CN101878206A - (5，6-二甲基-9-氧代-9h-呫吨-4-基)乙酸钠盐的晶型 - Google Patents

Abstract

本发明涉及(5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)乙酸(DMXAA)钠盐的药学上稳定的晶型，制备所述稳定晶型的方法；包含以固体形式或溶解形式的至少一种所述晶型和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还公开了应用所述药物组合物任选地与其他活性药物组合治疗肿瘤的方法。

Description

(5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨-4-基)乙酸钠盐的晶型

相关申请的交叉参考

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2007年10月23日提交的美国临时申请号为60/981,929的优先权，将其整个在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及5，6-二甲基-氧代-呫吨-4-乙酸(DMXAA)钠盐的药学上稳定的晶型，制备该稳定晶型的方法，包含以固体形式或溶解形式的至少一种所述晶型和药学上可接受的载体的药物组合物，应用这些药物组合物任选地与其他活性药物组合治疗肿瘤的方法。

背景技术

具有下式的(5，6-二甲基-9-氧代-9H-呫吨(xanthene)-4-基)乙酸(DMXAA)作为化合物34首次在欧洲专利EP 0278176中公开。

该化合物是具有多种活性的抗肿瘤剂，包括显著抑制肿瘤血流的能力(B.G.Siim等人，2000，Cancer Res.60，4582-4588和R.Murata等，2001，Int.J.Radiat.Biol.77，195-204)，诱导肿瘤坏死因子的生成(L.M.Ching等人，1999，Cancer Res.59，3304-3307和W.R.Joseph等人，1999，Cancer Res.59，633-638)，和抑制肿瘤的血管生成(Z.Cao等，2001，Cancer Res.61，1517-1521)。

目前已经完成了DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI(磁共振成像)表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肿瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生延长性抑制。

然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤应答，这表明DMXAA作为单一疗法用于治疗癌症潜力有限。

尽管DMXAA没有显示出单独治疗的显著作用，但是其已经被考虑用于与其他形式的治疗，如放射治疗、热疗或光动力治疗，或与其他化学治疗剂组合于治疗癌症(参见“Flavones and xanthenones as vascular-disrupting agents”，Siim，Brown G.等人，于“Vascular-Targeted Therapies in Oncology”，2006，Ed，Siemann，Dietmar W.，John Wiley & Sons Ltd，Chichester UK)。

在这方面，多种活性剂已经被公开与DMXAA共同给药用于治疗癌症。这些活性剂包括紫杉烷(紫杉醇和多西他赛)、铂类(顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(长春新碱，长春碱)、抗代谢药(吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(依托泊苷)和蒽环类药物(多柔比星)，肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺，非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸、EGFR信号转导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)。参考如WO 02/09700，WO 03/020259，WO 03/080044，WO 2007/023307和US 6,667,337。

DMXAA通常于制剂内静脉内给药，该制剂包括DMXAA的药学上可接受的盐，其溶解于具有生理上可接受的pH的水性溶剂中。也已经描述了其它的给药方式特别是口服、直肠给药、阴道给药、眼部给药、鼻部给药、局部给药、肠胃外给药、透皮给药和颅内给药，特别于WO 2005/027974和WO 2004/039363中。

药学上可接受的盐的一个实例是DMXAA钠盐。

DMXAA钠盐的合成已经报导，参见G.W，Rewcastle等人，1991，J.Med.Chem.34，217-222：该合成为8步方法，第7步得到DMXAA，第8步得到作为中间体的无定形的DMXAA钠盐。虽然G.W，Rewcastle等人描述的重结晶(自甲醇和乙酸乙酯的混和物)产物为无定形的，但是我们自己重复该制备方法后发现，得到的产物更像是结晶DMXAA钠盐的甲醇合物，该溶剂合物包含13-20重量％的甲醇。

甲醇不是生理上可接受的溶剂，结晶DMXAA钠盐的甲醇合物不能用于药物组合物中，或不能用于制备药物组合物。事实上，人用药品注册技术要求的国际协调会议已经将甲醇分类为2级溶剂，其其最大限制使用量应当为30mg/天(ICH指南Q3C，1997年7月17日)，任何药品中最多可含3000ppm。用结晶DMXAA钠盐的甲醇合物制备药物溶液很难使甲醇达到所需的低浓度。

用无定形DMXAA钠盐制备DMXAA药物组合物存在很多问题。例如无定形盐很容易吸湿，这意味着其既不容易控制(粘附)也不容易称量出精确数量的活性组分。这是因为不同的样品中水的含量相差很大。而且由于其暴露于其中的环境情况不同，单个样品中存在水的含量会随时间显著地变化。由于无定形中水的含量难以控制，因此在制备固定剂量DMXAA钠盐过程中很难得到需要的均一性。

本发明涉及为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，特别涉及为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。

发明概述

本申请在此公开了为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的组合物和方法。

一方面，本申请提供了为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。

另一方面，本申请提供了包含本发明的结晶DMXAA钠盐和药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。

另一方面，本申请提供了制备本发明的结晶DMXAA钠盐的过程。

另一方面，本申请提供了制备本发明的结晶DMXAA钠盐的方法。

另一方面，本申请提供了一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症的方法，包括向所述患者给药有效量的本发明的结晶DMXAA钠盐。

另一方面，本申请提供了本发明的结晶DMXAA钠盐在制备用于治疗癌症例如实体瘤的药物中的用途。

另一方面，本申请提供了包含本发明的结晶DMXAA钠盐的试剂盒。

在以上各个方面，本发明的结晶DMXAA钠盐是任何一种或多种晶型A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L或M。

附图说明

图1是晶型M的特征性X射线粉末衍射图。

图2是晶型A的特征性X射线粉末衍射图。

图3是晶型B的特征性X射线粉末衍射图。

图4是晶型C的特征性X射线粉末衍射图。

图5是晶型D的特征性X射线粉末衍射图。

图6是晶型E的特征性X射线粉末衍射图。

图7是晶型F的特征性X射线粉末衍射图。

图8是晶型G的特征性X射线粉末衍射图。

图9是晶型H的特征性X射线粉末衍射图。

图10是晶型I的特征性X射线粉末衍射图。

图11是晶型J的特征性X射线粉末衍射图。

图12是晶型K的特征性X射线粉末衍射图。2θ值在10至40度之间出现的上面的图是下面图经放大10倍得到的。

图13是晶型L的特征性X射线粉末衍射图。

图14是晶型B的特征性拉曼光谱。

图15是晶型C的特征性拉曼光谱。

图16是晶型F的特征性拉曼光谱。

图17是晶型B、C和E的动态湿气吸附图。

发明详述

在本说明书中，各种出版物、专利文献和已公布的专利说明书都通过识别引用作为参考。这些出版物、专利文献和已公布的专利说明书公开的相关内容在此作为参考文献引入本说明书中来更具体说明本发明相关的现有技术状态。

术语“包括”、“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”、“有效量”、“生理上可接受的pH”、“溶剂合物”、“患者”、“无定形”和“晶型”都具有本领域熟练技术人员公知的含义。但是为了避免混淆，本发明实施方案包括如下定义的术语。

除非上下文中明确说明外，本申请说明书和权利要求中的单数形式“一种”和“该”均包括单数和复数。例如，除非另外说明，“一种晶型”包括单一晶体和多个晶体，包括它们的混和物。

此处所用的术语“包括”是指组合物和方法包括所述要素而不排除其他要素。用于限定组合物和方法时“基本由...组成”是指将其他任何基本明显的要素排除出该组合物和方法。术语“由...组成”是指排除所述组合物和实际方法步骤中的其他组分要素。由这些变换术语限定的实施方案都在本发明范围内。因此本发明方法和组合物可以包括其他步骤和成分(包括)，或者包括不重要的其他步骤和组分(基本由...组成)，或者只包括所述方法步骤和组分(由...组成)。

所有数字标识，如pH、温度、时间、浓度和分子量，包括其范围，都是近似值，它们可以上下变化(+)或(-)0.1。应当理解，尽管没有明确表示，但所有数字标识都可以用术语“约”限定。术语“约”包括准确的数值“X”加上或减去“X”的最小增量值(increment)，如“X+0.1”或“X-0.1”。还应当理解，尽管没有明确表示，但此处所描述的反应试剂仅是示例性的，并与现有技术已知的等同。

本文中使用的术语“治疗”意欲包括治愈以及改善病症和疾病的至少一种症状。例如，在癌症或实体瘤的情况下，对治疗的响应包括减轻恶病质，增加存活时间，延长肿瘤发展时间，减少肿瘤质量，减少肿瘤负荷和/或延长肿瘤代谢时间、肿瘤复发时间、肿瘤响应、完全反应、部分反应、稳定疾病、进行性疾病、无进展生存期、总生存期，上述均由National Cancer Institure和U.S.Food and Drug Administration新药审批标准测定。参见John等(2003)J.Clin.Oncol.21(7)：1404-1411。

本文中使用的术语“实体瘤”是指非正常的组织物质，其通常不包括囊腔或液体区域。实体瘤可以是良性的(非癌性的)或恶性的(癌性的)。不同种类的实体瘤根据形成它的细胞的种类来命名。实体瘤的实例为肉瘤、癌瘤和淋巴瘤。

