週目（試験の終り）に５％ＥＤＴＡ中での最終血液試料採取を実施する。

統計分析：
データは全て平均±ＳＥＭとして表す。異なる群間で比較を行うため、一方向ＡＮＯＶＡ、次いでダンカンの多重検定およびニューマン‐クールの検定を用いて統計分析を実施する。確率が０.０５未満の値である結果を統計的に有意であると見なす。

血清脂質レベルに影響を及ぼさないアテローム性動脈硬化の後退の改善は、例えば、Ｈ.Ｋano et al.、Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications、２５９、４１４−４１９（１９９９）により開示されている通り動物モデルを使用することにより立証され得る。

本発明による塩類または組合せがコレステロール食餌療法‐誘導アテローム性動脈硬化の後退に使用され得るということは、例えばＪiang et al.、Ｂr.Ｊ.Ｐharmacol.（１９９１）、１０４、１０３３−１０３７により報告された試験モデルを用いて立証され得る。

本発明による塩類または組合せが、腎不全、特に慢性腎不全の処置に使用され得るということは、例えばＣohen et al.、Ｊournal of Ｃardiovascular Ｐharmacology、３２：８７−９５（１９９８）により報告された試験モデルを用いて立証され得る。

所望の場合に、さらなる薬理学的活性物質を含み得る本医薬調製物は、自体公知の方法で、例えば慣用的混合、造粒、コーティング、溶解または凍結乾燥工程により製造され、凍結乾燥物を約０.１〜１００％、特に約１％〜約５０％の割合で含み、活性物質の１００％以下である。

同様に、本発明は、本発明による塩類を含む組成物に関するものである。
同様に、本発明は、好ましくは医薬調製物の製造、特にＡＴ_１受容体を遮断することにより阻害され得る病気または状態の予防および同じく処置を目的とする本発明による塩類の使用に関するものである。主たる用法は、高血圧およびうっ血性心不全ならびに心筋梗塞後の処置についてである。

同じく、本発明は、処置を必要とするヒト患者を含む患者に、所望により前記または後記で列挙した心臓血管疾患および関連状態および疾患を処置するための少なくとも１種の組成物と組合せて、本発明による塩の治療有効量を投与することを特徴とする、ＡＴ_１受容体を遮断することにより阻害され得る病気または状態の予防および処置を目的とする使用に関するものである。

同じく、本発明は、本発明の塩またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩を、前記または後記で列挙した心臓血管疾患および関連状態および疾患の処置を目的とする少なくとも１種の組成物またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩と組合せて含む組合せ、例えば医薬的組合せに関するものである。前記または後記で列挙した心臓血管疾患および関連状態および疾患処置用の他の組成物またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩との組合せも同じく本発明の目的である。

組合せは、例えば、
（ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
（ｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその医薬上許容される塩、
（ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬またはその医薬上許容される塩、
（ｉｖ）アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
（ｖ）アルドステロンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｖｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその医薬上許容される塩、
（ｖｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
（ｖｉｉｉ）レニン阻害剤またはその医薬上許容される塩、および
（ｉｘ）利尿剤またはその医薬上許容される塩
から成る群から選択される組成物により製造され得る：

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤（β−ヒドロキシ−β−メチルグルタリル補酵素Ａレダクターゼ阻害剤とも呼ばれる）は、血中コレステロールを含む脂質レベルを低下させるのに使用され得る有効成分であると理解すべきである。

ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アトルバスタチン、セリバスタチン、コンパクチン、ダルバスタチン、ジヒドロコンパクチン、フルインドスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、シムバスタチンおよびベロスタチンまたはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。

好ましいＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのはフルバスタチンおよびピタバスタチン、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。

いわゆるＡＣＥ−阻害剤（アンギオテンシン変換酵素阻害剤とも呼ばれる）によるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンＩＩへの酵素的分解の中断は、血圧の調節に有効な変形であるため、うっ血性心不全を処置するための治療方法にも利用可能である。

ＡＣＥ阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナゼプリラート（benazeprilat）、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナプリラート（enaprilat）、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、スピラプリル、テモカプリル、およびトランドラプリル、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。

好ましいＡＣＥ阻害剤は、市販されている薬剤であり、最も好ましいのはベナゼプリルおよびエナラプリルである。

ＣＣＢの種類には、本質的にジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰ、例えばジルチアゼム型およびベラパミル型ＣＣＢが含まれる。

上記組合せにおいて有用なＣＣＢは、好ましくはアムロジピン、フェロジピン、リオシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルジピン、ニルジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびニバルジピンから成る群から選択されるＤＨＰの典型であり、好ましくはフルナリジン、プレニルアミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミルおよびベラパミルおよびそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩から成る群から選択される非ＤＨＰの典型である。これらのＣＣＢは全て、例えば抗高血圧剤、抗狭心症剤または抗不整脈剤として治療に使用される。好ましいＣＣＢには、アムロジピン、ジルチアゼム、イスラジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピンおよびベラパミル、または例えば特異的ＣＣＢによっては、その医薬上許容される塩がある。ＤＨＰとして特に好ましいのは、アモルジピンまたはその医薬上許容される塩、特にそのベシル酸塩である。非ＤＨＰの特に好ましい典型は、ベラパミルまたはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩である。

アルドステロンシンターゼ阻害剤はコルチコステロンをアルドステロンに変換する酵素であり、ヒドロキシル化によりコルトコステロンから１８−ＯＨ−コルチコステロンを形成し、１８−ＯＨ−コルチコステロンからアルドステロンを形成させる。アルドステロンシンターゼ阻害剤の種類は、高血圧および原発性アルドステロン症の処置に適用されることが知られており、ステロイドおよび非ステロイドアルドステロンシンターゼ阻害剤の両方を含むが、後者の方が非常に好ましい。

好ましいのは、市販されているアルドステロンシンターゼ阻害剤または保健当局により承認されているアルドステロンシンターゼ阻害剤である。

アルドステロンシンターゼ阻害剤の種類には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、非ステロイド系アロマターゼ阻害剤アナストロゾール、ファドロゾール（その（＋）‐鏡像体を含む）、ならびにステロイド系アロマターゼ阻害剤エキセメスタン、またはそれぞれの場合において適用可能な場合、その医薬上許容される塩から成る群から選択される化合物を挙げることができる。

最も好ましい非ステロイド系アルドステロンシンターゼ阻害剤は、式

で示されるファドロゾール（米国特許第４６１７３０７号および同第４８８９８６１号）塩酸塩の（＋）‐鏡像体である。

好ましいステロイド系アルドステロンアンタゴニストは、式

で示されるエプレレノンまたはスピロノラクトンである。

好ましい二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤は、例えば、オマパトリレート（欧州特許第６２９６２７号参照）、ファシドトリルまたは、適切な場合、その医薬上許容される塩である。

好ましいエンドセリンアンタゴニストは、例えば、ボセンタン（欧州特許第５２６７０８Ａ号参照）、さらには、テゾセンタン（国際公開第９６／１９４５９号参照）、またはそれぞれの場合におけるその医薬上許容される塩である。

レニン阻害剤は、例えば、非ペプチドレニン阻害剤、例えば式

で示される、２（Ｓ）,４（Ｓ）,５（Ｓ）,７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２,２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２,７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドとして化学的に特定された化合物である。この代表例は、欧州特許第６７８５０３Ａ号に具体的に開示されている。特に好ましいのは、そのヘミ‐フマル酸塩である。

