CN101633646A - 缬沙坦的盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新形式的缬沙坦盐或结晶、部分结晶和非晶形式的缬沙坦盐，它们各自的制备以及应用，和包含所述盐的药物制剂。

Description

缬沙坦的盐
本申请为2003年2月3日提交的申请号为PCT/EP03/01047、发明名称为“缬沙坦的盐”的国际申请的分案申请，该申请于2004年8月4日进入中国国家阶段，申请号为03803260.0。
技术领域
本发明涉及下式所示的AT1受体拮抗剂(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2′-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基-甲基]-胺(缬沙坦)的新的盐和盐的水合物
背景技术
活性成分缬沙坦是游离酸，其具体描述于EP 0443983，尤其是实施例16中；其具有两个酸性氢原子：(i)羧基的氢原子(H原子)，和(ii)四唑环的氢原子。因此，可用一价或更高价例如二价阳离子替代一个酸性H原子(主要是羧基H原子)或两个酸性H原子。还可以形成混合盐。
EP 443983没有公开缬沙坦的任何具体盐或盐的溶剂化物例如水合物。而且，其也没有提及盐或盐的溶剂化物例如水合物的任何特殊性质。同时，活性成分缬沙坦已作为抗高血压药以商品名DIOVAN进入了一系列国家。
游离酸形式的缬沙坦的熔点是这样的，在封闭的坩锅中为80-95℃，在敞口坩锅中为105-110℃，并且熔化焓为12kJ/mol。对于在甲醇中的c＝1％的浓度，所测定的比旋光为[α]20 D＝(-70±2)0。
缬沙坦晶体和盐的水合物的密度是通过氦比重计(Accupyc 1330，Micromeritics，Norcross，GA，USA)测定的。游离酸形式的缬沙坦晶体的密度为1.20±0.02。
X-射线衍射图案基本上由非常宽的、散开的X-射线反射组成；因此，游离酸在X-射线下的特征几乎是非晶形的。熔点以及测定的12kJ/mol的熔化焓一起明确地证实了在游离酸形式的缬沙坦颗粒或结构域中存在显著的残余排列。
需要更稳定的、例如晶体形式的缬沙坦，它们例如在化学制备方法的最后步骤之后的干燥或研磨过程中以及在制备药物制剂的步骤中更易于处理，从而改善了制备药物的方法。已经作了很多无用的尝试来通过成盐发现改善的形式，理想的形式应尽可能为晶体，并且在物理和化学上是稳定的。只有本发明的盐，包括在本文中指定为原料的物质，其溶剂化物例如水合物和其多晶形式表现出所需的改善的性质。
已证实，形成具有所需有利性质的缬沙坦的盐和盐的水合物很困难。例如，在大多数情况下获得的是稳定性很差的非晶形盐(例如硬泡沫状物、腊状物或油状物)。大量的研究已表明，与游离酸形式的缬沙坦相比，本发明的缬沙坦的盐和盐的水合物特别有利。
发明内容
本发明的目的是选自以下碱土金属盐的缬沙坦的盐和盐的水合物：镁盐和钙盐，以及盐的混合物，或其各自的非晶形形式、溶剂化物，尤其是水合物，以及多晶形式，其各自的制备和应用，以及含有这样的盐的药物制剂。
盐的混合物是(i)由选自上述的不同阳离子形成的单盐形式，或(ii)以例如聚集物形式存在的单盐形式的混合物，或(iii)由不同的物理相例如几种多晶形式、不同的水合物或脱水物、不同的非晶形形式组成的单盐或盐的水合物的混合物，或(iv)在(i)、(ii)和(iii)项下列出的任何形式彼此之间的混合物。
优选的盐是例如选自下列的那些：
晶体形式和非晶形形式，尤其是水合物形式，主要是四水合物、三水合物、一水合物、二-(缬沙坦的钙盐)五水合物，脱水物，它们的非晶形形式的缬沙坦的钙盐；
晶体形式，尤其是水合物形式，主要是六水合物、三水合物、一水合物，脱水物，它们的非晶形形式的缬沙坦的镁盐。
本发明的盐优选以分离且基本上纯的形式存在，例如其纯度＞95％，优选＞98％，首选＞99％。本发明的盐的对映体纯度＞98％，优选＞99％。
与游离酸相比，本发明的盐或其非晶形形式、溶剂化物例如盐的水合物、以及相应的多晶形式具有出人意料的有利特征。在给定条件下，结晶盐和结晶盐的水合物具有清楚的熔点，该熔点伴有显著的吸热熔化焓。本发明的结晶盐、盐的水合物、非晶形形式及其混合物具有有限的稳定性，即作为固体，它们具有有限的稳定性范围。为了稳定，它们需要一些可通过例如盖仑制剂实现的措施。
此外，本发明的结晶和非晶形的盐和盐的水合物可在水中高度解离，因此能明显改善水溶性。这些特征是有利的，因为一方面溶解过程更快，另一方面，对于这样的溶液需要更少量的水。此外，在一些条件下，对于固体剂型，较高的水溶解度还可导致盐或盐的水合物的生物利用度得以提高。改善的性质对于患者尤其有益。
一些盐的水合物的高结晶性使得能够使用选定的分析方法，尤其是各种X-射线法和/或红外光谱，优选使用ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)，使用这些分析方法能够清楚且简单地分析它们的释放。对于活性物质及其盖仑形式在生产、贮藏和对患者给药期间的质量，该因素也特别重要。
因此，本发明涉及结晶、部分结晶和非晶形形式的缬沙坦的盐或盐的水合物。
本发明还涉及本发明盐的溶剂化物例如水合物以及多晶形式。
本发明盐的溶剂化物和水合物可分别作为半、一、二、三、四、五、六溶剂化物或水合物存在。溶剂化物和水合物还可以以化学计量比例存在，例如每个溶剂化物或每个水合物分子具有二、三、四个盐分子。另一种可能性是，例如，两个盐分子与三、五、七个溶剂或水合物分子化学计量地相关。用于结晶的溶剂例如醇，尤其是甲醇、乙醇、醛、酮，尤其是丙酮、酯例如乙酸乙酯可包埋在晶格中。可药用溶剂是优选的。所选的溶剂或水在结晶过程中以及在随后的加工步骤中形成溶剂化物或水合物或直接导致形成游离酸的程度通常是不可预知的，并取决于处理条件的组合以及缬沙坦与所选溶剂、尤其是水之间的不同相互作用。所得盐、盐溶剂化物或盐的水合物形式的结晶或非晶形固体的稳定性必须通过实验来确定。所以不能仅仅把注意力集中在所得固体中分子的化学组成和化学计量比例上，因为在这些情况下既可能产生不同的结晶固体，也可能产生不同的非晶形物质。
对于相应的水合物，盐的水合物可以是优选的，因为晶体结构中的水分子是通过强的分子间力结合的，因此代表着形成这些晶体结构的必需要素，而这些晶体结构部分地是特别稳定的。然而，水分子还存在于通过相当弱的分子间力结合的一些晶格中。这样的水分子或多或少地整合在晶体结构形成中，但是具有较低的能量效应。非晶形固体中的水分含量一般可象结晶水合物一样能够清楚地测定，但是强烈地依赖于干燥和周围的条件。与之相反，对于稳定的水合物，在药物活性物质与水之间有清楚的化学计量比例。在许多情况下，这些比例与化学计量值不完全相符，由于一些晶体缺损，与理论值相比，其通常接近较低的值。对于较弱的结合水，有机分子与水分子的比例可在相当宽的范围内改变，例如可为无水形式、一水合物、二水合物、三水合物或四水合物。另一方面，在非晶形固体中，水的分子结构分级不是化学计量的；但该分级偶尔也可以是化学计量的。
在某些情况下，不能将水分子的精确化学计量分级，因为在例如碱金属盐、尤其是钾盐中形成了层结构，从而不能以确定的形式测定包埋的水分子。
对于具有相同化学组成的结晶固体，不同的所得晶格用术语多晶现象来概括。
应当理解，如果适当的话并且为方便起见，本发明上下文中提及的本发明的盐还包括相应的溶剂化物例如水合物，以及多晶变型和非晶形形式。
特别优选的盐的水合物是多晶形式的缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca。在封闭的样本容器中，对于Tr＝10K·min-1的加热速度，其熔点为190±1.5℃，熔化焓为79±4kJ·Mol-1。在熔点温度，缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca在水合水和分子结构方面都不稳定。所给出的熔点是水合物的熔点，其仅可以在封闭的样本容器中测定。使用壁厚度为0.2mm的金容器；称重2-4mg的盐的水合物，通过冷熔接将其密封。这些金容器具有约22微升的内部自由体积。必须适当地调节样本的量和加压容器的体积，从而使在熔点测定期间盐的水合物不可能发生强烈的脱水。水在191℃的分压为约13巴，这样在熔点测定期间，在DSC(差示扫描量热计)中使用开口容器时会转化成脱水物。高的水合物熔点和熔化焓的值都是缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca形式晶格的显著稳定性的表现。这两种热力学特征表明了与游离酸相比的有利的物理性质，游离酸的两个相应数据是，在封闭系统中熔点为90℃，熔化焓为12kJ·Mol-1。这些热力学数据与X-射线数据一起表明了该晶格的高稳定性。它们是多晶形式的缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的特殊物理和化学耐性的基础。
红外光谱的测定也是使用Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，英国的仪器Spektrum BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)进行的。
缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca具有以倒数波数(cm-1)表示的下列吸收谱带：
3594(w)；3307(w)；3056(w)；2960(m)；2871(w)；1621(st)；1578(st)；1459(m)；1442(m)；1417(m)；1407(m)；1364(m)；1357(m)；1319(m)；1274(m)；1242(w)；1211(m)；1180(m)；1149(w)；1137(m)；1105(m)；1099(m)；1012(m)；1003(m)；974(m)；965(w)；955(w)；941(w)；863(w)；856(w)；844(m)；823(m)；791(m)；784(m)；758(m)；738(st)；698(m)。
吸收谱带的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。
缬沙坦钙盐四水合物的多晶形式A1，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带用以倒数波数(cm-1)表示的下列值显示：3307(w)；2960(m)；1621(st)；1578(st)；1459(m)；1442(m)；1417(m)；1407(m)；1364(m)；1357(m)；1319(m)；1274(m)；1211(m)；1180(m)；1137(m)；1012(m)；1003(m)；974(m)；758(m)；738(st)；698(m)。
ATR-IR的所有吸收谱带的误差界限为±3cm-1。
缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)在25℃至225℃之间测定的多晶形式A1，Ca的水分含量为12.3％。由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(3.7±0.2)H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的重量损失，即水分损失。结果如表1所示。
表1
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   1.1±0.5
  50   3.3±0.5
  75   5.1±0.5
  100   9.6±1.0
  125   12.2±0.5
  150   12.9±0.5
  175   13.2±0.5
  200   13.3±0.5
  225   13.4±0.5
  250   13.3±0.5
  275   13.7±0.5
对于物理-化学操作例如干燥、过筛、研磨，以及在用药物赋形剂进行的盖仑制剂加工，即混合操作、制粒、喷雾干燥、制片过程中，纯净活性物质的质量的必需特征是取决于所在环境的温度和相对湿度的该活性物质的水吸收或水分损失。对于一些制剂，毫无疑问地由赋形剂引入了自由或结合水和/或出于与各配制过程有关的原因向加工的物质中加入了水分。这样，在制备和盖仑制剂加工期间，药物活性物质便在最长达几小时或甚至数天的时间内暴露于不同活性(局部蒸汽压)的自由水分，自由水分的活性主要取决于温度。然而，在制备活性物质以及配制缬沙坦盐的过程中，在温度和相对湿度方面相当恒定的条件下经过一定的平衡时间之后，可很容易到达良好确定的水合物形式。
该缬沙坦钙盐四水合物的其它特征是用通过X-射线粉末图案确定的晶格间平面间距表述的。X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机(FR552，Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射于室温进行的。用于计算晶格间平面间距的对胶片的评价是凭视觉和通过Line-Scanner(Johansson
Figure G200910167071XD00071
S)进行的，同时测定反射强度。
缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的优选特征是由测定的X-射线衍射图的晶格间平面间距d获得的，由此，在下列数据中，给出了平均值和合适的误差限度。
括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d16.2±0.3(vst)，11.4±0.2(vw)，9.9±0.2(w)，9.4±0.2(vw)，8.06±0.1(vw)，7.73±0.1(vw)，7.05±0.1(vw)，6.50±0.05(vw)，6.36±0.05(vw)，5.82±0.05(w)，4.94±0.05(vw)，4.73±0.05(vw)，4.33±0.05(vw)，4.17±0.05(vw)，4.13±0.05(vw)，3.93±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d16.2±0.3，11.4±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.05±0.1，6.50±0.05，5.82±0.05，4.94±0.05，4.73±0.05，4.33±0.05，4.17±0.05，4.13±0.05，3.93±0.05。
缬沙坦钙盐四水合物的另一种多晶形式是固态形式A2，Ca。A2，Ca的熔点为195±1.5℃，熔化焓为98±8kJ·Mol-1。所给出的熔点是水合物的熔点，其仅可以在封闭的样本容器中测定。使用壁厚度为0.2mm的金容器，并称重2-4mg的盐的水合物，施加的加热速度是Tr＝10K·min-1。关于详细描述，参见对A1，Ca所给出的解释。使用热重量分析装置TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)，在不含水的氮气氛下，以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的缬沙坦钙盐四水合物A2，Ca的水分损失，水分损失如表2所示。
表2
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0±0.3
  50   0.1±0.3
  75   0.5±0.5
  100   4.9±0.5
  125   11.2±0.5
  150   12.2±0.5
  175   12.6±0.5
  200   12.7±0.5
  225   12.8±0.5
  250   12.8±0.5
  275   13.0±0.5
该缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。A2，Ca形式的四水合物具有在225℃作为重量损失测定的12.8％的结合水分含量，由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(3.9±0.2)H2O。
四水合物A2，Ca形式的缬沙坦钙盐的固态特征是通过X-射线粉末图案以及评价反射的晶格间平面间距来表述的。不用具体解释，在本文中这些测定是用Guinier照相机(FR 552，Euraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射于室温进行的。用于计算晶格间平面间距的对胶片的评价是凭视觉和通过Line-Scanner(Johansson
Figure G200910167071XD00091
S)进行的，同时测定反射强度。缬沙坦钙盐四水合物A2，Ca的优选特征是由测定的X-射线衍射图的晶格间平面间距d获得的，由此，在下列数据中，值是用合适的误差限度表示的。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d16.2±0.3(vst)，9.9±0.2(w)，9.4±0.2(vw)，8.05±0.1(vw)，7.72±0.1(vw)，7.04±0.1(vw)6.49±0.05(w)，6.35±0.05(vw)，5.82±0.05(w)，4.94±0.05(vw)，4.73±0.05(vw)，4.34±0.05(vw)，4.13±0.05(m)，3.93±0.05(w)，3.30±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00093
