CZ290896B6

CZ290896B6 - Polyhydroxybutylpyraziny, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují

Info

Publication number: CZ290896B6
Application number: CZ2000121A
Authority: CZ
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Aventis Pharma S.A.
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2002-11-13
Also published as: DK1001942T3; MXPA00000437A; DE69815854T2; HUP0004661A2; CN1264368A; JP4443033B2; AU745905B2; ZA986336B; US6288066B1; NO20000199D0; BR9810595A; PT1001942E; ATE243683T1; SK462000A3; PL338147A1; CZ2000121A3; WO1999003841A1; NZ502279A; NO20000199L; IL134039A0

Abstract

L iva obsahuj c jako aktivn slo ku nejm n jednu slou eninu vzorce I, kde bu (A) R.sub.9.n. a R.sub.10.n. jsou stejn a ka d² je -CH.sub.2.n.OH a bu R.sub.3.n. je methylen, R.sub.4.n. je -CHOH- a jeden z R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.5.n. a R.sub.6.n. je karbonyl, methylen, -CHF-, -CH(NHR.sub.7.n.)-, nebo -CH(OR.sub.8.n.)- a ostatn jsou skupina -CHOH-, nebo R.sub.2.n. a R.sub.5.n. jsou -CHOH-, R.sub.3.n. je methylen a R.sub.1.n., R.sub.4.n. a R.sub.6.n. jsou stejn a ka d² je karbonyl, methylen, -CHF-, -CH(NHR.sub.7.n.)- nebo -CH(OR.sub.8.n.)-, nebo R.sub.1.n. a R.sub.6.n. jsou -CHOH-, R.sub.3.n. je methylen a R.sub.2.n., R.sub.4.n. a R.sub.5.n. jsou stejn a ka d² je karbonyl, methylen, -CHF-, -CH(NHR.sub.7.n.)- nebo -CH(OR.sub.8.n.)-, nebo R.sub.1.n., R.sub.4.n., R.sub.5.n. a R.sub.6.n. jsou ka d² -CHOH-, a -R.sub.2.n.-R.sub.3.n.- jsou -CH=CH-, nebo (B) R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.4.n., R.sub.5 .n.a R.sub.6.n. jsou -CHOH-, R.sub.3 .n.je methylen, R.sub.9.n. je -CH.sub.2.n.F nebo -CH.sub.2.n.OH, R.sub.10.n. je -CH.sub.2.n.F nebo -CH.sub.2.n.OH, pod podm nkou, e R.sub.9.n. a R.sub.10.n. nejsou oba -CH.sub.2.n.OH, nebo jej stereoizomery nebo soli t chto slou enin, nov slou eniny vzorce I a zp sob jejich p° pravy.\

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká léčiv obsahujících jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I:

nebo její stereoizomery nebo jednu z jejich solí, nových sloučenin obecného vzorce I, jejich stereoizomerů a jejich solí a způsobu jejich přípravy.

Dosavadní stav techniky

Rong Lee popisuje vYissue Yanjiu 1992, 13(1), 41-50 syntézu a farmakologické účinky derivátů tetramethylpyrazinu. Tyto tetrasubstituované pyraziny vykazují kardiovaskulární aktivitu.

S. Eitelman popisuje v Carbohydr. Res. 1979, 77, 205-211 rozklad aminosacharidů na deriváty pyrazinu substituované v poloze 2 a 5.

Předkládaný vynález se týká použití substituovaných pyrazinů v nových farmakologických oblastech, než podle dosavadního stavu techniky.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález se týká sloučenin vzorce I, kde buď (A) R₉ a Rio jsou každý skupina -CH₂OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, R4 je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_b R₂, R5 a R$ jsou karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)~, nebo skupina -CH(ORg)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R₃ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_b R4 a Re jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(ORg)-, (c) Rj a Re jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇)- nebo skupinu -CH(OR)g)-, (d) Rj, R4, R₅ a Ré jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃-jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_b R₂, R4, R₅ a R_é jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CF₂F nebo skupina -CH₂OH, R10 je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R9 a R10 nejsou oba skupina -CH₂OH,

-1 CZ 290896 B6

R.7 je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

Rg je alkylová skupina, skupina -Alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku.