对治疗“完全反应”(complete response，CR)是指患有可评估的而非可测量的疾病的患者的肿瘤和所有病症消失。

对治疗“部分反应”(partial response，PR)是指患者显示出比完全反应差的任何反应都属于部分反应。

“稳定疾病”(stable disease，SD)表示患者是稳定的。

“进行性疾病”(progressive disease，PD)表示治疗后肿瘤生长(即变大)、扩散(即转移到其他组织或器官)或癌症普遍恶化。例如从治疗开始肿瘤明显增大20％一般表示进行性疾病。

“总生存期”(overall survival，OS)是指与保守治疗或不治疗的个体或患者相比，生命预期延长。

“无进展生存期”(progression free survival，PFS)或“肿瘤进展期”(time to tumour progression，TTP)表示治疗期间和治疗后，癌症或肿瘤不生长的时间。无进展生存期包括患者经历的完全反应或部分反应的时间，以及患者经历的稳定疾病的时间。

术语“有效量”是指给药或递送给患者化合物或药物时，最有可能对治疗产生期望的响应的量。这个量经验上取决于患者的临床参数，包括但不限于疾病的阶段、年龄、性别、组织学以及肿瘤复发的可能性。

术语“生理上可接受的pH”是指pH为大约3.5至大约8.6。

术语结晶DMXAA钠盐的“溶剂合物”是指键合有化学计量或非化学计量的溶剂的结晶DMXAA钠盐。溶剂合物包括所有形式的结晶DMXAA钠盐的溶剂合物。优选的溶剂是易挥发的、无毒的和/或对患者微量给药时可接受的溶剂。溶剂包括水。

术语“患者”是指哺乳动物，包括人和非人的哺乳动物，包括但不限于猴、大鼠、小鼠和兔。

术语“无定形(amorphous form)”是指化合物没有确定的晶体结构或形式。

术语“晶型(crystalline form)”是指下列化合物，其为固体形式且其组成原子、分子或离子规则有序重复方式排列，这种排列在所有三维空间延伸。各种晶型的物理性质根据掺入晶格的溶剂或其他分子而不同。

本发明提供的结晶DMXAA钠盐具有如下显著的优点：

-在药物组合物的生产和制备中易于控制和处理。在大规模结晶过程中易于控制粒径分布。

-确定的产物中的化学计量的溶剂分子(例如水)，如果存在的话。这使得药学上活性物质的量可以被更精确地测量/确定剂量。

-改善的化学和/或物理稳定性(例如因为具有比无定形的DMXAA钠盐更低的自由能)。

本发明的结晶DMXAA钠盐基本上或大体上易溶于水。此处术语“易溶于水”是指在22℃和pH为8.3的条件下其水中的溶解度为至少100mg/mL。

术语“无水合物”是指不含水和溶剂的结晶形式的DMXAA钠盐，其可能含有最多达少量的表面吸附水，如少于约3％(例如少于约2.5、2.0、1.5、1.0、0.5或0.25％)。此类给定晶型的表面上吸附的水通常不影响晶体结构，而且相对于完全不含水的晶型，其X射线粉末衍射图基本上或大体上不变。

为与生理上可接受的溶剂形成溶剂合物形式的DMXAA钠盐可以是结晶的水合物，结晶的有机溶剂的溶剂合物，或结晶的水合物-有机溶剂的溶剂合物的混合物，其中有机溶剂是生理上可接受的溶剂。

生理上可接受的溶剂是指在小剂量给药于人体时无毒或低毒的溶剂。生理上可接受的溶剂的实例是水、前述ICH Q3C指南规定的3类溶剂，其包括醇类，例如乙醇或异丙醇，酯类和叔丁基甲基醚。然而高分子量溶剂，例如脂肪酸的酯，和乙二醇如聚乙二醇也是可以接受的。

在某些实施方案中，生理上可接受的溶剂选自水、乙醇和异丙醇。在某些实施方案中，生理上可接受的溶剂是水。

当结晶DMXAA钠盐是无水合物时，一般按如下方法制备，将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于有机溶剂中，搅拌得到的悬浮液直到无水合物晶型完全形成，过滤并在适宜的条件下干燥，如在环境温度于在干燥空气中干燥。结晶DMXAA钠盐无水合物也可以通过在温和的条件下自结晶DMXAA钠盐水合物中蒸发水而制备。制备无水合物晶型的另一种方法包括将DMXAA溶于适宜的有机溶剂(例如在高于环境温度)，然后加入1当量的不含水的钠，例如以乙醇钠的形式。然后冷却得到的混合物，接种需要的晶型，必要时在最终温度搅拌得到的悬浮液直到完全得到结晶产物，过滤分离得到的结晶物质。可提及的适宜的有机溶剂是ICH Q3C溶剂，DMXAA在该溶剂中具有适宜的溶解度，而且DMXAA钠盐在该溶剂中不形成溶剂合物。可提及的具体溶剂例如是甲基乙基酮、THF或乙酸乙酯。

除了上述描述的优点外，DMXAA钠盐无水合物晶型还可具有一种或多种以下显著的优点：

-这种晶型可以基本上无溶剂残留而制备，和/或

-可使用简单的干燥方法。

当结晶DMXAA钠盐是水合物时，一般按如下方法制备，搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂中的悬浮液，其以形成适宜水分活度的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。在这方面可提及的有机溶剂包括丙酮。所述“适宜的水分活度”是指在该水分活度下水合物在热力学上是稳定的。结晶DMXAA钠盐水合物还可以按如下方法制备，将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于适宜的水性溶剂中，搅拌，将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。

制备水合物晶体的另一种方法包括将DMXAA溶于适宜的有机溶剂(例如在高于环境温度)，然后加入1当量的钠，例如以一定比例和浓度的NaOH水溶液形式，这导致得到的溶剂-水混合物具有适宜的水分活度，从而得到需要的水合物晶体。

然后冷却得到的混合物，接种需要的晶型，必要时在最终温度搅拌得到的悬浮液直到完全获得晶体产物。通过过滤分离得到的晶体产物。适宜的有机溶剂的实例包括但不限于ICH Q3C溶剂，DMXAA在该溶剂中适度溶解或基本溶解，而且DMXAA钠盐不形成溶剂合物。其他溶剂的实例是甲基乙基酮、THF或乙酸乙酯，其与水具有足够的可混溶性。

除了上述的优点外，DMXAA钠盐水合物晶体可具有一种或多种以下显著的优点：

-水合物晶体不吸湿，且需要较少的防潮措施；

-生产水合物晶体的大规模方法基本没有不需要的有机溶剂残留，可以直接进行下一步生产，因此更容易使用；和/或

-潮湿环境下(例如40℃/75％相对湿度)具有高稳定性。

当结晶DMXAA钠盐是与生理上可接受的有机溶剂形成的溶剂合物时，一般按如下方法制备，将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于生理上可接受有机溶剂中，搅拌、将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。乙醇合物可通过以下方法制备，将DMXAA在高于环境温度(例如约65℃)条件下溶于乙醇，然后加入1当量以乙醇钠形式的钠。将得到的混合物冷却至20℃，然后通过过滤分离得到的DMXAA钠盐乙醇合物。

当结晶DMXAA钠盐是水合物-生理上可接受的有机溶剂合物的混合物时，一般按如下方法制备，将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐溶于水中，加入生理上可接受的有机溶剂，搅拌、将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。

本发明的结晶DMXAA钠盐可用于医疗，特别是治疗任何类型的恶性肿瘤包括，例如肺、乳腺、睾丸、前列腺、肠包括结肠、卵巢、皮肤、肾、胰腺和淋巴器官、子宫颈、肝、脑的癌症和白血病。

本发明涉及药物组合物，其包括：

(a)作为活性成分的结晶DMXAA钠盐无水合物或溶剂合物；和

(b)药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明还涉及药物组合物，其包括：

(a)作为活性成分的为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐；和

(b)药学上可接受的载体或稀释剂。

在药物组合物中，结晶DMXAA钠盐可以以固体的形式，特别是口服给药制剂如片剂、丸剂或胶囊，或者溶于具有生理上可接受的pH的水性溶剂中，如静脉注射剂。

含有作为活性成分的固体形式的结晶DMXAA钠盐的药物组合物可具有以下1种或2种显著的优点(与含有固体形式的无定形DMXAA钠盐的药物组合物相比)：

-更大的稳定性(结晶DMXAA钠盐比无定形DMXAA钠盐更稳定)；和/或

-剂量水平更均匀(因为与无定形DMXAA钠盐(其较粘，而且含有水，很难控制/精确定量)相比，活性物质的剂量更准确)。

含有作为活性成分的溶解的结晶DMXAA钠盐的药物组合物具有以下1种或2种显著的优点：

-与由无定形DMXAA钠盐制备的组合物相比，剂量水平更均匀(相同理由参见前面讨论)；和/或

-与由DMXAA钠盐的甲醇合物制备的组合物相比，消除了最终组合物中生理上不能接受的溶剂(甲醇)。

在某些实施方案中，提供了一种制备药物组合物的方法，其包含为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐作为活性成分，该方法包括将结晶DMXAA钠盐与具有生理上可接受的pH的水溶液混合。

含有溶解的结晶DMXAA钠盐作为活性成分的药物组合物可以按照如下方法制备，将结晶DMXAA钠盐(通常为粉末形式)溶于具有生理上可接受的pH的水性溶剂，如0.01M Tris(三(羟基甲基)氨基甲烷)缓冲溶液中，通过加入酸(如盐酸或现有技术中任何其它适宜的酸如磺酸)调节该缓冲溶液的pH为7.8-8.6。

