CZ300801B6

CZ300801B6 - Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách

Info

Publication number: CZ300801B6
Application number: CZ20060368A
Authority: CZ
Inventors: Bulej@Petr; Novotný@Martin; Sadílek@Libor
Original assignee: Helvetia Pharma A.S.
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2009-08-12
Also published as: CZ2006368A3

Abstract

Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve forme tablet urcených k filmovému potahování nebo ve forme dvoudílných tobolek, která obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomofrních modifikacích v množství 30 až 35 % hmotnostních v prítomnosti magnezium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 % hmotnostních, s výhodou 2,5 až 10,0 % hmotnostních a nejméne jeden další multifunkcní excipient.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká složení kompozic s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě přímo lisovatelných tablet určených k filmovému potahování nebo dvoudílných tobolek, s cílem zvýšit jejich stabilitu a zlepšit senzorický vjem u podávaného léku.

io

Dosavadní stav techniky

Valsartan, chemicky znám jako (S)-N-(l-karboxy-2-methyl-prop-l-yl)-N-pentanoyl-N-[2‘(1 H-tetrazol-5-yl)bifenyl—4-ylmethyl]-amin, a jeho fyziologicky aktivní prostorový cís-izomer is má následující strukturální vzorec:

Valsartan, CAS: [137862-53^1] vykazuje teplotu tání v uzavřené tavící nádobce 80 až 95 °C a v otevřené tavící nádobce 105 až 110 °C a tavnou enthalpii 12 kJ/mol. Specifická optická otáčivost měřená při 1% koncentraci v methanolu má hodnotu a_D ²⁰ = -70 ± 2°, hustota valsartanových krystalů měřena heliovým pyknometrem je 1,20 ± 0,02.

Valsartan je perorálně účinný specifický antagonista angiotensinu JI, působící na receptorovém subtypu ATI vasodilataci a snížení sekrece aldosteronu. Na trh je uváděn výrobcem jako volná kyselina a jeho pevné lékové formy, například tobolky nebo tablety pod názvem DIOVAN*. v dávkách 40 mg, 80 mg, 160 mg a 320 mg. Valsartan je předepisován zejména pro léčení hypertense. Patent US 6 395 728 chrání hlavní použití valsartanu k léčení akutní i chronické hypertense a u diabetických komplikací jako jsou renální insuficience a retinopatie. Použití valsartanu a jeho hlavního metaboiitu valeryl 4—hydroxy valsartanu k léčbě akutních vaskulámích onemocnění prostřednictvím inhibice agregace krevních destiček chrání patentová přihláška US 2005197372. Nověji jsou k léčebným účelům používány také soli valsartanu.

Příprava valsartanu je zevrubně popsána v patentech US 5399 578, US 5 965 592, US 5 260 325 a dále pak v mezinárodních přihláškách WO 97/30036, WO 99/67231, WO 01/082858 a WO 02/006253. Polymorfismu u valsartanu jsou věnovány patentové přihlášky US 2005/165075 a US 2005/222223. Přípravy krystalické formy I valsartanu, charakterizované teplotou tání 80 až 91 °C, a krystalické formy II, charakterizované teplotou tání 91 až 102 °C, jsou řešeny v patentové přihlášce US 2004072886. Přihláška US 2006069268 se týká nové varianty postupu přípravy valsartanu bez použití azidů v koncovém stupni syntézy.

Patent US 6294 197 chrání postup výroby pevných lékových forem valsartanu s hydrochlorothiazidem, kteiý zahrnuje mletí léčiva pomocných látek, přípravu jejich komprimátu, přeměnu komprimátu na granulát a lisování granulátu na pevnou lékovou formu. Patentová přihláška

