CZ2006368A3 - Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách - Google Patents
Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2006368A3 CZ2006368A3 CZ20060368A CZ2006368A CZ2006368A3 CZ 2006368 A3 CZ2006368 A3 CZ 2006368A3 CZ 20060368 A CZ20060368 A CZ 20060368A CZ 2006368 A CZ2006368 A CZ 2006368A CZ 2006368 A3 CZ2006368 A3 CZ 2006368A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- valsartan
- composition according
- amount
- magnesium aluminometasilicate
- Prior art date
Links
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 26
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 title description 4
- JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dimagnesium;dioxido(oxo)silane;oxygen(2-);hydrate Chemical compound O.[O-2].[O-2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O JAUGGEIKQIHSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims abstract description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims description 19
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- -1 hydroxypropoxyl moiety Chemical group 0.000 claims description 12
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 7
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 claims description 7
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical group [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 abstract description 2
- ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ACWBQPMHZXGDFX-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 3
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ICSQZMPILLPFKC-XLDIYJRPSA-N 4-Hydroxyvalsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCC(O)C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=NN1 ICSQZMPILLPFKC-XLDIYJRPSA-N 0.000 description 1
- UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 6-chloro-1,1-dioxo-3,4-dihydro-2h-1$l^{6},2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide;(2s)-3-methyl-2-[pentanoyl-[[4-[2-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]amino]butanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O.C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 UIYUUEDFAMZISF-FTBISJDPSA-N 0.000 description 1
- 101150059573 AGTR1 gene Proteins 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010669 acid-base reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002792 enkephalinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940102035 valsartan 160 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940079292 valsartan 40 mg Drugs 0.000 description 1
- 229940102034 valsartan 80 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000004104 valsartan derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve forme tablet urcených k filmovému potahování nebo ve forme dvoudílných tobolek, která obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomofrních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v prítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméne jeden další multifunkcní excipient.
Description
Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká složení kompozic s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě přímo lisovatelných tablet určených k filmovému potahování nebo dvoudílných tobolek, s cílem zvýšit jejich stabilitu a zlepšit senzorický vjem u podávaného léku .
Dosavadní stav techniky
Valsartan, chemicky znám jako (S)-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-Npentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi phenyl-4-ylmethyl]-amin, a jeho fyziologicky aktivní prostorový cis-izomer má následující strukturální vzorec:
• · · ·
Valsartan, CAS: [137862-53-4 ] vykazuje teplotu tání v uzavřené tavící nádobce 80 - 95°C a v otevřené tavící nádobce 105 - 110°C a tavnou enthalpii 12 kJ/mol. Specifická optická otáčivost měřená při 1% koncentraci v methanolu má hodnotu aD 20 = -70 ± 2°, hustota valsartanových krystalů měřena heliovým pyknometrem je 1,20 ± 0,02.
Valsartan je perorálně účinný specifický antagonista angiotensinu II, působící na receptorovém subtypu AT1 vasodilataci a snížení sekrece aldosteronu. Na trh je uváděn výrobcem jako volná kyselina a jeho pevné lékové formy, například tobolky nebo tablety pod názvem DIOVAN®, v dávkách 40 mg, 80 mg, 160 mg a 320 mg. Valsartan je předepisován zejména pro léčení hypertense. Patent US 6,395,728 chrání hlavní použití valsartanu k léčení akutní i chronické hypertense a u diabetických komplikací jako jsou renální insuficience a retinopatie. Použití valsartanu a jeho hlavního metabolitu valeryl 4-hydroxy valsartanu k léčbě akutních vaskulárních onemocnění prostřednictvím inhibice agregatace krevních destiček chrání patentová přihláška US 20050197372. Nověji jsou k léčebným účelům používány také soli valsartanu.
Příprava valsartanu je zevrubně popsána v patentech US 5,399,578, US 5,965,592, US 5,260,325 a dále pak v mezinárodních přihláškách WO 97/30036, WO 99/67231, WO 01/082858 a WO 02/006253. Polymorfismu u valsartanu jsou věnovány patentové přihlášky US 20050165075 a US 20050222233. Přípravy krystalické formy I valsartanu, charakterizované teplotou tání 80-91 °C, a krystalické formy II, charakterizované teplotou tání 91-102°C, jsou řešeny v patentové přihlášce US 20040072886. Přihláška US 20060069268 se týká nové varianty postupu přípravy valsartanu bez použití azidů v koncovém stupni syntézy.