药物组合物可用于治疗癌症或实体瘤，其与其它治疗方法如放射治疗(radiotherapy)、热疗(hyperthermia)、光动力学疗法(photodynamic therapy)组合或与一种或多种其它药学上的活性化合物(例如于治疗肿瘤中与DMXAA具有协同作用的化合物)组合用于同时和依次给药。其他药学上的活性化合物可为例如选自一种或多种的下列化合物：紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)、铂类(如顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(如长春新碱、长春碱)、抗代谢药(如吉西他滨)，拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊苷)和蒽环类药物(如多柔比星)，肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺，非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸，EGFR信号传导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)。

具体地，药物组合物与紫杉烷(如紫杉醇或多西他赛)和/或铂类(如卡铂)的依次给药组合可用于治疗癌症或实体瘤(如非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌或前列腺癌)。尤其是，该药物组合物

(a)与紫杉醇和卡铂依次给药组合可用于治疗卵巢癌或特别是NSCLC；或

(b)与多西他赛依次给药组合可用于治疗前列腺癌(例如患有代谢性激素抵抗性前列腺癌的患者)。

因此，根据本发明的另一方面，还提供：

(A)为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，其用作药物。

(B)为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，其用于治疗癌症，如实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌或特别是NSCLC)。

(C)为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐在制备用于治疗癌症，如实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌或特别是NSCLC)的药物中的用途。

(D)一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症如实体瘤(如卵巢癌、前列腺癌或特别是NSCLC)的方法，该方法包括给药有效量的为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。

(E)一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症(如卵巢癌、前列腺癌或特别是NSCLC)的方法，该方法包括给药有效量的为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。

关于上述(B)，所述应用可与一种或多种选自以下的其它药学上活性化合物同时或依次给药组合：紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)、铂类(如顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(如长春新碱、长春碱)、抗代谢药(如吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊苷)和蒽环类药物(如多柔比星)、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺、非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸、EGFR信号传导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)。

同样，上述(C)中提到的药物可与上述其它药学上活性化合物同时或依次给药。而且上述(D)中的方法可以另外包括上述其它药学上活性化合物的同时或依次给药。

如上所述，具体的活性药物组合可用于治疗具体的癌症如实体瘤。因此结合上述(B)，该用途可为：

(I)与紫杉醇和卡铂依次给药组合用于治疗卵巢癌(如铂敏感的复发卵巢癌)或特别是NSCLC；或

(II)与多西他赛依次给药组合用于治疗前列腺癌(如患有代谢性激素抵抗性前列腺癌的患者)。

关于上述(I)，为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐可与紫杉醇和卡铂依次给药组合用于治疗NSCLC，其中这3种活性剂每种都通过静脉注射给药。

在某些实施方案中，提供了一种在有此治疗需要的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，该方法包括给药患者有效量的为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，与紫杉醇和卡铂依次给药组合。

在该实施方案中，紫杉醇可以经2至6小时(例如2.5至3.5小时，如约3小时)给药。此外，卡铂可以经20至60分钟，如25至35分钟(如约30分钟)给药。为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的水溶液可以经10至45分钟，如15至30分钟(如约20分钟)给药。

在某些实施方案中，活性药物按以下顺序依次给药：紫杉醇、卡铂，然后是DMXAA钠盐。例如，活性药物可以通过相同的静脉管线给药，在不同的药物之间冲洗管线几分钟(例如2至5分钟)。

给药的活性药物的量如下：

-紫杉醇150至200mg/kg(如165mg/kg)；

-卡铂AUC5至AUC7(如AUC6)；

-DMXAA 500至5000mg/m²(如800至3500或2200mg/m²，如1000至2000mg/m²或1200至1800mg/m²(如1200或1800mg/m²))。

卡铂的剂量可基于患者现有的肾功能(pre-existing renal function)或肾功能和需要的血小板最低值，使用数学公式算出。肾脏排泄可能是注射给药的卡铂主要的消除途径。与基于体表面积的经验剂量计算方法相比，剂量公式的使用能够在预先治疗肾功能中补偿因患者之间的个体差异而导致的剂量不足(肾功能高于平均水平的患者)或剂量过量(肾功能缺损的患者)。

基于患者的肾小球滤过率(GFR，mL/分钟)和注射靶向区卡铂的浓度对时间的曲线(AUC，mg/mL.min)，Calvert提出计算剂量的简单公式。GFR可由⁵¹Cr-EDTA清除率估计。

卡铂剂量的Calvert公式：总剂量(mg)＝(靶向AUC)×(GFR+25)Calvert公式中，卡铂注射的总剂量以mg计，而非mg/m²计。

关于上述(II)，为水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐无可与多西他赛依次给药组合用于治疗前列腺癌，其中每种活性药物都通过静脉给药。

在某些实施方案中，提供了一种在有此治疗需要的患者中治疗代谢性激素抵抗性前列腺癌的方法，该方法包括给药患者有效量的为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，其与多西他赛依次给药组合。

在这种实施方案中，多西他赛可以经10分钟至5小时(例如30分钟至2或3小时，如1小时)给药。为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的水溶液可以经10至45分钟，如15至30分钟(如约20分钟)给药。

在某些实施方案中，活性药物按以下顺序依次给药：多西他赛，然后是DMXAA钠盐。例如，活性药物可以通过相同的静脉管线给药，在两种不同的药物之间冲洗管线几分钟(例如2至5分钟)。

给药的活性药物的量如下：

-多西他赛25至200mg/m²(如40至100或125mg/m²，如60或75mg/m²)；

-DMXAA 500至5000mg/m²(如800至3500或2200mg/m²，如1000至2000mg/m²或1200至1800mg/m²(如1200或1800mg/m²))。

可提及的本发明的实施方案包括上述(C)的用途和上述(D)的方法的等同具体实施方案(即等同于上述(I)、(II)和所述的亚方案(I))。

本发明进一步涉及用于实施上述方法(D)的试剂盒，该试剂盒包括：

(a)含有为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的制剂；

(b)一种或多种独立的制剂，其包含一种或多种选自下列的其它药学上的活性化合物：紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)、铂类(如顺铂和卡铂)、环磷酰胺、长春花生物碱(如长春新碱、长春碱)、抗代谢药(如吉西他滨)、拓扑异构酶II抑制剂(如依托泊苷)和蒽环类药物(如多柔比星)、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物和免疫调节化合物如细胞间粘附分子(ICAMs)或沙利度胺、非甾体抗炎药(NSAIDs)如双氯芬酸、EGFR信号传导通路抑制剂(例如单克隆抗体如西妥昔单抗，或酪氨酸激酶抑制剂如厄洛替尼或吉非替尼)和VEGF结合剂(如贝伐单抗)；和

(c)使用包含DMXAA和所述一种或多种独立的制剂的制剂的使用说明。

在某些实施方案中，提供了试剂盒，其包括：

(a)含有为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的制剂；

(b)一种或多种独立的制剂，其包含一种或多种选自下列的其他药学上的活性化合物：紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂；以及

(c)使用包含DMXAA和所述一种或多种独立的制剂的制剂的使用说明。

在某些实施方案中，提供了药物制剂，其包括下列药物或者基本由下列药物或由下列药物组成：为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐；和一种或多种选自下列的其它药学上的活性化合物：紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂。

另一方面，本发明还提供了药物制剂，其包括下列药物或者基本由下列药物或由下列药物组成：为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐以及一种或多种选自上述(b)列出的药学上的活性化合物。

上文限定的试剂盒可提及的实施方案包括那些，其中上述制剂(a)(其包含DMXAA)是适用于静脉注射的制剂(如水溶液)。另一方面，在一种独立的实施方案中，制剂(a)可包括固体形式的结晶DMXAA钠盐。

在本发明的具体实施方案中，上述(b)提到的一种或多种独立制剂可以是包括紫杉醇的制剂，和独立的包含卡铂的制剂。在具体的实施方案中，这些制剂中的每种制剂都是适用于静脉注射的制剂。

在另一个具体的实施方案中，一种或多种独立制剂是包括多西他赛的制剂(例如适于静脉注射的制剂)。

本发明结晶形式的DMXAA钠盐的一个具体实施方案为含有约20-22％水的水合物，并且该水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

10.2(s)，9.3(m)，3.54(vs)和3.19(vs)，

下文将其称为晶型B。

在某些实施方案中，晶型B的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)和3.19(vs)。

在更具体实施方案中，晶型B的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，5.41(w)，5.21(m)，5.04(w)，4.67(w)，4.53(m)，4.29(w)，4.25(w)，4.12(w)，4.05(vw)，3.75(m)，3.69(w)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)，3.24(m)，3.19(vs)和3.16(m)。

这里和下文括号中的缩写意为：(vvs)＝非常非常强的强度；(vs)＝非常强的强度；(s)＝强的强度；(m)＝中等强度；(w)＝弱的强度；和(vw)＝非常弱的强度。

在其它实施方案中，晶型B用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图3所示。

在其它实施方案中，晶型B的特征性拉曼光谱基本上如图14所示，最显著的峰出现在1633，1617，1594，1375，1342，1228，1069，570，98和64cm^-1。

晶型B在pH8.3、22℃下的水中溶解度为至少300mg/mL。

DMXAA钠盐晶型B通过如下方法制备，该方法包括搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂中的悬浮液，其以形成水分活度(water activity)为约0.6至0.95，如0.7至0.9的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下(如相对湿度为约75％的条件下)干燥。

