CZ300801B6 - Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách - Google Patents
Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách Download PDFInfo
- Publication number
- CZ300801B6 CZ300801B6 CZ20060368A CZ2006368A CZ300801B6 CZ 300801 B6 CZ300801 B6 CZ 300801B6 CZ 20060368 A CZ20060368 A CZ 20060368A CZ 2006368 A CZ2006368 A CZ 2006368A CZ 300801 B6 CZ300801 B6 CZ 300801B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- valsartan
- amount
- magnesium aluminometasilicate
- composition
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract description 5
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 12
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 12
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- -1 hydroxypropoxyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical group [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 abstract 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 abstract 1
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 4
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- ICSQZMPILLPFKC-XLDIYJRPSA-N 4-Hydroxyvalsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCC(O)C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ICSQZMPILLPFKC-XLDIYJRPSA-N 0.000 description 1
- UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102035 valsartan 160 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079292 valsartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940102034 valsartan 80 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve forme tablet urcených k filmovému potahování nebo ve forme dvoudílných tobolek, která obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomofrních modifikacích v množství 30 až 35 % hmotnostních v prítomnosti magnezium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 % hmotnostních, s výhodou 2,5 až 10,0 % hmotnostních a nejméne jeden další multifunkcní excipient.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká složení kompozic s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě přímo lisovatelných tablet určených k filmovému potahování nebo dvoudílných tobolek, s cílem zvýšit jejich stabilitu a zlepšit senzorický vjem u podávaného léku.
io
Dosavadní stav techniky
Valsartan, chemicky znám jako (S)-N-(l-karboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2‘(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-ylmethyl]-amin, a jeho fyziologicky aktivní prostorový cís-izomer is má následující strukturální vzorec:
Valsartan, CAS: [137862-53^1] vykazuje teplotu tání v uzavřené tavící nádobce 80 až 95 °C a v otevřené tavící nádobce 105 až 110 °C a tavnou enthalpii 12 kJ/mol. Specifická optická otáčivost měřená při 1% koncentraci v methanolu má hodnotu aD 20 = -70 ± 2°, hustota valsartanových krystalů měřena heliovým pyknometrem je 1,20 ± 0,02.
Valsartan je perorálně účinný specifický antagonista angiotensinu JI, působící na receptorovém subtypu ATI vasodilataci a snížení sekrece aldosteronu. Na trh je uváděn výrobcem jako volná kyselina a jeho pevné lékové formy, například tobolky nebo tablety pod názvem DIOVAN*. v dávkách 40 mg, 80 mg, 160 mg a 320 mg. Valsartan je předepisován zejména pro léčení hypertense. Patent US 6 395 728 chrání hlavní použití valsartanu k léčení akutní i chronické hypertense a u diabetických komplikací jako jsou renální insuficience a retinopatie. Použití valsartanu a jeho hlavního metaboiitu valeryl 4—hydroxy valsartanu k léčbě akutních vaskulámích onemocnění prostřednictvím inhibice agregace krevních destiček chrání patentová přihláška US 2005197372. Nověji jsou k léčebným účelům používány také soli valsartanu.
Příprava valsartanu je zevrubně popsána v patentech US 5399 578, US 5 965 592, US 5 260 325 a dále pak v mezinárodních přihláškách WO 97/30036, WO 99/67231, WO 01/082858 a WO 02/006253. Polymorfismu u valsartanu jsou věnovány patentové přihlášky US 2005/165075 a US 2005/222223. Přípravy krystalické formy I valsartanu, charakterizované teplotou tání 80 až 91 °C, a krystalické formy II, charakterizované teplotou tání 91 až 102 °C, jsou řešeny v patentové přihlášce US 2004072886. Přihláška US 2006069268 se týká nové varianty postupu přípravy valsartanu bez použití azidů v koncovém stupni syntézy.