16.2±0.3，9.9±0.2，9.4±0.2，8.05±0.1，7.04±0.1，6.49±0.05，5.82±0.05，4.94±0.05，4.13±0.05，3.93±0.05。
已经发现了一种新的物质，即称为B1，Ca的缬沙坦钙盐三水合物多晶形式。在封闭的样本室中，以10K·min-1的加热速度测定的物质B1，Ca的熔点为Tfus＝175±3℃，部分结晶的样本的熔化焓为12±4skJ·Mol-1。该缬沙坦钙盐三水合物的理论水分含量为10.24％。使用热重量分析装置TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)，测定的该多晶形式B1，Ca的水分含量为9.9±0.4％。由此计算的该缬沙坦钙盐三水合物多晶形式的总分子式为(C24H27N2O3)2-Ca2+·(2.9±0.3)H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的多晶形式的缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca的重量损失，即水分损失。结果如表3所示。
表3
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.4±0.3
  50   2.0±0.5
  75   4.0±0.5
  100   6.3±0.5
  125   8.5±0.5
  150   9.5±0.5
  175   9.7±0.5
  200   9.9±0.5
  225   9.9±0.5
  250   10.0±0.5
  275   10.3±0.5
缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca的固态特征优选是通过X-射线粉末图案以及评价晶格间平面间距来表述的。该测定是用两个缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca样本，通过两个不同装置进行的。所用的第一个装置是PhilipsAnalytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert，其装配有得自Anton Paar GmbH，A-8054Graz，Austria的低温和中温附属装置。第二个装置是Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射仪PW1710。使用参考样本，即缬沙坦钙盐四水合物进行两个平行测定，以用Guinier照相机(FR 552，Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射来校准粉末衍射仪PW 1710。为了达到Guinier照相机的值而对从粉末衍射仪PW 1710获得的晶格间平面间距所做的校正为+0.55(对于16
Figure G200910167071XD00102
的d-值)至+0.02(对于5.7
Figure G200910167071XD00104
的d-值)。对于更低的d-值，无需做任何校正。
用晶格间平面间距d对缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca所做的表征是按照所述方式进行的，由此，在下列数据中，值是用合适的误差限度表示的。括号中的d-值强度是用以下缩写给出的：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d16.0±0.3(vst)，11.4±0.2(m)，10.0±0.2(vw)，9.4±0.2(vw)，9.1±0.2(vw)，8.06±0.1(vw)，7.75±0.1(vw)，7.03±0.1(vw)，6.48±0.05(vw)，6.10±0.05(vw)，5.76±0.05(vw)，5.16±0.05(vw)，4.95±0.05(vw)，4.75±0.05(vw)，4.68±0.05(vw)，4.33±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列关于B1，Ca的晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00112
16.0±0.3，11.4±0.2，10.0±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.75±0.1，7.03±0.1，6.48±0.05，6.10±0.05，5.16±0.05，4.75±0.05。
新的缬沙坦钙盐三水合物多晶形式B2，Ca的熔点为197±1.5℃，所述熔点是在封闭的样本室中用得自Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA的Pyris 1DSC(差示扫描量热计)测定的。从以10K·min-1的加热速度测定的DSC曲线中还确定了熔化焓，其为62±6kJ·Mol-1。在熔化缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的DSC测定期间，还观察到了玻璃转化，这是表明该物质中存在非晶形物质的明确证据。玻璃转化温度是用Tg＝68±20℃作为物质，即缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的比热变化中点计算的。计算出的比热变化的值为Δcp＝0.2±0.1J·(g·K)-1。根据该比热变化的值，物质B2，Ca中存在的非晶形物质的量约为18±12％。缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的结晶性是根据用DSC Pyris 1测定的熔化热确定的，其中主要组分是该结晶产物，缬沙坦钙盐的非晶形部分是次要部分。
缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的水分含量为10.5±0.5％。该值是用热重量分析装置TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定的。由该结合水含量计算的该三水合物多晶形式B2，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(3.1±0.3)H2O。
水分还可以存在于物质B2，Ca的非晶形部分中，这取决于非晶形部分的浓度。与水合物形式的结晶部分中的水分子相比，在非晶形部分中的水以不同方式结合。最可能的近似情况是，如果达到该物质状态的最后过程没有经过缬沙坦钙盐的无水形式，则结晶和非晶形部分在水分浓度方面类似。缬沙坦钙盐的分子结构可对这种事实作出解释(缬沙坦镁盐同样可对这种事实作出解释)，即该盐结构在相当部分上是基于分子相互作用物质缬沙坦、钙或镁和不是自由水而是结构结合水的水的短范围次序。对于结晶部分与非晶形部分，该窄范围分子结构非常类似。当然，在非晶形物质中，任何分子都完全缺乏长范围次序，这与结晶物质相反，对于结晶物质，任何分子，在本发明中是缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca中的任何分子都在与任何单晶内的所有分子在结构上相关的邻近分子的上面。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的三水合物B2，Ca的重量损失，即水分损失。缬沙坦钙盐三水合物多晶形式B2，Ca的结果如表4所示。
表4
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.1±0.2
  50   0.9±0.3
  75   2.2±0.5
  100   5.8±0.5
  125   8.9±0.5
  150   9.9±0.5
  175   10.2±0.5
  200   10.3±0.5
  225   10.5±0.5
  250   10.5±0.5
  275   10.8±0.5
缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的固态特征是通过X-射线粉末光谱，使用两个不同装置和所产生的两种不同电荷，评价晶格间平面间距来表述的。第一个装置是得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL粉末衍射仪PW 1710。第二个装置是得自Enraf Nonius，Delft，NL的Guinier照相机FR 552，其在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1进行照射。已经用Guinier照相机校准了第一个装置，其中校正数值为+0.55(对于16
Figure G200910167071XD00132
的d-值)至+0.02
Figure G200910167071XD00133
(对于5.7
Figure G200910167071XD00134
的d-值)。对于更低的d-值，无需做任何校正。用晶格间平面间距d对缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca所做的表征是按照所述方式进行的，由此，在下列数据中，值是用合适的误差限度表示的。括号中的d-值强度是用以下缩写给出的：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00135
16.2±0.3(vst)，11.5±0.2(w)，9.9±0.2(w)，9.4±0.2(w)，9.0±0.1(vw)，8.13±0.1(vw)，7.78±0.1(vw)，7.04±0.1(vw)，6.50±0.1(vw)，6.09±0.05(vw)，5.79±0.05(vw)，5.18±0.05(vw)，4.95±0.05(vw)，4.74±0.05(vw)，4.16±0.05(w)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d16.2±0.3，11.5±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，7.04±0.1，6.50±0.1，5.79±0.05，4.74±0.05，4.16±0.05。
缬沙坦钙盐三水合物的另一种多晶形式，即B3，Ca的熔点为192±1.5℃，所述熔点是在密封的样本室中以10K·min-1的加热速度测定的。通过DSC测定还确定了熔化焓为17±4kJ·Mol-1。
采用DSC，在65℃观察到了玻璃转化现象，其显示的比热容变化为scp＝0.33g-1·K-1。与三水合物形式的100％非晶形缬沙坦钙盐的比热容变化进行比较，可估计B3，Ca的非晶形含量为50％。因此结晶B3，Ca的熔化焓为34±10kJ·Mol-1。
使用得自Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA的称为TGS-2的热天平测定的缬沙坦钙盐三水合物的多晶形式B3，Ca的水分含量为9.8±0.5％。由该结合水含量计算的该多晶形式B3，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(2.9±0.3)H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的三水合物B2，Ca的重量损失，即水分损失。缬沙坦钙盐三水合物多晶形式B3，Ca的结果如表5所示。
表5
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.3±0.2
  50   1.4±0.3
  75   2.8±0.5
  100   5.7±0.5
  125   8.4±0.5
  150   9.4±0.5
  175   9.6±0.5
  200   9.7±0.5
  225   9.8±0.5
  250   10.0±0.5
  275   10.2±0.5
安装得自Enraf Nonius，Delft，NL的、带有呈透射几何形状的X-射线胶片的、使用Cu-Ka1照射的Guinier照相机FR552，在室温通过缬沙坦钙盐三水合物B3，Ca的晶格间平面间距来表述晶格的特征。
缬沙坦钙盐三水合物B3，Ca的X-射线衍射图中的反射显示了下列晶格间平面间距d，由此，值是用合适的误差限度表示的。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00141
16.1±0.3(vst)，11.4±0.2(m)，9.9±0.2(w)，9.4±0.2(w)，9.0±0.1(vw)，8.04±0.1(vw)，7.73±0.1(vw)，7.03±0.1(vw)，6.47±0.05(vw)，6.33±0.1(vw)，6.09±0.05(vw)，5.79±0.05(w)，5.17±0.05(vw)，4.95±0.05(vw)，4.73±0.05(vw)，4.48±0.05(vw)，4.33±0.05(vw)，4.15±0.05(vw)，4.11±0.05(vw)，3.94±0.05(vw)，3.61±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00151
16.1±0.3，11.4±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，9.0±0.1，7.03±0.1，6.47±0.05，5.79±0.05，4.15±0.05，3.94±0.05。
使用Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，英国的仪器Spektrum BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)测定红外光谱。
缬沙坦钙盐三水合物B3，Ca具有以倒数波数(cm-1)表示的下列ATR-IR吸收谱带：
3594(w)；3309(w)；3053(w)；2959(w)；2930(w)；2870(w)；1621(m)；1577(m)；1505(w)；1458(m)；1416(m)；1405(m)；1354(w)；1301(w)；1273(w)；1210(w)；1179(w)；1138(w)；1104(w)；1099(w)；1012(w)；1003(w)；974(w)；941(w)；906(w)；856(w)；841(w)；756(m)；737(m)；667(m)。
吸收谱带的强度如下所示：(w)＝弱；(m)＝中等；(st)＝强。
缬沙坦钙盐三水合物的多晶形式B3，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带用以倒数波数(cm-1)表示的下列值显示：
3594(w)；2959(w)；1621(st)；1577(m)；1458(m)；1405(m)；1354(w)；1273(w)；1012(w)；756(m)；737(m)；667(m)。ATR-IR的所有吸收谱带的误差界限为±3cm-1。
此外，已经发现了缬沙坦钙盐一水合物C1，Ca。
用热天平TGS-2(Perkin-Emer Corp.，Norwalk，CT，USA)测定的结合水含量为3.1±0.3％。由该结合水含量计算的一水合物C1，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·(0.8±0.2)H2O。
缬沙坦钙盐一水合物C1，Ca的固态特征是通过X-射线粉末图案以及评价晶格间平面间距来表述的。所用装置是得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert，其装配有得自AntonPaar GmbH，A-8054Graz，Austria的低温和中温附属装置。
用晶格间平面间距d对缬沙坦钙盐一水合物C1，Ca所做的表征是按照所述方式进行的，由此下列值是用合适的误差限度表示的。括号中的d-值强度是用以下缩写给出的：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d16.0±0.3(m)，15.0±0.3(vst)，11.6±0.2(w)，9.9±0.2(vw)，9.4±0.2(vw)，8.02±0.1(vw)，7.53±0.1(vw)，7.02±0.1(vw)，6.47±0.05(vw)，6.11±0.0.5(vw)，4.50±0.05(vw)，4.34±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d16.0±0.3，15.0±0.3，11.6±0.2，9.4±0.2，7.53±0.1，6.11±0.05。
已惊奇地发现了称为D1，Ca的另一种新物质，它是二-(缬沙坦的钙盐)五水合物。在封闭的样本室中，使用得自Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT，USA的称为Pyris 1的DSC，以10K·min-1的加热速度测定的新物质D1，Ca的熔点为Tfus＝210±2℃。采用与上述相同的装置和方法，测定熔化热。对于100％结晶的二-(缬沙坦的钙盐)五水合物，二-(缬沙坦的钙盐)五水合物的熔化热约为94kJ·Mol-1。