利尿剤は、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロチアジドおよびクロロタリドンから成る群から選択されるチアジド誘導体である。最も好ましいのはヒドロクロロチアジドである。

好ましくは、本発明の組合せによる有効成分の合わせた治療有効量は、何らかの順序で、別々に、または固定した組合せで同時または連続的に投与され得る。

属名または登録商標名により同定される有効成分の構造は、標準総目録 Ｔhe Ｍerck Ｉndexの現行版から、またはデータベース、例えばＰatents Ｉnternational（例、ＩＭＳ Ｗorld Ｐublications）から入手され得る。その対応する内容を出典明示により援用する。当業者であれば、有効成分を同定し、そしてこれらの参考文献等に基づいて、同じくそれらを製造し、インビトロおよびインビボの両方で標準試験モデルにおける医薬適応症および特性について試験することは十分できるはずである。

対応する有効成分またはその医薬上許容される塩はまた、溶媒和物、例えば水和物または結晶化に使用される他の溶媒を含む形態で使用され得る。

組合わされるべき化合物は、医薬上許容される塩類として存在し得る。これらの化合物が例えば少なくとも１個の塩基性中心を有する場合、それらは酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩類はまた、所望ならば追加的に存在する塩基性中心を有するものとして形成され得る。酸性基（例えばＣＯＯＨ）を有する化合物はまた塩基との塩類を形成し得る。

本発明はまた、その変形において、例えば、本発明により組み合わされる成分が、独立して、または固有の量の成分との種々の固定した組合せの使用により、すなわち同時または異なる時点で投薬され得るという意味における、「パーツのキット」に関するものである。従って、パーツのキットのパーツは、同時または順に時差的に、すなわちパーツのキットのいずれかのパートについて異なる時点で均等または異なる時間間隔で投与され得る。好ましくは、パーツの組合せ使用において処置される病気または状態に対する効果が、成分のいずれか一つのみの使用により得られる効果よりも大きくなるように時間間隔が選択される。

さらに本発明は、同時、個別または連続使用についての使用説明書と一緒に本発明による組合せを含む市販用パッケージに関するものである。

投薬量は、様々な因子、例えば適用方式、種、年齢および／または個々の状態により異なり得る。経口適用の場合、一日に投与される用量は、遊離酸に基き約０.２５〜１０ｍｇ／ｋｇであり、体重約７０ｋｇの温血動物の場合、好ましくは約２０ｍｇ〜５００ｍｇ、特に４０ｍｇ、８０ｍｇ、１６０ｍｇおよび３２０ｍｇである。

本発明は、特に実施例により説明されており、また実施例で命名された新規化合物およびそれらの使用およびそれらの製造方法に関するものである。

以下、実施例により本発明を説明するが、いかなる意味にせよ本発明を制限するものではない。

出発材料の製造
カルシウムバルサルタンおよびマグネシウムバルサルタンの全新規塩水和物についての出発材料は、以下の方法で製造される。さらに、出発材料は、幾つかの分析方法により特性確認された。

製造例ＳＭ１（出発（Ｓtarting）材料（Ｍaterial）について）：
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）四水和物としてのカルシウム塩Ａ_０,Ｃａに関する出発材料としての製造例

２１.７７５ｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンを室温で３００ｍｌのエタノールに溶解する。３００ｍｌの水を注意深く加えることにより、エタノール濃度を体積にして５０％まで低下させる。マグネチックスターラーを用いて、ｐＨ値が一時的にせよ約８を越えることのないように、３.８９ｇのＣａ（ＯＨ）_２を少量ずつゆっくりとこの澄明な弱酸性（ｐＨ４）溶液に加える。それは空気からのＣＯ_２を吸収するため、使用したＣａ（ＯＨ）_２は、痕跡量のＣａＣＯ_３を含む。従って、追加された量は、５％の過剰分を含む。化学量論量のＣａ（ＯＨ）_２を加えた後、ｐＨは約６であり、過剰分を加えた後、ｐＨは７に上昇する。溶液は、少量の微細分割ＣａＣＯ_３により混濁し、これは折たたみフィルターにより除去される。室温で放置することによりアルコール含有物を除去すると、溶液中に含まれる生成物は連続的に結晶化する。４０℃の再循環式エアードライヤーにおける平皿を用いることにより、この手順は加速され得る。約半分の体積に濃縮後、溶液のアルコール含有物は体積にして約１０％に低下し、生成物の大部分は結晶化する。それを濾過し、短時間体積にして１０％のエタノールですすぎ、一定重量に達するまで４０℃で乾燥する。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩四水和物Ａ_０,Ｃａが得られる。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量が約２２マイクロリットルの密閉試料容器中における出発材料についての上記製造例に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_０,Ｃａについての融点を、Ｔ_ｆｕｓ＝２０５℃として、融解エンタルピーをΔ_ｆｕｓＨ＝９２ｋＪ・ｍｏｌ^−１として測定する。出発材料についての製造例に従って製造された、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩の四水和物Ａ_０,Ｃａの結晶密度は、ヘリウムピクノメーターにより測定したところ１.２９７ｇ／ｃｍ^３である。この製造例によるバルサルタンのカルシウム塩四水和物Ａ_０,Ｃａの比旋光度は、メタノール中１％溶液として２０℃で［α］^２０ _Ｄ = +１°および同じく水中０.４％溶液として２０℃で［α］^２０ _Ｄ = −３９°として測定される。

出発材料、すなわちバルサルタンのカルシウム塩四水和物Ａ_０,Ｃａについての方法に従って製造された塩水和物の鏡像体純度は、立体特異的ＨＰＬＣ方法により測定される。立体特異的分離は、キラルカラム（キラルＡＧＰ）により達成される。Ａ_０,Ｃａの鏡像体純度はｅｅ＝１００％として測定される。

赤外スペクトルの測定は、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製の器械ＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により行われる。

ＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、製造例ＳＭ１に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_０,Ｃａについて下記で列挙しており、以下の値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３５９４; ３３０６; ２９５４; １６２１; １５７８; １４５８; １４４１; １４１７; １３６４; １３１９; １２７４; １２１１; １１８０; １１３７; １０１２; １００２; ７５８; ７３８; ６９６; ６６６。

バルサルタンのカルシウム塩の四水和物についての含水率は、理論上１３.２％である。熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いると、含水率は１３.０％として測定された。合計式を、バルサルタンのカルシウム塩四水和物形態Ａ_０,Ｃａについて（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ３.９ Ｈ_２Ｏとして計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての四水和物に関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。バルサルタンのカルシウム塩四水和物Ａ_０,Ｃａについての結果を以下に列挙する：

ギニエカメラで撮ったＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算結果は、バルサルタンのカルシウム塩四水和物としての物質Ａ_０,Ｃａのバッチについての特徴的な線について以下の通りとなる：d［Å］: １６.２７、９.９０、９.３９、８.０４、７.７１、７.０５、６.４９、６.３４、６.２０、５.８７、５.７５、５.６６、５.２０、５.０５、４.９５、４.７３、４.５５、４.３３、４.１５、４.１２、３.９５、３.９１、３.８７、３.３５。

元素分析により、カルシウム‐バルサルタン‐四水和物に存在する元素および水について以下の測定値が得られる。水の評価は噴出後１３０℃で実施された。誤差限界内における元素分析の実測値は、合計式（Ｃ_２４ Ｈ_２７ Ｎ_５ Ｏ_３ ） ^２− Ｃa ^２+ ・ ４ Ｈ_２Ｏに対応する。