Patent US 6,294,197 chrání postup výroby pevných lékových forem valsartanu s hydrochlorothiazidem, který zahrnuje mletí léčiva pomocných látek, přípravu jejich komprimátu, přeměnu komprimátu na granulát a lisování granulátu na pevnou lékovou formu. Patentová přihláška WO 2005082329 chrání postup přípravy pevných lékových forem valsartanu a hydrochlorothiazidu, jež má valsartan v jádru tablety a hydrochlorothiazid v potahové vrstvě, respective valsartanové tablety a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO 2005089720 chrání složení tablety s valsartanem, • · ··· · · · · ···· • · · 9 9 99 9 9 99 která sestává z nejméně dvou rozdílných desintegrantů, případně obsahující i hydrochlorothiazid, a postup její přípravy. Způsob přípravy komplexů valsartanu s beta-cyklodextrinem ve stechiometrických poměrech 1:1 nebo 1:2 s cílem zvýšit rozpustnost valsartanu ve vodě chrání patentová přihláška WO 2005056607. Přímo lisovatelné tablety s valsartanem, případně v kombinaci s hydrochlorothiazidem, obsahující plnivo s definovanou velikostí částic, popisuje přihláška WO 2005041941. Farmaceutické kompozice obsahující valsartan a inhibitory neutrálních endopeptidáz jsou chráněny patentovou přihláškou WO 2003059345 a patentem US 6,890,918. Zvýšená biologická dostupnost těchto kompozic je docilována přídavkem některých organických kyselin.
Fyzikální vlastnosti valsartanu v pevném stavu, zejména jeho sypnost, ve značné míře ovlivňují možnost jeho inkorporace do pevných lékových forem. Tyto vlastnosti valsartanu lze ovlivnit kontrolou podmínek, za nichž je získáván v pevném stavu. Fyzikální charakteristiky valsartanu, jež mohou mít vliv na jeho lisovatelnost a dlouhodobou stabilitu jsou ovlivněny konformací a polymorfií. Rozdílné krystalické formy mohou zapříčinit odlišné termální chování od amorfního materiálu během tabletování vzhledem k poměrně nízké teplotě tání tohoto léčiva.
Jinou důležitou vlastností valsartanu v pevném stavu je rychlost jeho rozpouštění ve vodném prostředí tělních tekutin, která může ovlivnit jeho biologickou dostupnost. Ke zvýšení rozpustnosti valsartanu z pevných lékových forem může dojít několika fyziologicky přijatelnými způsoby, zejména micelámí solubilizací nebo tvorbou komplexů či aduktů. Při společném mletí některých léčiv s volnou karboxylovou skupinou a amorfním magnesium aluminometasilikátem, jako jsou například ketoprofen, indomethacin či naproxen, dochází ke konverzi jejich krystalického stavu na amorfní, jak lze doložit výsledky práškové rentgenové difraktografie nebo diferenční skenovací kalorimetrie. U těchto léčiv dochází k interakci s alkalicky reagující formou amorfního magnesium aluminometasilikátu acido bazickou reakcí, jak lze prokázat například infračervenou spektoskopií s Fourierou transformací. Tento typ interakce vede ke vzniku amorfního léčiva, které je fyzikálně stabilní během skladování. Zdá se, že konverzi krystalického stavu na amorfní zprostředkovává adsorbce vody, což je uváděno například v publikaci”:
Gupta MK, Bogner RH, Goldman D, Tseng YC “Mechanism for further enhancement β · · · in drug dissolution from solid-dispersion granules upon storage”. (Pharm. Technol.
Dev. 2002 ,7(1),103-112).
Překvapivě bylo zjištěno, že i při jiném intenzivním kontaktu krystalického valsartanu s amorfním magnesium aluminometasilikátem, jako je například společné prostírání přes síto, dochází ke konverzi na amorfní směs. Využití magnesium aluminometasilikátu jako akceptoru protonů u valsartanu, jež má proton donorové vlastnosti, k úpravě povrchových jeho vlastností je nové. Obsah vody v amorfním magnesium aluminometasilikátu se rozlišuje na strukturální vodu a absorbovanou vodu. Absorbovanou vodu lze odstranit při teplotách 70-150°C sušením, což v sumárním vzorci lze vyjádřit jako AI2O3.MgO.1,7SiO2.7H2O až AbOa.MgO. 1,7SiO2.4H2O. Strukturální voda. se zcela odstraní zahříváním nad teplotu 800°C.