用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定二-(缬沙坦的钙盐)五水合物的水分含量，在225℃平顶给出的值是8.1±0.5％。由该结合水含量计算的物质D1，Ca的总分子式是[(C24H27N5O3)2-Ca2+]2·(4.7±0.3)H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的二-(缬沙坦的钙盐)五水合物D1，Ca的重量损失，即水分损失。二-(缬沙坦的钙盐)五水合物的结果如表6所示。
表6
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.1±0.1
  50   1.3±0.3
  75   2.8±0.5
  100   5.1±0.5
  125   7.4±0.5
  150   8.0±0.5
  175   8.1±0.5
  200   8.2±0.5
  225   8.2±0.5
  250   8.3±0.5
  275   8.6±0.5
二-(缬沙坦的钙盐)五水合物D1，Ca的固态特征是用Guinier照相机(FR552，Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射于室温确定的。用于计算晶格间平面间距的对胶片的评价是通过Line-Scanner(Johansson
Figure G200910167071XD00171
S)进行的，同时测定反射强度。X-射线衍射图中的反射可用以下晶格间平面间距d进行评价，由此值是用合适的误差限度表示的。括号中的d-值强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00172
15.5±0.3(vst)，11.5±0.2(st)，9.4±0.2(vw)，9.04±0.1(w)，7.75±0.1(vw)，6.46±0.05(vw)，6.09±0.05(w)，5.82±0.05(vw)，5.66±0.05(vw)，5.16±0.05(vw)，4.76±0.05(vw)，4.48±0.05(vw)，3.83±0.05(vw)，3.60±0.05(vw)，3.36±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00173
15.5±0.3，11.5±0.2，9.4±0.2，9.04±0.1，6.46±0.05，6.09±0.05，5.82±0.05，5.16±0.05，4.48±0.05，3.60±0.05。
另一种新型结晶、部分非晶形式固体属于缬沙坦镁盐的水合物和脱水物组。特别是，多晶物质A1，Mg形式的缬沙坦镁盐六水合物是优选的物质。
在1％水溶液中于20℃测定的该缬沙坦镁盐六水合物的比旋光与所存在的多晶形式无关，只要其是六水合物即可，[α]D 20＝-38°。
该盐的水合物在熔点区域的热性质仅表现出一定的物理和化学不稳定性。因此，热数据取决于测定条件。用于获得量热学数据的装置是Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA的DSC Pyris 1(差示扫描量热计)。测定是用装在内部自由体积为约22微升的密封的金样本容器中，以2-4mg的样本量和Tr＝10K·min-1的加热速度进行的。多晶形式的缬沙坦镁盐六水合物A1，Mg的熔点为130±3℃，熔化焓为45±5kJ·Mol-1。使用热重量分析法，多晶形式的缬沙坦镁盐六水合物A1，Mg表现出与温度有关的下列水分损失。所有装置是TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)，并且测定是在不含水的气氛下进行的。所选的加热速度是10K·min-1。重量损失如表7所示。
表7
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.1±0.1
  50   1.0±0.3
  75   6.8±0.5
  100   14.1±0.5
  125   15.6±0.5
  150   16.4±0.5
  175   16.9±0.5
  200   17.1±0.5
  225   17.3±0.5
  250   17.6±0.5
  275   18.3±0.5
缬沙坦镁盐六水合物的理论水分含量为19.1％。在225℃作为水分损失测定的多晶A1，Mg形式的缬沙坦镁盐六水合物的结合水含量为17.3±0.5％。由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·(5.4±0.2)H2O。
多晶形式的缬沙坦镁盐六水合物A1，Mg的固态特征是通过X-射线粉末图案，用晶格间平面间距评价反射来表述的。测定用三种不同的X-射线装置进行。所用的第一个装置是Guinier照相机(FR 522，Enraf Nonius，Delft，NL)，其在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1于室温进行照射。用于计算晶格间平面间距的对胶片的评价是用得自Johansson，
Figure G200910167071XD00191
S的扫描仪进行的，同时测定反射强度。用于该新物质A1，Mg的X-射线测定的第二个装置是得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert，其装配有得自Anton Paar GmbH，A-8054Graz的低温和中温附属装置。在固态特征确定中使用的第三个装置是得自PhilipsAnalytical X-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射仪PW 1710。缬沙坦镁盐六水合物多晶形式A1，Mg的特征是用所确定的X-射线测定结果的晶格间平面间距d来表述的。以下d值是用合适的误差限度列出的。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d19.6±0.3(vst)，16.6±0.3(vw)，10.3±0.2(vw)，9.8±0.2(m)，7.3±0.1(w)，6.9±0.1(vw)，6.01±0.05(w)，5.92±0.05(w)，5.55±0.05(vw)，5.38±0.05(vw)，5.23±0.05(vw)，5.15±0.05(vw)，5.05±0.05(vw)，4.90±0.05(m)，4.54±0.05(vw)，4.22±0.05(vw)，4.13±0.05(vw)，4.07±0.05(w)，3.96±0.05(vw)，3.73±0.05(vw)，3.64±0.05(vw)，3.43±0.05(w)，3.29±0.05(vw)，3.22±0.05(vw)，3.11±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d19.6±0.3，16.6±0.3，10.3±0.2，9.8±0.2，7.3±0.1，6.01±0.05，5.92±0.05，5.55±0.05，5.38±0.05，4.90±0.05，4.13±0.05，4.07±0.05，3.43±0.05。
四水合物形式的物质B1，Mg是缬沙坦镁盐的部分非晶形固态。使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)进行测定，四水合物B1，Mg表现出下列与温度有关的水分损失。所选的加热速度是10K·min-1。重量损失列在表8中。
表8
温度[℃] 重量损失或水分损失，％
  25   0±0.1
  50   2.1±0.3
  75   6.5±0.5
  100   9.5±0.5
  125   11.1±0.5
  150   12.0±0.5
  175   12.5±0.5
  200   12.8±0.5
  225   13.0±0.5
  250   13.6±0.5
  275   14.3±0.5
四水合物B1，Mg多晶形式的缬沙坦镁盐在225℃表现出13.0±0.5％的结合水含量，并且如表8中在25℃的数据所示，在物质B1，Mg中基本上不存在任何另外的自由水。测定是用Perkin-Elmer Corp.，CT USA的热天平TGS-2进行的。由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·(3.8±0.2)H2O。
该缬沙坦镁盐四水合物B1，Mg的固态特征是用X-射线装置测定的，所述装置是得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert，其装配有得自Anton Paar GmbH，A-8054Graz的低温和中温附属装置。另一X-射线测定是用得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射仪PW 1710进行的。物质B1，Mg的结晶部分的特征是在固态中用晶格间平面间距d来表述的，其中晶格间平面间距d用合适的误差限度给出。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00201
15.8±0.3(vst)，11.0±0.2(w)，8.0±0.2(vw)。
新物质C1，Mg是缬沙坦镁盐的三水合物。用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定水分含量。该物质，即缬沙坦镁盐三水合物C1，Mg的水分含量是10.7±0.5％.由此计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·(3.0±0.3)H2O。
该缬沙坦镁盐三水合物C1，Mg的固态特征是用X-射线测定表征的，其中使用得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert，其装配有得自Anton Paar GmbH，A-8054Graz的低温和中温附属装置。
缬沙坦镁盐三水合物C1，Mg的特征是用得自X-射线测定结果的晶格间平面间距d来表述的。在下列数据中，d值是用合适的误差限度列出的。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00211
17.9±0.3(m)，10.2±0.2(w)，8.96±0.2(m)，7.18±0.1(w)，6.97±0.1(vw)，6.81±0.1(vw)，6.24±0.05(vw)，5.93±0.05(w)，5.84±0.05(w)，5.72±0.05(vw)，5.59±0.05(vw)，5.42±0.05(m)，5.25±0.05(vw)，5.11±0.05(m)，5.01±0.05(st)，4.82±0.05(w)，4.67±0.05(w)，4.57±0.05(vw)，4.49±0.05(vw)，4.30±0.05(m)，4.19±0.05(vst)，4.13±0.05(vst)，4.02±0.05(vst)，3.88±0.05(vw)。
在X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00212
17.9±0.3，10.2±0.2，8.96±0.2，7.18±0.1，5.93±0.05，5.84±0.05，5.42±0.05，5.11±0.05，5.01±0.05，4.82±0.05，4.67±0.05，4.30±0.05，4.19±0.05，4.13±0.05，4.02±0.05。
缬沙坦的镁盐还形成了称为D1，Mg的一水合物。用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定水分含量。一水合物D1，Mg的水分含量是2.8±0.3％。由该值计算的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·(0.74±0.2)H2O。
该缬沙坦镁盐一水合物D1，Mg的固态特征是用X-射线测定表征的，其中使用得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的温度-湿度粉末衍射室X′Pert。该X-射线装置装配有得自Anton Paar GmbH，A-8054Graz的低温和中温附属装置。
该新物质，即缬沙坦镁盐一水合物D1，Mg的特征是用X-射线测定结果的晶格间平面间距d来表述的。在下列数据中，d值是用合适的误差限度列出的。括号中的强度用以下缩写给出：非常强≡vst；强≡st；中等≡m；弱≡w；非常弱≡vw。
d
Figure G200910167071XD00221
15.1±0.2(st)，10.9±0.2(w)，10.3±0.2(vw)，7.66±0.1(vw)，7.21±0.1(vw)，5.12±0.05(vw)，4.75±0.05(vw)。
在该缬沙坦镁盐一水合物的X-射线衍射图案中，特征反射表现出下列晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00222
15.1±0.2，10.9±0.2，10.3±0.2，7.66±0.1，5.12±0.05。
令人惊奇的是，缬沙坦的结晶盐可转化成非晶形或部分非晶形物质。结晶和非晶形式的相应化学个体表现出了与结晶和非晶形式在分子水平上的不同结构有关的不同物理-化学性质。主要不同是固体粒子的三维组织。结晶粒子或晶体表现出在每单个分子周围的良好限定的晶格位置上给定数目的分子的短距离排列。在晶体的单位晶格内，分子集合的所有这些最邻近分子都在相同几何排列的完整晶格内。任何单个分子的短距离排列都是在具有低范围排列的晶体中。相反，非晶形物质仅表现出每个分子的短范围次序，而在非晶形固体粒子中不存在长范围次序。该结构事实的结果是，在从低温开始进行加热，在固相内的晶体或非晶形物质具有完全不同的性质。任何结晶物质都具有这样的特征性熔点，对于相同化学个体的不同多晶形式，熔点和熔化焓可能不同，但是证明与存在的晶相有相互关系。相反，非晶形物质不能表现出熔点和熔化焓。但是在从低温开始进行加热时，非晶形物质与玻璃转化温度有关，对于玻璃转化温度，在一定温度间隔会有摩尔热容改变。该效应的宽度依赖于非常不同的质量。对于玻璃转化，在加热过程中的焓改变总是样本摄取能量。可在室温通过几种光谱法例如X-射线、拉曼光谱、IR来区别结晶和非晶形物质。此外，采用温度-湿度粉末衍射室，在超过固相结晶物质稳定区域的高温下进行特征确定也是可能的。优选的特征确定方法是X-射线方法，因为非晶形物质仅表现出宽反射，而结晶物质的特征是具有分散的晶格间平面间距集合。
使用得自Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA的DSC(差示扫描量热计)Pyris 1来确定非晶形缬沙坦钙盐的水合物E1，Ca的固体特征。必须采用与用于测定结晶缬沙坦钙盐，即结合水含量最高达13.2％的现有盐的水合物相同的操作，测定必须在具有小的内部自由体积的金容器中进行。在本发明中，金容器具有约22微升的内部自由体积。另外的水，即自由水可存在于非晶形物质中，这可通过热天平以及对于大量水通过在0℃的熔化焓来检测。在开口样本盘中，或者使用相对于样本质量具有大内部自由体积的样本盘，并且根据所测定的物质的水分，在将化学个体部分或完全转化成相应的脱水物或转化成具有低水分含量的水合物时，水分部分或完全蒸发。使用壁厚度为0.2mm的金容器；称重1.5-6mg的样本后，通过冷熔接将它们密封。涉及四水合物和三水合物的非晶形缬沙坦钙盐E1，Ca具有11±2％的水分含量。该水分含量是在整个实验室制备过程中给出的。在具有约22微升内部自由体积的密封的金容器中，施加10K·min-1的加热速度，用3-5mg重量的样本测定玻璃转化。所测定的非晶形缬沙坦钙盐E1，Ca的玻璃转化温度为Tg＝94±20℃，在该玻璃转化温度的比热容变化是Δcp＝0.6±0.3J·g-1·K-1。不能观察到熔点和熔化焓。
涉及脱水物的非晶形缬沙坦钙盐F1，Ca的具有9±2％的水分含量。该水分含量是在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法通过TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定的。在具有约22微升内部自由体积的密封的金容器中，施加10K·min-1的加热速度，用2-4mg重量的样本测定玻璃转化。所测定的非晶形缬沙坦盐F1，Ca的玻璃转化温度为Tg＝143±20℃，在该玻璃转化温度的比热容变化是Δcp＝0.4±0.15J·g-1·K-1。不能观察到熔点和熔化焓。这些合并的热力学数据、熔点和熔化焓是结晶材料或物质绝对先决条件。
非晶形缬沙坦镁盐E1，Mg具有16±3％的水分含量。水分含量在非晶形式中较不确定，因为在非晶形物质中，水分子在固体结构内的结合力比在形成水合物的结晶物质中弱。水分含量是在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法通过TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定的。在具有约22微升内部自由体积的密封的金容器中，施加10K·min-1的加热速度，用2-4mg重量的样本测定玻璃转化。玻璃转化温度为Tg＝78±20℃，在该玻璃转化温度的比热容变化是Δcp＝0.5±0.25J·g-1·K-1。不能观察到熔点和熔化焓。
基本上不含非晶形式的多晶形式是优选的。
本发明的另一目的是本发明盐的制备。
本发明的盐和盐的水合物，包括其非晶形或晶体形式可如下所述制得：