製造例ＳＭ２（出発材料について）
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）の６水和物としてのマグネシウム塩Ａ_０,Ｍｇの製造例
４３.５５ｇのバルサルタン（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンを、室温で６００ｍｌの５０体積％のエタノール（無水エタノールから‐メルクおよび石英（quarz）‐再蒸留水参照）に溶かす。さらに５０ｍｌの５０％エタノールを加えた後、僅かに混濁した溶液は澄明になる。マグネチックスターラーを用いて、４.０３ｇまたは０.１ＭのＭｇＯ（メルクｐ.ａ.）を少量ずつゆっくりと、ｐＨ値が４のこの弱酸性溶液に加える。ここでｐＨ値は約６に上昇する。１０％の過剰分により工程を実施する、すなわちさらに０.４０ｇのＭｇＯを加える。この過剰分は、完全には溶解せず、ｐＨ値は約７.５に上昇する。少量の残渣を溶液から折りたたみフィルターにより濾過し、５０ｍｌの５０％エタノールで洗浄する。

澄明溶液を合わせ、大型結晶化皿においてマグネチックスターラーで攪拌しながら４０℃で注意深く濃縮する。この手順の終わりに近づくに従って、溶液はガラス状ゲルへと硬化する傾向を示す。ガラス棒でこすることにより、この相におけるその場での結晶化が誘導され、これはかくして形成された結晶性固体の白色により認識され得る。生成物を一定重量に達するまで５０℃にて再循環式エアードライヤーで乾燥する。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの六水和物としてのマグネシウム塩Ａ_０,Ｍｇの収量は、遊離酸として使用されたバルサルタンに基づくと５３.７ｇまたは９５％である。

２.２４ｍｇの量の小内部容量をもつ密閉試料容器中、１０Ｋ／分の加熱速度で、上記手順に従って製造された塩水和物Ａ_０,Ｍｇ、すなわちマグネシウム‐バルサルタン‐６水和物の融点を、Ｔ_ｆｕｓ＝１３２℃および融解エンタルピーをΔ_ｆｕｓＨ＝６４ｋＪ・ｍｏｌ^−１で測定した。

製造例ＳＭ２に従って製造されたバルサルタンのマグネシウム塩の６水和物の結晶密度は、ヘリウムピクノメーターにより測定したところ１.２７４ｇ／ｃｍ^３である。出発材料に関する上記製造例に従って製造されたマグネシウム‐バルサルタン‐六水和物Ａ_０,Ｍｇの比旋光度は、メタノール中１％溶液として２０℃で［α］^２０ _Ｄ = −１４°および水中同濃度で２０℃にて［α］^２０ _Ｄ = −３８°として測定される。

出発材料についての工程に従って製造されたバルサルタンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_０,Ｃａの鏡像体純度は、立体特異的ＨＰＬＣ方法により測定される。立体特異的分離は、キラルカラム（キラルＡＧＰ）により達成される。鏡像体純度はｅｅ＝９９.６％として測定される。

赤外スペクトルの測定は、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製の器械スペクトラムＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により行われた。

出発材料、バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_０,Ｍｇは、下記に列挙したＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯を有しており、以下の値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３３７４; ３２７２; ２９５６; １６１９; １５５６; １４６５; １４２０; １３９４; １２７１; １１７５; １０１５; ９７５; ８３６; ７６６; ７５１; ７４１; ７３０。

バルサルタンのマグネシウム塩六水和物の理論的含水率は１９.１％である。熱重量分析法‐フーリエ変換赤外分光法（ＴＧ−ＦＴＩＲ、ＩＦＳ２８、バイエルン、セルプのネチュ・ゲラーテバウＧｍｂＨおよびカールスルーエのブルケル・オプティクＧｍｂＨ製）に基づく連結器械を用い、同時に重量喪失を測定し、明らかにされた材料成分を同定し、赤外分光法（水の放出）を用いて、バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_０,Ｍｇについて含水率を測定したところ、２２５℃についてのプラトーまでの重量喪失は１８.７％であった。合計式を、これからバルサルタンのマグネシウム塩六水和物形態Ａ_０,Ｍｇについて（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+・ ５.９ Ｈ_２Ｏとして計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての六水和物に関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。バルサルタンのマグネシウム塩六水和物Ａ_０,Ｍｇについての結果を以下に列挙する：

ギニエカメラで撮ったＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算結果は、バルサルタンのマグネシウム塩六水和物Ａ_０,Ｍｇのバッチに関する特徴的な線について以下の通りとなる：d［Å］: １９.７８、１０.１３、９.８４、７.２８、６.００、５.８１、５.６７、５.２１、５.０４、４.８８、４.２１、４.１８、４.０８、３.９５、３.４６、３.４２。

元素分析により、バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物に存在する元素および水について以下の測定値が得られる。水の評価は噴出後１３０℃で実施される。誤差限界内における元素分析の実測値は、合計式（Ｃ_２４ Ｈ_２７ Ｎ_５ Ｏ_３ ） ^２− Ｍｇ ^２+ ・ ６ Ｈ_２Ｏに対応する。

実施例１
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）四水和物としてのカルシウム塩Ａ_１,Ｃａの製造
３０.１８ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により秤量し、流速５０ｍｌ／分で５０時間、水不含有Ｎ_２雰囲気中３４℃で部分脱水する。観察された重量喪失、すなわち５０時間の期間後における水分喪失は、７.９％である。バルサルタンのカルシウム塩についてこの最終点で結合していた水は、１２.９％である出発材料Ａ_０,Ｃａについての含水率を考慮すると、僅か５.０％に過ぎない。バルサルタンの部分脱水カルシウム塩を、相対湿度６０％および温度２３℃の大気中で連続した平衡状態に到達させる。得られた平衡状態の物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩四水和物Ａ_１,Ｃａである。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量が約２２マイクロリットルおよび試料重量が２.６７ｍｇの密閉試料容器中における実施例１に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_１,Ｃａについての融点はＴ_ｆｕｓ＝１９０℃である。Ａ_１,Ｃａについての融解エンタルピーは、Δ_ｆｕｓＨ＝７９ｋＪ・ｍｏｌ^−１として上記で説明したのと同じ測定法で計算する。

（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩四水和物Ａ_１,Ｃａの赤外スペクトルを、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製のＡＴＲ−ＩＲ器械ＢＸを用いて測定する。

バルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_１,Ｃａは、下記に列挙したＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯を有しており、以下の値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３５９４; ３３０７; ２９６０; １６２１; １５７８; １４５９; １４４２; １４１７; １４０７; １３６４; １３５７; １３１９; １２７４; １２１１; １１８０; １１３７; １１０５; １０９９; １０１２; １００３; ７５８; ７３８; ６９８。

バルサルタンのカルシウム塩の四水和物に関する含水率は、理論上１３.２％である。熱重量測定装置ＴＧＳ−２を用いることにより、実施例１に従って製造された物質について含水率を測定したところ１３.４％であった。１.１％割合の量のＨ_２Ｏが、バルサルタンのカルシウム塩Ａ_１,Ｃａにおける遊離した非結合水であるため、結合水の総量は１２.３％である。合計式を、Ａ_１,Ｃａについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃａ^２+・ ３.７ Ｈ_２Ｏとして計算した。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としてのバルサルタンのカルシウム塩の四水和物に関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。バルサルタンのカルシウム塩四水和物Ａ_１,Ｃａについての結果を以下に列挙する：

