CZ2006368A3

CZ2006368A3 - Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách

Info

Publication number: CZ2006368A3
Application number: CZ20060368A
Authority: CZ
Inventors: Bulej@Petr; Novotný@Martin; Sadílek@Libor
Original assignee: Helvetia Pharma, S. R. O.
Priority date: 2006-06-07
Filing date: 2006-06-07
Publication date: 2007-12-19
Also published as: CZ300801B6

Abstract

Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve forme tablet urcených k filmovému potahování nebo ve forme dvoudílných tobolek, která obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomofrních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v prítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméne jeden další multifunkcní excipient.

Description

Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká složení kompozic s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě přímo lisovatelných tablet určených k filmovému potahování nebo dvoudílných tobolek, s cílem zvýšit jejich stabilitu a zlepšit senzorický vjem u podávaného léku .

Dosavadní stav techniky

Valsartan, chemicky znám jako (S)-N-(1-carboxy-2-methyl-prop-1-yl)-Npentanoyl-N-[2'-(1H-tetrazol-5-yl)bi phenyl-4-ylmethyl]-amin, a jeho fyziologicky aktivní prostorový cis-izomer má následující strukturální vzorec:

• · · ·

Valsartan, CAS: [137862-53-4 ] vykazuje teplotu tání v uzavřené tavící nádobce 80 - 95°C a v otevřené tavící nádobce 105 - 110°C a tavnou enthalpii 12 kJ/mol. Specifická optická otáčivost měřená při 1% koncentraci v methanolu má hodnotu a_D ²⁰ = -70 ± 2°, hustota valsartanových krystalů měřena heliovým pyknometrem je 1,20 ± 0,02.

Valsartan je perorálně účinný specifický antagonista angiotensinu II, působící na receptorovém subtypu AT1 vasodilataci a snížení sekrece aldosteronu. Na trh je uváděn výrobcem jako volná kyselina a jeho pevné lékové formy, například tobolky nebo tablety pod názvem DIOVAN®, v dávkách 40 mg, 80 mg, 160 mg a 320 mg. Valsartan je předepisován zejména pro léčení hypertense. Patent US 6,395,728 chrání hlavní použití valsartanu k léčení akutní i chronické hypertense a u diabetických komplikací jako jsou renální insuficience a retinopatie. Použití valsartanu a jeho hlavního metabolitu valeryl 4-hydroxy valsartanu k léčbě akutních vaskulárních onemocnění prostřednictvím inhibice agregatace krevních destiček chrání patentová přihláška US 20050197372. Nověji jsou k léčebným účelům používány také soli valsartanu.

Příprava valsartanu je zevrubně popsána v patentech US 5,399,578, US 5,965,592, US 5,260,325 a dále pak v mezinárodních přihláškách WO 97/30036, WO 99/67231, WO 01/082858 a WO 02/006253. Polymorfismu u valsartanu jsou věnovány patentové přihlášky US 20050165075 a US 20050222233. Přípravy krystalické formy I valsartanu, charakterizované teplotou tání 80-91 °C, a krystalické formy II, charakterizované teplotou tání 91-102°C, jsou řešeny v patentové přihlášce US 20040072886. Přihláška US 20060069268 se týká nové varianty postupu přípravy valsartanu bez použití azidů v koncovém stupni syntézy.

Patent US 6,294,197 chrání postup výroby pevných lékových forem valsartanu s hydrochlorothiazidem, který zahrnuje mletí léčiva pomocných látek, přípravu jejich komprimátu, přeměnu komprimátu na granulát a lisování granulátu na pevnou lékovou formu. Patentová přihláška WO 2005082329 chrání postup přípravy pevných lékových forem valsartanu a hydrochlorothiazidu, jež má valsartan v jádru tablety a hydrochlorothiazid v potahové vrstvě, respective valsartanové tablety a způsob jejich přípravy. Patentová přihláška WO 2005089720 chrání složení tablety s valsartanem, • · ··· · · · · ···· • · · 9 9 99 9 9 99 která sestává z nejméně dvou rozdílných desintegrantů, případně obsahující i hydrochlorothiazid, a postup její přípravy. Způsob přípravy komplexů valsartanu s beta-cyklodextrinem ve stechiometrických poměrech 1:1 nebo 1:2 s cílem zvýšit rozpustnost valsartanu ve vodě chrání patentová přihláška WO 2005056607. Přímo lisovatelné tablety s valsartanem, případně v kombinaci s hydrochlorothiazidem, obsahující plnivo s definovanou velikostí částic, popisuje přihláška WO 2005041941. Farmaceutické kompozice obsahující valsartan a inhibitory neutrálních endopeptidáz jsou chráněny patentovou přihláškou WO 2003059345 a patentem US 6,890,918. Zvýšená biologická dostupnost těchto kompozic je docilována přídavkem některých organických kyselin.