Patent US 6294 197 chrání postup výroby pevných lékových forem valsartanu s hydrochlorothiazidem, kteiý zahrnuje mletí léčiva pomocných látek, přípravu jejich komprimátu, přeměnu komprimátu na granulát a lisování granulátu na pevnou lékovou formu. Patentová přihláška
WO 2005/082329 chrání postup přípravy pevných lékových forem valsartanu a hydrochlorothiazidu, jež má valsartan v jádru tablety a hydrochlorothiazid v potahové vrstvě, respektive valsartanové tablety a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO 2005/089720 chrání slože5 ní tablety s valsartanem, která sestává z nejméně dvou rozdílných desintegrantů, případně obsahující i hydrochlorothiazid, a postup její přípravy. Způsob přípravy komplexů valsartanu s betacyklodextrinem ve stechiometrických poměrech 1:1 nebo 1:2 s cílem zvýšit rozpustnost valsartanu ve vodě chrání patentová přihláška WO 2005/056607. Přímo lisovatelné tablety s valsartanem, případně v kombinaci s hydrochlorothiazidem, obsahující plnivo s definovanou velikostí částic, io popisuje přihláška WO 2005/041941. Farmaceutické kompozice obsahující valsartan a inhibitory neutrálních endopeptidáz jsou chráněny patentovou přihláškou WO 2003/059345 a patentem US 6 890 918. Zvýšená biologická dostupnost těchto kompozic je docilována přídavkem některých organických kyselin.
Fyzikální vlastnosti valsartanu v pevném stavu, zejména jeho sypnost, ve značné míře ovlivňují možnost jeho inkorporace do pevných lékových forem. Tyto vlastnosti valsartanu lze ovlivnit kontrolou podmínek, za nichž je získáván v pevném stavu. Fyzikální charakteristiky valsartanu, jež mohou mít vliv na jeho lisovatelnost a dlouhodobou stabilitu jsou ovlivněny konformací apolymorfií. Rozdílné krystalické formy mohou zapříčinit odlišné termální chování od amorfní20 ho materiálu během tabletování vzhledem k poměrně nízké teplotě tání tohoto léčiva.
Jinou důležitou vlastností valsartanu v pevném stavu je rychlost jeho rozpouštění ve vodném prostředí tělních tekutin, která může ovlivnit jeho biologickou dostupnost. Ke zvýšení rozpustnosti valsartanu z pevných lékových forem může dojít několika fyziologicky přijatelnými způso25 by, zejména micelámí solubilizací nebo tvorbou komplexů či aduktů. Při společném mletí některých léčiv s volnou karboxylovou skupinou a amorfním magnézium aluminometasilikátem, jako jsou například ketoprofen, indomethacin či naproxen, dochází ke konverzi jejich krystalického stavu na amorfní, jak lze doložit výsledky práškové rentgenové difraktografie nebo diferenční skenovací kalorimetrie. U těchto léčiv dochází k interakci s alkalicky reagující formou amorfního magnézium aluminometasilíkátu acido bazickou reakcí, jak lze prokázat například infračervenou spektroskopií s Fouríerovou transformací. Tento typ interakce vede ke vzniku amorfního léčiva, které je fyzikálně stabilní během skladování. Zdá se, že konverzi krystalického stavu na amorfní zprostředkovává adsorpce vody, což je uváděno například v publikaci Gupta MK, Bogner RH, Goldman D, Tseng YC „Mechanism for further enhancement in drug dissolution from solid35 dispersion granules upon storage“. (Pharm. Technol, Dev. 2002, 7(1), 103-112).
Překvapivě bylo zjištěno, že i při jiném intenzivním kontaktu krystalického valsartanu s amorfním magnézium aluminometasilikátem, jako je například společné prostírání přes síto, dochází ke konverzi na amorfní směs. Využití magnézium aluminometasilíkátu jako akceptoru protonů u valsartanu, jež má proton donorové vlastnosti, k úpravě jeho povrchových vlastností je nové. Obsah vody v amorfním magnézium aluminometasilíkátu se rozlišuje na strukturální vodu a absorbovanou vodu. Absorbovanou vodu lze odstranit při teplotách 70 až 150 °C sušením, což v sumárním vzorci lze vyjádřit jako Al2O3.MgO.l,7SiO2.7H2O až Al2O3.MgO.l,7SiO2.4H2O. Strukturální voda se zcela odstraní zahříváním nad teplotu 800 °C.
Úkolem vynálezu je předložit takovou kompozici s valsartanem, pro níž je charakteristické, že obsahuje co nejmenší počet excipientů i malý počet technologických operací nezbytných při komprimaci prachových směsí během tabletování či plnění do dvoudílných tobolek.
Podstata vynálezu
Uvedeného cíle je dosaženo vynálezem, kterým je kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek. Podstatou vynálezu je, že obsahuje valsartan ve známých polymorfhích a solvatomorfCZ 300801 B6 nich modifikacích v množství 30 až 35 % hmotnostních v přítomnosti magnézium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 % hmotnostních, s výhodou 2,5 až 10,0 % hmotnostních, a nejméně jeden další multifunkční excipient.