V předchozích a následujících definicích alkylové skupiny a alkoxyskupiny nebo části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené a atomy halogenu jsou atom chloru, atom fluoru, atom jodu a atom bromu.

Protože sloučeniny vzorce I obsahují asymetrické atomy uhlíku, vyskytují se ve stereoizomemích formách. Tyto různé stereoizomemí formy tvoří součást podle předkládaného vynálezu. Dále sloučeniny, ve kterých je skupina -R2-R3- skupina -CH=CH- mohou existovat ve formě cis nebo trans izomerů; tyto formy tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.

Het je s výhodou heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří 2-, 3- nebo 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, thiazolylová skupina a oxazolylová skupina.

Jinými slovy mají sloučeniny vzorce I následující vzorce:

-2CZ 290896 B6 kde R je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR7)nebo skupina -CH(ORg)-, R₇, R₈, R₉ a R₁₀ mají stejný význam, jako je uvedeno výše, jejich stereoizomemí formy a cis a trans formy sloučenin obsahujících řetězec CH=CH.

Výhodná léčiva jsou taková léčiva, která jako aktivní složku obsahují nejméně jednu sloučeninu vybranou z následujících sloučenin:

l-[5-(3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,4-dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, 4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diol, 4-fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R-triol, 4-[5-(3R-methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l,3S-diol, l-[5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yi]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-Ethoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-(2-Hydroxyethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(2R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(2S-(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-(Karboxymethyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yi]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(2R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Methyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N“Ethyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(N-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

-3CZ 290896 B6

1-(5-(3 R-(N-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(N-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, —[5—(3 S-n-Butoxy-2 S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-y 1] butan-1 R,2S,3 R,4-tetraol, l-[5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyI)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4“tetraol, l-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, l-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol, 4-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-l,3S,4R-trihydroxybutan-2-on l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,4-triol,

1—[5—(2 S,3 R,4-T rihydroxybutyl)pyrazin-2-y l]-3 R-fluorbutan-1 R,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-fluorbutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-aminobutan-lR,2S,4-triol, —[5—(2 S,3R,4-T rihydroxybutyl)pyrazin-2-y 1]—3 R-(N-methyl)aminobutan-1 R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-methyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, —[ 5—(2 S,3 R,4—T rihydroxybutyl)pyrazin-2-y l]-3 R-(N-ethy l)aminobutan-l R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-ethyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-n-butyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-n-butyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1—[5—(2 S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-y l]-3 R-(N-benzyl]aminobutan-1 R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-acetyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, —[5—(2 S,3R,4-T rihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]-3 S-(N-acety l)aminobutan-1 R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-butanoyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-butanoyl)aminobutan-lR,2R,4-triol,

1—[ 5—(2 S, 3 R,4-T rihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]-3 R-(N-benzoyl)aminobutan-1 R,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzoyl)aminobutan-lR,2R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-methoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-methoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4—Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-ethoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-ethoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxybutan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(2S-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,2S,4triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(2S-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,25,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-lR,2S,4triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-lR,2S,4— triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,2S,4-triol,

1—[5—(2 S ,3 R,4-T rihydroxybutyl)pyrazin-2-y l]-3 R-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-l R,2 S,4— triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-lR,2S,4triol,

-4CZ 290896 B6

1-(5-(2 S,3R,4-T rihydroxybuty 1 )pyrazi n—2—y 1 ]—1 R,3 R,4-trihydroxybutan-2-on, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-lR,3R,4-triol l-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-fluorbutan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-methyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-methyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-ethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-ethyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-{2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-n-butyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-n-butyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, 1—[ 5—(2 S ,3 R,4-T rihydroxybuty l)pyrazin-2-y 1J-2 S-(N-benzyl)aminobutan-l S,3 S ,4—tr io 1, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-{N-acetyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-acetyl)aminobutan-lS,3S,4-trioI, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-butanoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-butanoyl)aminobutan-lS,3S,-4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzoyl)aminobutan-lS,3S,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-methoxybutan-lR,3R,4-triol, 1-(5-(28,3 R,4-Trihydroxy buty I)pyrazin-2-y l]-2 S-methoxybutan-1R,3 R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-ethoxybutan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-ethoxybutan-lR,3R,4-triol,