Fyzikální vlastnosti valsartanu v pevném stavu, zejména jeho sypnost, ve značné míře ovlivňují možnost jeho inkorporace do pevných lékových forem. Tyto vlastnosti valsartanu lze ovlivnit kontrolou podmínek, za nichž je získáván v pevném stavu. Fyzikální charakteristiky valsartanu, jež mohou mít vliv na jeho lisovatelnost a dlouhodobou stabilitu jsou ovlivněny konformací a polymorfií. Rozdílné krystalické formy mohou zapříčinit odlišné termální chování od amorfního materiálu během tabletování vzhledem k poměrně nízké teplotě tání tohoto léčiva.

Jinou důležitou vlastností valsartanu v pevném stavu je rychlost jeho rozpouštění ve vodném prostředí tělních tekutin, která může ovlivnit jeho biologickou dostupnost. Ke zvýšení rozpustnosti valsartanu z pevných lékových forem může dojít několika fyziologicky přijatelnými způsoby, zejména micelámí solubilizací nebo tvorbou komplexů či aduktů. Při společném mletí některých léčiv s volnou karboxylovou skupinou a amorfním magnesium aluminometasilikátem, jako jsou například ketoprofen, indomethacin či naproxen, dochází ke konverzi jejich krystalického stavu na amorfní, jak lze doložit výsledky práškové rentgenové difraktografie nebo diferenční skenovací kalorimetrie. U těchto léčiv dochází k interakci s alkalicky reagující formou amorfního magnesium aluminometasilikátu acido bazickou reakcí, jak lze prokázat například infračervenou spektoskopií s Fourierou transformací. Tento typ interakce vede ke vzniku amorfního léčiva, které je fyzikálně stabilní během skladování. Zdá se, že konverzi krystalického stavu na amorfní zprostředkovává adsorbce vody, což je uváděno například v publikaci”:

Gupta MK, Bogner RH, Goldman D, Tseng YC “Mechanism for further enhancement β · · · in drug dissolution from solid-dispersion granules upon storage”. (Pharm. Technol.

Dev. 2002 ,7(1),103-112).

Překvapivě bylo zjištěno, že i při jiném intenzivním kontaktu krystalického valsartanu s amorfním magnesium aluminometasilikátem, jako je například společné prostírání přes síto, dochází ke konverzi na amorfní směs. Využití magnesium aluminometasilikátu jako akceptoru protonů u valsartanu, jež má proton donorové vlastnosti, k úpravě povrchových jeho vlastností je nové. Obsah vody v amorfním magnesium aluminometasilikátu se rozlišuje na strukturální vodu a absorbovanou vodu. Absorbovanou vodu lze odstranit při teplotách 70-150°C sušením, což v sumárním vzorci lze vyjádřit jako AI₂O3.MgO.1,7SiO₂.7H₂O až AbOa.MgO. 1,7SiO2.4H2O. Strukturální voda. se zcela odstraní zahříváním nad teplotu 800°C.

Úkolem vynálezu je předložit takovou kompozici s valsartanem, pro níž je charakteristické, že obsahuje co nejmenší počet excipientů i malý počet technologických operací nezbytných při komprimaci prachových směsí během tabletování či plnění do dvoudílných tobolek.

Podstata vynálezu

Uvedeného cíle je dosaženo vynálezem, kterým je kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek. Podstatou vynálezu je, že obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomorfních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v přítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméně jeden další multifunkční excipient.