为了形成盐，在溶剂系统中进行该方法，其中在所述溶剂系统中，两种反应物，即缬沙坦游离酸和相应的碱可以充分溶解。为方便起见，使用其中所形成的盐仅略微溶解或完全不溶解的溶剂或溶剂混合物，以实现结晶或沉淀。对于本发明的盐，一种不同的方法是，使用该盐在其中的溶解性非常强的溶剂，然后向该溶液中加入所得盐仅略微溶解的不良溶剂。另一种盐结晶方法是将盐溶液浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压条件下加热，通过在例如室温或低于室温的温度将溶剂缓慢地蒸发来进行浓缩，或通过加入晶种，或通过设定形成水合物所需的水活度和/或通过加入相应的晶种来进行。可适当地选择这些制备步骤的组合。
可使用的溶剂是例如C1-C5-链烷醇，优选乙醇和异丙醇，以及C1-C5-二烷基酮，优选丙酮及其与水的混合物。
用于盐结晶的不良溶剂可以是例如C3-C7-烷基腈，尤其是乙腈，酯，尤其是C2-C7-链烷羧酸-C1-C5-烷基酯，例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，二-(C1-C5-烷基)-醚，例如叔丁基甲基醚，以及四氢呋喃和C5-C8-烷烃，尤其是戊烷、己烷或庚烷。
溶解和结晶法的特征在于
(i)将缬沙坦与合适的碱在优选含有水的有机溶剂中进行反应，
(ii)将溶剂系统浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压下加热来浓缩，并加入晶种，或者通过在例如室温或高温下缓慢地蒸发来浓缩，然后引发结晶或沉淀，和
(iii)分离出所获得的盐。
在溶解和结晶法中，所用的含水有机溶剂系统优选为醇例如乙醇与水的混合物，或烷基腈、尤其是乙腈与水的混合物。
制备水合物的平衡结晶法的特征在于
(i)将缬沙坦与合适的碱加到含水有机溶剂中，
(ii)将溶剂浓缩，例如通过加热、如果需要的话在减压下加热，或通过在例如室温下缓慢地蒸发来浓缩，
(iii)通过下述方式使蒸发残余物与所需量的水平衡
(a)将最好是仍然温热并且仍然含有一些水的蒸发残余物悬浮在合适的溶剂中，或
(b)在给定温度下平衡溶剂中过量的水分，或从给定的高温冷却至低温；这样在a)和b)中，存在或加入的水以可溶解在有机溶剂中并且不形成另外的相的量存在；和
(iv)分离出所获得的盐。
用作含水有机溶剂的溶剂系统优选包含合适的醇例如C1-C7-链烷醇、尤其是乙醇与水的混合物。
适用于平衡的溶剂是例如酯例如C1-C7-链烷羧酸-C1-C7-烷基酯、尤其是乙酸乙酯，或酮例如二-C1-C5-烷基酮，尤其是丙酮。
平衡法的优点是例如其高产率和突出的重现性。
尤其是，本发明的碱土金属盐可以以如上所述的结晶形式从常用于制备方法的适当溶剂中获得，并且呈水合物、或水合物的混合物或具有非晶形式的水合物的混合物形式，所述溶剂有例如酯，如C1-C7-链烷羧酸-C1-C7-烷基酯，尤其是乙酸乙酯，酮，例如二-C1-C5-烷基酮，尤其是丙酮，C3-C7-烷基腈，尤其是乙腈，或醚，例如二-(C1-C5-烷基)醚，例如叔丁基甲基醚以及四氢呋喃，或溶剂的混合物。通过使用溶解和结晶法或水平衡结晶法，可重现性地获得以结晶和多晶形式存在的所定义的水合物。
成盐方法同样是本发明的目的。
这些本发明的盐或盐的水合物是通过例如用与各自的阳离子相对应的碱中和缬沙坦游离酸而获得的。该中和是在含水介质，例如水或水与缬沙坦在其中的溶解度大于在水中的溶解度的溶剂的混合物中适当地进行的。通过用强碱处理，或通过用酸处理然后用其它碱中和，可将与弱碱形成的盐转化成其它盐。
结晶，尤其是碱土金属盐的水合物的结晶是在水或含水介质中进行的，所述含水介质由水与至少一种溶剂组成，所述的溶剂可与水混溶或部分混溶，即不是过于非极性的，例如链烷醇如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙腈、DMF、DMSO。链烷醇所占的比例为约10％-99％，或20％-90％，优选30％-70％体积。对于高级链烷醇，该低极性溶剂还可以以更低的浓度存在。由于缬沙坦的水溶解度有限，该方法通常在悬浮液中进行，或者如果缬沙坦可在其它溶剂组分中溶解，该方法在溶液中进行。
在一个实施方案中，例如为了制备缬沙坦钙盐，在室温用氢氧化钙溶液中和缬沙坦水溶液，然后将该溶液放置结晶。在优选的方法中，结晶是在水/乙醇的溶剂混合物中进行的，其中乙醇所占的比例为约30％-50％体积。在特别优选的形式中，结晶是在封闭的系统内通过在30％体积的乙醇中经由低的温度梯度(尤其是从40℃降至1-2℃)进行的。
在优选的方法中，可将结晶过程优化，例如通过加入至少一粒晶种来促进结晶。
为了制得作为水合物或脱水物，并且呈其特定多晶或特定非晶形式的所需形式的缬沙坦盐，使用溶解、化学反应和结晶方法，特别是水-平衡结晶或另外的干燥-平衡结晶方法。下面概要描述在溶解和化学反应之后进行的方法：
(i)将所获得的盐的水合物转移到将有大量固相在其中不溶解，但是会作为悬浮液存在的另一个液相中，其中所述盐的水合物从母液中分离出来或没有从母液中分离出来，并且其中所述盐的水合物具有给定的水与缬沙坦盐分子比，或者是具有不同水与缬沙坦盐分子比的水合物的混合物，或者是水合物与给定缬沙坦盐的脱水物的混合物，所有这些个体和固体混合物都呈特定的多晶形式或呈特定的非晶形式，或者是不同多晶与不同非晶形式的混合物。在合适的条件下，例如在合适的温度、压力、体积，水、溶剂、不良溶剂的组成下，逐步或连续改变该悬浮液的液相，以通过重结晶方法产生所选的盐的水合物。可通过加入至少一粒晶种来促进重结晶。
(ii)将所获得的结晶状态的盐的水合物从母液中或者从悬浮该盐的水合物的液相中分离出来，把湿的饼状物转移到干燥器中，洗涤或不洗涤。所用的干燥器优选为移动式产品干燥器，例如桨式干燥器。必须适当选择干燥器中和干燥过程的条件，以获得所需形式的盐的水合物。
在本发明的优选实施方案中，不同的水合物及其多晶和非晶形式可使用如下所述的热平衡方法来制得：
分别使用例如A0，Ca或A0，Mg形式作为原料，
将所述形式(i)脱水，例如完全或部分脱水，例如在热天平装置如TGS-2中，或者在温度-湿度粉末衍射室例如X’Pert中，或者在差示扫描量热计例如DSC Pyris 1中脱水；
然后(ii)通过在不同相对空气湿度下暴露不同时间来平衡，
任选(iii)松弛不同时间，以及
然后如果需要的话，(iv)分离。
脱水步骤基本上是通过将相应的原料在不含水的惰性气氛下于设定的温度范围内脱水确定的时间来进行的。合适的温度为室温至100℃。合适的时间为30分钟至70小时。
平衡是通过将脱水的形式暴露于不同空气湿度来进行的。优选的空气湿度是20％-70％相对空气湿度。
松弛时间为30分钟至50小时。对于平衡步骤，优选的温度范围是20℃-25℃。
本发明的形式优选通过结晶来分离。
在这些条件当中，重要的条件是干燥器中的气氛相对湿度、气氛的温度和干燥产物的温度，所有这些参数都与干燥程度有关，以及还决定了平衡产物的最终状态的干燥时间。对于悬浮液或在干燥过程中的产物，在结晶或沉淀方法期间，或者在重结晶方法期间，缬沙坦盐的水合物的主要水合物形成驱动力是液相中的水活度或干燥器气氛中的水分压。悬浮缬沙坦盐的水合物的液相的组成及其温度是水活度的决定因素。在干燥器中，在平衡或非条件下，用条件例如入口气流的相对湿度、干燥器的温度以及所干燥物质的温度、所干燥物质的水分摄取或脱水、气氛的流速以及所干燥物质的质量来调节水的分压。当然，在干燥过程开始和结束时的水分子与盐分子的比例以及脱水或水合的动力学特征也是影响干燥器中的水分压的因素。
决定缬沙坦盐的水合物以及产物最终状态的多晶形式的另一个热动力学参数是温度。缬沙坦盐的水合物的热动力学稳定性区域也取决于温度，或换句话说，一些缬沙坦盐的水合物及其多晶形式仅在给定的温度区域是稳定的。例如，所选的缬沙坦盐的水合物可能只有在适当选择温度时才能从溶液中结晶或重结晶出来。
本发明的盐可以以例如药物制剂的形式使用，所述药物制剂含有活性物质，例如治疗有效量的活性物质，并且任选地还含有可药用载体，例如无机或有机固体或任选还是液体的适于经肠例如口服或非胃肠道给药的可药用载体。
本发明特别涉及含或不含可药用载体的药物组合物，尤其是固体剂量单位，优选口服剂量单位。
这类药物制剂可用于例如预防和治疗可通过阻断AT1受体得到抑制的疾病或病症，例如选自下列的疾病或病症
(a)高血压、充血性心力衰竭、肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭、经皮经腔血管成形术后的再狭窄和冠状动脉旁路手术后的再狭窄；
(b)动脉粥样硬化、胰岛素抗性和X综合征、2型糖尿病、肥胖、肾病、肾衰竭例如慢性肾衰竭、甲状腺功能减退、心肌梗塞(MI)后存活、冠心病、老年高血压、家族性异常血脂症性高血压、胶原形成增加、纤维变性和高血压后的重构(联合形式的抗增殖作用)、与高血压有关或无关的所有这些疾病或病症；
(c)伴有或不伴有高血压的内皮机能障碍；
(d)高脂血症、高脂蛋白血症、动脉粥样硬化和高胆固醇血症，和
(e)青光眼。
主要应用是治疗高血压和充血性心力衰竭以及心肌梗塞后病症。
本领域技术人员完全能够选择相关的标准动物实验模型来证明上下文所指出的治疗适应征和有益效果。
通过施用本发明代表性的盐或依据本发明使用的活性剂的联合形式所达到的药物活性可通过例如使用相应的本领域技术人员已知的药理学模型来证实。本领域技术人员完全能够选择适宜的标准动物实验模型来证明上下文所指出的治疗适应征和有益效果。
这些有益效果可例如在如G.Jeremic等人在J.Cardovasc.Pharmacol.27：347-354，1996中公开的实验模型中证实。
例如，可用下述实验模型来证实本发明的盐或联合形式在预防和治疗心肌梗塞中的有价值的潜力。
实验设计
在欲进行的实验中，使用在大鼠中的持久性冠状动脉闭塞(CAO)作为急性心肌梗塞模型。实验是用5个治疗组进行的，其特征如下：
·伪手术作动物
·CAO+载体
·CAO+本发明的盐
任选地
·CAO+本发明的盐+联合组分
在实验期间测定下列变量：
·梗塞尺寸
·LV室体积
·备用LV心肌中的间隙和血管周围胶原密度
·通过Western印迹法测定的备用LV心肌中的COL-I和COL-III蛋白含量
·LV心肌切片中的心肌细胞横截面积和长度
·肾素和醛固酮的血浆浓度
·钠、钾和醛固酮的尿浓度
·清醒动物中的血压
·麻醉动物中的LV和颈动脉血压
方法学
梗塞尺寸：用氮蓝四唑将6μm厚的左心室横向组织切片染色，并通过B/W XC-77CE CCD摄像机(Sony)拍摄。使用专门开发的软件(Porzio等人.，1995)在KS 300图像分析系统(Carl Zeiss Vision)上处理所得图像。由对于治疗相互不知道的一个技术人员确定室间隔膜的边界，并以半自动方式用未染色的心室组织面积确定每一切片上的梗塞面积。该软件自动计算确定为室、隔膜、梗塞区域、梗塞的LV壁以及有活力的LV壁的心室切片各组成部分的一组几何参数(Porzio等人，1995)。
组织学：通过静脉内注射0.5M KCl停止心跳后，通过用缓冲的4％甲醛逆行灌注来将心脏原位固定。固定后，单独称重左心室(LV)和右心室的游离壁；用测径规测定LV较长方向上的直径。用LV苏木精&曙红将组织切片染色以通过半自动图像分析途径定性和定量测定心肌细胞横截面积。用半自动图像分析系统在Sirius红染色的切片上评价LV中的间隙胶原沉积(Masson等人，1998)。
LV备用心肌中的胶原含量：将备用心肌中的LV组织匀浆化，进行PAGE-SDS电泳，并电印迹到硝酸纤维素膜上。将印迹暴露于初级抗体，即兔抗大鼠胶原I型或III型抗血清(Chemicon)。通过缀合到碱性磷酸酶(对于I型胶原)或过氧化物酶(对于III型胶原)上的次级抗体识别初级抗体。
左心室室体积：在等于测定的LV终端舒张压的流体静力压下，在心跳停止于舒张期(KCl)且在福尔马林中固定的心脏中测定LV室体积。将测量棒插到LV中以测定LV内长度。在接近心室底部和顶部的两个1mm的厚横向切片中测定LV室的横向直径(Jeremic等人.，1996)。由积分横向直径和内长度的方程计算室体积。
全身和左心室血流动力学：将连接在记录器(Windograf，GouldElectronics)上的微尖压力传感器(Millar SPC-320)插到右颈动脉中以记录收缩和舒张血压。将压力传感器伸到LV中以测定LV收缩压(LVSP)和舒张末压(LVEDP)，LV压力随时间的一阶导数(+dP/dt)和心率。
非侵害性血压：在清醒的大鼠中通过尾套法(Letica LE 5002)测定收缩血压和心率。
尿电解质、激素：将大鼠在代谢笼子中单独饲养，并在1ml HCl 6N中收集24小时的尿。测定水摄取量。将尿儿茶酚胺提取到Bondelut C18柱(Varian)上，通过HPLC(Apex-II C18，3μm，50×4.5mm分析柱，JonesChromatography)分离，并用电化学检测器(Coulochem II，ESA)(Goldstein等人，1981)定量测定。用特异性放射免疫分析法(Aldoctk-2，DiaSorin和Angiotensin II，Nichols Diagnostics)测定血浆和尿中的醛固酮以及血浆中的血管紧张素II。通过火焰光度法测定尿中的钠和钾。
样本大小
在每一治疗组中有10只可供分析的动物便足以检测出生物学显著性差异。只有梗塞面积至少为LV切片面积的10％的大鼠才包括在最后的分析中。
内皮机能障碍是公认的血管疾病中的关键因素。内皮作为各种激素或具有相反作用的副产物的来源起着双重作用：血管舒张和血管收缩，抑制或促进生长，纤维蛋白溶解或血栓形成，产生抗氧化剂或氧化剂。伴有内皮机能障碍的遗传倾向性高血压动物构成了评价心血管治疗效果的有效模型。
内皮机能障碍的特征是例如引起一氧化氮下降的氧化应激增加，涉及凝血或纤维蛋白溶解的因子例如血纤维蛋白溶酶原激活抑制剂-1(PAI-1)、组织因子(TF)、组织型纤维蛋白溶酶原激活物(tPA)增加，粘附分子例如ICAM和VCAM增加，生长因子例如bFGF、TGFb、PDGF、VEGF，引起细胞生长炎症和纤维化的所有因子增加。
可在下述药理实验中证实对例如内皮机能障碍的治疗效果：
材料和方法
将购自RCC Ldt(Füllingsdorf，Switzerland)的20-24周龄的SHR放在温度和光控制室中，让它们能自由摄取大鼠食物(Nafag 9331，Gossau，Switzerland)和自来水。该实验是依据NIH指南进行的，并得到了CantonVeterinary Office(Bew 161，Kantonales
Figure G200910167071XD00321
Liestal，Switzerland)的批准。用NO合成抑制剂L-NAME(Sigma Chemicals)治疗所有大鼠，该抑制剂是在饮用水(50mg/l)中给药12周。根据消耗的水量计算出的L-NAME的平均日剂量为2.5mg/kg/天(范围是2.1-2.7)。
将大鼠分成2或3组：组1，对照(n＝例如40)；组2，本发明的盐(n＝例如40)；测试联合形式的组3，联合组分(n＝例如30)。将药物在饮用液中给药。用本发明的盐治疗后，可减小在对照组正常血压大鼠中1mg/kgAng II对血压影响(Gervais等人.1999)。
每周测定一次体重。在开始实验之前3周和前2周以及给药后2周通过尾套体积描记法测定收缩血压。在开始治疗前的1周和第4与12周，从放在每个(代谢)笼子中的大鼠收集24小时尿以测定尿量，并使用标准实验室方法测定蛋白、肌酐、钠和钾。在相同时间点，从眼眶后血管丛采集血样(最多1ml)以测定肌酐、Na+和K+。
在第4周从每组中取出10只大鼠处死，采集肾和心脏以进行形态学分析。在第12周将余下的大鼠处死。记录心脏和肾的重量。在第4(形态学研究)周和第12周(研究结束)在5％EDTA中进行最后的血样分析，用DPCcoat-a-计算醛固酮-RIA试剂盒(Buhlmann，Switzerland)通过放射免疫测定法测定醛固酮。
统计学分析：
所有数据都用平均值±SEM表示。统计学分析是这样进行的：使用单向ANOVA，然后使用Duncan’多范围检验和Newman-Keuls检验，以进行不同组比较。概率值小于0.05的结果认为有统计学意义。
没有影响血清脂质水平的动脉粥样硬化消退的改善可例如通过使用如H.Kano等人在Biochemical and Biophysical Research Communications259，414-419(1999)中公开的动物模型来证实。
本发明的盐或联合形式可用于消退胆固醇饮食诱导的动脉粥样硬化，这一事实可通过使用例如C.Jiang等人在Br.J.Pharmacol.(1991)，104，1033-1037中描述的试验模型来证实。
本发明的盐或联合形式可用于治疗肾衰竭、尤其是慢性肾衰竭，这一事实可使用例如D.Cohen等人在Journal of Cardiovascular Pharmacology，32：87-95(1998)中描述的试验模型来证实。
如果需要的话还可以含有其它药物活性物质的本发明药物制剂可通过已知的方式例如通过常规混合、制粒、包衣、溶解或冷冻干燥法制得，并含有约0.1％-100％、尤其是约1％-约50％活性物质，冷冻干燥制剂可含有最高达100％的活性物质。
本发明还涉及含有本发明盐的组合物。
本发明还涉及本发明的盐在制备药物制剂，尤其是用于预防和治疗可通过阻断AT1受体来抑制的疾病或病症的药物制剂中的应用。主要应用是治疗高血压和充血性心力衰竭，以及心肌梗塞后治疗。
本发明还涉及预防和治疗可通过阻断AT1受体来抑制的疾病或病症的应用，其特征在于，给需要这样的治疗的患者，包括人患者，施用治疗有效量的本发明的盐，任选联合施用至少一种用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的组分。