-(5-(2 S,3 R,4-T rihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxybutan-l R,3R,4-triol, l-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxybutan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4—Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-((2-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-lR,3R,4triol, l-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-((3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-lR,3R,4triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(karboxymethyl)oxy]butan-lR,3R,4-triol, l-[5-(2S,3R,4—Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-lR,3R,4triol, l-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-lR,3R,4triol, l-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4-dihydroxybutan-l,3-dion, 4-(5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l ,3 S-diol, 4-(5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluorbutan-l,3 S-diol, 4-[5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4S-difluorbutan-l,3 S-diol, l-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diaminobutan-l, 3 S-diol, l-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diaminobutan-l,3 S-diol, l-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-methyl)aniino]butan-1,3 S-diol, l-[5-(3S-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-methyl)amino]butan-1,3 S-diol, l-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3 S-diol, l-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3 S-diol, l-(5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di((N-n-butyl)amino]butan-l ,3 S-diol,

-5CZ 290896 B6 l-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[N-n-butyl)amino]butan-l,3S-diol, l-[5-(3R-(N-Benzyl)aniino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-l,35-diol, l-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzyl)amino]butan-l,35-diol, l-[5-(3R-(N-Acetyl)aniino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-acetyl)amino]butan-1,3 5-diol, l-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-acetyl)amino]butan-l,35-diol, l-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]butan-l,3 S-diol, l-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-butanoyl)amino]butan-l ,3 S-diol, l-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-l ,3S-diol, l-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzoyl)am ino] butan-1,3 S-diol, l-[5-(3R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l,3S-diol, l-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dimethoxybutan-l,3 S-diol, l-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l,3 S-diol, 1—[5—(3 S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dimethoxybutan-l ,3 S-diol, 1-(5-(3 R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-n-butoxybutan-l,3S-diol, l-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-n-butoxybutan-l ,3 S-diol, l-[5-(3R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-l ,3 S-diol, l-[5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-l ,3S-diol, l-[5-(3R.-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyi)oxy]butan-l ,3 S-diol, l-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propy l)oxy]butan-1,3 S-diol, l-[5-(3R-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-l ,3S-diol, l-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

1-(5-(3 R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy] butan-1,3 S-diol, l-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-l ,3 S-diol, l-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyI)pyrazin-2-yl]-3R,4-dihydroxybutan-l,2-dion, 4-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3R-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluorbutan-l, 3 S-diol, 4-[5-(3S-Fluor-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-difluorbutan-l,3 S-diol, 4-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diaminobutan-l,3 S-diol, 4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diaminobutan-l,3 S-diol, 4-[5-(3R-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-methyl)amino]butan-1,3 S-diol,

4-[5-(3S-(N-Methyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-methyl)amino]butan-1,3 S-diol,

4-[5-(3R-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3 S-diol,

4-[5-(3S-(N-Ethyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-ethyl)amino]butan-1,3 S-diol,

-6CZ 290896 B6

4—[5—(3 R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]butan-l,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-n-bub'l)amino]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzyl)amino]butan-l ,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzyl)amino]butan-l ,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-acetyI)amino]butan-1,3 S-diol,

4-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-acetyl)amino]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]butan-l, 3 S-diol,

4-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-butanoyl)amino]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]butan-l,3 S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzoyl)amino]butan-l,3 S-diol,

4-(5-(3 R-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3S-Methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dimethoxybutan-l, 3 S-diol,

4-[5-(3R-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diethoxybutan-l,3 S-diol,

4-[5-(3S-Ethoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diethoxybutan-l,3 S-diol,

4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-n-butoxybutan-l,3S-diol,

4-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-n-butoxybutan-1.3S-diol,

4-(5-(3 R-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyethyl)oxy]butan-l ,3S-diol,

4-[5-(3S-(2-Hydroxyethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di((2-hydroxyethyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4—[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3SÁ3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4-(5-(3 R-(Karboxymethyl)oxy-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(karboxymethyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3S-(Karboxymethyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(karboxymethyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

4-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-<lihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]butan-l ,3 S-diol,

-(5-(3 S,4-Dihydroxy-1 E-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3R,4-tetraol,