WO 2005/082329 chrání postup přípravy pevných lékových forem valsartanu a hydrochlorothiazidu, jež má valsartan v jádru tablety a hydrochlorothiazid v potahové vrstvě, respektive valsartanové tablety a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO 2005/089720 chrání slože5 ní tablety s valsartanem, která sestává z nejméně dvou rozdílných desintegrantů, případně obsahující i hydrochlorothiazid, a postup její přípravy. Způsob přípravy komplexů valsartanu s betacyklodextrinem ve stechiometrických poměrech 1:1 nebo 1:2 s cílem zvýšit rozpustnost valsartanu ve vodě chrání patentová přihláška WO 2005/056607. Přímo lisovatelné tablety s valsartanem, případně v kombinaci s hydrochlorothiazidem, obsahující plnivo s definovanou velikostí částic, io popisuje přihláška WO 2005/041941. Farmaceutické kompozice obsahující valsartan a inhibitory neutrálních endopeptidáz jsou chráněny patentovou přihláškou WO 2003/059345 a patentem US 6 890 918. Zvýšená biologická dostupnost těchto kompozic je docilována přídavkem některých organických kyselin.

Fyzikální vlastnosti valsartanu v pevném stavu, zejména jeho sypnost, ve značné míře ovlivňují možnost jeho inkorporace do pevných lékových forem. Tyto vlastnosti valsartanu lze ovlivnit kontrolou podmínek, za nichž je získáván v pevném stavu. Fyzikální charakteristiky valsartanu, jež mohou mít vliv na jeho lisovatelnost a dlouhodobou stabilitu jsou ovlivněny konformací apolymorfií. Rozdílné krystalické formy mohou zapříčinit odlišné termální chování od amorfní20 ho materiálu během tabletování vzhledem k poměrně nízké teplotě tání tohoto léčiva.

Jinou důležitou vlastností valsartanu v pevném stavu je rychlost jeho rozpouštění ve vodném prostředí tělních tekutin, která může ovlivnit jeho biologickou dostupnost. Ke zvýšení rozpustnosti valsartanu z pevných lékových forem může dojít několika fyziologicky přijatelnými způso25 by, zejména micelámí solubilizací nebo tvorbou komplexů či aduktů. Při společném mletí některých léčiv s volnou karboxylovou skupinou a amorfním magnézium aluminometasilikátem, jako jsou například ketoprofen, indomethacin či naproxen, dochází ke konverzi jejich krystalického stavu na amorfní, jak lze doložit výsledky práškové rentgenové difraktografie nebo diferenční skenovací kalorimetrie. U těchto léčiv dochází k interakci s alkalicky reagující formou amorfního magnézium aluminometasilíkátu acido bazickou reakcí, jak lze prokázat například infračervenou spektroskopií s Fouríerovou transformací. Tento typ interakce vede ke vzniku amorfního léčiva, které je fyzikálně stabilní během skladování. Zdá se, že konverzi krystalického stavu na amorfní zprostředkovává adsorpce vody, což je uváděno například v publikaci Gupta MK, Bogner RH, Goldman D, Tseng YC „Mechanism for further enhancement in drug dissolution from solid35 dispersion granules upon storage“. (Pharm. Technol, Dev. 2002, 7(1), 103-112).

Překvapivě bylo zjištěno, že i při jiném intenzivním kontaktu krystalického valsartanu s amorfním magnézium aluminometasilikátem, jako je například společné prostírání přes síto, dochází ke konverzi na amorfní směs. Využití magnézium aluminometasilíkátu jako akceptoru protonů u valsartanu, jež má proton donorové vlastnosti, k úpravě jeho povrchových vlastností je nové. Obsah vody v amorfním magnézium aluminometasilíkátu se rozlišuje na strukturální vodu a absorbovanou vodu. Absorbovanou vodu lze odstranit při teplotách 70 až 150 °C sušením, což v sumárním vzorci lze vyjádřit jako Al₂O3.MgO.l,7SiO₂.7H₂O až Al₂O₃.MgO.l,7SiO₂.4H₂O. Strukturální voda se zcela odstraní zahříváním nad teplotu 800 °C.

Úkolem vynálezu je předložit takovou kompozici s valsartanem, pro níž je charakteristické, že obsahuje co nejmenší počet excipientů i malý počet technologických operací nezbytných při komprimaci prachových směsí během tabletování či plnění do dvoudílných tobolek.