出乎意料地发现，晶型B在高相对湿度下显示出物理稳定性。此处将高相对湿度定义为相对湿度为约70至90％。在40℃进行的试验表明，在该条件下，晶型B在化学和物理上都非常稳定。尤其是，水含量可以被良好地控制，并且随时间保持恒定。因此，晶型B以良好控制的方式由具有水分活度为约0.7至0.9的水和溶剂混合物制备。

当在密闭容器中保存时，晶型B显示出化学/物理稳定性(在封闭的聚乙烯包装中，环境温度下贮藏36个月后未见变化)。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个具体实施方案为含有约15-20％的水的水合物，并且该水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

10.2(vs)，8.7(s)，5.60(s)和3.67(vs)，

下文将其称为晶型C。

在某些实施方案中，晶型C的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，5.60(s)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)和3.26(vs)。

在具体的实施方案中，晶型C的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，6.9(w)，6.7(s)，6.5(w)，6.4(vw)，5.60(s)，5.52(m)，5.16(m)，4.97(m)，4.44(m)，4.36(w)，4.25(w)，4.07(w)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)，3.26(vs)，3.20(m)，3.09(m)，3.03(m)，2.80(m)和2.63(m)。

在其它实施方案中，晶型C用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图4所示。

在其它实施方案中，晶型C的特征拉曼光谱基本上如图15所示，最显著的峰出现在1613，1586，1343，1228，1066，340和91cm^-1。

晶型C在pH8.3、22℃下的水中溶解度为至少300mg/mL。

DMXAA钠盐晶型C通过如下方法制备，该方法包括搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂(例如该溶剂选自丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃以及上述溶剂中2种或3种的混合物)中的悬浮液，其以形成水分活度约0.2至0.7，如0.4至0.6的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下(如相对湿度为约50％的条件下)干燥。

出乎意料地发现，晶型C在中等相对湿度下具有物理稳定性。此处将中等相对湿度定义为相对湿度为约20至60％。尤其是，当将DMXAA钠盐暴露于该相对湿度条件下时，水含量可被良好地控制，并且随时间保持恒定。因此，晶型C以良好控制的方法由具有水分活度为约0.7至0.9的水和溶剂混合物制备。

当在密闭容器中保存时，晶型C显示出化学/物理稳定性(在封闭的聚乙烯包装中，环境温度下贮藏36个月后未见变化)。

应当注意，晶型B和C可认为是同晶型的水合物，它们具有基本相同的晶格，只是晶体参数略有不同。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为含有约23-30％的水的水合物，并且该水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.6(s)，11.7(vs)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)和3.57(s)，

下文将其称为晶型D。

在某些实施方案中，晶型D的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.6(s)，11.7(vs)，9.2(vw)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)，5.07(w)，4.65(w)，3.91(w)，3.87(w)，3.82(w)，3.72(w)，3.57(s)，3.24(m)，3.19(m)，3.11(s)，3.05(w)和2.79(m)。

在具体实施方案中，晶型D在波长

下的特征性X射线粉末衍射图基本如图5所示。

DMXAA钠盐的晶型D可以通过将DMXAA钠盐晶型B和C悬浮于TRIS/乙酸盐缓冲溶液中，通过过滤回收固体而制备。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为含有约7-9％的水的水合物，并且该水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

16.2(vs)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，6.5(vs)和5.43(s)，

下文将其称为晶型H。

在某些实施方案中，晶型H的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

16.2(vs)，14.5(w)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，7.4(w)，6.6(s)，6.5(vs)，6.1(w)，5.83(m)，5.43(s)，4.81(m)，4.41(m)，4.29(w)，3.63(m)，3.58(m)，3.45(m)，3.31(m)，3.03(m)，2.77(w)和2.59(w)。

在具体实施方案中，晶型H用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图9所示。

DMXAA钠盐的晶型H可以通过将DMXAA钠盐晶型C悬浮于乙醇中，并通过过滤回收固体而制备，或将DMXAA悬浮于丙酮中，加入氢氧化钠溶液，搅拌并通过过滤回收固体而制备。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为含有约7-9％的水的水合物，并且该水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

14.6(vs)，9.7(vs)，7.3(s)，5.88(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.26(s)和3.22(s)，

下文将其称为晶型I。

在某些实施方案中，晶型I的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

14.6(vs)，11.1(m)，9.7(vs)，8.9(w)，7.3(s)，6.9(m)，6.5(w)，6.2(m)，6.1(w)，5.88(m)，5.80(m)，5.63(w)，5.16(m)，5.02(w)，4.31(m)，3.72(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.54(m)，3.46(m)，3.41(m)，3.26(s)，3.22(s)，3.02(m)和2.91(m)。

在具体实施方案中，晶型I用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图10所示。

DMXAA钠盐的晶型I可以通过将DMXAA钠盐的晶型B悬浮于乙醇中，并通过过滤回收固体而制备。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为无水合物，并且该无水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

9.7(m)，9.0(m)和3.48(vs)，

下文将其称为晶型F。

在某些实施方案中，晶型F的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，5.56(m)，3.93(m)和3.48(vs)。

在具体实施方案中，晶型F的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，8.5(vw)，7.1(w)，6.8(w)，6.5(vw)，6.0(vw)，5.86(w)，5.56(m)，5.37(vw)，5.07(m)，4.76(w)，4.45(w)，3.93(m)，3.72(w)，3.58(m)，3.48(vs)，3.20(w)，2.95(m)和2.91(m)。

在其它实施方案中，晶型F在波长

下的特征性X射线粉末衍射图基本如图7所示。

在其它实施方案中，晶型F的特征性拉曼光谱基本如图16所示，最显著的峰出现在1650，1617，1598，1339，1226，1068，572，322和85cm^-1。

晶型F在pH8.3、22℃下的水中溶解度为至少300mg/mL。

晶型F是已知DMXAA钠盐的稳定无水合物。特别是相平衡实验表明晶型F比下面要描述的晶型E和L更加稳定。

晶型F在标准实验室条件下为吸湿性的，且当暴露于相对湿度超过70％或水分活度超过0.70时，其易于转化为晶型B或晶型C。

当在密闭容器中保存时，晶型F显示出化学/物理稳定性(在封闭的聚乙烯包装中，环境温度下贮藏36个月后未见变化)。

DMXAA钠盐的晶型F通过如下方法制备，该方法包括将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于基本不含水的有机溶剂(例如选自2-丁醇和异丙醇的溶剂)中，搅拌得到的悬浮液直至完全形成晶型F，过滤，并在环境温度于干燥空气中干燥。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为无水合物，并且该无水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

17.4(vs)，14.1(m)，8.9(vs)，8.7(vs)和5.76(s)，

下文将其称为晶型E。

在某些实施方案中，晶型E的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.4(vs)，14.1(m)，11.5(m)，10.4(m)，10.1(s)，8.9(vs)，8.7(vs)，6.5(s)，6.3(w)，5.76(s)和3.49(m，宽峰)。

在具体实施方案中，晶型E用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图6所示。

DMXAA钠盐的晶型E可以通过将DMXAA钠盐晶型B和晶型C在干燥环境中贮存足够长的时间而制备。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为无水合物，并且该无水合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

7.8(vs)，6.8(s)，5.76(s)，3.94(s)，3.78(w)和3.60(vs)，

下文将其称为晶型L。

在某些实施方案中，晶型L的特征性X-射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

13.6(w)，11.5(m)，9.3(m)，8.7(w)，7.8(vs)，7.3(m)，6.8(s)，6.0(m)，5.87(w)，5.76(s)，4.58(m)，4.45(m)，4.40(m)，4.24(m)，4.20(m)，3.94(s)，3.84(w)，3.78(w)，3.60(vs)，3.38(vs)，3.00(m)和2.89(m)。

在具体实施方案中，晶型L在用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图13所示。

DMXAA钠盐晶型L通过将DMXAA钠盐晶型K悬浮于四氢呋喃中，滤出，并在干燥氮气流下干燥所得的固体而制备。

结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为含有约21-22％的乙醇的乙醇合物，并且该乙醇合物的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)和3.42(m)，

下文将其称为晶型K。

在某些实施方案中，晶型K的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

14.7(vw)，12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)，5.46(w)，5.34(m)，5.16(w)，5.08(m)，4.72(w)，4.64(w)，4.29(w)，3.96(w)，3.80(w)，3.66(w)，3.57(m)，3.48(w)，3.42(m)，3.27(m)和2.94(m)。

在具体实施方案中，晶型K在用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图12所示。

DMXAA钠盐晶型K可通过将无定形的DMXAA钠盐悬浮于乙醇中，滤出，并在干燥氮气流下干燥所得的固体而制备。

本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的另一个实施方案为含有约10-11％的水和约10-11％的异丙醇的水合物-异丙醇合物的混合物，并且其特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.0(s)，12.0(s)，8.5(s)和5.65(s)，

下文将其称为晶型G。

在某些实施方案中，晶型G的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.0(s)，12.0(s)，10.7(m)，8.5(s)，7.6(m)，6.0(m)，5.82(m)，5.65(s)，4.70(m)，4.45(m)，4.37(m)，3.32(vs)和3.21(s)。