4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S-triol, l-[5-(4-Fluor-2S,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Zvláště výhodná jsou léčiva, která jako aktivní složku obsahují nejméně jednu sloučeninu vzorce I, kde:

buď (A) R₉ a Rio oba jsou skupina -CH₂OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, R4 je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_b R₂, R₅ a R^ je skupina -CHF-, nebo skupina -CH(OR₈)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, (b) R₂ a R₅ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_b R4 a Ró jsou stejné a každý je skupina -CH(OR₈)~, (c) Rj a R^ je skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý je skupina -CH(OR₈)-, (d) Ri, R₄, R₅ a R_ó je každý skupina -CHOH- a -R₂-R₃-je skupina -CH=CH- nebo (B) R_b R₂, R₄, R₅ a R_é je každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R? je skupina -CH₂OH, R10 je skupina -CH₂F,

Re je alkylová skupina, jejich stereoizomery, cis a trans formy sloučenin, kde skupina -R₂-R₃- je skupina -CH=CHa jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Ještě výhodnější léčiva obsahují jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I vybranou z následujících sloučenin:

l-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,4-Dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol,

4-[5-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diol,

4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R-triol a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Sloučeniny vzorce A:

(A) jsou známé (Carbohydr. Res., 77, 205 (1979)), ale není u nich popsána žádná farmakologická aktivita.

Další sloučeniny vzorce (I), jejich stereoizomery a jejich soli jsou nové a jako takové tvoří součást vynálezu.

Výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou uvedeny v seznamu výhodných léčiv s výjimkou sloučeniny vzorce (A).

-8CZ 290896 B6

Sloučeniny vzorce (I), kde Rg a Rio každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ buď reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_b R₂, R₅ a R^ reprezentuje a karbonylovou skupinu a ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo Ri a Re každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý 5 reprezentuje karbonylovou skupinu; nebo R₂ a R5 každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R4 a Re jsou stejné a každý reprezentuje a karbonylovou skupinu; lze připravit oxidací derivátu vybraného ze sloučenin vzorců:

-9CZ 290896 B6

kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Rc reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek; nebo stereoizomerů těchto derivátů a následnou deprotekci hydroxylových skupin.

Výhodné trialkylsilylové, alkyldifenylsilylové nebo dialkylfenylsilylové zbytky jsou trimethylsilylový, t-butyldifenylsilylový a dimethylfenylsilylový zbytek. Oxidační reakce se provádí jakýmkoliv známým způsobem oxidace alkoholů, zejména ale způsoby popsanými v D. Swern a další, Synthesis, 165 (1981) a Τ. T. Tidwell, Synthesis, 857 (1990). Tato oxidace se s výhodou provádí v dimethylsulfoxidu v přítomnosti oxalylchloridu a triethylaminu při teplotě -78 °C až 0°C.

Odstranění chránících hydroxylových skupin se provádí jakýmkoli známým způsobem pro odstranění chránících skupin, ale zejména metodami popsanými v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Interscience Publication (1991) nebo S. V. Ley a další, Tetrahedron, 46, 4995 (1990). S výhodou se při tom používá trifluoroctová kyselina při teplotě 0 °C až 100 °C, nebo tetra(n-butyl)amoniumfluorid v tetrahydrofuranu při teplotě 25 °C.

Sloučeniny vzorců (II) a (III) lze získat reakcí 2,2-dimethoxypropanu s 2-( 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo jedním z jeho stereoizomerů a separací derivátů (II) a (III).

Tato reakce se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid, při teplotě 0 °C až 100 °C.

-10CZ 290896 B6

Sloučeniny vzorce (IV) a (V) lze získat reakcí 2,2-dimethoxypropanu s 2-( 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem, za předcházejícího chránění koncových hydroxylových skupin řetězců trialkylsilylchloridem nebo alkyldifenylsilylchloridem nebo dialkylfenylsilylchloridem; nebo stereoizomerů těchto sloučenin a následnou separací sloučenin vzorce (IV) a (V).

Tato reakce se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publicace (1991). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny jako je paratoluensulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 0 °C až 100 °C.