Podstata vynálezu

Uvedeného cíle je dosaženo vynálezem, kterým je kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek. Podstatou vynálezu je, že obsahuje valsartan ve známých polymorfhích a solvatomorfCZ 300801 B6 nich modifikacích v množství 30 až 35 % hmotnostních v přítomnosti magnézium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 % hmotnostních, s výhodou 2,5 až 10,0 % hmotnostních, a nejméně jeden další multifunkční excipient.

Další podstatou vynálezu je, že magnézium aluminometasilikát, empirického vzorce A!₂C>3.MgO. 1,7SiO₂.xH₂O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m²/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4% vodné suspenzi.

Také je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulóza s průměrnou ío velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.

Rovněž je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou částí 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxyluje 5,0 - 16,0 % hmotnostních, s výhodou 10,0 -12,9 % hmotnostních.

Konečně je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je neíonogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 % hmotnostních.

Ve výhodném provedení vynálezu je neionogenním tenzidem polyoxyl 40 stearát v množství 0,5

- 2,0% hmotnostních a anionogenním tenzidem je dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1

-1,5 % hmotnostních.

V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tabletové jádro ingredience v množstvích:

valsartan magnézium aluminometasilikát nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza leucin polyoxyl 40 stearát

32,0 % hmotnostních,

6,0 % hmotnostních,

20,0 % hmotnostních, 34,4 % hmotnostních, 6,0 % hmotnostních,

1,6 % hmotnostních.

V dalším možném provedení vynálezu obsahuje náplň tobolek ingredience v množstvích:

valsartan 33,34 % hmotnostních, magnézium aluminometasilikát 4,40 % hmotnostních, nízkosubstituovanou hydroxypropyiceluiózu 25,0 % hmotnostních, mikrokrystalickou celulózu 31,66 % hmotnostních, leucin 5,40 % hmotnostních, dioktyl sulfosukcinát 0,20 % hmotnostních.

Antiadherenty potřebné v kompozicích podle tohoto vynálezu mají schopnost předcházet potížím při tabletování kompozic pro přímé tabletování, projevujícím se zejména jako adheze tabletoviny k povrchu homího razidla (picking) či spodního razidla (sticking), nebo snížit či odstranit jejich lepivost na kovové plochy výrobních zařízení a plniček dvoudílných tobolek.

Použitelné jsou práškové nebo granulované formy amorfního magnézium aluminometasilikátu se specifickým povrchem větším než 250 m²/g v množství od 2,5 do 10 % hmotnostních, s výhodou v množství od 4 do 8 % hmotnostních. Tento lékopisný excipient (USP/NF), známý pod obchodním názvem NEUSILÍN™, je vysoce stlačitelný a vykazuje navíc také výborné desintegrační schopnosti. Neutrálním typem magnézium aluminometasilikátu, kde u 4% vodné disperse je pH 6,5-8,5, je tržní druh US₂, standardním typem, kde u 4% vodné disperse je pH 8,5-10,0, je tržní druh S₂, mající specifický povrch v rozmezí 250 až 350m²/g, které výrazně zlepšují sypnost

- 3 CZ 300801 B6 a uniformitu tabletoviny či prachové náplně tobolek, zvyšují tvrdost tablet. Jakkoliv je NEUS1LIN™ chemicky téhož složení jako VEEGUM™, jejich vlastnosti jsou zcela odlišné. Složení magnézium aluminometasilikátu je sice vyjadřováno jako ekvivalent ALOj, MgO, SiO₂, ale prakticky neobsahuje každou oxidovanou formu Al, Mg a Si jako komponenty.

Tenzidy používané v kompozicích podle vynálezu usnadňují smáčení povrchu léčiva a/nebo zlepšují jeho rozpustnost a biologickou dostupnost. Upřednostňovanými tenzidy jsou neionogenní polyethoxylované estery mastných kyselin nebo soli alkylsulfonových kyselin v lékopisné kvalitě. Obzvláště poíyoxyl 40 stearát (MYRJ* 52 S Pharma) nebo dioktyl sulfosukcinát v množst10 vích 0,2 - 2,0 % hmotnostních.