Další podstatou vynálezu je, že magnézium aluminometasilikát, empirického vzorce A!2C>3.MgO. 1,7SiO2.xH2O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m2/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4% vodné suspenzi.
Také je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulóza s průměrnou ío velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
Rovněž je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou částí 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxyluje 5,0 - 16,0 % hmotnostních, s výhodou 10,0 -12,9 % hmotnostních.
Konečně je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je neíonogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 % hmotnostních.
Ve výhodném provedení vynálezu je neionogenním tenzidem polyoxyl 40 stearát v množství 0,5
- 2,0% hmotnostních a anionogenním tenzidem je dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1
-1,5 % hmotnostních.
V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tabletové jádro ingredience v množstvích:
valsartan magnézium aluminometasilikát nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza leucin polyoxyl 40 stearát
32,0 % hmotnostních,
6,0 % hmotnostních,
20,0 % hmotnostních, 34,4 % hmotnostních, 6,0 % hmotnostních,
1,6 % hmotnostních.
V dalším možném provedení vynálezu obsahuje náplň tobolek ingredience v množstvích:
valsartan 33,34 % hmotnostních, magnézium aluminometasilikát 4,40 % hmotnostních, nízkosubstituovanou hydroxypropyiceluiózu 25,0 % hmotnostních, mikrokrystalickou celulózu 31,66 % hmotnostních, leucin 5,40 % hmotnostních, dioktyl sulfosukcinát 0,20 % hmotnostních.
Antiadherenty potřebné v kompozicích podle tohoto vynálezu mají schopnost předcházet potížím při tabletování kompozic pro přímé tabletování, projevujícím se zejména jako adheze tabletoviny k povrchu homího razidla (picking) či spodního razidla (sticking), nebo snížit či odstranit jejich lepivost na kovové plochy výrobních zařízení a plniček dvoudílných tobolek.
Použitelné jsou práškové nebo granulované formy amorfního magnézium aluminometasilikátu se specifickým povrchem větším než 250 m2/g v množství od 2,5 do 10 % hmotnostních, s výhodou v množství od 4 do 8 % hmotnostních. Tento lékopisný excipient (USP/NF), známý pod obchodním názvem NEUSILÍN™, je vysoce stlačitelný a vykazuje navíc také výborné desintegrační schopnosti. Neutrálním typem magnézium aluminometasilikátu, kde u 4% vodné disperse je pH 6,5-8,5, je tržní druh US2, standardním typem, kde u 4% vodné disperse je pH 8,5-10,0, je tržní druh S2, mající specifický povrch v rozmezí 250 až 350m2/g, které výrazně zlepšují sypnost
- 3 CZ 300801 B6 a uniformitu tabletoviny či prachové náplně tobolek, zvyšují tvrdost tablet. Jakkoliv je NEUS1LIN™ chemicky téhož složení jako VEEGUM™, jejich vlastnosti jsou zcela odlišné. Složení magnézium aluminometasilikátu je sice vyjadřováno jako ekvivalent ALOj, MgO, SiO2, ale prakticky neobsahuje každou oxidovanou formu Al, Mg a Si jako komponenty.
Tenzidy používané v kompozicích podle vynálezu usnadňují smáčení povrchu léčiva a/nebo zlepšují jeho rozpustnost a biologickou dostupnost. Upřednostňovanými tenzidy jsou neionogenní polyethoxylované estery mastných kyselin nebo soli alkylsulfonových kyselin v lékopisné kvalitě. Obzvláště poíyoxyl 40 stearát (MYRJ* 52 S Pharma) nebo dioktyl sulfosukcinát v množst10 vích 0,2 - 2,0 % hmotnostních.
Typem multiťunkčního excipientu, který působí jako rozvolňovadlo s pojivovými vlastnostmi a je zejména vhodný pro přímo lísovatelné tablety, je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (LHPC) s průměrnou velikostí částic 40-50 pm, například tržní druhy LH 11 a LH 21. Pro kompo15 zice podle vynálezu jsou zejména vhodné typy L-HPC (CAS:[9004-64-2]) s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou částí 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 -16,0 %, s výhodou 10,0-12,9%. Ve srovnání se zesítěnými desintegranty, jako je kroskarmelosa nebo krospovidon, dosahuje L-HPC maximálního stupně nabobtnání během kratší doby. Vhodným pojivém pro kompozice podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, jež tvoří agregáty poróz20 nich, plastických a vysoce stlačitelných částic částečně depolymerizované α-celulózy o průměrné velikosti částic v rozmezí 180 až 270 pm jako například MICROCEL® MC - 500 nebo TABULOSE®O500.