本发明还涉及联合形式，例如药物联合形式，其中包含本发明的盐或其可药用盐和至少一种用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的组分或其可药用盐。与用于治疗心血管疾病以及上下文所列出的相关病症和疾病的其它组分或其可药用盐的联合，也是本发明的目的。
本发明的联合形式可用例如选自下列的组分制得：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻断剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮肽拮抗剂或其可药用盐，
(viii)肾素抑制剂或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
HMG-Co-A还原酶抑制剂(也称为β-羟基-β-甲基戊二酸单酰-辅酶-A还原酶抑制剂)被认为是可用于降低脂质水平，包括降低血液胆固醇水平的活性剂。
HMG-Co-A还原酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的是选自下列的化合物：阿托伐他汀、西立伐他汀、compactin、达伐他汀、dihydrocompactin、fluindostatin、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、帕伐他汀、rivastatin、辛伐他汀、和velostatin，或其可药用盐。
优选的HMG-Co-A还原酶抑制剂是已经市售的那些，最优选氟伐他汀和匹伐他汀，或其可药用盐。
用ACE-抑制剂(也称为血管紧张素转化酶抑制剂)阻断血管紧张素I向血管紧张素II的酶降解转化是调节血压的成功方法，因此也使治疗充血性心力衰竭的治疗方法成为可能。
ACE抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的实例是选自下列的化合物：阿拉普利、贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、西洛普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪哒普利、赖诺普利、莫替普利、哌道普利、喹那普利、雷米普利、斯哌普利、替莫普利、和群多普利，或其可药用盐。
优选的ACE抑制剂是已经市售的那些，最优选贝那普利和依那普利。
CCB主要包括二氢吡啶类(DHP)和非-DHP例如地尔硫卓型和维拉帕米型CCB。
用于所述联合形式的CCB优选是选自下列的DHP类代表性药物：氨氯地平、非洛地平、ryosidine、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼鲁地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，以及优选选自下列的非-DHP类代表性药物：氟桂利嗪、普尼拉明、地尔硫卓、芬地林、加罗帕米、米贝拉地尔、阿尼帕米、噻烷丙胺和维拉帕米，及其可药用盐。所有这些CCB都治疗性地用作例如抗高血压、抗心绞痛或抗心律失常药物。优选的CCB包括氨氯地平、地尔硫卓、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平或维拉帕米，或其可药用盐(这取决于具体的CCB)。特别优选的DHP是氨氯地平或其可药用盐，尤其是其苯磺酸盐。特别优选的代表性非-DHPs是维拉帕米或其可药用盐、尤其是其盐酸盐。
醛固酮合酶是通过将皮质酮羟基化以形成18-OH-皮质酮，并将18-OH-皮质脂酮转化成醛固酮来将皮质酮转化成醛固酮的酶。已知这类醛固酮合酶抑制剂可用于治疗高血压和原发性醛固酮增多症，其包括甾类和非甾类醛固酮合酶抑制剂，后者是最优选的。
市售醛固酮合酶抑制剂或已经得到卫生部门批准的醛固酮合酶抑制剂是优选的。
醛固酮合酶抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如，可提及的实例是选自下列的化合物：非甾类芳香酶抑制剂阿那曲唑、法倔唑(包括其(+)-对映体)，以及甾类芳香酶抑制剂依西美坦，或者如果适用的话，其可药用盐。
最优选的非甾类醛固酮合酶抑制剂是下式所示的盐酸法倔唑的(+)-对映体(US专利4617307和4889861)
Figure G200910167071XD00361
优选的甾类醛固酮拮抗剂是下式所示的依普利酮
Figure G200910167071XD00362
螺内酯。
优选的双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂是例如奥马曲拉(参见EP 629627)、法西多曲或fasidotrilate，或如果适当的话，其可药用盐。
优选的内皮肽拮抗剂是例如波生坦(参见EP 526708A)，以及替唑生坦(参见WO 96/19459)，或它们的可药用盐。
肾素抑制剂是例如非肽类肾素抑制剂，例如下式所示化合物
Figure G200910167071XD00363
其化学名称是2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺。该代表性化合物具体描述在EP 678503A中。其半富马酸盐是特别优选的。
利尿剂是例如选自下列的噻嗪衍生物：氯噻嗪、氢氯噻嗪、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)和chlorothalidon。氢氯噻嗪是最优选的。
优选地，联合治疗有效量的本发明联合形式的活性剂可独立地同时给药或者以任何顺序依次给药，或者以固定的联合形式给药。
通过通用俗名或商品名限定的活性剂的结构可参见现行版本的标准概述性出版物“The Merck Index”或数据库例如Patents International(例如IMS World Publications)。其相应的内容引入本发明以作参考。本领域技术人员完全能够识别这些活性剂，并且根据这些文献，也能够制备并在标准体外和体内试验模型中测试其药物适应症和性质。
相应的活性成分或其可药用盐也可以以溶剂化物形式，例如水化物或包含用于结晶的其它溶剂的溶剂化物的形式使用。
联合使用的化合物可以作为可药用盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心，它们可形成酸加成盐。也可以形成存在另外的碱性中心(如果需要的话)的相应的酸加成盐。具有酸性基团(例如COOH)的化合物也可以与碱形成盐。
在其一种改变形式中，本发明还涉及“成套的药盒”，它的意思是指例如，依据本发明联合使用的各组分可独立地给药，或者通过使用具有不同量的组分的不同固定联合形式来给药，即同时或在不同的时间点给药。成套药盒的各部分可例如同时施用或按时间顺序交错施用，也就是说在不同时间点以相同或不同的时间间隔施用成套药盒的任何部分。优选对时间间隔进行选择，使得通过联合使用各部分所获得的治疗疾病或病症的效果好于通过仅使用任何一种组分所获得的效果。
本发明还涉及商业包装，其中包含本发明的联合形式，以及指导同时、单独或顺序使用的说明书。
给药剂量取决于多种因素，例如施用方式、物种、年龄和/或个体状况。对于口服给药，日给药剂量为约0.25-10mg/kg，对于体重为约70kg的恒温动物，日给药剂量优选为约20mg-500mg，尤其是40mg、80mg、160mg和320mg，所述量是按照游离酸计的。
具体实施方式
通过下述实施例具体说明本发明，并且本发明还涉及在实施例中指定的新化合物及其应用和制备方法。
下述实施例是为了举例说明本发明，并不以任何方式限制本发明。
制备原料
已按照以下方法制备了用于所有新的缬沙坦钙盐和缬沙坦镁盐的盐的水合物的原料。此外，还通过几种分析方法表征了这些原料。
实施例SM1(SM为英文“原料”的缩写)：
原位制备原料(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐四水合物A0，Ca的实施例
在室温下将21.775g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺溶解在300ml乙醇中。通过小心地加入300ml水将乙醇浓度降至50％体积。使用磁力搅拌器，将3.89gCa(OH)2分成小份缓慢地加到该澄清的弱酸性(pH 4)溶液中，从而使pH值不会临时超过约8。因为其从空气中吸收了CO2，所用的Ca(OH)2含有微量CaCO3；所以其加入量过量5％。加入化学计算量的Ca(OH)2后，pH值约为6，加入过量后，其达到了7。由于少量细分散的CaCO3，该溶液变浑浊，经由折纸漏斗将其除去。通过在室温静置使乙醇含量减少，从而使溶液中所含的产物连续地结晶。可通过在40℃的循环空气干燥器中使用平皿来促进结晶过程。浓缩至约一半后，溶液中乙醇的含量降至约10％体积，并且结晶出了大部分产物。将其过滤，用10％体积的乙醇短时间洗涤，在40℃干燥直至达到恒重。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca。
在具有约22微升的小内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度，测得依据上述原料实施例制得的缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的熔点为Tfus＝205℃，熔化焓为ΔfusH＝92kJ·mol-1。通过氦比重瓶测定的依据上述原料实施例制得的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca晶体的密度为1.297g·cm-3。以1％的溶液在甲醇中于20℃测定的该制备实施例的缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的比旋光为[α]20 D＝+1°，以0.4％的溶液在水中于20℃测定的比旋光为[α]20 D＝-39°。
通过立体特异性HPLC法测定依据制备该原料的方法制得的盐的水合物，即缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的对映体纯度。立体特异性分离是通过手性柱(Chiral AGP)进行的。测定的A0，Ca的对映体纯度为ee＝100％。
通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)，使用得自Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的装置BX进行红外光谱测定。
下面用以倒数波数(cm-1)表示的以下值列出依据实施例SM1制得的缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3594；3306；2954；1621；1578；1458；1441；1417；1364；1319；1274；1211；1180；1137；1012；1002；758；738；696；666。
缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA)测定的水分含量为13.0％。由此计算的缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·3.9H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该四水合物的重量损失，即水分损失。缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca的结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0
  50   0
  75   0.5
  100   3.5
  125   10.2
  150   12.4
  175   12.8
  200   12.9
  225   13.0
  250   13.3
  275   13.2
对于该批缬沙坦钙盐四水合物A0，Ca，对于特征线，从用Guinier照相机拍摄的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下：
d
Figure G200910167071XD00401
16.27，9.90，9.39，8.04，7.71，7.05，6.49，6.34，6.20，5.87，5.75，5.66，5.20，5.05，4.95，4.73，4.55，4.33，4.15，4.12，3.95，3.91，3.87，3.35。
元素分析给出了存在于该缬沙坦钙盐四水合物中的元素和水的下列测定值。在逐出水后于130℃进行水分评估。在误差限度内的元素分析结果与总分子式(C24H27N5O3)2-Ca2+·4H2O相一致。
      ％实测值              ％计算值
C      52.82                52.83
H      6.42                 6.47
N      12.91                12.83
O      20.20                20.53
水     13.25                13.21
Ca     7.03                 7.35
实施例SM2(SM为英文“原料”的缩写)：
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的镁盐六水合物A0，Mg的实施例
在室温将43.55g缬沙坦[(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺]溶解在600ml 50％体积的乙醇(由无水乙醇-参见Merck和石英-双蒸水制得)中。再加入50ml 50％乙醇后该轻度浑浊的溶液变澄清。使用磁力搅拌器，将4.03g或0.1M MgO(Merck p.a.)分成小份缓慢地加到pH值为4的该弱酸性溶液中。由此pH值升至约6。用过量10％的MgO进行该过程，即再加入0.40g MgO。过量的MgO没有完全溶解，并且pH值升至约7.5。经由折纸漏斗过滤出少量残余物，并用50ml 50％乙醇洗涤。
在磁力搅拌器搅拌下，在大的结晶皿中将合并的澄清溶液于40℃小心地浓缩。在该操作结束时，该溶液趋于硬化成玻璃状凝胶。用玻璃棒刮擦以在该相中诱导原位结晶，可通过形成了白色结晶状固体来判断。将该产物在循环空气干燥器中于50℃干燥直至达到恒重。获得了53.7g(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的镁盐六水合物A0，Mg，按所用的缬沙坦游离酸计，其产率为95％。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度，测得2.24mg依据上述方法制得的盐的水合物A0，Mg、即缬沙坦镁盐六水合物的熔点为Tfus＝132℃，熔化焓为ΔfusH＝64kJ·mol-1。通过氦比重瓶测定的依据实施例SM2制得的缬沙坦镁盐六水合物晶体的密度为1.273g·cm-3。以1％的溶液在甲醇中测定的依据上述实施例制得的缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg的比旋光为[α]20 D＝-14°，以相同浓度在水中测定的比旋光为[α]20 D＝-38°。
通过立体特异性HPLC法测定依据制备该原料的方法制得的缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg的对映体纯度。立体特异性分离是通过手性柱(ChiralAGP)进行的。测定的对映体纯度为ee＝99.6％。
通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)，使用得自Perkin-Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的装置Spektru m BX进行红外光谱测定。
原料缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg具有用以倒数波数(cm-1)表示的以下值列出的下列ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3374；3272；2956；1619；1556；1465；1420；1394；1271；1175；1015；975；836；766；751；741；730。
该缬沙坦镁盐六水合物的理论水分含量为19.1％。使用基于热重量分析法-傅立叶转化-红外-光谱的偶联装置(TG-FTIR，IFS 28，the companiesNetzsch
Figure G200910167071XD00421
GmbH，Selb，Bayern and Bruker Optik GmbH，Karlsruhe)，同时测定重量损失和使用红外光谱测定所释放出的材料组分(释放水)，测定的缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg在225℃温度平台的重量损失最高达18.7％。由此计算的缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·5.9H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该六水合物的重量损失，即水分损失。缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg的结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.0