Další podstatou vynálezu je, že magnesium aluminometasilkát, empirického vzorce AI₂O₃. MgO .1,7 SiO₂. x H₂O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m²/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4 %-ní vodné • · • « • · • · · · • · • · · suspenzi.

Také je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulosa s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.

Rovněž je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 hmotnostních %, s výhodou 10.0 - 12.9 hmotnostních %.

Konečně je podstatou vynálezu, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 hmotnostních %.

Ve výhodném provedení vynálezu je neionogenním tenzidem polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 - 2,0 hmotnostních % a anionogenním tenzidem je dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 - 1,5 hmotnostních %.

V dalším výhodném provedení vynálezu obsahuje tabletové jádro ingredience v množstvích :

valsartan 32,0 hmotnostních % , magnesium aluminometasilikát 6,0 hmotnostních % , nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa 20,0 hmotnostních % , mikrokrystalická celulosa 34,4 hmotnostních % , leucin 6,0 hmotnostních %, polyoxyl 40 stearát 1,6 hmotnostních %.

V dalším možném provedení vynálezu obsahuje náplň tobolek ingredience v množstvích : valsartan magnesium aluminometasilikát nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu mikrokrystalickou celulosu leucin

33,34 hmotnostních % ,

4.40 hmotnostních % ,

25,0 hmotnostních % , 31,66 hmotnostních % ,

5.40 hmotnostních % , • · · dioktyl sulfosukcinát 0,20 hmotnostních %.

Antiadherenty potřebné v kompozicích podle tohoto vynálezu mají schopnost předcházet potížím při tabletování kompozic pro přímé tabletování, projevujícím se zejména jako adheze tabletoviny k povrchu horního razidla (picking) či spodního razidla (sticking), nebo snížit či odstranit jejích lepivost na kovové plochy výrobních zařízení a plniček dvoudílných tobolek.

Použitelné jsou práškové nebo granulované formy amorfního magnesium aluminometasilikátu se specifickým povrchem větším než 250 m²/g v množství od 2,5 do 10 hmotnostních %, s výhodou v množství od 4 do 8 hmotnostních %. Tento lékopisný excipient (USP/ NF), známý pod obchodním názvem NEUSILIN ™, je vysoce stlačitelný a vykazuje navíc také výborné desintegrační schopnosti. Neutrálním typem magnesium aluminometasilikátu, kde u 4 %-ní vodné disperse je pH 6,5-8,5, je tržní druh US2, standartním typem, kde u 4 %-ní vodné disperse je pH 8.5 -10,0, je tržní druh S2, mající specifický povrch v rozmezí 250 to 350 m²/g, které výrazně zlepšují sypnost a uniformitu tabletoviny či prachové náplně tobolek, zvyšují tvrdost tablet. Jakkoliv je NEUSILIN ™ chemicky téhož složení jako VEEGUM™, jejich vlastnosti jsou zcela odlišné. Složení magnesium aluminometasilikátu je sice vyjadřováno jako ekvivalent AI2O₃, MgO, a SiO₂, ale prakticky neobsahuje každou oxidovanou formu AI,Mg a Si jako komponenty.

Tenzidy používané v kompozicích podle vynálezu usnadňují smáčení povrchu léčiva a/nebo zlepšují jeho rozpustnost a biologickou dostupnost. Upřednostňovanými tenzidy jsou neionogenní polyethoxylované estery mastných kyselin nebo soli alkylsulfonových kyselin v lékopisné kvalitě. Obzvláštně polyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) nebo dioktyl sulfosukcinát v množstvích 0,2 - 2,0 hmotnostních %.

Typem multifunkčního excipientu, který působí jako rozvolňovadlo s pojivovými vlastnostmi a je zejména vhodný pro přímo lisovatelné tablety, je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa ( L-HPC) s průměrnou velikostí částic 40-50 pm, například tržní druhy LH 11 a LH 21. Pro kompozice podle vynálezu jsou zejména vhodné typy L-HPC (CAS:[9004-64-2j) s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 %, s výhodou 10,0 - 12,9 %. Ve srovnání se zesítěnými desintegranty, jako je kroskarmelosa nebo krospovidon, dosahuje L-HPC maximálního stupně nabobtnání během kratší doby. Vhodným pojivém pro kompozice podle vynálezu je mikrokrystalická celulóza, jež tvoří agregáty porozních, plastických a vysoce stlačitelných částic částečně depolymerizované α-celulozy o průměrné velikostí částic v rozmezí 180 to 270 pm jako například MICROCEL® MC - 500 nebo TABULOSE® O 500.