Úkolem vynálezu je předložit takovou kompozici s valsartanem, pro níž je charakteristické, že obsahuje co nejmenší počet excipientů i malý počet technologických operací nezbytných při komprimaci prachových směsí během tabletování či plnění do dvoudílných tobolek.
Podstata vynálezu
Uvedeného cíle je dosaženo vynálezem, kterým je kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek. Podstatou vynálezu je, že obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomorfních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v přítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméně jeden další multifunkční excipient.
Další podstatou vynálezu je, že magnesium aluminometasilkát, empirického vzorce AI2O3. MgO .1,7 SiO2. x H2O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m2/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4 %-ní vodné • · • « • · • · · · • · • · · suspenzi.
Také je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulosa s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
Rovněž je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 hmotnostních %, s výhodou 10.0 - 12.9 hmotnostních %.
Konečně je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 hmotnostních %.
Ve výhodném provedení vynálezu je neionogenním tenzidem polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 - 2,0 hmotnostních % a anionogenním tenzidem je dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 - 1,5 hmotnostních %.
V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tabletové jádro ingredience v množstvích :
valsartan 32,0 hmotnostních % , magnesium aluminometasilikát 6,0 hmotnostních % , nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa 20,0 hmotnostních % , mikrokrystalická celulosa 34,4 hmotnostních % , leucin 6,0 hmotnostních %, polyoxyl 40 stearát 1,6 hmotnostních %.
V dalším možném provedení vynálezu obsahuje náplň tobolek ingredience v množstvích : valsartan magnesium aluminometasilikát nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu mikrokrystalickou celulosu leucin
33,34 hmotnostních % ,
4.40 hmotnostních % ,
25,0 hmotnostních % , 31,66 hmotnostních % ,
5.40 hmotnostních % , • · · dioktyl sulfosukcinát 0,20 hmotnostních %.
Antiadherenty potřebné v kompozicích podle tohoto vynálezu mají schopnost předcházet potížím při tabletování kompozic pro přímé tabletování, projevujícím se zejména jako adheze tabletoviny k povrchu horního razidla (picking) či spodního razidla (sticking), nebo snížit či odstranit jejích lepivost na kovové plochy výrobních zařízení a plniček dvoudílných tobolek.
Použitelné jsou práškové nebo granulované formy amorfního magnesium aluminometasilikátu se specifickým povrchem větším než 250 m2/g v množství od 2,5 do 10 hmotnostních %, s výhodou v množství od 4 do 8 hmotnostních %. Tento lékopisný excipient (USP/ NF), známý pod obchodním názvem NEUSILIN ™, je vysoce stlačitelný a vykazuje navíc také výborné desintegrační schopnosti. Neutrálním typem magnesium aluminometasilikátu, kde u 4 %-ní vodné disperse je pH 6,5-8,5, je tržní druh US2, standartním typem, kde u 4 %-ní vodné disperse je pH 8.5 -10,0, je tržní druh S2, mající specifický povrch v rozmezí 250 to 350 m2/g, které výrazně zlepšují sypnost a uniformitu tabletoviny či prachové náplně tobolek, zvyšují tvrdost tablet. Jakkoliv je NEUSILIN ™ chemicky téhož složení jako VEEGUM™, jejich vlastnosti jsou zcela odlišné. Složení magnesium aluminometasilikátu je sice vyjadřováno jako ekvivalent AI2O3, MgO, a SiO2, ale prakticky neobsahuje každou oxidovanou formu AI,Mg a Si jako komponenty.
Tenzidy používané v kompozicích podle vynálezu usnadňují smáčení povrchu léčiva a/nebo zlepšují jeho rozpustnost a biologickou dostupnost. Upřednostňovanými tenzidy jsou neionogenní polyethoxylované estery mastných kyselin nebo soli alkylsulfonových kyselin v lékopisné kvalitě. Obzvláštně polyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) nebo dioktyl sulfosukcinát v množstvích 0,2 - 2,0 hmotnostních %.
Typem multifunkčního excipientu, který působí jako rozvolňovadlo s pojivovými vlastnostmi a je zejména vhodný pro přímo lisovatelné tablety, je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa ( L-HPC) s průměrnou velikostí částic 40-50 pm, například tržní druhy LH 11 a LH 21. Pro kompozice podle vynálezu jsou zejména vhodné typy L-HPC (CAS:[9004-64-2j) s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 %, s výhodou 10,0 - 12,9 %. Ve srovnání se zesítěnými desintegranty, jako je kroskarmelosa nebo krospovidon, dosahuje L-HPC maximálního stupně nabobtnání během kratší doby. Vhodným pojivém pro kompozice podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, jež tvoří agregáty porozních, plastických a vysoce stlačitelných částic částečně depolymerizované α-celulozy o průměrné velikostí částic v rozmezí 180 to 270 pm jako například MICROCEL® MC - 500 nebo TABULOSE® O 500.