Upřednostňovaným lubrikantem je leucin v rozpětí 4 až 7 % hmotnostních. U tablet podle vyná25 lezu s hmotností v rozpětí 125 až 250 mg je vhodný kruhový tvar s průměrem 7 až 9 mm a výškou 3 až 4 mm s konvexním povrchem spodní i horní strany. U tablet s hmotností 500 mg je vhodný protáhlý tvar tablety 16x7 mm, totéž platí i pro větší hmotnosti. Tobolky o síle 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu lze plnit do prázdných dvoudílných tobolek o velikostech ě. 3, 1 a Oel30
Příklady provedení vynálezu
Kompozice pro přímé lisování tablet určených k filmovému potahování nebo k plnění do dvou35 dílných tobolek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení, které nemají omezovači význam.
Příklad 1:
Valsartan 160 mg tabletová jádra:
| - Valsartan | 160,0 mg | (32,0 %) | léčivo |
| - Magnézium aluminometasilikát | 30,0 mg | (6,0%) | antiadherent a glidand |
| - Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 100,0 mg | (20,0 %) | nosič a desintegrant |
| - Mikrokrystalická celulóza | 172,0 mg | (34,4 %) | nosič a pojivo |
| - Leucin | 30,0 mg | (6,0 %) | lubrikant |
| - Poíyoxyl 40 stearát | 8,0 mg | 0,6%) | tenzid |
Přesítovaný valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US2) a poíyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) se předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS 11), mikrokrystalická celulóza (MICROCZ 300801 Bó
CEL* MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují oválná tabletová jádra o hmotnosti 500 mg, délky 16 mm a šířky 7 mm.
Příklad 2
Valsartan 80 mg filmově potahované tablety:
Na vsádku kruhových tabletových jader o průměru 9 mm s konvexním povrchem a nominální io hmotností 250 mg se v bubnu potahovacího zařízení fy Glatt sprejově nanese potahový film s bariérovými vlastnostmi proti vzdušné vlhkosti AQUA POLISH® yellow 024.09MS suspendovaný v Čištěné vodě. Potahová suspense je stejnoměrně rozprášena tlakem 1,9-2,2 kg/cm v množství 3-5 % z hmotnosti tabletového jádra při rychlosti bubnu 6-12 otáček/minutu a rychlosti nástřiku 5,9-7,9 g/minutu. Filmově potažené tablety jsou v bubnu potahovacího zaří15 zení sušeny při teplotě 40 °C dokud v nich obsah vlhkosti neklesne pod 5 % hmotnostních. Potahované tablety o průměrné hmotnosti 260 mg vykazují profil rozpustnosti znázorněný na obrázku č. 1.
Obr. č. 1
Profil rozpustností
čas
Příklad 3:
Valsartan 40 mg potahované tablety:
| - Valsartan | 40,0 mg | (32,0 %) | léčivo |
| - Magnézium aluminometasilikát | 7,5 mg | (6,0 %) | antiadherent a glidand |
| - Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 25,0 mg | (20,0 %) | nosič a desintegrant |
| - Mikrokrystalická celulóza | 43,5 mg | (34,8 %) | nosič a pojivo |
| - Leucin | 7,5 mg | (6,0%) | lubrikant |
| - Dioktyl sulfosukcinát | 1,5 mg | (1,2%) | tenzid |
Valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ S2) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítuji sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim
-5CZ 300801 B6 přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS 21), mikrokrystalická celulóza (TABULOSE* O 500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují kruhová tabletová jádra o hmotnosti 125 mg, o průměru 7 mm a tloušťky 3,2 mm a tvrdosti 140 N. Na jádro se nanese bariérový potah proti vlhkosti z 15 % vodné suspenze AQUA
POLISH® 014.22 MS bílé barvy v průměrném množství 5 mg. Hmotnost potahované tablety je 130 mg.
Příklad 4: io
Valsartan náplň tobolek:
| - Valsartan | 80,0 mg | (35,0 %) | léčivo |
| - Magnézium aluminometasilikát | 7,5 mg | (3,0%) | antiadherent a glidand |
| - Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza | 25,0 mg | (25,0 %) | nosič a desintegrant |
| - Mikrokrystalická celulóza | 43,5 mg | (31,8%) | nosič a pojivo |
| - Leucin | 7,5 mg | (5,0 %) | lubrikant |
| - Dioktyl sulfosukcinát | 1,5 mg | (0,2 %) | tenzid |
Valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US2) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí se v nádobě mixeru a potom se knim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS11), mikrokrystalická celulóza (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na náplň dvoudílných tobolek. Kompozice se plní na vhodném krokovém kapslovacím stroji s pneumatickým dávkova25 čem v množství 120,240 a 480 mg do tobolek velikosti 3,1 a 0EL.