在具体实施方案中，晶型G在用CuK_α射线进行X-射线粉末衍射时，其特征性X射线粉末衍射图基本如图8所示。

DMXAA钠盐晶型G可通过将无定形的DMXAA钠盐溶于水，加入异丙醇，搅拌，滤出，并在干燥空气下干燥所得的固体而制备。

本说明书中描述的每种不同的晶型都可以作为固体药物组合物中的活性物质用于医疗，特别是用于治疗癌症，也可以作为对于制备包含作为活性物质的溶解的DMXAA钠盐的液体药物组合物的易于操作的方法的成分。

在某些实施方案中，所公开的适合药用的晶型是DMXAA钠盐水合物的晶型B和晶型C(它们都是稳定的水合物，而且可以随着水分活度的变化而相互转化)，以及DMXAA钠盐无水合物的晶型F(其是稳定的无水合物)。这些晶型的每种都显示出化学/物理稳定性(在封闭的聚乙烯包装中，环境温度下贮藏36个月后未见变化)和水中溶解度(在pH8.3、22℃下为至少100mg/mL)。

与这里描述的药物用途相关，DMXAA钠盐水合物的晶型D、H和I以及DMXAA钠盐乙醇合物的晶型K都可以作为制备水合物晶型B和C的中间体。

同样，DMXAA钠盐无水合物的晶型E和L以及DMXAA钠盐乙醇合物的晶型K都可以作为制备无水合物晶型F的中间体。

药物组合物

本发明的结晶DMXAA钠盐可以单独给药或者作为药物组合物或制剂给药-例如这些组分可以根据所需的给药途径与选择的适宜的药物赋形剂、稀释剂和载体混合。药物组合物通常包括任何一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂和载体。对于治疗使用可接受的载体或稀释剂在药学领域是公知的，且描述于例如Remingtonde’s Pharmaceutical Science，Mark Pulishing Co.(A.R.Gennaro主编，1985年)中。药物组合物可以包括-或还包括-载体、赋形剂或稀释剂，任何适宜的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、增溶剂、缓冲溶液、调味剂、表面活性剂、增稠剂、防腐剂(包括抗氧化剂)等，以及包括使制剂与接受者血液等渗的物质。

适宜的载体的实例包括，但不限于乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等。适宜的稀释剂的实例包括，但不限于乙醇、丙三醇和水。

适宜的粘合剂的实例包括，但不限于淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖、无水乳糖、自由流动的乳糖、β-乳糖、谷物甜味剂、天然和合成胶，如阿拉伯胶、黄蓍胶、藻酸钠、羧甲基纤维素和聚乙二醇。

适宜的润滑剂的实例包括，但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

药物组合物中还包括防腐剂、稳定剂、染色剂和调味剂。防腐剂的实例包括，但不限于苯甲酸钠、山梨酸和对羟基苯甲酸酯。还可以应用抗氧化剂和助悬剂。

用于口服给药的药物组合物

如果药物组合物是片剂或丸剂(pill)，则其可以包含赋形剂例如，但不限于微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙和甘氨酸，崩解剂如淀粉(优选玉米、马铃薯、木薯淀粉)、淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素钠和一些复合硅酸盐，以及制粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、蔗糖、明胶、阿拉伯胶。此外还可包括润滑剂例如，但不限于硬脂酸镁、硬脂酸，甘油二十二酸酯和滑石粉。

相似类型的固体组合物也可用作胶囊填充物。在这方面可提及的赋形剂包括但不限于乳糖、淀粉、纤维素、乳糖(milk sugar)或高分子量的聚乙二醇。对于含水混悬剂和/或酏剂，所述化合物可以和各种甜味剂、调味剂、着色剂或染料组合，和乳化剂和/或助悬剂组合，和稀释剂例如但不限于水、乙醇、丙二醇、丙三醇及其混合组合。

用于静脉内注射的制剂

包含DMXAA钠盐作为活性成分的静脉内注射药物制剂可通过将适量的结晶DMXAA钠盐溶于水性溶剂而制备。如果必要，可以通过调节pH控制DMXAA在水性溶剂中的溶解度。

例如，含有200mg/mL的DMXAA钠盐作为活性成分的静脉内注射药物制剂可按下述方法制备：将适量的结晶DMXAA钠盐溶于具有生理上可接受的pH的水性溶剂(如0.01M Tris缓冲溶液)中，通过加入盐酸调节pH在7.8-8.6。

如果需要，该静脉内注射制剂可以在注射前稀释(如用水或5％的葡萄糖水溶液稀释)。

下面实施例示例性地说明本发明，而不用于限制其范围。

实施例

在实施例及其他部分出现的缩写具有如下含义：

实验：

X射线粉末衍射(PXRD)：PXRD使用CuK_α射线(K_α1与K_α2比例为2∶1)，在Philips 1710X-射线粉末衍射仪上进行。X射线粉末衍射的测量以反射模式完成。晶面间距d在波长

下由2θ值计算。通常2θ值的误差在±0.1至±0.2°。因此，晶面间距的实验误差取决于峰位置。

拉曼光谱：将样品用近红外Nd:YAG激光在1064nm照射时产生的傅里叶变换拉曼光谱记录在Bruker RFS 100傅里叶变换拉曼系统中，并用液氮冷却的锗检测器检测。每份样品用分辨率为2cm^-1累积扫描64次，通常应用100mW激光功率。

DSC：差示扫描量热法用Perkin Elmer DSC7(封闭的金制样品皿或镀金钢制样品皿，加热速率为10K/分钟或20K/分钟)进行。

TG-FTIR：热重分析用NetzschThermo-Microbalance TG209与Bruker FTIR Spectrometer Vector22(带针孔的样品皿，N₂气氛，加热速率10K/分钟)联合进行。

DVS：动态湿气吸附的测量用Surface Meusurement Systems(http:www.smsuk.co.uk)的仪器进行。随着相对湿度以每小时5％的速率在0％r.h.至95％r.h.的范围内变化，监测待测样品的重量变化。

水分活度(a_w)：水分活度是热力学参数，它与反应体系中水的化学势有关。在气相，即空气中，水分活度基本上相当于以％表示的相对湿度除以100。例如相对湿度为75％相当于水分活度就是0.75。公知的是有机溶剂与水的混合物的水分活度取决于水的浓度和溶剂与水的混容性，通常它们是非线性的关系。从物理和化学参考数据表中可以查到此水分活度，例如D.R.Lide的热物理和热化学数据的CRC手册，1994年。

A)DMXAA和结晶形式的DMXAA钠盐甲醇合物的制备

参考实施例

纯化的DMXAA根据G.W.Rewcastle，J.Med.Chem.，1991，34，217-222中描述的方法制得，其包括以下步骤：

(a)将2，3-二甲基苯胺与羟胺和水合三氯乙醛(chloral hydrate)缩合得到2，3-二甲基-α-肟基乙酰苯胺(isonitrosoacetanilide)，

(b)硫酸催化的关环反应，得到6，7-二甲基吲哚满二酮(6，7-dimethylisatin)，

(c)使用过氧化氢的氢氧化钾溶液氧化开环，得到3，4-二甲基邻氨基苯甲酸，

(d)将(c)得到的酸用硫酸、硝酸钠和碘化钾处理，得到3，4-二甲基-2-碘苯甲酸，

(e)将(d)得到的酸与2-羟基苯乙酸二钠盐、三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺和氯化亚铜在DMSO中搅拌，

(f)蒸发，并用乙酸溶液处理，得到2-[(2-羧基甲基)苯氧基]-3，4-二甲基苯甲酸，和

(g)将(f)得到的酸用浓硫酸处理，用水洗涤，用甲醇结晶，得到纯化的DMXAA。

将10g纯化的DMXAA溶解于含有一当量的碳酸氢钠的水中。将得到的溶液用P4玻璃过滤器过滤，且因此得到的滤液使用旋转蒸发仪蒸发至干。将残留物置于玻璃烧瓶中，用100mL的热甲醇溶解，DMXAA钠盐通过往热溶液中加入100mL乙酸乙酯并冷却至10℃重结晶。得到的结晶产物通过过滤分离，并在室温和氮气中干燥。该样品的X射线粉末衍射表明得到了具有如图1所示的粉末衍射谱图的晶型。该晶型被命名为晶型M。晶型M的TG-FTIR分析表明其含约17％的甲醇。

B)DMXAA钠盐的介晶型(mesomorphic form)A的制备

实施例A1：

在室温，将897mg参考实施例的DMXAA钠盐甲醇合物晶型M溶于4.0mL水中。将该溶液通过0.2μm Millipore过滤设备过滤至250mL圆底烧瓶中，其中将溶液用固体二氧化碳(干冰)在-78℃冷冻。此后，并在压力为0.090mbar、冷冻温度为-89℃的条件下，用Christ Beta 2-8，L9-2型冷冻干燥机冷冻干燥。冷冻干燥18小时后，得到的干燥粉末进行X射线粉末衍射和拉曼光谱分析。X射线粉末衍射图在2θ＝25.7°具有单个特征峰，其为典型的介晶型或无定形，将其称为晶型A(或介晶型A)。晶型A的X射线粉末衍射图如图2所示。