Chránění koncových hydroxylových skupin řetězců se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Reakce se s výhodou provádí v pyridinu při teplotě 0 °C až 30 °C.

Sloučeniny vzorce (VI) a (VII) lze získat reakcí benzaldehydu, jehož fenylové jádro je popřípadě substituované alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, nebo dialkylacetalového derivátu benzaldehydu, jehož fenylové jádro je popřípadě substituované alespoň jedním alkoxylovým zbytkem (benzaldehyddimethylacetal například); s 2-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo jedním z jeho stereoizomerů.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v R. S. Colman a další, J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti kyseliny, jako je D-kafrsulfonová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid, při teplotě 0 °C až 100 °C.

Sloučeniny (VIII) a (IX) lze získat reakcí l,3-dichlor-l,l,3,3-tetraalkyldisiloxanu nebo l,3-dichlor-l,l,3,3-tetrafenyldisiloxanu; nebo dialkylsilylbischloridu nebo dialkylsilyl—bis—trifluormethansulfonátu nebo difenylsilylbischloridu nebo difenylsilylbis-trifluormethansulfonátu; s 2-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazinem nebo jedním z jeho stereoizomerů, obecně za podmínek popsaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publicace (1991). Reakce s výhodou provádí v pyridinu v přítomnosti l,3-dichlor-l,l,3,3-tetraisopropyldisiloxanu nebo diisopropylsilylbis(trifluormethansulfonátu, při teplotě 0 °C až 30 °C.

2-(l,2,3,4-TetrahydroxybutyI)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazin a jeho stereoizomery lze získat buď z jedné, nebo dvou aminoaldos OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH2OH nebo v kyselém prostředí, konkrétněji prostředí octové kyseliny; reakce se s výhodou provádí při teplotě 15 °C až 100 °C; nebo z jedné nebo ze dvou ketos HOCH2-CO-(CHOH)3-CH2OH nebo z některého z jejich stereoizomerů, reakcí s mravenčanem amonným, s výhodou při teplotě 15 °C až 100 °C a s výhodou ve vodném prostředí.

Aminoaldosa OHC-CH(NH₂)-(CHOH)3-CH2OH a její stereoizomery jsou komerčně dostupné, neboje lze připravit aplikací nebo adaptací způsobů popsaných například:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), který sestává z převedení aldehydické funkce odpovídající aldosy na nitroethylenovou skupinu za použití nitromethanu v bazickém prostředí (například ethoxid sodný), následným podrobením získaného produktu působení nasyceného vodného roztoku amoniaku při teplotě 20 °C až 30 °C, vodného roztoku Ba(OH)₂ při teplotě 20 °C až 30 °C, a nakonec zředěné kyseliny sírové (10 až 15 %) při teplotě 20 °C a 30 °C, (b) „The Amino Sugar“, R. W. Jeanlozi Academie Press, New York, 1969, strana 1, nebo „The Carbohydrates“, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IB, 1980, strana 664, který sestává z převedení aldehydické funkce odpovídající aldosy na iminoskupinu primárního aromatického aminu (například anilinu) a následné postupné reakce s kyanovodíkovou kyselinou při teplotě 0 °C až 20 °C, a pak vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, jako je ether

-11 CZ 290896 B6 (například tetrahydrofuran) nebo alifatický alkohol (například ethanol nebo methanol), při teplotě 20 °C až 50 °C.

Ketosa HOCH₂-CO-(CHOH)j-CH₂OH a její stereoizomery jsou komerčně dostupné, neboje lze připravit aplikací nebo adaptací postupů popsaných například v:

a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), který sestává z reakce odpovídající aldosy buď s bází jako je hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin nebo chinolin, nebo s kyselinou jako je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo v čisté fázi, při teplotě 20 až 50 °C,

b) Tetrahedron Asymetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(3'6), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5889 (1992), které sestávají například z kondenzace buď hydroxypyruvaldehydu, 1,3-dihydroxyacetonu, 1,3—dihydroxyacetonmonofosfátu, nebo hydroxypyrohroznové kyseliny s 2-hydroxyacetaldehydem, který je substituovaný v poloze 2 a který je popřípadě opticky čistý’; popřípadě v přítomnosti enzymu jako je transketolasa. Tato reakce se obecně provádí ve vodném roztoku při teplotě 20 až 50 °C, popřípadě v přítomnosti báze (hydroxid sodný například), chlorid bamatý, chlorid hořečnatý nebo chlorid zinečnatý. Deriváty s 2-hydroxyacetaldehydickou skupinou jsou komerčně dostupné, nebo je lze připravit z aldos aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharidies, Their Chemistry and Their Rols in Natural Products,