Upřednostňovaným lubrikantem je leucin v rozpětí 4 až 7 hmotnostních %. U tablet podle vynálezu s hmotností v rozpětí 125 až 250 mg je vhodný kruhový tvar s půměrem 7 až 9 mm a výškou 3 až 4 mm s konvexním povrchem spodní i horní strany. U tablet s hmotností 500 mg je vhodný protáhlý tvar tablety 16x7 mm, totéž platí i pro větší hmotnosti. Tobolky o síle 40 mg, 80 mg a 160 mg valsartanu lze plnit do prázdných dvoudílných tobolek o velikostech č. 3, 1 a Oel .

Příklady provedení vynálezu

Kompozice pro přímé lisování tablet určených k filmovému potahování nebo k plnění do dvoudílných tobolek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení, které nemají omezovači význam.

Příklad 1 :

Valsartan 160 mg tabletová jádra:

- Valsartan

- Magnesium aluminometasilikát

- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa

- Mikrokrystalická celulosa

- Leucin

160,0 mg (32.0%) léčivo 30,0 mg (6.0%) antiadhedrent a glidand

100,0 mg (20.0%) nosič a desintegrant

172,0 mg (34.4%) nosič a pojivo

30,0 mg (6.0%) lubrikant

- 7 • · • · · · · · • · »999

- Polyoxyl 40 stearát 8,0 mg (1.6%) tenzid

Přesítovaný valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US₂) a polyoxyl 40 stearát (MYRJ® 52 S Pharma) se předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 11), mikrokrystalická celulosa (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují oválná tabletová jádra o hmotnosti 500 mg, délky 16 mm a šířky 7 mm.

Příklad 2 :

Valsartan 80 mg filmově potahované tablety:

Na vsádku kruhových tabletových jader o průměru 9 mm s konvexním povrchem a nominální hmotností 250 mg se v bubnu potahovacího zařízení fy Glatt sprejově nanese potahový film s bariérovými vlastnostmi proti vzdušné vlhkosti AQUA POLISH® yellow 024.09MS suspendovaný v čištěné vodě. Potahová suspense je stejnoměrně rozprášena tlakem 1,9-2,2 kg/cm v množství 3-5 % z hmotnosti tabletového jádra při rychlosti bubnu 6-12 otáček/minutu a rychlosti nástřiku 5,9-7,9 g/minutu. Filmově potažené tablety jsou v bubnu potahovacího zařízení sušeny při teplotě 40°C dokud v nich obsah vlhkosti neklesne pod 5 % hmotnostních. Potahované tablety o průměrné hmotnosti 260 mg vykazují profil rozpustnosti znázorněný na obrázku č. 1

Obr. č.1

Profil rozpustnosti

Čas

- 8 • · ·· · · ·· · · · · ··· • · · · · · ·· · · · · · • · · · · ·· ··· ·· · ··· ···· ···· ·· · ·· · · · · ··

Příklad 3:

Valsartan 40 mg potahované tablety:

- Valsartan	40,0 mg	(32.0%) léčivo
- Magnesium aluminometasilikát	7,5 mg	(6.0%) antiadherent a glidand
- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa	25,0 mg	(20.0%) nosič a desintegrant
- Mikrokrystalická celulosa	43,5 mg	(34.8%) nosič a pojivo
- Leucin	7,5 mg	(6,0%) lubrikant
- Dioktyl sulfosukcinát	1,5 mg	(1,2%) tenzid

Valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ S₂) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 21), mikrokrystalická celulosa (TABULOSE® O 500), leucin a důkladně se zhomogenizují na tabletovinu. Z tabletoviny se vylisují kruhová tabletová jádra o hmotnosti 125 mg, o průměru 7 mm a tloušťky 3,2 mm a tvrdosti 140 N. Na jádro se nanese bariérový potah proti vlhkosti z 15 % vodné suspenze AQUA POLISH® 014.22 MS bílé barvy v průměrném množství 5 mg. Hmotnost potahované tablety je 130 mg .