Typem multiťunkčního excipientu, který působí jako rozvolňovadlo s pojivovými vlastnostmi a je zejména vhodný pro přímo lísovatelné tablety, je nízko substituovaná hydroxypropylcelulóza (LHPC) s průměrnou velikostí částic 40-50 pm, například tržní druhy LH 11 a LH 21. Pro kompo15 zice podle vynálezu jsou zejména vhodné typy L-HPC (CAS:[9004-64-2]) s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou částí 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 -16,0 %, s výhodou 10,0-12,9%. Ve srovnání se zesítěnými desintegranty, jako je kroskarmelosa nebo krospovidon, dosahuje L-HPC maximálního stupně nabobtnání během kratší doby. Vhodným pojivém pro kompozice podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, jež tvoří agregáty poróz20 nich, plastických a vysoce stlačitelných částic částečně depolymerizované α-celulózy o průměrné velikosti částic v rozmezí 180 až 270 pm jako například MICROCEL® MC - 500 nebo TABULOSE®O500.

Upřednostňovaným lubrikantem je leucin v rozpětí 4 až 7 % hmotnostních. U tablet podle vyná25 lezu s hmotností v rozpětí 125 až 250 mg je vhodný kruhový tvar s průměrem 7 až 9 mm a výškou 3 až 4 mm s konvexním povrchem spodní i horní strany. U tablet s hmotností 500 mg je vhodný protáhlý tvar tablety 16x7 mm, totéž platí i pro větší hmotnosti. Tobolky o síle 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu lze plnit do prázdných dvoudílných tobolek o velikostech ě. 3, 1 a Oel30

Příklady provedení vynálezu

Kompozice pro přímé lisování tablet určených k filmovému potahování nebo k plnění do dvou35 dílných tobolek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení, které nemají omezovači význam.

Příklad 1:

Valsartan 160 mg tabletová jádra:

- Valsartan	160,0 mg	(32,0 %)	léčivo
- Magnézium aluminometasilikát	30,0 mg	(6,0%)	antiadherent a glidand
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza	100,0 mg	(20,0 %)	nosič a desintegrant
- Mikrokrystalická celulóza	172,0 mg	(34,4 %)	nosič a pojivo
- Leucin	30,0 mg	(6,0 %)	lubrikant
- Poíyoxyl 40 stearát	8,0 mg	0,6%)	tenzid

Přesítovaný valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US₂) a poíyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) se předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS 11), mikrokrystalická celulóza (MICROCZ 300801 Bó

CEL* MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují oválná tabletová jádra o hmotnosti 500 mg, délky 16 mm a šířky 7 mm.

Příklad 2

Valsartan 80 mg filmově potahované tablety:

Na vsádku kruhových tabletových jader o průměru 9 mm s konvexním povrchem a nominální io hmotností 250 mg se v bubnu potahovacího zařízení fy Glatt sprejově nanese potahový film s bariérovými vlastnostmi proti vzdušné vlhkosti AQUA POLISH® yellow 024.09MS suspendovaný v Čištěné vodě. Potahová suspense je stejnoměrně rozprášena tlakem 1,9-2,2 kg/cm v množství 3-5 % z hmotnosti tabletového jádra při rychlosti bubnu 6-12 otáček/minutu a rychlosti nástřiku 5,9-7,9 g/minutu. Filmově potažené tablety jsou v bubnu potahovacího zaří15 zení sušeny při teplotě 40 °C dokud v nich obsah vlhkosti neklesne pod 5 % hmotnostních. Potahované tablety o průměrné hmotnosti 260 mg vykazují profil rozpustnosti znázorněný na obrázku č. 1.