稳定性：当于密封容器氮气下储存时，介晶型A在环境保持稳定至少2个月。

C)本发明的结晶形式的DMXAA钠盐的制备和表征

1)晶型B的制备和表征

实施例B 1：由介晶型A制备晶型B

将约50mg实施例A1中的DMXAA钠盐介晶型A在40℃存放于相对湿度为75％(对应的水分活度为0.75)的潮湿箱(humidity chamber)中约5天。出乎意料的是，该样品的X射线粉末衍射图表明得到的为一种新的晶型，其X-射线粉末衍射图如图3所示，其峰位置如下面表2所示。晶型B的拉曼光谱如图14所示。

实施例B2：由晶型F制备晶型B

将约50mg实施例F1中的DMXAA钠盐晶型F在40℃存放于相对湿度为75％(对应的水分活度为0.75)的开口的X射线粉末衍射样品皿中。在这些条件下储存3天后，该储存样品的X射线粉末衍射图表明其为DMXAA钠盐晶型B。

晶型B的表征和性质

表2：晶型B的2θ角度和晶面间距d

通过Karl Fischer滴定或TG-FITR测定，晶型B的水含量为20-22％。

晶型B在pH8.3、22℃下的水中溶解度为至少300mg/mL。

2)晶型C的制备

实施例C1：由晶型B制备晶型C

将约40mg实施例B1中的DMXAA钠盐晶型B放置于PXRD样品皿中，并开口放于可控的湿度测量室中。然后以每小时约5％的速率将相对湿度(r.h.)由50％降至20％，将该相对湿度维持约48小时。在控制在相对湿度20％时的样品的PXRD分析表明该样品X-射线衍射谱图与晶型B略有不同。本文将该晶型命名为晶型C，其特征性X射线粉末衍射图如图4所示，其峰位置见表3。晶型C的拉曼光谱如图15所示。

实施例C2：由介晶型A制备晶型C

将1.03g实施例A1中的无定形DMXAA钠盐的介晶型A溶于2.6mL水。在室温，将1.25mL该溶液加至11.0mL四氢呋喃中，这导致立即析出白色固体产物。在搅拌下，将得到的悬浮液缓慢冷却至2℃，继续搅拌约18小时，然后通过过滤得到结晶产物，并在环境温度于空气中干燥。该样品经拉曼光谱表征，其显示出与实施例C1样品一致的拉曼光谱。

实施例C3：由晶型K制备晶型C

将270mg DMXAA钠盐晶型K悬浮于3.0mL乙酸乙酯、1.0mL丙酮和200μl水的混合物(即5％v/v，对应于水分活度为约0.50至0.55)中。将得到的悬浮液在环境温度搅拌约88小时，然后通过过滤分离固体。得到的白色结晶物质在环境温度于空气中干燥约1小时，并用拉曼光谱表征。其显示出与实施例C1一致的拉曼光谱。

实施例C4：由甲醇合物制备晶型C

(i)制备起始原料

将DMXAA和甲醇(25体积，相对于DMXAA)的混合物用甲醇钠的甲醇溶液处理(在20至25℃)。将混合物加热到45-55℃，搅拌至溶解。混合物通过过滤澄清。将所得溶液通过真空蒸馏浓缩至剩余8体积甲醇(相对于DMXAA钠盐)。该溶液用异丙醇(25体积，相对于DMXAA钠盐)稀释，将得到的混合物冷却至0-5℃，在0-5℃下搅拌以结晶。将粗DMXAA钠盐(晶型未定)通过过滤分离，用甲醇/异丙醇洗涤，在45℃真空干燥。

(ii)制备晶型C

将粗DMXAA钠盐(见上述步骤(i))与丙酮(7体积)和水(0.5体积)的混合物在环境温度(接近20℃)搅拌最少2.5小时。通过过滤分离形成的水合物，使含水湿气氮气流(该气流是在约30℃将过滤的氮气通过储水器得到的)通过滤饼，在间歇搅拌下干燥，直至IPC符合规格(水＝18-24％w/w，丙酮＜4000ppm)。

晶型C的表征和性质

表3：晶型C的2θ角和晶面间距-d

经Karl Fischer滴定或TG-FITR测定，晶型C的水含量为15-20％。

晶型C在pH8.3、22℃的水中溶解度为至少300mg/mL。

实施例C4：动态湿气吸附(DVS)实验

将约10g的晶型B和晶型C的混合物放置于适宜的样品皿中，在25℃，用表面测量系统的动态湿气吸附仪测定，DVS-1(1000系列)使用软件版本为DVS win SP2，V3.01。起始相对湿度为50％，起始质量为100％，然后将湿度提高到95％，保持在此水平2小时，然后将湿度减少到0％，在0％保持10小时，然后再次提高至95％。变化速率总是为每小时5％。

所得的动态湿气吸附图如图17所示：可以看出，起始的水分含量为约20％，在95％相对湿度时约1％的水被吸收，但在相对湿度为0％检查时，所有的水都被释放。湿度的增加导致可逆的水吸收，以及在95％相对湿度时形成晶型B。

在控制湿度模拟DVS实验的条件下，X射线粉末衍射图表明，高于约70％相对湿度时，晶型B是主要晶型。在相对湿度为约20至60％的范围内，得到晶型C，在相对湿度低于约5％时，形成晶型E。相对湿度为50至75％的范围可认为是晶型B和C都能存在的过渡区域，约5至20％的范围可认为是晶型C和E都能存在的过渡区域。

很明显，这些晶型之间的相互转化是完全可逆的，并且存在晶型B和C共存的相对较大的过渡区域。

3)晶型D的制备

实施例D1：由晶型B和C的混合物制备晶型D

将649mg为晶型B和C的混合物形式的DMXAA钠盐悬浮于1.0mL的TRIS/乙酸盐缓冲溶液(pH＝8.3)中。在22℃搅拌该混合物50小时，通过过滤回收固体。将湿滤饼置于1.0mmX射线粉末衍射的样品皿中，在相对湿度为95％的条件下进行控制湿度的X射线粉末衍射测定。出乎意料的是，该样品的X射线粉末衍射图表明其为一种新的晶型，衍射谱图如图5所示，其峰位置见表4。

晶型D的表征和性质

表4：晶型D的2θ角和晶面间距-d

经Karl Fischer滴定或TG-FITR测定的晶型D的水含量为23-30％。

4)晶型E的制备

实施例E1：由晶型B和C的混合物制备晶型E

将约40mg为晶型B和晶型C的混合物形式的DMXAA钠盐放置于PXRD样品皿中，并敞口放置于可控的湿度测量室中，然后以每小时5％的速率将相对湿度(r.h.)由50％降至0％，约10小时吸收的水被缓慢除去。该样品的PXRD分析表明得到的是一种新晶型，本文在此将该晶型命名为晶型E，其X射线粉末衍射图如图6所示，其峰位置见表5。

晶型E的表征和性质

表5：晶型E的2θ角和晶面间距-d

按照上述2)中报道的DVS实验结果表明，晶型E为无水合物，即不含水的形式。

晶型E具有吸湿性。但在室温下置于干燥密闭容器中时，晶型F是稳定的(在封闭的聚乙烯包装中，室温下贮藏36个月后未见化学或物理变化)。

晶型E的DSC分析表明，其在大约227℃有吸热信号，这说明其在230℃以上相转化的同时发生分解。这种结果，以及在异丙醇中晶型E和F的混合物的相平衡实验将该混合物转化为纯的晶型F的事实表明，晶型E不如晶型F稳定。

5)晶型F的制备

实施例F1：由介晶型A制备晶型F

将80mg实施例A1的DMXAA钠盐介晶型A悬浮于4.0mL玻璃瓶中2.0mL 2-丁酮中。将玻璃瓶置于实验室振动器上，室温下以每分钟500次的速度振动得到的悬浮液约48小时。然后，过滤该悬浮液，将得到的固体在40℃于空气中干燥2小时。白色结晶用PXRD、拉曼光谱和TG-FTIR分析。X射线粉末衍射分析表明得到一种新晶型，其X射线粉末衍射图如图7所示，其峰位置见下表6。TG-FTIR分析表明得到的固体含有约0.8％的水，但基本不残留2-丁酮。

实施例F2：由晶型B和C的混合物制备晶型F

将368mg为晶型B和C的混合物悬形式的DMXAA钠盐浮于15mL玻璃瓶中的8.0mL 2-丁酮中。该悬浮液先在40℃搅拌约3小时，然后在环境温度继续搅拌约20小时，过滤该悬浮液，将得到的固体在环境温度于空气中干燥。制得的338mg白色结晶固体用PXRD、拉曼光谱和TG-FTIR分析。X射线粉末衍射分析表明得到的是晶型F，其X射线粉末衍射图如图7所示，其峰位置见下表6。TG-FTIR分析表明得到的固体含有约2％的水，但基本不残留2-丁酮。

实施例F3：由晶型K制备晶型F

将297mg DMXAA钠盐晶型K(乙醇合物)悬浮于10mL异丙酮中，在环境温度搅拌约18小时，然后过滤该悬浮液，将得到的固体在环境温度于空气中干燥。产量：215mg。对灰白色结晶物质进行PXRD和拉曼光谱分析。PXRD谱图和拉曼光谱都和DMXAA晶型F一致。