  50   1.2
  75   4.2
  100   11.0
  125   16.7
  150   17.7
  175   18.3
  200   18.5
  225   18.7
  250   18.9
  275   19.3
对于该批缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg，对于特征线，从用Guinier照相机拍摄的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下：
d
Figure G200910167071XD00431
19.78，10.13，9.84，7.28，6.00，5.81，5.67，5.21，5.04，4.88，4.21，4.18，4.08，3.95，3.46，3.42。
元素分析给出了存在于该缬沙坦镁盐六水合物中的元素和水的下列测定值。在逐出水后于130℃进行水分评估。在误差限度内的元素分析结果与总分子式(C24H27N5O3)2-Mg 2+·6H2O相一致。
    ％实测值        ％计算值
C    51.03          50.94
H    7.00           6.95
N    12.45          12.38
O    25.02          25.44
水   19.08          19.10
Mg   4.35           4.29
工作实施例：
实施例1
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐四水合物A1，Ca
将30.18mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca称重到热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)中，在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于34℃部分脱水50小时。50小时后所观测到的重量损失，即水分损失为7.9％。考虑到原料A0，Ca的水分含量是12.9％，所以对于该缬沙坦钙盐，在终点时结合的水仅为5.0％。在具有60％相对湿度和23℃温度的气氛下进行部分脱水的缬沙坦钙盐的连续平衡。所获得的平衡物质是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A1，Ca。
在具有约22微升的小内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和2.67mg的样本重量，测得该缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的熔点为Tfus＝190℃。由上述相同测定计算的A1，Ca的熔化焓为ΔfusH＝79kJ·mol-1。
使用得自Perkin Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的ATR-IR装置BX测定(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A1，Ca的红外光谱。
下面用以倒数波数(cm-1)表示的值列出缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3594；3307；2960；1621；1578；1459；1442；1417；1407；1364；1357；1319；1274；1211；1180；1137；1105；1099；1012；1003；758；738；698。
缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。使用热天平TGS-2，测得依据实施例1制备的物质的水分含量为13.4％。在缬沙坦钙盐A1，Ca中，有1.1％的H2O是自由且未结合的水，因此结合水的总含量为12.3％。由此计算的A1，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·3.7H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该缬沙坦钙盐四水合物的重量损失，即水分损失。缬沙坦钙盐四水合物A1，Ca的结果列在下表中：
温度[℃] 重量损失或水分损失，％
  25   1.1
  50   3.3
  75   5.1
  100   9.6
  125   12.1
  150   12.9
  175   13.2
  200   13.3
  225   13.4
  250   13.3
  275   13.7
实施例2
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐四水合物A2，Ca
将32.17mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca称重到热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)中，在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于50℃部分脱水21小时。直接观测到了重量损失，即水分损失，达到了9.9％。考虑到原料A0，Ca的水分含量是12.9％，所以对于该缬沙坦钙盐，在终点时结合的水仅为3％，该值与缬沙坦钙盐一水合物相一致。
在热天平中，在具有29％相对空气湿度和23℃温度的空气下，在46小时的时间内直接观测到了该缬沙坦钙盐一水合物的平衡，这是一种实际平衡状态，摄取了6.0％H2O。结合水的最终含量为9.0％，相当于每摩尔缬沙坦钙盐有2.6摩尔水分子。将该物质，即(C24H27N5O3)2-Ca2+·2.6H2O在具有90.5％相对湿度的干燥器中于23℃再用水平衡72小时。获得了(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A2，Ca。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和1.56mg的样本重量，通过DSC Pyris 1(差示扫描量热计)测得依据实施例2制得的该缬沙坦钙盐四水合物A2，Ca的熔点为Tfus＝195℃，熔化焓为ΔfusH＝89kJ·mol-1。
缬沙坦钙盐四水合物的理论水分含量为13.2％。在不含水的氮气氛下，使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)进行测定，在25-225℃的温度间隔内测定的依据实施例2制得的物质的水分含量为12.6％。由该值计算的A2，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·3.8H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该四水合物A2，Ca的重量损失，即水分损失。结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0
  50   0
  75   0
  100   4.7
  125   11.1
  150   11.9
  175   12.3
  200   12.5
  225   12.6
  250   12.7
  275   13.3
对于该批缬沙坦钙盐四水合物A2，Ca，对于特征线，从用Guinier照相机拍摄的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下：
d
Figure G200910167071XD00461
16.16，9.90，9.40，8.05，7.72，7.04，6.49，6.35，5.82，4.94，4.73，4.13，3.93。
实施例3
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B1，Ca
将28.24mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)的敞口盘中，在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于50℃部分脱水28小时。用热天平直接观测到了重量损失，即水分损失，选择脱水的最后阶段以达到10.0％的水分损失。对于该缬沙坦钙盐产物，在终点时结合的水是2.9％，该值相当于一摩尔缬沙坦钙盐有0.8摩尔水。
在22℃温度和34％相对湿度的空气下，该一水合物的平衡是自发的，并且松弛时间约为1小时。9小时后以9.7％的水分含量达到了最终的平衡。该脱水-水合过程提供了物质(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B1，Ca。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和3.98mg的样本重量，测得依据实施例3制备的缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca的熔点为Tfus＝176℃，熔化焓为ΔfusH＝7kJ·mol-1。该缬沙坦钙盐B1，Ca的结晶度约为10％。
在不含水的氮气氛下，以10K·min-1的加热速度使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)测定水分含量。对于在225℃的平台，所测定的依据实施例3制备的物质B1，Ca的水分含量为9.7％。根据在225℃的重量损失和在25℃蒸发的水分的量计算的在B1，Ca中的结合水总量是9.2％。由该值计算的B1，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·2.7H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该三水合物B1，Ca的重量损失，即水分损失。测定结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.5
  50   2.0
  75   3.9
  100   5.7
  125   8.1
  150   9.2
  175   9.5
  200   9.7
  225   9.7
  250   9.9
  275   10.2
对于从用得自Philips Analytical X-ray，7602Amelo，NL的粉末衍射仪PW 1710测定的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距，用通过Guinier照相机(FR 552，Enraf Nonius，Delft，NL)测定的参考结果对其进行校正。为了达到用Guinier照相机测定和计算的值而对从粉末衍射仪PW 1710获得的晶格间平面间距所做的校正为+0.55
Figure G200910167071XD00481
(对于16
Figure G200910167071XD00482
的d-值)至+0.02
Figure G200910167071XD00483
(对于5.7
Figure G200910167071XD00484
的d-值)。对于更低的d-值，无需做任何校正。
依据实施例3制备的缬沙坦钙盐三水合物B1，Ca的晶格间平面间距如下：
d
Figure G200910167071XD00485
16.1，11.5，10.0，9.42，9.12，8.10，7.78，7.03，6.48，6.08，5.76，5.12，4.91，4.72，4.48，4.31。
实施例4
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B2，Ca
将33.84mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)的敞口盘中，将四水合物A0，Ca在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于61℃部分脱水205分钟。用热天平直接观测到了重量损失，即水分损失，选择脱水的最后阶段以达到6.4％的水分损失。对于该缬沙坦钙盐，在终点时仍然结合的水是6.5％，该值相当于一摩尔缬沙坦钙盐有1.9摩尔水。其中松弛时间约为30分钟的在23℃和22％相对湿度空气下的平衡使得生成了三水合物。该脱水-水合过程提供了物质(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B2，Ca。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和2.49mg的样本重量，测得依据实施例4制备的缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的熔点为Tfus＝198℃，第二个组分的熔点是Tfus＝204℃。对于出现两个熔点，这很容易解释，也就是说，所制备的产物是三水合物B2，Ca与四水合物A0，Ca的混合物。两个熔化峰的熔化焓表明，三水合物B2，Ca的熔化焓为ΔfusH＝53kJ·mol-1，四水合物A0，Ca的熔化焓为ΔfusH＝4kJ·mol-1。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度测定的2.49mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B2，Ca样本的DSC(差示扫描量热计)曲线表明，除了在198和204℃的熔化峰以外，还具有玻璃转化这一与非晶形物质有关的固态现象。所测定的玻璃转化温度是Tg＝66℃，并且该温度的比热变化为Δcp＝0.10J·(g·K)-1。所观测到的玻璃转化温度是在依据实施例4制备的产物中存在非晶形物质的绝对证据，并且有关比热变化的值是定量确定非晶度的参数。估计有18％是非晶形物质，根据53kJ·mol-1的熔化焓估计三水合物B2，Ca约占78％，作为原料的纯形式的四水合物A0，Ca的熔化焓为ΔfusH＝92kJ·mol-1，其在产物中的熔化焓为4kJ·mol-1，因此估计其约占4％。
在不含水的氮气氛下，以10K·min-1的加热速度使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)测定水分含量。对于在225℃的平台，所测定的依据实施例4制备的物质B2，Ca的水分含量为9.7％。由该值计算的B2，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·2.8H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的该三水合物B2，Ca的重量损失，即水分损失。测定结果列在下表中：
温度[℃] 重量损失或水分损失，％
  25   0
  50   0.7
  75   1.9
  100   5.5
  125   8.4
  150   9.2
  175   9.5
  200   9.7
  225   9.7
  250   9.8
  275   10.1
对于B2，Ca，获得从X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距，其中X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机FR 552(Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射进行的。下面给出依据实施例4制备的缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的晶格间平面间距：
d16.2，11.47，9.94，9.44，9.01，8.13，7.80，7.05，6.50，6.09，5.79，4.95，4.16，4.74。
通过立体特异性HPLC法测定依据实施例4制得的盐的水合物的对映体纯度。立体特异性分离是通过手性柱(Chiral AGP)进行的。测定的缬沙坦钙盐三水合物B2，Ca的对映体纯度为ee＝99.65。
实施例5
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca
将32.15mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)的敞口盘中，将四水合物A0，Ca在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于60℃部分脱水255分钟。用热天平直接观测到了重量损失，即水分损失，选择脱水的最后阶段以达到7.0％的水分损失。对于该缬沙坦钙盐，在终点时仍然结合的水是5.9％，该值相当于一摩尔缬沙坦钙盐有1.4摩尔水。在23℃和30％相对湿度空气下观测到了再水合，该过程的松弛时间为30分钟。该脱水-水合过程提供了物质(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和2.85mg的样本重量，测得依据实施例5制备的缬沙坦钙盐三水合物B3，Ca的熔点为Tfus＝191℃。对于依据实施例5制备的产物，观察到了另外的熔化峰，即196、205和213℃。使用不同熔化峰的熔化焓来大体定量分析依据实施例5制备的产物，即87％的产物是熔点为191℃的B3，Ca，10％的产物是熔点为196℃的B2，Ca，0.5％的产物是熔点为205℃的A0，Ca，3％的产物是熔点为213℃的D1，Ca。结果清楚地表明，依据实施例5制备的产物的主要组分是B3，Ca。