Příklad 4:

Valsartan náplň tobolek

- Valsartan

- Magnesium aluminometasilikát

- Nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa

- Mikrokrystalická celulosa

80,0 mg (35,0%) léčivo

7,5 mg (3,0%) antiadherent a glidand

25,0 mg (25,0%) nosič a desintegrant

43,5 mg (31,8%) nosič a pojivo ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ··· · · · • · · · · ··· · · ···

- Leucin 7,5 mg (5,0%) lubrikant

- Dioktyl sulfosukcinát 1,5 mg (0,2%) tenzid

Valsartan, magnesium aluminometasilikát (NEUSILIN® typ US2) a dioktyl sulfosukcinát se společně přesítují sítem o délce strany oka 0,20 mm, předmísí se v nádobě mixeru a potom se k nim přidají nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa (L- HPC typ HS 11), mikrokrystalické celulosa (MICROCEL® MC-500), leucin a důkladně se zhomogenizují na náplň dvoudílných tobolek. Kompozice se plní na vhodném krokovém kapslovacím stroji s pneumatickým dávkovačem v množství 120, 240 a 480 mg do tobolek velikosti 3 , 1 a Oel .

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice s valsartanem v pevných lékových formách, zejména ve formě tablet určených k filmovému potahování nebo ve formě dvoudílných tobolek, vyznačující se tím, že obsahuje valsartan ve známých polymorfních a solvatomorfních modifikacích v množství 30 až 35 hmotnostních % v přítomnosti magnesium aluminometasilikátu v množství 1,0 až 20,0 hmotnostních %, s výhodou 2,5 až 10,0 hmotnostních %, a nejméně jeden další multifunkční excipient.
2. Kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že magnesium aluminometasilkát, empirického vzorce AI2O3. MgO .1,7 SiO₂. x H₂O je ve formě amorfní substance se specifickým povrchem v rozmezí od 250 do 350 m²/g, vykazující pH 6,5-10,0 v 4 %-ní vodné suspenzi.
3. Kompozice podle nároků 1 a 2, vyznačující se tím, že dalším excipientem je mikrokrystalická celulosa s průměrnou velikostí částic s výhodou od 180 do 270 pm a/nebo tenzidy a/nebo rozvolňovadla.
4. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je nízko substituovaná hydroxypropylcelulosa s molárním stupněm substituce hydoxypropoxylovou části 0,15 - 0,40, kde obsah hydroxypropoxylu je 5,0 - 16,0 hmotnostních %, s výhodou 10.0 - 12.9 hmotnostních %.
5. Kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že dalším excipientem je neionogenní či anionogenní tenzid v množství 0,1 - 2,0 hmotnostních %.
6. Kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že neionogenním tenzidem je s výhodou polyoxyl 40 stearát v množství 0,5 - 2,0 hmotnostních % a anionogenním tenzidem je s výhodou dioktylsulfosukcinát sodný v množství 0,1 1,5 hmotnostních %.
7. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že tabletové jádro obsahuje ingredience v množstvích :

11 ·· ···· valsartan magnesium aluminometasilikát nízkosubstituovaná hydroxypropylcelulosa mikrokrystalická celulosa leucin polyoxyl 40 stearát

32,0 hmotnostních %, 6,0 hmotnostních %,

20,0 hmotnostních %, 34,4 hmotnostních %,

6,0 hmotnostních %, 1,6 hmotnostních %.
8. Kompozice podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že náplň tobolek obsahuje ingredience v množstvích :

valsartan 33,34 hmotnostních %, magnesium aluminometasilikát 4,40 hmotnostních %, nízkosubstituovanou hydroxypropylcelulosu 25,0 hmotnostních %, mikrokrystalickou celulosu 31,66 hmotnostních %, leucin 5,40 hmotnostních %, dioktyl sulfosukcinát 0,20 hmotnostních %.