実施例２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）四水和物としてのカルシウム塩Ａ_２,Ｃａの製造
３２.１７ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により秤量し、流速５０ｍｌ／分で２１時間、水不含有Ｎ_２雰囲気中５０℃で部分脱水する。重量喪失、すなわち水分喪失を直接観察したところ、９.９％の値に達した。バルサルタンのカルシウム塩についてこの最終点で結合していた水は、１２.９％である出発材料Ａ_０,Ｃａについての含水率を考慮すると、僅か３％に過ぎず、この値はバルサルタンのカルシウム塩一水和物と一致する。

空気中の相対湿度２９％および温度２３℃の大気中におけるこのバルサルタンカルシウム塩の一水和物の平衡を、６.０％Ｈ_２Ｏの取込を伴う実際的な平衡状況により熱重量測定装置において４６時間の期間にわたって直接観察する。結合水の最終含有率は９.０％であり、バルサルタンのカルシウム塩１分子あたり２.６モルの水に対応する。物質、すなわち（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２−Ｃa^２+ ・ ２.６ Ｈ_２Ｏは、相対湿度９０.５％、温度２３℃で７２時間の期間にわたって乾燥器中でさらに水平衡している。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩四水和物Ａ_２,Ｃａが得られる。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量の密閉試料容器中、ＤＳＣパイリス１（示差走査熱量計）で測定された１.５６ｍｇの試料重量により、実施例２に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の四水和物Ａ_２,Ｃａについての融点はＴ_ｆｕｓ＝１９５℃として、融解エンタルピーは、Δ_ｆｕｓＨ＝８９ｋＪ・ｍｏｌ^−１として測定される。

バルサルタンのカルシウム塩の四水和物についての含水率は、理論上１３.２％である。水不含有Ｎ_２雰囲気中での測定による熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いると、２５〜２２５℃の温度間隔についての実施例２に従って製造された物質に関する含水率は、１２.６％として測定される。合計式を、Ａ_２,Ｃａについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ３.８ Ｈ_２Ｏとして計算する。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての四水和物Ａ_２,Ｃａに関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定する。結果を以下に列挙する：

ギニエカメラで測定したＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算結果は、バルサルタンのカルシウム塩四水和物Ａ_２,Ｃａのバッチに関する特徴的な線について以下の通りとなる：d［Å］: １６.１６、９.９０、９.４０、８.０５、７.７２、７.０４、６.４９、６.３５、５.８２、４.９４、４.７３、４.１３、３.９３。

実施例３
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）三水和物としてのカルシウム塩Ｂ_１,Ｃａの製造
２８.２４ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口パンに入れ、流速５０ｍｌ／分で２８時間の期間、水不含有Ｎ_２雰囲気中５０℃で部分脱水する。重量喪失、すなわち水分喪失を熱重量測定装置で直接観察したところ、脱水の最終段階は１０.０％の水分喪失で選択される。バルサルタンのカルシウム塩生成物についてこの最終点で結合していた水は２.９％であり、この値はバルサルタンのカルシウム塩１モルに関して０.８モルの水と対応する。

この一水和物の平衡は、約１時間の緩和時間で温度２２℃および空気中の相対湿度３４％では自然発生的である。最終平衡には事実上９時間後に達し、水分含有率は９.７％である。脱水‐水和工程により、物質（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩三水和物Ｂ_１,Ｃａが提供される。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量の密閉試料容器中、３.９８ｍｇの試料重量により、実施例２に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_１,Ｃａについての融点はＴ_ｆｕｓ＝１７６℃として、融解エンタルピーは、Δ_ｆｕｓＨ＝７ｋＪ・ｍｏｌ^−１として測定される。バルサルタンのカルシウム塩Ｂ_１,Ｃａの結晶化度は約１０％である。

水不含有Ｎ_２雰囲気中加熱速度１０Ｋ／分での測定による熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて含水率を測定する。実施例３に従って製造された物質Ｂ_１,Ｃａについての含水率は、２２５℃の温度でのプラトーについて９.７％として測定される。Ｂ_１,Ｃａにおいて結合した水の総量は、２２５℃での重量喪失および２５℃で蒸発される水の量から算出された９.２％である。合計式を、Ｂ_１,Ｃａについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ２.７ Ｈ_２Ｏとして計算する。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての三水和物Ｂ_１,Ｃａに関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定した。測定結果を以下に示す：

フィリップス・アナリティカル・Ｘ‐レイ（７６０２アメロ、オランダ国）製の粉末回折計ＰＷ１７１０により測定されたＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算値を、ギニエカメラ（ＦＲ５５２、オランダ国デルフト、エンラフ・ノニウス製）で得られた対照標準測定値により補正する。格子面間隔を、粉末回折計ＰＷ１７１０からギニエカメラについて測定および計算された値に到達させるための補正は、１６Åのｄ値についての＋０.５５Åから５.７Åのｄ値についての＋０.０２Åの範囲であった。低いｄ値について、補正は必要ではない。

実施例３に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_１,Ｃａについて、得られた格子面間隔は以下の通りである：d ［Å］ : １６.１、１１.５、１０.０、９.４２、９.１２、８.１０、７.７８、７.０３、６.４８、６.０８、５.７６、５.１２、４.９１、４.７２、４.４８、４.３１。

実施例４
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）三水和物としてのカルシウム塩Ｂ_２,Ｃａの製造
３３.８４ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口パンに入れ、四水和物Ａ_０,Ｃａを、５０ｍｌ／分の気流で２０５分の期間にわたり、水不含有Ｎ_２雰囲気中６１℃で部分脱水する。重量喪失、すなわち水分喪失を熱重量測定装置で直接観察したところ、脱水の最終段階は６.４％の水分喪失に対して選択される。バルサルタンのカルシウム塩の物質についてこの最終点で依然として結合している水は６.５％であり、これはバルサルタンのカルシウム塩１モルに関して１.９モルの水と対応する値である。約３０分間の緩和時間で２３℃および空気中の相対湿度２２％での二水和物の平衡は、三水和物の生成を示した。脱水‐再水和工程により、物質（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩三水和物Ｂ_２,Ｃａが提供される。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量の密閉試料容器中、２.４９ｍｇの試料重量により、実施例４に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａについての融点はＴ_ｆｕｓ＝１９８℃として、第二成分についてはＴ_ｆｕｓ＝２０４℃として測定される。２つの融点は、容易に、すなわち、生成された物質は三水和物Ｂ_２,Ｃａおよび四水和物Ａ_０,Ｃａの混合物であると説明される。２つの融点ピークについての融解エンタルピーは、三水和物Ｂ_２,ＣａについてはΔ_ｆｕｓＨ＝５３ｋＪ・ｍｏｌ^−１および四水和物Ａ_０,ＣａについてはΔ_ｆｕｓＨ＝４ｋＪ・ｍｏｌ^−１を示す。

小内部容量の密閉試料容器中１０Ｋ／分の加熱速度での（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩三水和物Ｂ_２,Ｃａの試料重量２.４９ｍｇによるＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線は、１９８および２０４℃での融点ピークに加えて非結晶性物質に関連した固態現象としてのガラス転移を示す。ガラス転移温度は、Ｔ_ｇ＝６６℃の値により測定され、比熱の変化はこの温度の場合Δc_p = ０.１０ Ｊ・（g・Ｋ）^−１である。観察されたガラス転移温度は、実施例４に従って製造された物質に存在する非結晶性物質の絶対的証拠であり、比熱変化についての値は、非晶質（amorphicity）の量子化についてのパラメーターである。

概算で１８％の追加量は非結晶性物質であり、三水和物Ｂ_２,Ｃａは７８％として５３ｋＪ／ｍｏｌの融解エンタルピーと近似し、出発材料として純粋形態では Δ_fusＨ=９２ kＪ・mol^−１の融解エンタルピーを有する四水和物Ａ_０,Ｃａは実施例４で製造された物質において４％として４ｋＪ／ｍｏｌと近似している。