Obr. č. 1

Profil rozpustností

čas

Příklad 3:

Valsartan 40 mg potahované tablety:

- Valsartan	40,0 mg	(32,0 %)	léčivo
- Magnézium aluminometasilikát	7,5 mg	(6,0 %)	antiadherent a glidand
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza	25,0 mg	(20,0 %)	nosič a desintegrant
- Mikrokrystalická celulóza	43,5 mg	(34,8 %)	nosič a pojivo
- Leucin	7,5 mg	(6,0%)	lubrikant
- Dioktyl sulfosukcinát	1,5 mg	(1,2%)	tenzid

Valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ S₂) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítuji sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim

-5CZ 300801 B6 přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS 21), mikrokrystalická celulóza (TABULOSE* O 500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují kruhová tabletová jádra o hmotnosti 125 mg, o průměru 7 mm a tloušťky 3,2 mm a tvrdosti 140 N. Na jádro se nanese bariérový potah proti vlhkosti z 15 % vodné suspenze AQUA

POLISH® 014.22 MS bílé barvy v průměrném množství 5 mg. Hmotnost potahované tablety je 130 mg.

Příklad 4: io

Valsartan náplň tobolek:

- Valsartan	80,0 mg	(35,0 %)	léčivo
- Magnézium aluminometasilikát	7,5 mg	(3,0%)	antiadherent a glidand
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza	25,0 mg	(25,0 %)	nosič a desintegrant
- Mikrokrystalická celulóza	43,5 mg	(31,8%)	nosič a pojivo
- Leucin	7,5 mg	(5,0 %)	lubrikant
- Dioktyl sulfosukcinát	1,5 mg	(0,2 %)	tenzid

Valsartan, magnézium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US₂) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí se v nádobě mixeru a potom se knim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza (L-HPC typ HS11), mikrokrystalická celulóza (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na náplň dvoudílných tobolek. Kompozice se plní na vhodném krokovém kapslovacím stroji s pneumatickým dávkova25 čem v množství 120,240 a 480 mg do tobolek velikosti 3,1 a 0_EL.

Claims

30 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek, vyznačující se tím, že

35 obsahuje valsartan ve známých polymorfhích a solvatomorfhích modifikacích v množství 30 až 35% hmotnostních v přítomnosti magnézium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0% hmotnostních, s výhodou
2,5 až 10,0 % hmotnostních, a nejméně jeden další multifunkční excipient.

40 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že magnézium aluminometasilikát, empirického vzorce AI₂O₃.MgO.l,7 SiO₂.x H₂O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m²/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4% vodné suspenzi.
3. Kompozice podle nároků l a 2, vyznačující se tím, že dalším excipientem je

45 mikrokrystalická celulóza s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 gm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulóza s molámím stupněm substituce hydroxypropoxylovou

50 částí 0,15 až 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 až 16,0 % hmotnostních, s výhodou 10,0 až 12,9 % hmotnostních.
5. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 až 2,0 % hmotnostních.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že neionogenním tenzidem je 5 s výhodou polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 až 2,0 % hmotnostních a anionogenním tenzidem je s výhodou dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 až 1,5 % hmotnostních.
7. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyzná ingredience v množstvích:

valsartan magnézium aluminometasilikát nízkosubstituovanáhydroxypropylcelulóza mikrokrystalická celulóza

15 leucin polyoxyl 40 stearát
8. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyzná ingredience v množstvích:

valsartan magnézium aluminometasilikát n ízkosubstituovanou hydroxypropylcelulózu mikrokrystalickou celulózu

25 leucin dioktyl sulfosukcinát ujtcí se tím, že tabletové jádro obsahuje

32,0 % hmotnostních,

6,0 % hmotnostních,

20,0 % hmotnostních,

34,4 % hmotnostních,

6,0 % hmotnostních,

1,6 % hmotnostních.

Sující se tím, že náplň tobolek obsahuje

33,34 % hmotnostních,

4.40 % hmotnostních,

25,0 % hmotnostních,

31,66 % hmotnostních,

5.40 % hmotnostních,

0,20 % hmotnostních.

Konec dokumentu