Upřednostňovaným lubrikantem je leucin v rozpětí 4 až 7 hmotnostních %. U tablet podle vynálezu s hmotností v rozpětí 125 až 250 mg je vhodný kruhový tvar s půměrem 7 až 9 mm a výškou 3 až 4 mm s konvexním povrchem spodní i horní strany. U tablet s hmotností 500 mg je vhodný protáhlý tvar tablety 16x7 mm, totéž platí i pro větší hmotnosti. Tobolky o síle 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu lze plnit do prázdných dvoudílných tobolek o velikostech č. 3, 1 a Oel .
Příklady provedení vynálezu
Kompozice pro přímé lisování tablet určených k filmovému potahování nebo k plnění do dvoudílných tobolek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení, které nemají omezovači význam.
Příklad 1 :
Valsartan 160 mg tabletová jádra:
- Valsartan
- Magnesium aluminometasilikát
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa
- Mikrokrystalická celulosa
- Leucin
160,0 mg (32.0%) léčivo 30,0 mg (6.0%) antiadhedrent a glidand
100,0 mg (20.0%) nosič a desintegrant
172,0 mg (34.4%) nosič a pojivo
30,0 mg (6.0%) lubrikant
- 7 • · • · · · · · • · »999
- Polyoxyl 40 stearát 8,0 mg (1.6%) tenzid
Přesítovaný valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US2) a polyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) se předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 11), mikrokrystalická celulosa (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují oválná tabletová jádra o hmotnosti 500 mg, délky 16 mm a šířky 7 mm.
Příklad 2 :
Valsartan 80 mg filmově potahované tablety:
Na vsádku kruhových tabletových jader o průměru 9 mm s konvexním povrchem a nominální hmotností 250 mg se v bubnu potahovacího zařízení fy Glatt sprejově nanese potahový film s bariérovými vlastnostmi proti vzdušné vlhkosti AQUA POLISH® yellow 024.09MS suspendovaný v čištěné vodě. Potahová suspense je stejnoměrně rozprášena tlakem 1,9-2,2 kg/cm v množství 3-5 % z hmotnosti tabletového jádra při rychlosti bubnu 6-12 otáček/minutu a rychlosti nástřiku 5,9-7,9 g/minutu. Filmově potažené tablety jsou v bubnu potahovacího zařízení sušeny při teplotě 40°C dokud v nich obsah vlhkosti neklesne pod 5 % hmotnostních. Potahované tablety o průměrné hmotnosti 260 mg vykazují profil rozpustnosti znázorněný na obrázku č. 1
Obr. č.1
Profil rozpustnosti
Čas
- 8 • · ·· · · ·· · · · · ··· • · · · · · ·· · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · ··· ···· ···· ·· · ·· · · · · ··
Příklad 3:
Valsartan 40 mg potahované tablety:
| - Valsartan | 40,0 mg | (32.0%) léčivo |
| - Magnesium aluminometasilikát | 7,5 mg | (6.0%) antiadherent a glidand |
| - Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa | 25,0 mg | (20.0%) nosič a desintegrant |
| - Mikrokrystalická celulosa | 43,5 mg | (34.8%) nosič a pojivo |
| - Leucin | 7,5 mg | (6,0%) lubrikant |
| - Dioktyl sulfosukcinát | 1,5 mg | (1,2%) tenzid |
Valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ S2) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 21), mikrokrystalická celulosa (TABULOSE® O 500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují kruhová tabletová jádra o hmotnosti 125 mg, o průměru 7 mm a tloušťky 3,2 mm a tvrdosti 140 N. Na jádro se nanese bariérový potah proti vlhkosti z 15 % vodné suspenze AQUA POLISH® 014.22 MS bílé barvy v průměrném množství 5 mg. Hmotnost potahované tablety je 130 mg .