水不含有Ｎ_２雰囲気中加熱速度１０Ｋ／分での測定による熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて含水率を測定する。実施例４に従って製造された物質Ｂ_２,Ｃａについての含水率は、温度２２５℃での重量喪失のプラトーについて９.７％として測定される。合計式を、Ｂ_２,Ｃａについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・２.８ Ｈ_２Ｏとして計算する。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち温度の関数としての三水和物Ｂ_２,Ｃａに関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定する。測定結果を以下に示す：

Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラ（ＦＲ５５２、エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）により測定されたＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算値を、Ｂ_２,Ｃａについて得る。格子面間隔は、実施例４に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａについて以下の通りとなる。d ［Å］ : １６.２、１１.４７、９.９４、９.４４、９.０１,８.１３、７.８０、７.０５、６.５０、６.０９、５.７９、４.９５、４.１６、４.７４。

実施例４に従って製造された塩水和物の鏡像体純度は、立体特異的ＨＰＬＣ方法により測定される。立体特異的分離は、キラルカラム（キラルＡＧＰ）により達成される。バルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_２,Ｃａの鏡像体純度はｅｅ＝９９.６５として測定される。

実施例５
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）三水和物としてのカルシウム塩Ｂ_３,Ｃａの製造
３２.１５ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口パンに入れ、四水和物Ａ_０,Ｃａを、５０ｍｌ／分の気流で２２５分の期間にわたり、水不含有Ｎ_２雰囲気中６０℃で部分脱水する。重量喪失、すなわち水分喪失を熱重量測定装置で観察したところ、脱水の選択された最終段階は７.０％である。バルサルタンのカルシウム塩の物質についてこの最終点で依然として結合している水は５.９％であり、これはバルサルタンのカルシウム塩１モルに関して１.４モルの水と対応する値である。２３℃および空気中での相対湿度３０％での再水和を、３０分の緩和時間の経過に伴い観察する。脱水‐再水和工程により、物質（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩三水和物Ｂ_３,Ｃａが提供される。

１０Ｋ／分の加熱速度で、小内部容量の密閉試料容器中、２.８５ｍｇの試料重量により、実施例５に従って製造されたバルサルタンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_３,Ｃａについての融点はＴ_ｆｕｓ＝１９１℃として測定される。追加的融点ピークは、実施例５に従って製造された物質について、すなわち１９６、２０５および２１３℃について観察される。異なる融点ピークについての融解エンタルピーは、実施例５に従って製造された物質の定量分析の近似値に使用され、すなわちＢ_３,Ｃａとして融点１９１℃についての物質の８７％、Ｂ_２,Ｃａとして融点１９６℃についての物質の１０％、Ａ_０,Ｃａとして融点２０５℃についての物質の０.５％、およびＤ_１,Ｃａとして融点２１３℃についての物質の３％である。結果は、主成分すなわちＢ_３,Ｃａが優位を占める、実施例５に従って製造された物質を明白に示している。

水不含有Ｎ_２雰囲気中加熱速度１０Ｋ／分での測定による熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて含水率を測定する。主成分としてＢ_３,Ｃａを含む物質についての含水率は、温度２２５℃でのプラトーについて１０.１％として測定される。合計式を、Ｂ_３,Ｃａについての９.８％の結合水含有率から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ２.９ Ｈ_２Ｏとして計算する。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、重量喪失、すなわち主成分としてＢ_３,Ｃａを含む実施例５に従って製造された物質に関する水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度での温度の関数として測定する。測定結果を以下に示す：

Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラＦＲ５５２（エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）により測定されたＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算値を、主成分としてＢ_３,Ｃａを含む実施例５に従って製造された物質について得る。

格子面間隔は、主成分として（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩の三水和物Ｂ_３,Ｃａを含む、実施例５に従って製造された物質については以下の通りとなる。d ［Å］ : １６.１１、１１.４４、９.９０、９.４０、９.０１、８.０４、７.７３、７.０３、６.４７、６.３３、６.０９、５.８０、５.１７、４.９５、４.７３、４.４８、４.３３、４.１５、４.１１、３.９４、３.６１。

実施例５に従って製造された物質の主成分としての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩三水和物Ｂ_３,Ｃａの赤外スペクトルを、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製のＡＴＲ−ＩＲ装置ＢＸにより測定する。

ＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、主要物質、すなわち（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩三水和物Ｂ_３,Ｃａを含む、実施例５に従って製造された物質について下記で列挙されており、それらの値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３５９４; ３３０９; ２９５９; ２９３０; ２８７０; １６２１; １５７７; １５０５; １４５８; １４１６; １４０５; １３５４; １２７３; １２１０; １１７９; １１３８; １１０４; １０９９; １０１２; １００３; ９７４; ９４１; ９０６; ８５６; ８４１; ７３７; ６６７。

実施例６
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）一水和物としてのカルシウム塩Ｃ_１,Ｃａの製造
６５.５ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、時間の関数としての温度および湿度プログラムを設定し、選択された時間間隔についてＸ線回折パターン（フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔ）を記録し得る装置の開口るつぼ中へ押し込む。等温温度は４０℃であり、水不含有Ｎ_２雰囲気を１００ｍｌ／分の流速で設定する。並行製造工程において、四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミン４.６６ｍｇを、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口るつぼに入れ、四水和物Ａ_０,Ｃａを以下の条件：等温温度４０℃、および流速５０ｍｌ／分での水不含有雰囲気に曝露する。６６時間後に装置の両方で得られた物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩一水和物Ｃ_１,Ｃａであった。

含水率を熱重量測定装置ＴＧＳ−２により測定した。水不含有雰囲気中６６時間後の重量喪失、すなわち水分喪失は９.８％であり、生成物Ｃ_１,Ｃａにおいて３.１％の含水率を与える。合計式を、実施例７に従って製造されたＣ_１,Ｃａについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ０.９ Ｈ_２Ｏとして計算した。

バルサルタンカルシウム塩一水和物Ｃ_１,Ｃａの格子面間隔の計算値を、フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折チャンバーで測定されたＸ線粉末パターンから誘導した。生成物Ｃ_１,Ｃａについての特徴的な線を以下に列挙する：d ［Å］ : １５.９６、１５.０４、１１.５６、９.８５、９.４０、８.０２、７.５３、６.１１、４.４９。

実施例７
ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,Ｃａのその場での（in situ）製造
３０.６５ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの四水和物Ａ_０,Ｃａとしてのカルシウム塩を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口パンに入れ、四水和物Ａ_０,Ｃａを、５０ｍｌ／分の気流で５５分の期間にわたり、水不含有雰囲気中９０℃の温度で曝露する。四水和物の脱水により、選択された最終段階で９.７％の重量喪失、すなわち水分喪失に達した。バルサルタンのカルシウム塩の生成物についてこの最終点で結合している水は３.２％であったが、これはバルサルタンのカルシウム塩１モルに関して０.９モルの水と対応する値である。水和工程を２３℃および空気中２８％の相対湿度で実施する。最終平衡には４時間後に部分的に達する。この工程により、ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,Ｃａが得られた。

加熱速度１０Ｋ／分で、小内部容量の密閉試料容器中、１.４１ｍｇの試料重量で、実施例７に従って製造された、ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,Ｃａについての融点は、Ｔ_fus=２１２℃として測定され、融解エンタルピーはΔ_fusＨ=１５kＪ・Ｍol^−１である。