J. Wiley (1995), a M. Bois, Carbohydrate Bulding Blocks, J. Wiley (1996).

Odpovídající aldosy a jejich stereoizomery jsou komerčně dostupné neboje lze získat z:

a) komerčně dostupných aldos: epimerizací za aplikace nebo adaptace způsobů popsaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958), zejména v bazickém prostředí, působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05 %), při teplotě 20 až 40 °C;

- prodloužením řetězce epimerizací za aplikace nebo adaptace způsobů popsaných v „The Carbohydrates“, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IA, 133 (1972), a zejména tvorbou kyanhydrinů výchozích aldos (například reakcí s kyanidem sodným ve vodném roztoku při teplotě 10 až 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného, při teplotě 10 až 30 °C a pH 9), následnou hydrolýzou nitrilové funkce a tedy přípravou odpovídající kyseliny aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Organic Synthesis, díl I, strana 436 a díl III, strana 85 (například za použití koncentrované sírové nebo chlorovodíkové kyseliny ve vodném roztoku při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi); a následnou redukcí karboxylové funkce na odpovídající aldehyd aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), zejména za použití borohydridu alkalického kovu (například natriumborohydridu), ve vodném roztoku při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi

- zkrácením řetězce aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v „The Carbohydrates“, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IB, 1980, strana 929 nebo Chem. Per., 83, 559 (1950) a zejména konverzí aldehydické funkce aldosy na odpovídající hydroxylamin aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Organic Synthesis, díl Π, strana 314 (například za použití hydroxylaminhydrochloridu ve vodném roztoku v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný při teplotě 20 až 50 °C) a následnou reakcí s 3,4-dinitrofluorbenzenem v přítomnosti oxidu uhličitého a báze jako je hydrogenuhličitan sodný ve vodném roztoku alifatického alkoholu (například isopropylalkohol) při teplotě 50 až 80 °C,

b) odpovídajících allylalkoholů aplikací nebo adaptací způsobů popsaných v Science, 220,949 (1983) a zejména za použití t-butylhydroperoxidu v přítomnosti titaničitého komplexu jako je komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartarátu (například diethyltartarátu), a následnou reakcí s thiofenolátem sodným, parachlorperbenzoovou kyselinou v acetanhydridu, a diisopropylaluminiumhydridem.

- 12CZ 290896 B6

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a Rio každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden zR_h R₂, R5 a Ró zbytků reprezentuje methylenový zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo R, a R^ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje a methylenový zbytek a R2, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje methylenový zbytek; nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek a R_b R₃, R4 a Ré každý reprezentuje methylenový’ zbytek; lze připravit kondenzací alkyl nebo fenylchlorthionokarbonátu s derivátem vzorce (II), (ΠΙ), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Rc reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, nebo stereoizomerů těchto derivátů, následnou redukcí získaného produktu a deprotekcí hydroxylových skupin.

Kondenzace a redukce se obecně provádí podle reakčních podmínek popsaných v D. H. R. Bartoň, J. Chem. Soc., PerkinI, 1574 (1975) a H. Paulsen a další, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). Kondenzace se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethanem) nebo ether (například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan), v přítomnosti akceptoru kyselin} jako je organická báze jako pyridin nebo 4-dimethylaminopyridin. při teplotě 20 °C. Redukce se provádí tributylcínhydridem a azobis-2-methylpropionitrilem v inertním rozpouštědle jako je aromatické rozpouštědlo (například benzen nebo toluen), při teplotě 80 °C až 110°C. Deprotekce se provádí, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde buď (A) R₉ a R10 každý reprezentuje -CH2OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_b R₂, R₅ a Ré reprezentuje -CHF- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo R| a R< každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R4 a Ré jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo (B) Rj, R₂, R4, R5 a Ré každý reprezentuje -CHOH- zbytek, Ri reprezentuje methylenový zbytek, R₉ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbxtek, R]₀ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH2OH zbytek, R₉ a Rjo nejsou oba -CH2OH zbytek.

lze připravit fluorací derivátu vzorce (II), (ΠΙ), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX), kde R_areprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Rc reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, nebo stereoizomerů těchto derivátů a následnou deprotekcí hydroxylových skupin.