在不含水的氮气氛下，以10K·min-1的加热速度使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)测定水分含量。对于在225℃的平台，所测定的含有B3，Ca作为主要组分的该产物的水分含量为10.1％。由9.8％的结合水含量计算的B3，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·2.9H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的含有B3，Ca作为主要组分的依据实施例5制备的产物的重量损失，即水分损失。测定结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.3
  50   1.2
  75   2.5
  100   5.7
  125   8.7
  150   9.6
  175   9.9
  200   10.0
  225   10.1
  250   10.2
  275   10.5
对于含有主要组分B3，Ca的依据实施例5制备的产物，获得从X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距，其中X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机FR 552(Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射进行的。下面给出依据实施例5制备的含有(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca作为主要组分的产物的晶格间平面间距：
d
Figure G200910167071XD00521
16.11，11.44，9.90，9.40，9.01，8.04，7.73，7.03，6.47，6.33，6.09，5.80，5.17，4.95，4.73，4.48，4.33，4.15，4.11，3.94，3.61。
使用得自Perkin Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的ATR-IR装置BX测定作为依据实施例5制备的产物的主要组分的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca的红外光谱。
下面用以倒数波数(cm-1)表示的值列出含有主要物质，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca的依据实施例5制备的产物的ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3594；3309；2959；2930；2870；1621；1577；1505；1458；1416；1405；1354；1273；1210；1179；1138；1104；1099；1012；1003；974；941；906；856；841；737；667。
实施例6
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐一水合物C1，Ca
将65.5mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca压缩到一个装置的敞口坩埚内，其中这种装置使得能够设定随时间改变的温度和湿度程序，并且在所选的时间间隔内记录X-射线衍射图案(粉末衍射室X’Pert，Philips AnalyticalX-ray，7602Almelo，NL)。等温温度是40℃，并且将不含水的氮气氛的流速设定为100ml·min-1。在平行进行的制备步骤中，将4.66mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置到热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CTUSA)的敞口坩埚内，并且给四水合物A0，Ca施加以下条件：等温温度40℃，和流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛。66小时后，在这两个装置中获得的产物都是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐一水合物C1，Ca。
使用热天平TGS-2测定水分含量。在不含水的气氛下66小时后，重量损失，即水分损失为9.8％，产物C1，Ca中的水分含量为3.1％。由该值计算的依据实施例6制备的C1，Ca的总分子式为(C24H27N5O3)2-Ca2+·0.9H2O。
从X-射线粉末图案计算出缬沙坦钙盐一水合物C1，Ca的晶格间平面间距，其中X-射线粉末图案是用得自Philips Analytical X-ray，7602Almelo，NL的粉末衍射室X’Pert测定的。产物C1，Ca的特征线如下：
d
Figure G200910167071XD00531
15.96，15.04，11.56，9.85，9.40，8.02，7.53，6.11，4.49。
实施例7
原位制备二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca
将30.65mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)的敞口盘中，将四水合物A0，Ca于90℃下暴露于流速为50ml·min-1的不含水的气氛中55分钟。在所选的最后阶段，该四水合物脱水达到9.7％的重量损失，即水分损失。对于该缬沙坦钙盐产物，在终点时结合的水是3.2％，该值相当于一摩尔缬沙坦钙盐有0.9摩尔水。在23℃和28％相对湿度空气下进行水合。4小时后达到了实际的最终平衡。该方法提供了产物二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca。
在具有小的内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和1.41mg的样本重量，测得依据实施例7制备的二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca的熔点为Tfus＝212℃，熔化焓为ΔfusH＝15kJ·Mol-1。
在不含水的氮气氛下，以10K·min-1的加热速度使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)测定水分含量。对于在225℃的平台，所测定的依据实施例7制备的产物D1，Ca的水分含量为8.1％。由8.0％的结合水含量计算的D1，Ca的总分子式为[(C24H27N5O3)2-Ca2+]2·4.6H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的依据实施例7制备的二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca的重量损失，即水分损失。测定结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.1
  50   1.7
  75   3.3
  100   5.1
  125   7.1
  150   7.7
  175   7.9
  200   8.0
  225   8.1
  250   8.3
  275   8.6
使用得自Perkin Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的ATR-IR装置BX测定该二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物的红外光谱。下面用以倒数波数(cm-1)表示的值列出二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3329；2959；2930；2870；1578；1506；1459；1405；1354；1302；1260；1208；1176；1143；1104；1012；1004；973；941；860；839；821；757；737；667。
获得从X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距，其中X-射线粉末图案的测定是用Guinier照相机FR 552(Enraf Nonius，Delft，NL)在透射几何形状的X-射线胶片上用Cu-Ka1照射进行的。下面给出依据实施例7制备的二-{(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺的钙盐}五水合物D1，Ca的特征晶格间平面间距：
d15.46，11.45，9.36，9.04，7.75，6.46，6.09，5.82，5.66，5.16，4.76，4.48，3.83，3.60。
实施例8
原位制备作为非晶形物质的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐E1，Ca
将3.53mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐四水合物A0，Ca放置在内部体积约为22微升的由金制成的密封的样本容器内。冷却至-50℃以后，将原料A0，Ca在DSC Pyris1中加热至216℃，由此该原料转化成熔化相。将该容器冷却至室温后，把物质从金容器中取出来。获得了非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐E1，Ca。
依据实施例8制备的物质E1，Ca含有12.9％的水。在具有小的内部体积的密封金制样本容器中，以10K·min-1的加热速度，使用DSC Pyris 1(Perkin-Elmer，Norwalk，CT USA)测定非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐E1，Ca的热特征，结果表现出玻璃转化温度Tg＝101℃，在该熔点的温度区域的比热容改变是Δcp＝0.64J·(g·K)-1。在与用于测定玻璃转化温度的相同条件下，使用DSC Pyris 1进行测定，在最高达216℃的温度下也没有观测到任何熔点和熔化焓。
使用得自Perkin Elmer Corp.，Beaconsfield，Bucks，England的ATR-IR装置BX测定非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐E1，Ca的红外光谱。下面用以倒数波数(cm-1)表示的值列出依据实施例8制备的非晶形物质E1，Ca的ATR-IR光谱的特征吸收谱带：3587；3307；3182；3053；2961；2870；2358；1621；1578；1506；1459；1441；1417；1364；1319；1301；1274；1211；1180；1137；1105；1099；1013；1003；974；941；864；856；844；823；758；738；666。
实施例9
原位制备作为非晶形物质的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐F1，Ca
将4.14mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐三水合物B3，Ca放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer，Norwalk，CT USA)的敞口坩埚内，并以10K·min-1的加热速度从室温加热至225℃。将物质B3，Ca在热天平中暴露于不含水的气氛下。将所获得的在225℃损失了9.4％重量，即损失了9.4％水分的物质连续暴露于31％相对湿度和23℃的空气中，并再水合18小时，生成了产物，即非晶形的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐F1，Ca。
在具有小的内部体积的密封金制样本容器中，以10K·min-1的加热速度，使用DSC Pyris 1(Perkin-Elmer，Norwalk，CT USA)测定依据实施例9制备的物质F1，Ca的特征。作为非晶形物质的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐F1，Ca解释了用DSC(差示扫描量热计)所观测到的玻璃转化。玻璃转化温度Tg＝139℃，在该玻璃转化的温度区域的比热容改变是Δcp＝0.42J·(g·K)-1。当把物质F1，Ca冷却至-50℃，然后以10K·min-1的加热速度加热至220℃时，在DSC中没有观察到任何熔点和任何熔化焓。因此，物质F1，Ca具有用所采用的方法不能检测到的结晶度，并且根据DSC Pyris 1的灵敏度估计，结晶度在1％以下。存在的合并的热力学数据，即熔点和熔化焓是结晶材料或结晶物质的绝对先决条件。
在不含水的气氛下，使用热重量分析法测定非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺钙盐F1，Ca的水分含量。以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的物质F1，Ca的重量损失，即水分损失，结果列在下表中。
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0.6
  50   3.0
  75   5.6
  100   7.1
  125   7.9
  150   8.3
  175   8.6
  200   8.6
  225   8.8
所计算的F1，Ca的总分子式为含有8.8％水的(C24H27N5O3)2-Ca2+。
实施例10
原位制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A1，Mg
将28.81mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A0，Mg放置在热天平TGS-2(Perkin-Elmer，Norwalk，CT USA)的敞口坩埚内，在流速为50ml·min-1的不含水的氮气氛下于50℃处理200分钟。在终点时的重量损失，即水分损失为9.4％。考虑到原料A0，Mg的水分含量是18.7％，对于该缬沙坦镁盐，在终点时仍然结合的水相当于1摩尔缬沙坦镁盐分子有2.6摩尔水。该脱水步骤之后获得的物质差不多是三水合物，将其在连续步骤中暴露于31％相对湿度和24℃的空气下。水分摄取表现出约70分钟的松弛时间。在达到平衡条件后所获得的物质是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物多晶形式A1，Mg。
在具有约22微升的小内部体积的封闭样本容器中，以10K·min-1的加热速度和1.92mg的样本重量，测得依据实施例10制得的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A1，Mg的熔点为Tfus＝134℃。还使用DSC Pyris 1测定了依据实施例10制备的A1，Mg的熔化焓，ΔfusH＝46kJ·Mol-1。
该缬沙坦镁盐六水合物的理论水分含量为19.1％。在225℃温度平台作为重量损失测定的该缬沙坦镁盐六水合物多晶形式A1，Mg的水分含量为17.4％。由此计算的该六水合物多晶形式A1，Mg的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·5.5H2O。
在不含水的氮气氛下，使用热重量分析法以10K·min-1的加热速度测定与温度有关的依据实施例10制备的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物多晶形式A1，Mg的重量损失，即水分损失，测定结果列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0
  50   0.9
  75   6.8
  100   14.3
  125   15.7
  150   16.5
  175   17.0
  200   17.2
  225   17.4
  250   17.8
  275   18.3
(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物多晶形式A1，Mg的固态特征是通过X-射线粉末图案，用晶格间平面间距评价反射来表述的。测定是用Guinier照相机进行的，并且A1，Mg，即(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物多晶形式的以晶格间平面间距表示的计算的线如下：
d
Figure G200910167071XD00601
19.58，16.63，10.30，9.83，7.40，6.83，6.01，5.93，5.52，5.34，5.20，5.11，5.02，4.87，4.51，4.13，4.06，3.95，3.73，3.63，3.42。
通过立体特异性HPLC法测定依据实施例10制备的盐的水合物，即A1，Mg的对映体纯度。所测定的对映体纯度为ee＝99.63％。