水不含有Ｎ_２雰囲気中加熱速度１０Ｋ／分での測定による熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）を用いて含水率を測定する。実施例７に従って製造された物質Ｄ_１,Ｃａについての含水率は、温度２２５℃でのプラトーについて８.１％として測定される。合計式を、Ｄ_１,Ｃａについて８.０％である結合水の量により［（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+］_２・４.６ Ｈ_２Ｏとして計算する。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、実施例７に従って製造された、ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,Ｃａについての重量喪失、すなわち水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度での温度の関数として測定する。測定結果を以下に示す：

ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物の赤外スペクトルを、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製のＡＴＲ−ＩＲ装置ＢＸにより測定する。ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,ＣａについてのＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、下記で列挙されており、それらの値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３３２９; ２９５９; ２９３０; ２８７０; １５７８; １５０６; １４５９; １４０５; １３５４; １３０２; １２６０; １２０８; １１７６; １１４３; １１０４; １０１２; １００４; ９７３; ９４１; ８６０; ８３９; ８２１; ７５７; ７３７; ６６７。

Ｘ線粉末パターンからの格子面間隔の計算値を、Ｃｕ−Ｋａ_１照射を用いて、透過ジオメトリーにおけるＸ線フィルムでのギニエカメラＦＲ５５２（エンラフ・ノニウス製、デルフト、オランダ国）から得た。

実施例７に従って製造された、ジ‐{（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩}五水和物Ｄ_１,Ｃａについての特徴的な格子面間隔を以下に示す：d ［Å］ : １５.４６、１１.４５、９.３６、９.０４、７.７５,６.４６、６.０９、５.８２、５.６６、５.１６、４.７６、４.４８、３.８３、３.６０。

実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩の、その場での（in situ）非結晶性物質Ｅ_１,Ｃａとしての製造
３.５３ｍｇの四水和物Ａ_０,Ｃａとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩を、約２２マイクロリットルの内部容量を有する金でできた密閉式試料容器中に入れる。出発材料Ａ_０,Ｃａを、ＤＳＣパイリス１中で−５０℃に冷却後２１６℃に加熱し、それによって融解相へ移す。容器を室温に冷却後物質を金容器から取出す。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩の非結晶形態Ｅ_１,Ｃａが得られる。

実施例８に従って製造された物質Ｅ_１,Ｃａは、１２.９％の割合で水を含む。１０Ｋ／分の加熱速度で小内部容量をもつ金でできた密閉容器中でのＤＳＣパイリス１（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）による（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩の非結晶形態Ｅ_１,Ｃａの熱特性検定は、ガラス転移温度Ｔ_ｇ＝１０１℃を示し、融点の温度領域での比熱変化はΔc_p = ０.６４ Ｊ・（g・Ｋ）^−１である。ガラス転移測定について実施したのと同じ条件下でＤＳＣパイリス１により測定された２１６℃の温度以下では融点も融解エンタルピーも観察されない。

（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの非結晶性カルシウム塩Ｅ_１,Ｃａの赤外スペクトルを、パーキン‐エルマー・コーポレーション（英国バックス、ビーコンフィールド）製のＡＴＲ−ＩＲ装置ＢＸにより測定する。

ＡＴＲ−ＩＲ分光法の特徴的な吸収帯は、実施例８に従って製造された非結晶性物質Ｅ_１,Ｃａについて示されており、以下の値は波長の逆数（ｃｍ^−１）で表されている：３５８７; ３３０７; ３１８２; ３０５３; ２９６１; ２８７０; ２３５８; １６２１; １５７８; １５０６; １４５９; １４４１; １４１７; １３６４; １３１９; １３０１; １２７４; １２１１; １１８０; １１３７; １１０５; １０９９; １０１３; １００３; ９７４; ９４１; ８６４; ８５６; ８４４; ８２３; ７５８; ７３８; ６６６。

実施例９
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンカルシウム塩の、その場での（in situ）非結晶性物質Ｆ_１,Ｃａとしての製造
４.１４ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩三水和物の物質Ｂ_３,Ｃａを、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口るつぼに入れ、１０Ｋ／分の加熱速度で室温から２２５℃まで加熱する。物質Ｂ_３,Ｃａを熱重量測定装置において水不含有雰囲気に曝露する。２２５℃で９.４％の重量喪失、すなわち水分喪失を伴って含まれる脱水物質を空気中３１％の相対湿度および２３℃に連続曝露したところ、１８時間にわたる再水和により生成物、すなわち（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの非結晶性カルシウム塩Ｆ_１,Ｃａが得られる。

実施例９に従って製造された物質Ｆ_１,Ｃａを、１０Ｋ／分の加熱速度を適用し、金でできた小内部容量の密閉試料容器を用いてＤＳＣパイリス１（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により特性検定する。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのカルシウム塩の非結晶性物質Ｆ_１,Ｃａは、ＤＳＣ（示差走査熱量計）により観察されたガラス転移を明瞭にさせ得る。ガラス転移温度はＴ_ｇ＝１３９℃であり、ガラス転移温度領域での比熱の変化はΔc_p = ０.４２ Ｊ・（g・Ｋ）^−１である。物質Ｆ_１,Ｃａが−５０℃に冷却後１０Ｋ／分の加熱速度で２２０℃に加熱されたとき、融点も融解エンタルピーもＤＳＣでは観察されない。従って、物質Ｆ_１,Ｃａは、適用された方法では検出され得ない結晶性を有しており、結晶性は、１％未満のＤＳＣパイリス１の感度の評価によるものである。既存の熱力学的データ、すなわち融点および融解エンタルピーを合わせたものが、結晶性材料または結晶性物質の絶対先行条件である。

（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの非結晶性カルシウム塩Ｆ_１,Ｃａの含水率を、水分不含有雰囲気中、熱重量分析法を用いて測定する。温度の関数としての物質Ｆ_１,Ｃａについての重量喪失、すなわち水分喪失を、１０Ｋ／分の加熱速度で測定し、結果を以下に列挙する。

Ｆ_１,Ｃａの合計式を、８.８％の水を含む（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２−Ｃa^２+として計算する。

実施例１０
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの、その場での（in situ）六水和物としてのマグネシウム塩Ａ_１,Ｍｇの製造
六水和物Ａ_０,Ｍｇとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩２８.８１ｍｇを、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口るつぼに入れ、２００分の期間、流速５０ｍｌ／分を有する、温度５０℃の水不含有Ｎ_２雰囲気中で処理する。最終点での重量喪失、すなわち水分喪失は９.４％であった。バルサルタンのマグネシウム塩に関してこの最終時点で依然として結合している水は、１８.７％である出発材料Ａ_０,Ｍｇに関する含水率を考慮したところ、バルサルタンのマグネシウム塩１モルに関して２.６モルの水に相当する。この脱水工程後に得られた物質は、事実上三水和物であり、これを空気中での連続工程において２４℃で３１％の相対湿度に曝露する。水の取込は、約７０分の緩和時間を示した。平衡条件に達する際に得られる物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の多形Ａ_１,Ｍｇ六水和物である。

１０Ｋ／分の加熱速度について、約２２マイクロリットルの小容量を有する密閉試料容器中で１.９２ｍｇの試料重量により測定された、実施例１０に従って製造される（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の多形Ａ_１,Ｍｇ六水和物についての融点は、Ｔ_fus = １３４℃である。同じくＤＳＣパイリス１により測定された融解エンタルピーは、実施例１０に従って製造されたＡ_１,ＭｇについてはΔ_fusＨ = ４６kＪ・Ｍol^−１である。