Jako směs se sloučeninami připravenými z intermediátu (IV) se získají sloučeniny, kde R_b R2, R4, Rs a Ré každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R_f reprezentuje methylenový zbytek, R₉reprezentuje -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R_]0 reprezentuje -CH2F nebo -CH₂OH zbytek, ale R₉a R10 nejsou oba -CH2OH zbytek.

Tato fluorace se obecně provádí za podmínek popsaných v W. J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 574 (1975). Fluorace se s výhodou provádí dialkylaminosulfidtrifluoridem (například diethylaminosulfidtrifluoridem) v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo ether (například tetrahydrofuran), při teplotě -78 °C až 20 °C. Deprotekce se provádí, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a R_]0 každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden zR_b R2, R5 a Ré zbytků

-13CZ 290896 B6 reprezentuje -CH(NHR₇)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo R| a Re každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(NHR₇)-zbytek nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R4 a R^ jsou stejné a každý reprezentuje 5 -CH(NHR₇)- zbytek, lze připravit redukcí derivátů vzorců:

-14CZ 290896 B6

kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R<; reprezentuje alkyl nebo fenylový zbytek a Rj reprezentuje azidový zbytek; nebo stereoizomerů těchto derivátů, popřípadě následovanou reakcí s derivátem vzorce HalR₇, kde R₇ má stejný význam jako ve vzorci (I) kromě vodíku, a Hal reprezentuje atom halogenu; a následnou deprotekcí hydroxylových skupin.

Redukce se obecně provádí za podmínek popsaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí buď vodíkem v přítomnosti katalyzátoru jako je palladium, v inertním rozpouštědle jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol), při teplotě 20 °C, nebo hydridem alkalického kovu jako je natriumborohydrid nebo lithiumaíuminiumhydrid, v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo diethylether), při teplotě -78 °C až 100 °C.

Reakce se sloučeninou HalR₇ se obecně provádí za reakčních podmínek popsaných vR. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze jako je amin (trialkylamin, jako je triethylamin, nebo pyridin), nebo organokovové báze, jako je dialkylamid alkalického kovu (sodíku nebo lithia například) nebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný například), nebo anorganické báze jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo draselný), v inertním rozpouštědle jako je ether (například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deprotekce se provádí, jak je popsáno výše.

Deriváty vzorce (Ha), (lila), (IVa), (Va), (Via), (Vila), (VIIIA) a (IXa), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, Rc reprezentuje alkyl

-15CZ 290896 B6 nebo fenylový zbytek a R reprezentuje azidový zbytek, a jejich stereoizomery lze získat reakcí azidu alkalického kovu (s výhodou sodíku) s derivátem vzorce (Ha), (lila), (IVa), (Va), (Via), (Vila), (VI1IA) nebo (IXa), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R4_b reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R reprezentuje alkyl nebo fenylový zbytek a R reprezentuje -OSO₂-R zbytek, kde Re reprezentuje methyl, trifluormethyl nebo 4-methylfenylový zbytek, nebo se stereoizomery těchto derivátů.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v A. C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218 (1972). Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle jako je dimethylformamid při teplotě 0 °C až 100 °C.

Deriváty vzorce (Ha), (lila), (IVa), (Va), (Via), (Vila), (Vlila) a (IXa), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a R reprezentuje -OSO₂-R zbytek, a jejich stereoizomery lze připravit reakcí C1SO₂R nebo (ReSO₂)₂O derivátů, kde R má význam uvedený výše; s deriváty vzorců (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX), kde R_a reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek; nebo stereoizomery těchto derivátů.

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v A. C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218, (1972) a H. Paulsen, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). Reakce se s výhodou provádí v inertním rozpouštědle, jako je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), v přítomnosti organické báze jako je pyridin, při teplotě -20 °C až 20 °C.