Příklad 4:
Valsartan náplň tobolek
- Valsartan
- Magnesium aluminometasilikát
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa
- Mikrokrystalická celulosa
80,0 mg (35,0%) léčivo
7,5 mg (3,0%) antiadherent a glidand
25,0 mg (25,0%) nosič a desintegrant
43,5 mg (31,8%) nosič a pojivo ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · · • · · · · ··· · · ···
- Leucin 7,5 mg (5,0%) lubrikant
- Dioktyl sulfosukcinát 1,5 mg (0,2%) tenzid
Valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US2) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí se v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 11), mikrokrystalické celulosa (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na náplň dvoudílných tobolek. Kompozice se plní na vhodném krokovém kapslovacím stroji s pneumatickým dávkovačem v množství 120, 240 a 480 mg do tobolek velikosti 3 , 1 a Oel .
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek, vyznačující se tím, že obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomorfních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v přítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméně jeden další multifunkční excipient.
- 2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že magnesium aluminometasilkát, empirického vzorce AI2O3. MgO .1,7 SiO2. x H2O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m2/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4 %-ní vodné suspenzi.
- 3. Kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulosa s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
- 4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 hmotnostních %, s výhodou 10.0 - 12.9 hmotnostních %.
- 5. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 hmotnostních %.
- 6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že neionogenním tenzidem je s výhodou polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 - 2,0 hmotnostních % a anionogenním tenzidem je s výhodou dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 1,5 hmotnostních %.
- 7. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že tabletové jádro obsahuje ingredience v množstvích :11 ·· ···· valsartan magnesium aluminometasilikát nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa mikrokrystalická celulosa leucin polyoxyl 40 stearát32,0 hmotnostních %, 6,0 hmotnostních %,20,0 hmotnostních %, 34,4 hmotnostních %,6,0 hmotnostních %, 1,6 hmotnostních %.
- 8. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že náplň tobolek obsahuje ingredience v množstvích :valsartan 33,34 hmotnostních %, magnesium aluminometasilikát 4,40 hmotnostních %, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu 25,0 hmotnostních %, mikrokrystalickou celulosu 31,66 hmotnostních %, leucin 5,40 hmotnostních %, dioktyl sulfosukcinát 0,20 hmotnostních %.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2006368A3 true CZ2006368A3 (cs) | 2007-12-19 |
| CZ300801B6 CZ300801B6 (cs) | 2009-08-12 |
Family
ID=38826459
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20060368A CZ300801B6 (cs) | 2006-06-07 | 2006-06-07 | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ300801B6 (cs) |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0443983T3 (da) * | 1990-02-19 | 1996-03-18 | Ciba Geigy Ag | Acrylforbindelser |
| CN102091330B (zh) * | 2002-01-17 | 2015-04-08 | 诺华股份有限公司 | 含有缬沙坦和nep抑制剂的药物组合物 |
| ATE393764T1 (de) * | 2003-03-17 | 2008-05-15 | Teva Pharma | Polymorphe formen von valsartan |
-
2006
- 2006-06-07 CZ CZ20060368A patent/CZ300801B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ300801B6 (cs) | 2009-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8877238B2 (en) | Film-coated tablet or granules containing as active ingredient a pyridylpyrimidine compound or a pharmaceutically acceptable salt of this compound | |
| TWI388345B (zh) | 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型 | |
| EP2291177A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale | |
| WO2005117841A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| IL181283A (en) | Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof for preparing a medical composition for the treatment of parkinson's disease | |
| EP2398468A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation | |
| CA2940984A1 (en) | Solid pharmaceutical compositions of androgen receptor antagonists | |
| TW200533389A (en) | Multilayer tablet | |
| TW201014850A (en) | Solid pharmaceutical composition | |
| EP2252273B1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising a non-peptide angiotensin ii receptor antagonist and a diuretic | |
| TW200406222A (en) | A pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency | |
| WO2011147026A2 (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising telmisartan and hydrochlorothiazide | |
| JP2004531537A (ja) | 一様な薬剤分布と効力を有する低用量製薬組成物の製造方法 | |
| US20100143460A1 (en) | Solid dosage forms comprising aliskiren and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| KR101171375B1 (ko) | 난용성 약물을 함유하는 경구 제형 | |
| TW201035089A (en) | Pharmaceutical composition | |
| JP5635491B2 (ja) | 固形医薬組成物 | |
| CA2804358A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine | |
| JP6639368B2 (ja) | 糖尿病治療用固形製剤 | |
| TW201300104A (zh) | 新穎之ｃｅｔｐ（１）調配物 | |
| ZA200701036B (en) | Anti-histaminic composition | |
| JP2023036924A (ja) | レナリドミドを含む医薬組成物 | |
| HK1205683A1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| CZ2006368A3 (cs) | Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách | |
| TW201600121A (zh) | 可調控釋放度之高載藥量之醫藥組合物及其製備方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100607 |