含水率は、理論上バルサルタンのマグネシウム塩の六水和物については１９.１％である。多形Ａ_１,Ｍｇのバルサルタンマグネシウム塩六水和物の含水率は、２２５℃のプラトーについての重量喪失として測定されたところ１７.４％である。六水和物Ａ_１,Ｍｇの多形としてこれから計算される合計式は、（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍg^２+ ・ ５.５ Ｈ_２Ｏである。

水不含有Ｎ_２雰囲気中、熱重量分析法を用いて、実施例７に従って製造された（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_１,Ｍｇの多形についての重量喪失、すなわち水分喪失を、温度の関数として、１０Ｋ／分の加熱速度で測定する。結果は以下の通りである：

六水和物Ａ_１,Ｍｇの多形についての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の固態特性検定を、Ｘ線粉末パターンおよび格子面間隔への反射の評価により実施する。ギニエカメラで測定を行い、Ａ_１,Ｍｇ、すなわち（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の六水和物の多形について算出された線を、以下の通り格子面間隔で表す：d ［Å］ : １９.５８、１６.６３、１０.３０、９.８３、７.４０、６.８３、６.０１、５.９３、５.５２、５.３４、５.２０、５.１１、５.０２、４.８７、４.５１、４.１３、４.０６、３.９５、３.７３、３.６３、３.４２。

実施例１０に従って製造された塩水和物、すなわちＡ_１,Ｍｇの鏡像体純度を、立体特異的ＨＰＬＣ法により測定する。鏡像体純度は、ｅｅ＝９９.６３％として測定される。

実施例１１
四水和物Ｂ_１,Ｍｇとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩および（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶性物質Ｅ_１,Ｍｇおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇとしての結晶性物質の混合物としての材料の製造

六水和物Ａ_０,Ｍｇとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩７１.４ｍｇを、時間の関数としての温度および湿度プログラムを設定し、選択された時間間隔についてＸ線回折パターン（フィリップス・アナリティカルＸ‐レイ（７６０２アルメロ、オランダ国）製の粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔ）を記録し得る装置の開口るつぼへ入れる。等温温度を３５℃に設定し、水不含有Ｎ_２雰囲気を１００ｍｌ／分の流速で達成する。並行製造工程において、六水和物Ａ_０,Ｍｇとしてのバルサルタンのマグネシウム塩５.３６ｍｇを、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）の開口るつぼに充填し、出発材料を、Ｘ線装置における出発材料の場合と事実上同じ条件、すなわち３５℃の等温温度、および流速５０ｍｌ／分での水不含有雰囲気に曝露する。熱重量測定装置中で４２時間後に得られた物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇである。粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔで得られる物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇとして格子面間隔により測定される。

実施例１１に従って製造された（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇの結合水含有率を、熱重量測定装置ＴＧＳ−２により測定したところ、２.８％である。Ｄ_１,Ｍｇに関する合計式を、これから（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍg^２+ ・ ０.７４ Ｈ_２Ｏとして計算する。温度‐湿度粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔにより撮ったＸ線粉末パターンからの格子面間隔の計算は、マグネシウムバルサルタンの一水和物Ｄ_１,Ｍｇの最重要線についてである：d ［Å］ : １５.１０、１０.８７、１０.２７、７.６６、７.２１、５.１２、４.７５。

物質、すなわち一水和物Ｄ_１,Ｍｇを、熱重量測定装置および粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔにおける水不含有雰囲気中でさらに３５時間３５℃に保つ。２種の異なる装置における処理開始から７０時間後に得られた物質は両方とも、熱重量測定装置およびＸ線回折パターンにより、バルサルタンのマグネシウム塩の一水和物Ｄ_１,Ｍｇの存在を示した。７０時間後、物質を両方ともさらに高い相対湿度に曝露した。Ｘ線装置Ｘ'Ｐｅｒｔにおいて、条件は２６℃および相対湿度は４５％であった。熱重量測定装置において、条件は、空気中で２３℃および３０％の相対湿度であった。得られた材料は両方とも、実施例１１に従って製造されたもので、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の四水和物Ｂ_１,Ｍｇおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンの非結晶性マグネシウム塩Ｅ_１,Ｍｇの混合物である。

実施例１１に従って最後に平衡後に製造された材料の固態特性検定を、ＤＳＣパイリス１（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により実施する。ガラス転移を、１０Ｋ／分の加熱速度を適用し、約２２マイクロリットルの小内部容量を有する密閉金容器中２.５７ｍｇの試料重量で測定する。実施例１１に従って製造された材料の一部としてバルサルタンの非結晶性マグネシウム塩Ｅ_１,Ｍｇのガラス転移温度はＴ_ｇ＝１００℃を示し、比熱変化はΔc_p = ０.３ Ｊ・（g・Ｋ）^−１である。

粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔ内で実施例１１に従って製造された材料の含水率は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩については、熱重量測定装置ＴＧＳ−２により測定されたところ１３％である。合計式は、実施例１１に従って製造された材料の結晶部分Ｂ_１,Ｍｇについてのこの水分含有率から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍg^２+ ・ ３.８ Ｈ_２Ｏとして概算される。

主成分Ｅ_１,Ｍｇおよび第二成分Ｂ_１,Ｍｇによる粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔ内で実施例１１に従って製造された材料は、熱重量測定装置ＴＧＳ−２（パーキン‐エルマー・コーポレーション、ノアウォーク、コネティカット、米国）により測定される温度の関数として以下の水分喪失を示す。選択された加熱速度は１０Ｋ／分であった。重量喪失を以下の通り表に示す：

バルサルタンマグネシウム塩の四水和物としての結晶性部分Ｂ_１,Ｍｇを、温度‐湿度粉末回折チャンバーにより実施したＸ線測定から算出された格子面間隔により特性検定した。この材料の結晶性部分についての特徴的な線を以下に列挙する：d ［Å］ : １５.８２、１１.０２、８.０３。

赤外スペクトルの測定を、器械ＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により実施した。以下の特徴的な吸収帯は、パーキン‐エルマー・コーポレーションの熱重量測定装置ＴＧＳ−２内で実施例１１に従って製造された材料、すなわち主成分としての非結晶性形態Ｅ_１,Ｍｇおよび（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の結晶性形態Ｂ_１,Ｍｇについて波長の逆数（ｃｍ^−１）で表したものである：３１８２; ２９６０; ２８７０; １５９６; １５０８; １４６０; １４０６; １３５９; １３０２; １２６４; １２０６; １１７４; １１０４; １０１３; １００５; ９７５; ９４１; ８４５; ８１９; ７８５; ７３８; ６６６。

実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の三水和物Ｃ_１,Ｍｇの製造
７６.３ｍｇの六水和物Ａ_０,Ｍｇとしての（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩を、時間の関数として温度および湿度プログラムを設定し、選択された時間間隔についてＸ線回折パターン（粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔ）を記録し得る装置の開口るつぼ中へ押し込む。等温温度は２８℃であり、水不含有Ｎ_２雰囲気を１００ｍｌ／分の流速で設定する。並行製造工程において、六水和物Ａ_０,Ｍｇとしてのバルサルタンのマグネシウム塩４.７５ｍｇを、熱重量測定装置ＴＧＳ−２の開口るつぼに入れる。熱重量測定装置における雰囲気は水不含有であり、５０ｍｌ／分のＮ_２流速で器械をフラッシュする。１３時間後に得られた物質は、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩三水和物Ｃ_１,Ｍｇである。