晶型F的表征和性质

表6：晶型F的2θ角和晶面间距-d

晶型F是一种无溶剂、无水的晶型(真正的多晶型)。晶型F是最稳定的无水合物晶型(比无水晶型E和L更稳定)。

晶型F具有吸湿性。晶型F可在环境温度、相对湿度为52％的环境下储存约2周而不改变晶型，但是发现其含水量提高到约3％。在高相对湿度的环境下，即高于70％下，晶型F变得不稳定，进而在吸收水蒸气时转化为晶型B或C。将晶型F储存在相对湿度75％的敞口容器中约34小时后，晶型F会转变为晶型B。在40℃下、相对湿度75％的环境中保存几天后，晶型F会转化为晶型B，这一事实表明在水蒸气存在的条件下，晶型F没有晶型B和C稳定。尽管如此，当在环境温度保存在干燥密闭容器中时，晶型F是非常稳定的。

晶型F的DSC分析显示，其熔点应该在346℃左右，但是样品的分解使该晶型并没有一个精确的熔点和确定的熔融热(heat of fusion)。在340℃左右开始熔融过程时，该晶体并没有出现证明表观相变的热信号。结果表明晶型F具有高多晶型纯度和稳定性。

晶型F在pH8.3、22℃的水中溶解度至少为300mg/mL。

6)晶型G的制备

实施例G1：由介晶型A制备晶型G

将330mg实施例A1的DMXAA钠盐介晶型A溶于1.0mL水，在室温将该水溶液中加至14.0mL异丙醇中，立即产生白色沉淀物。在40℃将此悬浮液搅拌约3.5小时。然后过滤该悬浮液，将得到的白色固体在环境温度于空气中干燥约1.5小时。对结晶产物进行PXRD、拉曼光谱和TG-FTIR分析。其X射线粉末衍射图如图8所示，其峰位置见下表9。得到的产品中含有部分晶型C相杂质。

晶型G的表征和性质

表9：晶型G的2θ角和晶面间距-d

TG-FTIR分析表明这里得到的晶型G含有约10-11％的异丙醇和约10-11％的水。

7)晶型H的制备

实施例H1：由晶型C制备晶型H

将2.00g实施例C1的DMXAA钠盐晶型C悬浮于40mL玻璃瓶中的20.0mL无水乙醇中。将得到的悬浮液在40℃搅拌约48小时，然后过滤分离固体。将得到的白色结晶固体在60℃干燥约2小时，并对其进行X-射线粉末衍射、拉曼光谱和TG-FTIR分析。X-射线粉末衍射分析表明其X射线粉末衍射图如图9所示，其峰位置见表10。

晶型H由TG-FTIR的表征表明得到的固体含有约7％的水，但基本不残留乙醇。将该晶型命名为晶型H。

实施例H2：由DMXAA制备晶型H

将283.2mg DMXAA(1.0mmol)悬浮于10mL丙酮中，并加热至40℃。在40℃，向此无酸的稀释悬浮液中加入0.5mL的2.0M NaOH水溶液。将该悬浮液先在40℃搅拌约1小时，再在环境温度搅拌约44小时，然后过滤该悬浮液，将得到的固体在环境温度于空气中干燥。对白色结晶物质进行PXRD和拉曼光谱分析。X-射线粉末衍射分析表明其X射线粉末衍射图如图9所示，其峰位置见下表10。

晶型H的表征和性质

表10：晶型H的2θ角和晶面间距-d

TG-FITR分析和Karl Fischer滴定的结果表明得到的晶型H含有约7-9％的水。

8)晶型I的制备

实施例I1：由晶型B制备晶型I

将660mg实施例B1的DMXAA钠盐晶型B悬浮于15mL玻璃瓶中的10.0mL无水乙醇中。将得到的悬浮液在40℃搅拌18小时，然后降温至20℃，同时再搅拌4小时，然后过滤分离固体。将得到的白色结晶固体在室温于空气中干燥约1小时，并对其进行X-射线粉末衍射、拉曼光谱和TG-FTIR分析。X-射线粉末衍射分析表明其X射线粉末衍射图如图10所示，其峰位置见表11。将该晶型命名为晶型I。晶型I的TG-FTIR分析表明得到的固体含有约8.3％的水，在2个不同阶段分别除去5.7％和2.6％，但基本不残留乙醇。

晶型I的表征和性质

表11：晶型I的2θ角和晶面间距-d

TG-FITR分析和Karl Fischer滴定的结果表明得到的晶型I含有约7-9％的水。

9)晶型J的制备

实施例J1：由介晶型A制备晶型J

将305mg实施例A1的DMXAA钠盐介晶型A在氮气下干燥，然后悬浮于15mL玻璃瓶中的10.0mL 1，4-二

烷中。将得到的悬浮液在20℃搅拌约20小时，然后过滤分离固体。将得到的白色结晶固体在室温于空气中干燥约1小时。通过X-射线粉末衍射分析表明得到的产物为结晶固体，其X射线粉末衍射图基本上如图11所示。TG-FTIR分析表明该固体在100℃左右质量损失约27％，因为释放了1，4-二

烷。

10)晶型K的制备

实施例K1：由介晶型A制备晶型K

将1.0g实施例A1的DMXAA钠盐介晶型A在氮气下干燥，然后在加热条件下溶于20mL乙醇中，再将溶液缓慢冷却到10℃。将得到的悬浮液过滤，滤饼用冷的干燥乙醇洗涤，然后将得到的固体在室温和氮气保护下干燥约2小时。通过X-射线粉末衍射分析表明得到的产物为结晶固体，其X射线粉末衍射图基本上如图12所示，其峰位置见下表12。TG-FTIR分析表明固体在2个不同步骤中质量损失约21.4％，其中在60℃左右损失约6.1％，在110℃左右损失约15.3％，都是因为释放了乙醇。

晶型K的表征和性质

表12：晶型K的2θ角和晶面间距-d

TG-FITR分析结果表明这里得到的晶型K含约21-22％的乙醇。

11)晶型L的制备

实施例L1：由晶型K制备晶型L

将260mg实施例K1的DMXAA钠盐晶型K悬浮4.0mL四氢呋喃中。将该悬浮液在室温搅拌约4天。然后过滤得到的悬浮液，并将得到的固体在室温和干燥氮气流下干燥约2小时。通过X-射线粉末衍射分析表明得到的产物为结晶固体，其X射线粉末衍射图基本上如图13所示，其峰位置见下表13。TG-FTIR分析表明由于释放了水，该固体质量损失约1.2％。

晶型L的表征和性质

表13：晶型L的2θ角和晶面间距-d

晶型L是无水合物，即不含水的形式，其具有吸湿性，但在密闭容器中是稳定的。

相平衡实验表明晶型L不如晶型F稳定，但其可用于制备晶型F。

本发明结合了上述实施例进行描述，但是应当理解上述描述和实施例是用来解释本发明而并不限制本发明的范围。其它方面，本发明范围内的优点和改进对于本领域与本发明有关技术人员而言是显而易见的。

Claims (73)

1.结晶DMXAA钠盐，其为无水合物或溶剂合物的形式。

2.结晶DMXAA钠盐，其为无水合物或与生理上可接受的溶剂形成的溶剂合物的形式。

3.权利要求2所述的结晶DMXAA钠盐，其中生理上可接受的溶剂选自水、乙醇和异丙醇。

4.权利要求2所述的结晶DMXAA钠盐，其中生理上可接受的溶剂是水。

5.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约20-22％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

10.2(s)，9.3(m)，3.54(vs)和3.19(vs)，

下文将其称为晶型B。

6.权利要求5所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)和3.19(vs)。

7.权利要求6所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.1(w)，10.2(s)，9.3(m)，7.0(m)，6.5(m)，5.57(m)，5.41(w)，5.21(m)，5.04(w)，4.67(w)，4.53(m)，4.29(w)，4.25(w)，4.12(w)，4.05(vw)，3.75(m)，3.69(w)，3.62(s)，3.54(vs)，3.38(m)，3.24(m)，3.19(vs)和3.16(m)。

8.权利要求5所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以Cu K_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图3所示。

9.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约15-20％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

10.2(vs)，8.7(s)，5.60(s)和3.67(vs)，

下文将其称为晶型C。

10.权利要求9所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，5.60(s)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)和3.26(vs)。

11.权利要求10所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.2(m)，10.2(vs)，9.0(w)，8.7(s)，6.9(w)，6.7(s)，6.5(w)，6.4(vw)，5.60(s)，5.52(m)，5.16(m)，4.97(m)，4.44(m)，4.36(w)，4.25(w)，4.07(w)，3.67(vs)，3.54(m)，3.49(vs)，3.40(s)，3.32(s)，3.26(vs)，3.20(m)，3.09(m)，3.03(m)，2.80(m)和2.63(m)。

12.权利要求11所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图4所示。

13.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

9.7(m)，9.0(m)和3.48(vs)，

下文将其称为晶型F。

14.权利要求13所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，5.56(m)，3.93(m)和3.48(vs)。

15.权利要求14所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

11.7(m)，9.7(m)，9.0(m)，8.5(vw)，7.1(w)，6.8(w)，6.5(vw)，6.0(vw)，5.86(w)，5.56(m)，5.37(vw)，5.07(m)，4.76(w)，4.45(w)，3.93(m)，3.72(w)，3.58(m)，3.48(vs)，3.20(w)，2.95(m)和2.91(m)。

16.权利要求15所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图7所示。

17.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约23-30％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.6(s)，11.7(vs)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)和3.57(s)，

下文将其称为晶型D。

18.权利要求17所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.6(s)，11.7(vs)，9.2(vw)，8.1(m)，6.3(m)，5.94(m)，5.64(m)，5.07(w)，4.65(w)，3.91(w)，3.87(w)，3.82(w)，3.72(w)，3.57(s)，3.24(m)，3.19(m)，3.11(s)，3.05(w)和2.79(m)。