Claims (8)
- 30 PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek, vyznačující se tím, že35 obsahuje valsartan ve známých polymorfhích a solvatomorfhích modifikacích v množství 30 až 35% hmotnostních v přítomnosti magnézium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0% hmotnostních, s výhodou
- 2,5 až 10,0 % hmotnostních, a nejméně jeden další multifunkční excipient.40 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že magnézium aluminometasilikát, empirického vzorce AI2O3.MgO.l,7 SiO2.x H2O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m2/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4% vodné suspenzi.
- 3. Kompozice podle nároků l a 2, vyznačující se tím, že dalším excipientem je45 mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 gm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
- 4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou50 částí 0,15 až 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 až 16,0 % hmotnostních, s výhodou 10,0 až 12,9 % hmotnostních.
- 5. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních.
- 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že neionogenním tenzidem je 5 s výhodou polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 až 2,0 % hmotnostních a anionogenním tenzidem je s výhodou dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 až 1,5 % hmotnostních.
- 7. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyzná ingredience v množstvích:valsartan magnézium aluminometasilikát nízkosubstituovanáhydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza15 leucin polyoxyl 40 stearát
- 8. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyzná ingredience v množstvích:valsartan magnézium aluminometasilikát n ízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózu mikrokrystalickou celulózu25 leucin dioktyl sulfosukcinát ujtcí se tím, že tabletové jádro obsahuje32,0 % hmotnostních,6,0 % hmotnostních,20,0 % hmotnostních,34,4 % hmotnostních,6,0 % hmotnostních,1,6 % hmotnostních.Sující se tím, že náplň tobolek obsahuje33,34 % hmotnostních,4.40 % hmotnostních,25,0 % hmotnostních,31,66 % hmotnostních,5.40 % hmotnostních,0,20 % hmotnostních.Konec dokumentu
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006368A3 CZ2006368A3 (cs) | 2007-12-19 |
| CZ300801B6 true CZ300801B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=38826459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300801B6 (cs) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965592A (en) * | 1990-02-19 | 1999-10-12 | Novartis Corporation | Acyl compounds |
| WO2003059345A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| US20040242661A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-12-02 | Igor Rukhman | Polymorphs of valsartan |
-
2006
- 2006-06-07 CZ CZ20060368A patent/CZ300801B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5965592A (en) * | 1990-02-19 | 1999-10-12 | Novartis Corporation | Acyl compounds |
| WO2003059345A1 (en) * | 2002-01-17 | 2003-07-24 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising valsartan and nep inhibitors |
| US20040242661A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-12-02 | Igor Rukhman | Polymorphs of valsartan |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2006368A3 (cs) | 2007-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| CN101005831B (zh) | 包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂 | |
| EP2291177A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale | |
| CA2780428A1 (en) | Tablet formulations of neratinib maleate | |
| US20080118564A1 (en) | Pharmaceutical Composition Containing Candesartan Cilexetil as Lipophilic Crystalline Substance | |
| EA017832B1 (ru) | Гранулы и орально дезинтегрируемые таблетки, содержащие оксикодон | |
| CA2940984A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| TW201014850A (en) | Solid pharmaceutical composition | |
| EP2398468A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| EP2252273B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic | |
| TW200406222A (en) | A pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| MX2009001429A (es) | Composicion farmaceutica. | |
| WO2011147026A2 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| EA020331B1 (ru) | Способ производства фармацевтического препарата, содержащего алискирен | |
| KR101171375B1 (ko) | 난용성 약물을 함유하는 경구 제형 | |
| CA2804358A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine | |
| ZA200701036B (en) | Anti-histaminic composition | |
| WO2009146608A1 (zh) | 含有咪唑5-羧酸类衍生物的药用组合物，其制备方法及用途 | |
| TWI608849B (zh) | 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法 | |
| CZ300801B6 (cs) | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách | |
| JP7585043B2 (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| US11260055B2 (en) | Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof | |
| JP2025060441A (ja) | ビラスチンを含有する製剤およびその製造方法 | |
| US20070299054A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of a poorly water-soluble active agent | |
| EA049861B1 (ru) | Двухслойная таблетка, содержащая телмисартан и индапамид |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100607 |