物質Ｃ_１,Ｍｇの含水率を熱重量測定装置ＴＧＳ−２により測定する。温度２８℃で水不含有雰囲気中１３時間後における重量喪失、すなわち水分喪失は８.５％であり、１０.０％の生成物Ｃ_１,Ｍｇにおける結合水含有率を生じる。合計式を、Ｃ_１,Ｍｇについてのこの値から（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｃa^２+・ ２.８ Ｈ_２Ｏとして計算する。

格子面間隔を粉末回折チャンバーＸ'Ｐｅｒｔにより測定されたＸ線粉末パターンから算出する。バルサルタンのマグネシウム塩の三水和物Ｃ_１,Ｍｇについての特徴的な線は以下の通りである：d ［Å］ : １７.９４、１０.２３、８.９６、７.１８、６.９７、６.８１、６.２４、５.９３、５.８４、５.７２、５.５９、５.４２、５.２５、５.１１、５.０１、４.８２、４.６７、４.５７、４.４９、４.３０、４.１９、４.１３、４.０２、３.８８。

実施例１３
（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶性形態Ｅ_１,Ｍｇの製造
４.０２ｍｇの（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の六水和物Ａ_０,Ｍｇを、ＤＳＣパイリス１の試料パン中に充填し、物質を−５０℃に冷却し、そして１４５℃に加熱する。冷却速度は１００Ｋ／分であり、加熱速度は１０Ｋ／分であった。融解物質を室温に冷却後、物質Ｅ_１,Ｍｇを（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶性形態として得た。

実施例１４に従って製造された物質Ｅ_１,Ｍｇの特性検定をＤＳＣパイリス１で遂行する。ＤＳＣパイリス１において、得られた物質Ｅ_１,Ｍｇを小内部容量の密閉金容器中で−５０℃に冷却し、１０Ｋ／分の加熱速度で１４５℃まで加熱すると、ガラス転移現象が現れた。（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶形態Ｅ_１,Ｍｇについて測定されたガラス転移温度はＴ_ｇ＝７３℃であり、比熱の変化はΔc_p=０.５３ Ｊ・（g・Ｋ）^−１である。

熱重量測定装置ＴＧＳ−２を用いて水不含有Ｎ_２雰囲気中１０Ｋ／分の加熱速度で含水率を測定する。試料重量は２.５ｍｇであり、２２５℃の温度についての重量喪失のプラトーで実施例１３に従って製造された、（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶形態Ｅ_１,Ｍｇについて含水率を測定したところ１５.５％である。Ｅ_１,Ｍｇの合計式を、１５.５％の割合で水を含む（Ｃ_２４Ｈ_２７Ｎ_５Ｏ_３）^２− Ｍｇ^２+として計算した。

赤外スペクトルの測定を、器械ＢＸを用いるＡＴＲ−ＩＲ（減衰全反射赤外分光法）手段により実施した。波長の逆数（ｃｍ^−１）で表した以下の最重要吸収帯は、実施例１３に従って製造された（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチル−プロパ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｎ−［２'−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチル］−アミンのマグネシウム塩の非結晶性形態Ｅ_１,Ｍｇについて特性確認したものである：３１８９; ２９５９; ２８７１; ２３５６; １５８９; １５０７; １４５９; １４０５; １３５８; １２９９; １２６３; １２０６; １１７４; １１０４; １０１３; １００５; ９７４; ９４２; ８４１; ７３６; ６６８。

製剤例１：
直接的圧縮錠剤：

成分番号１を０.５ｍｍのふるいにかけ、成分１〜６とターブラーで１５分間混合する。直径８ｍｍのパンチによる単一パンチ錠剤プレスを用いて、錠剤を圧縮する。

製剤例２：
ローラー圧縮により製造される錠剤

成分番号１〜５を５０分間混合し、フロイントローラー圧縮機で圧縮する。帯を粉砕し、成分番号６を混合後直径８ｍｍのパンチによる単一パンチ錠剤プレスを用いて錠剤に圧縮する。

Claims (9)

1. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１６.０±０.３、１１.４±０.２、１０.０±０.２、９.４±０.２、８.０６±０.１、７.７５±０.１、７.０３±０.１、６.４８±０.０５、６.１０±０.０５、５.１６±０.０５、４.７５±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、バルサルタンのカルシウム塩の三水和物。
2. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１６.２±０.３、１１.５±０.２、９.９±０.２、９.４±０.２、７.０４±０.１、６.５０±０.１、５.７９±０.０５、４.７４±０.０５、４.１６±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、バルサルタンのカルシウム塩の三水和物。
3. 以下の格子面間隔：（ｉ）ｄ［Å］：１６.１±０.３、１１.４±０.２、９.９±０.２、９.４±０.２、９.０±０.１、７.０３±０.１、６.４７±０.０５、５.７９±０.０５、４.１５±０.０５、３.９４±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンまたは（ｉｉ）波長の逆数（ｃｍ^−１）で表される以下の吸収帯：１６２１（ｓｔ）；１５７７（ｍ）；１４５８（ｍ）；１４０５（ｍ）；１３５４（ｗ）；１２７３（ｗ）；１０１２（ｗ）；７５６（ｍ）；７３７（ｍ）；６６７（ｍ）を有するＡＴＲ−ＩＲスペクトルを特徴とする、バルサルタンのカルシウム塩の三水和物。
4. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１６.０±０.３、１５.０±０.３、１１.６±０.２、９.４±０.２、７.５３±０.１、６.１１±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、バルサルタンのカルシウム塩の一水和物。
5. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１５.５±０.３、１１.５±０.２、９.４±０.２、９.０４±０.１、６.４６±０.０５、６.０９±０.０５、５.８２±０.０５、５.１６±０.０５、４.４８±０.０５、３.６０±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、ジ−（バルサルタンのカルシウム塩）の五水和物。
6. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１７.９±０.３、１０.２±０.２、８.９６±０.２、７.１８±０.１、５.９３±０.０５、５.８４±０.０５、５.４２±０.０５、５.１１±０.０５、５.０１±０.０５、４.８２±０.０５、４.６７±０.０５、４.３０±０.０５、４.１９±０.０５、４.１３±０.０５、４.０２±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、バルサルタンのマグネシウム塩の三水和物。
7. 以下の格子面間隔：ｄ［Å］：１５.１±０.２、１０.９±０.２、１０.３±０.２、７.６６±０.１、５.１２±０.０５を含むギニエカメラにより撮られたＸ線粉末パターンを特徴とする、バルサルタンのマグネシウム塩の一水和物。
8. 請求項１から７のいずれかに記載のバルサルタンの塩および医薬上許容される賦形剤または添加剤を含む医薬組成物。
9. さらに、
   （ｉ）ＨＭＧ−Ｃｏ−Ａレダクターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
   （ｉｉ）アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤またはその医薬上許容される塩、
   （ｉｉｉ）カルシウムチャンネル遮断薬またはその医薬上許容される塩、
   （ｉｖ）アルドステロンシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される塩、
   （ｖ）アルドステロンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
   （ｖｉ）二重アンギオテンシン変換酵素／中性エンドペプチダーゼ（ＡＣＥ／ＮＥＰ）阻害剤またはその医薬上許容される塩、
   （ｖｉｉ）エンドセリンアンタゴニストまたはその医薬上許容される塩、
   （ｖｉｉｉ）レニン阻害剤またはその医薬上許容される塩、および
   （ｉｘ）利尿剤またはその医薬上許容される塩
   から成る群から選択される少なくとも１種の化合物を含む、請求項８記載の医薬調製物。