19.权利要求18所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图5所示。

20.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.4(vs)，14.1(m)，8.9(vs)，8.7(vs)和5.76(s)，

下文将其称为晶型E。

21.权利要求20所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

17.4(vs)，14.1(m)，11.5(m)，10.4(m)，10.1(s)，8.9(vs)，8.7(vs)，6.5(s)，6.3(w)，5.76(s)和3.49(m，宽峰)。

22.权利要求21所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图6所示。

23.权利要求3所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约21-22％的乙醇的乙醇合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)和3.42(m)，

下文将其称为晶型K。

24.权利要求23所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值表示的以下特征峰：

14.7(vw)，12.3(vs)，10.4(s)，6.8(m)，6.1(m)，5.46(w)，5.34(m)，5.16(w)，5.08(m)，4.72(w)，4.64(w)，4.29(w)，3.96(w)，3.80(w)，3.66(w)，3.57(m)，3.48(w)，3.42(m)，3.27(m)和2.94(m)。

25.权利要求24所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图12所示。

26.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约7-9％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

16.2(vs)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，6.5(vs)和5.43(s)，

下文将其称为晶型H。

27.权利要求26所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

16.2(vs)，14.5(w)，13.2(s)，11.1(s)，9.6(vs)，8.1(s)，7.4(w)，6.6(s)，6.5(vs)，6.1(w)，5.83(m)，5.43(s)，4.81(m)，4.41(m)，4.29(w)，3.63(m)，3.58(m)，3.45(m)，3.31(m)，3.03(m)，2.77(w)和2.59(w)。

28.权利要求27所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图9所示。

29.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约7-9％水的水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

14.6(vs)，9.7(vs)，7.3(s)，5.88(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.26(s)和3.22(s)，

下文将其称为晶型I。

30.权利要求29所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

14.6(vs)，11.1(m)，9.7(vs)，8.9(w)，7.3(s)，6.9(m)，6.5(w)，6.2(m)，6.1(w)，5.88(m)，5.80(m)，5.63(w)，5.16(m)，5.02(w)，4.31(m)，3.72(m)，3.64(s)，3.59(s)，3.54(m)，3.46(m)，3.41(m)，3.26(s)，3.22(s)，3.02(m)和2.91(m)。

31.权利要求30所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图10所示。

32.权利要求4所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为无水合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

7.8(vs)，6.8(s)，5.76(s)，3.94(s)，3.78(w)和3.60(vs)，

下文将其称为晶型L。

33.权利要求32所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

13.6(w)，11.5(m)，9.3(m)，8.7(w)，7.8(vs)，7.3(m)，6.8(s)，6.0(m)，5.87(w)，5.76(s)，4.58(m)，4.45(m)，4.40(m)，4.24(m)，4.20(m)，3.94(s)，3.84(w)，3.78(w)，3.60(vs)，3.38(vs)，3.00(m)和2.89(m)。

34.权利要求33所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图13所示。

35.权利要求3所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其为含有约10-11％水和约10-11％异丙醇的水合物-异丙醇合物的混合物，并且其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.0(s)，12.0(s)，8.5(s)和5.65(s)，

下文将其称为晶型G。

36.权利要求35所述的结晶形式的DMXAA钠盐，其显示的特征性X射线粉末衍射图具有以d值

表示的以下特征峰：

17.0(s)，12.0(s)，10.7(m)，8.5(s)，7.6(m)，6.0(m)，5.82(m)，5.65(s)，4.70(m)，4.45(m)，4.37(m)，3.32(vs)和3.21(s)。

37.权利要求36所述的结晶形式的DMXAA钠盐，以CuK_α射线测定时，其显示的特征性X射线粉末衍射图基本如图8所示。

38.一种制备权利要求1至4中任一项所述的为水合物形式的结晶DMXAA钠盐的方法，其包括搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂中的悬浮液，其以形成适宜水分活度的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。

39.一种制备权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B的方法，其包括搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂中的悬浮液，其以形成水分活度为约0.6至0.95的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在相对湿度为约75％的条件下干燥。

40.权利要求39所述的方法，其中水分活度为约0.7至0.9。

41.一种制备权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C的方法，其包括搅拌无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐于有机溶剂中的悬浮液，其以形成水分活度为约0.2至0.7的比例含有水作为共溶剂，将所得的晶形滤出，并在相对湿度为约50％的条件下干燥。

42.权利要求41所述的方法，其中水分活度为约0.4至0.6。

43.一种制备权利要求1至4中任一项所述的为无水合物形式的结晶DMXAA钠盐的方法，其包括将无定形的DMXAA钠盐或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于有机溶剂中，搅拌得到的悬浮液直到无水合物晶型完全形成，过滤并在适宜的条件下干燥。

44.一种制备权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型F的方法，其包括将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于基本无水的有机溶剂中，搅拌得到的悬浮液直到晶型F完全形成，过滤并在环境温度于干燥空气中干燥。

45.一种制备权利要求1至4中任一项所述的为与药学上可接受的有机溶剂形成的溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的方法，其包括将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐悬浮于生理上可接受有机溶剂中，搅拌、将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。

46.一种制备权利要求1至4中任一项所述的为水合物-生理上可接受的有机溶剂合物的混合物形式的结晶DMXAA钠盐的方法，其包括将无定形的或者任一结晶形式的DMXAA钠盐溶于水中，加入生理上可接受的有机溶剂，搅拌、将所得的晶形滤出，并在适宜的条件下干燥。

47.权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐，其用作药物。

48.权利要求47所述的结晶DMXAA钠盐，其选自权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B、权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C和权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型C。

49.权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐，其用于治疗癌症。

50.权利要求49所述的结晶DMXAA钠盐，其选自权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B、权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C和权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型C。

51.药物组合物，其包括作为活性成分的为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

52.药物组合物，其包括作为活性成分的权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐，以及药学上可接受的载体或稀释剂。

53.权利要求51至52中任一项所述的药物组合物，其中结晶DMXAA钠盐选自权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B、权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C、权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B与权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C的混合物，和权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型C。

54.权利要求51、52或53中任一项所述的药物组合物，其中结晶DMXAA钠盐以用于口服给药的固体形式存在，其中该固体形式是片剂、丸剂或胶囊。

55.一种制备药物组合物的方法，其包括将结晶DMXAA钠盐与具有生理上可接受的pH的水性溶液混合。

56.一种制备权利要求55所述的药物组合物的方法，其包括将权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐溶于具有生理上可接受的pH的水性溶液。

57.一种制备权利要求56所述的药物组合物的方法，其包括将权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐溶于0.01M Tris缓冲溶液中，并将pH调节至7.8-8.6。

58.权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

59.权利要求58所述的用途，其中结晶DMXAA钠盐选自权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B、权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C和权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型F。

60.一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的为水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐。

61.一种在有此治疗需要的患者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐。

62.权利要求61所述的方法，其中结晶DMXAA钠盐选自权利要求5至8中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型B、权利要求9至12中任一项所述的DMXAA钠盐水合物的晶型C和权利要求13至16中任一项所述的DMXAA钠盐无水合物的晶型F。

63.一种在有此治疗需要的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的为水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，并与依次给药紫杉醇和卡铂组合。

64.一种在有此治疗需要的患者中治疗非小细胞肺癌的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐，并与依次给药紫杉醇和卡铂组合。

65.一种在有此治疗需要的患者中治疗代谢性激素抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐，并与依次给药多西他赛组合。

66.一种在有此治疗需要的患者中治疗代谢性激素抵抗性前列腺癌的方法，所述方法包括向所述患者给药有效量的权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐，并与依次给药多西他赛组合。

67.试剂盒，其包括：

(a)含有为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐的制剂；

(b)一种或多种独立的制剂，其包含一种或多种选自紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂的其它药学上的活性化合物；和

(c)用于使用包含DMXAA和所述一种或多种独立制剂的制剂的说明书。

68.试剂盒，其包括：

(a)含有权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐的制剂；

(b)一种或多种独立的制剂，其包含一种或多种选自紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂的其它药学上的活性化合物；和

(c)用于使用包含DMXAA和所述一种或多种独立制剂的制剂的说明书。

69.权利要求67或68中任一项所述的试剂盒，其中组分(b)的一种或多种独立制剂是含有紫杉醇的制剂和独立的含有卡铂的制剂。

70.权利要求67或68中任一项所述的试剂盒，其中组分(b)的一种或多种独立制剂是含有多西他赛的制剂。

71.权利要求67、68或70中任一项所述的试剂盒，其中组分(a)和(b)的每种制剂都适用于静脉内给药。

72.药物制剂，其包括：

(a)为无水合物或溶剂合物形式的结晶DMXAA钠盐；和

(b)一种或多种选自紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂的其它药学上的活性化合物。

73.药物制剂，其包括：

(a)权利要求1至37中任一项所述的结晶DMXAA钠盐；和

(b)一种或多种选自紫杉烷、铂类、环磷酰胺、长春花生物碱、抗代谢药、拓扑异构酶II抑制剂、蒽环类药、肿瘤坏死因子(TNF)刺激化合物、免疫调节化合物、非甾体抗炎药(NSAIDs)、EGFR信号传导通路抑制剂和VEGF结合剂的其它药学上的活性化合物。

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