实施例11
制备作为(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐四水合物B1，Mg与非晶形物质(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg的混合物的物质以及作为(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐一水合物D1，Mg的结晶物质
将71.4mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A0，Mg放置在一个装置的敞口坩埚内，其中这种装置使得能够设定随时间改变的温度和湿度程序，并且在所选的时间间隔内记录X-射线衍射图案(粉末衍射室X’Pert，Philips AnalyticalX-ray，7602Almelo，NL)。等温温度设定为35℃，并且不含水的氮气氛的流速设定为100ml·min-1。在平行进行的制备步骤中，将5.36mg缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg填充到热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CTUSA)的敞口坩埚内，并且将原料暴露于与X-射线装置中的原料基本上相同的条件下，即35℃的等温温度和流速为50ml·min-1的不含水的气氛。在热天平中保持42小时后获得的物质是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐一水合物D1，Mg。通过晶格间平面间距表明，在粉末衍射室X’Pert中获得的物质是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐一水合物D1，Mg。
用热天平TGS-2测定依据实施例11制备的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐一水合物D1，Mg的结合水含量，结果是2.8％。由此计算的D1，Mg的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+0.74H2O。
对于缬沙坦镁盐一水合物D1，Mg的最重要的线，从用Guinier照相机拍摄的X-射线粉末图案计算的晶格间平面间距如下：
d15.10，10.87，10.27，7.66，7.21，5.12，4.75。
将该物质，即一水合物D1，Mg在热天平以及粉末衍射室X’Pert中于不含水的气氛下在35℃再保持35小时。在这两个不同装置中，从开始处理70小时后，根据热天平和X-射线衍射图案的结果，所获得的物质都表现出存在缬沙坦镁盐一水合物D1，Mg。70小时后，将这两种物质都暴露于较高的相对湿度下。在X-射线装置X’Pert中，条件是26℃和45％的相对湿度。在热天平中，条件是23℃和30％的相对湿度，在空气中。这样根据实施例11所获得的物质都是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐四水合物B1，Mg与非晶形(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg的混合物。
使用得自Perkin-Elmer Corp.，Norwalk，CT USA的DSC Pyris 1确定依据实施例11在平衡后最后制备的产物的固态特征。在具有约22微升的小内部体积的密封金容器中，以10K·min-1的加热速度测定2.57mg样本的玻璃转化。作为依据实施例11制备的产物的一部分的非晶形缬沙坦镁盐E1，Mg的玻璃转化温度为Tg＝100℃，比热变化为Δcp＝0.3J·(g·K)-1。
对于(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐，依据实施例11在粉末衍射室X’Pert中制备的产物的水分含量为13.0％，这是用热天平TGS-2测定的。由该水分含量大体计算的依据实施例11制备的产物的结晶部分B1，Mg的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·3.8H2O。
使用热天平TGS-2(Perkin-Elmer Corp.Norwalk，CT USA)进行测定，依据实施例11在粉末衍射室X’Pert中制备的，具有主要组分E1，Mg和次要组分B1，Mg的产物表现出与温度有关的下列水分损失。重量损失列在下表中：
  温度[℃]   重量损失或水分损失，％
  25   0
  50   2.1
  75   6.3
  100   9.4
  125   11.1
  150   12.0
  175   12.3
  200   12.6
  225   13.0
  250   13.5
  275   14.2
通过从X-射线测定结果计算的晶格间平面间距来表述作为缬沙坦镁盐四水合物的结晶部分B1，Mg的特征，其中X-射线测定是用温度-湿度粉末衍射室进行的。该产物的结晶部分的特征线如下：
d15.82，11.02，8.03。
使用装置BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)进行红外光谱测定。依据实施例11在Perkin-Elmer Corp.的热天平TGS-2中制备的产物，即作为主要组分的非晶形式E1，Mg和(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐结晶形式B1，Mg的以倒数波数(cm-1)表示的下列特征吸收谱带：
3182；2960；2870；1596；1508；1460；1406；1359；1302；1264；1206；1174；1104；1013；1005；975；941；845；819；785；738；666。
实施例12
制备(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐三水合物C1，Mg
将76.3mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A0，Mg压缩到一个装置的敞口坩埚内，其中这种装置使得能够设定随时间改变的温度和湿度程序，并且在所选的时间间隔内记录X-射线衍射图案(粉末衍射室X’Pert)。等温温度为28℃，并且设定不含水的氮气氛的流速为100ml·min-1。在平行进行的制备步骤中，将4.75mg缬沙坦镁盐六水合物A0，Mg放置到热天平TGS-2的敞口坩埚内。热天平中的气氛是不含水的，并且用50ml·min-1的氮气流吹扫装置。13小时后获得的物质是(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐三水合物C1，Mg。
使用热天平TGS-2测定物质C1，Mg的水分含量。在不含水的气氛下于28℃保持13小时后，重量损失，即水分损失是8.5％，从而产物C1，Mg中的结合水含量是10.0％。由该值计算的C1，Mg的总分子式为(C24H27N5O3)2-Mg2+·2.8H2O。
从用粉末衍射室X’Pert测定的X-射线粉末图案计算出晶格间平面间距。缬沙坦镁盐三水合物C1，Mg的特征线如下：
d
Figure G200910167071XD00631
17.94，10.23，8.96，7.18，6.97，6.81，6.24，5.93，5.84，5.72，5.59，5.42，5.25，5.11，5.01，4.82，4.67，4.57，4.49，4.30，4.19，4.13，4.02，3.88。
实施例13
制备非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg
将4.02mg(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐六水合物A0，Mg填充到DSC Pyris 1的样本盘内，将该物质冷却至-50℃，然后加热至145℃。冷却速度是100K·min-1，加热速度是10K·min-1。将熔化物冷却至室温后，获得了作为非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐的物质E1，Mg。
用DSC Pyris 1进行依据实施例13制备的物质E1，Mg的特征确定。在具有小的内部体积的密封金容器中，将所获得的物质E1，Mg冷却至-50℃，然后在DSC Pyris 1中以10K·min-1的加热速度加热至145℃，结果表现出玻璃转化现象。所测定的非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg的玻璃转化温度为Tg＝73℃，比热容变化为Δcp＝0.53J·(g·K)-1。
在不含水的氮气氛下，使用热天平TGS-2以10K·min-1的加热速度测定水分含量。样本重量是2.5mg，在225℃温度平台作为重量损失测定的依据实施例13制备的非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg的水分含量为15.5％。由此计算的E1，Mg的总分子式为含有15.5％水的(C24H27N5O3)2-Mg2+。
使用装置BX通过ATR-IR(衰减全反射-红外光谱)进行红外光谱测定。以倒数波数(cm-1)表示的下列最重要的吸收谱带表述了依据实施例13制备的非晶形式的(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰基-N-[2’-(1H-四唑-5-基)-联苯-4-基甲基]-胺镁盐E1，Mg的特征：
3189；2959；2871；2356；1589；1507；1459；1405；1358；1299；1263；1206；1174；1104；1013；1005；974；942；841；736；668。
制剂实施例1：
直接压缩的片剂：
序号 组分   每批中的量[g]   每个片芯中的含量[mg]
  1   本发明缬沙坦钙盐四水合物   134.24   80
  2   Avicel PH 102(微晶纤维素)   60.408   36
  3   乳糖(结晶)   96.1494   57.3
  4   交联聚维酮   7.551   4.5
5   Aerosil 200(胶态无水二氧化硅) 0.839 0.5
  6   硬脂酸镁(植物的)   6.2086   3.7
将组分1经由0.5mm筛网过筛，然后将组分1-6在Turbula中混合15分钟。使用具有直径为8mm的冲头的单冲压片机将其压制成片。
制剂实施例2：
通过辊压制得的片剂：
序号 组分 每批中的量[g]   每个片芯中的含量[mg]
  1   本发明缬沙坦镁盐六水合物   400   80
  2   Avicel PH 102(微晶纤维素)   270   54
  3   交联聚维酮   75   15
4   Aerosil 200(胶态无水二氧化硅) 7.5 1.5
  5   硬脂酸镁   15   3
  6   硬脂酸镁   7.5   1.5
将组分1-5混合50分钟，并在Freund锟压机上压缩。将所得带状物磨碎，与组分6混合后，用具有直径8mm冲头的单冲压片机将其压制成片。

Claims (22)

1.选自下列的缬沙坦盐
(i)多晶形式的缬沙坦钙盐三水合物，
(ii)缬沙坦钙盐一水合物，和
(iii)二-(缬沙坦的钙盐)五水合物，
及其脱水物；
和
(i)多晶形式的缬沙坦镁盐六水合物，
(ii)缬沙坦镁盐三水合物，
(iii)缬沙坦镁盐一水合物，和
(iv)缬沙坦镁盐四水合物；
及其脱水物。
2.权利要求1的盐，其中所述的盐呈结晶、部分结晶或非晶形式。
3.权利要求1的缬沙坦钙盐三水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710002C1
16.0±0.3，11.4±0.2，10.0±0.2，9.4±0.2，8.06±0.1，7.75±0.1，7.03±0.1，6.48±0.05，6.10±0.05，5.16±0.05，4.75±0.05。
4.权利要求1的缬沙坦钙盐三水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710002C2
16.2±0.3，11.5±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，7.04±0.1，6.50±0.1，5.79±0.05，4.74±0.05，4.16±0.05，3.96±0.05。
5.权利要求1的缬沙坦钙盐三水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：
(i)d16.1±0.3，11.4±0.2，9.9±0.2，9.4±0.2，9.0±0.1，7.03±0.1，6.47±0.05，5.79±0.05，4.15±0.05，3.94±0.05；或
(ii)具有以倒数波数(cm-1)表示的下列吸收谱带的ATR-IR光谱：1621(st)；1577(m)；1458(m)；1405(m)；1354(w)；1273(w)；1012(w)；756(m)；737(m)；667(m)。
6.权利要求1的缬沙坦钙盐一水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710003C2
16.0±0.3，15.0±0.3，11.6±0.2，9.4±0.2，7.53±0.1，6.11±0.05。
7.权利要求1的二-(缬沙坦的钙盐)五水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710003C3
15.5±0.3，11.5±0.2，9.4±0.2，9.04±0.1，6.46±0.05，6.09±0.05，5.82±0.05，5.16±0.05，4.48±0.05，3.60±0.05。
8.权利要求1的非晶形式的缬沙坦钙盐，其特征在于，当在敞口或封闭的样本盘中从远低于0℃的温度加热至220℃或更高的温度时，所述钙盐表现出具有比热容变化的玻璃转化温度，并且没有表现出熔点和熔化焓。
9.权利要求1的非晶形式的缬沙坦钙盐，其特征在于，
(i)11±2％的水分含量
(ii)94±20℃的玻璃转化温度
(iii)没有熔点
(iv)没有熔化焓。
10.权利要求1的非晶形式的缬沙坦钙盐，其特征在于，
(i)9±2％的水分含量
(ii)143±20℃的玻璃转化温度
(iii)没有熔点
(iv)没有熔化焓。
11.权利要求1的缬沙坦镁盐六水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710004C1
19.6±0.3，16.6±0.3，10.3±0.2，9.8±0.2，7.3±0.1，6.01±0.05，5.92±0.05，5.55±0.05，5.38±0.05，4.90±0.05，4.13±0.05，4.07±0.05，3.43±0.05。
12.权利要求1的缬沙坦镁盐四水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710004C2
15.8±0.3，11.0±0.2，8.0±0.2。
13.权利要求1的缬沙坦镁盐三水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d17.9±0.3，10.2±0.2，8.96±0.2，7.18±0.1，5.93±0.05，5.84±0.05，5.42±0.05，5.11±0.05，5.01±0.05，4.82±0.05，4.67±0.05，4.30±0.05，4.19±0.05，4.13±0.05，4.02±0.05。
14.权利要求1的缬沙坦镁盐一水合物，其特征在于用Guinier照相机拍摄的包含下列晶格间平面间距的X-射线粉末图案：d
Figure A2009101670710004C4
15.1±0.2，10.9±0.2，10.3±0.2，7.66±0.1，5.12±0.05。
15.权利要求1的非晶形式的缬沙坦镁盐，其特征在于，当在敞口或封闭的样本盘中从远低于0℃的温度加热至220℃或更高的温度时，所述镁盐表现出具有比热容变化的玻璃转化温度，并且没有表现出熔点和熔化焓。
16.权利要求1的非晶形式的缬沙坦镁盐，其特征在于，
(i)16±3％的水分含量
(ii)78±20℃的玻璃转化温度
(iii)没有熔点
(iv)没有熔化焓。
17.权利要求1的盐，其中所述盐呈选自下列的形式
(i)结晶形式；
(ii)部分结晶形式；
(iii)非晶形式；和
(iv)多晶形式。
18.溶剂化物形式的权利要求1的盐。
19.水合物形式的权利要求1的盐。
20.脱水物形式的权利要求1的盐。
21.药物组合物，其中包含权利要求1的盐和可药用赋形剂或添加剂。
22.权利要求21的药物制剂，其中还含有至少一种选自下列的化合物：
(i)HMG-Co-A还原酶抑制剂或其可药用盐，
(ii)血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂或其可药用盐，
(iii)钙通道阻断剂或其可药用盐，
(iv)醛固酮合酶抑制剂或其可药用盐，
(v)醛固酮拮抗剂或其可药用盐，
(vi)双重血管紧张素转化酶/中性内肽酶(ACE/NEP)抑制剂或其可药用盐，
(vii)内皮肽拮抗剂或其可药用盐，
(viii)肾素抑制剂或其可药用盐，和
(ix)利尿剂或其可药用盐。
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