Sloučeniny vzorce (I), kde R₉ a R₎₀ každý reprezentuje -CH₂OH zbytek a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden zR_t, R₂, R₅ a R zbytků reprezentuje -CH(OR)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo Ri a R každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(OR₈)- zbytek, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOHzbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R a R jsou stejné a každý reprezentuje -CH(OR)- zbytek; lze připravit reakcí derivátů (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX) nebo stereoizomerů těchto derivátů se sloučeninou HalR₈, kde R má význam uvedený u vzorce (I).

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti organické báze jako je amin (trialkylamin jako je triethylamin nebo pyridin), organokovové báze jako je dialkylamid alkalického kovu (lithiumdiisopropylamid například) nebo hydrid alkalického kovu (hydrid sodný například); nebo anorganické báze (hydroxid alkalického kovu - například hydroxid sodný nebo draselný); v inertním rozpouštědle jako je ether (například tetrahydrofuran nebo diethylether), alifatický alkohol (například methanol nebo ethanol), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan), dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid; při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi.

Deprotekce se provádí, jak je uvedeno výše.

Sloučeniny vzorce (I), kde R],R, R5 a R každý reprezentuje -CHOH- zbytek a -R2-R₃reprezentuje -CH=CH- zbytek, lze připravit dehydratací derivátu vzorce (Ha), kde R reprezentuje -OH skupinu nebo -OSO₂-R zbytek, kde R reprezentuje methylový zbytek, trifluormethylový zbytek nebo 4-methylfenylový zbytek, nebo stereoizomerů tohoto derivátu a následnou deprotekcí hydroxylových skupin.

-16CZ 290896 B6

Tato reakce se obecně provádí za podmínek popsaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakce se s výhodou provádí organickou bází jako je amin (trialkylamin jako je triethylamin, nebo l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en), organokovová báze (alkoxid alkalického kovu jako je ethoxid sodný) nebo dialkylamidem alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (například lithiumdiisopropylamid); nebo anorganickou bází jako je hydroxid alkalického kovu (například hydroxid sodný nebo draselný); v inertním rozpouštědle jako je alifatický alkohol obsahující 1 až 4 atomy uhlíku (například methanol nebo ethanol), ether (například diethylether nebo tetrahydrofuran), chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan) nebo dimethylformamid; při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Tuto reakci lze také provést za podmínek popsaných v O. Mitsunobu, Synthesis, strana 1 (1981). Reakce se s výhodou provádí v organickém prostředí inertního rozpouštědla jako je ether (například diethylether nebo tetrahydrofuran), v přítomnosti trialkylfosfinu (například trifenylfosfinu) a dialkylazodikarboxylát (například diethylazokarboxylátu), při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi. Z odpovídajících stereoizomerů jednotlivých intermediátů (II), (III), (TV), (V), (VI), (VII), (VIII) nebo (IX) se získají jednotlivé stereoizomery sloučeniny vzorce (I). Odborníkům v této oblasti je zřejmé, že pro zabránění vedlejším reakcím může být nezbytné, pro provedení výše popsaných způsobů podle předkládaného vynálezu, použít chránící skupiny pro aminoskupiny, hydroxylové a karboxylové funkční skupiny. Tyto skupiny lze odstranit bez ovlivnění zbytku molekuly. Příkladem chránící skupiny aminové funkce (kterou lze regenerovat jodtrimethylsilanem) jsou t-butylová skupina nebo methylkarbamáty. Příkladem chránící skupiny hydroxylové funkce jsou trialkylsilylová (například triethylsilylová) nebo benzylová skupina. Příkladem chránící skupiny karboxylové funkce jsou estery (například methoxymethylester, tetrahydropyranylester nebo benzylester), oxanoly a 2-alkyl-l,3-oxazoliny. Další vhodné chránící skupiny, které lze v těchto postupech použít, jsou popsány v W. Greene a další, Protective Groups in Organic Synthesis,

2. vydání, 1991, John Wiley & Sons, a P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag (1994).

Reakční směsi získané v různých výše popsaných postupech se zpracovávají běžnými fyzikálními (například odpaření, extrakce, destilace, chromatografie nebo krystalizace) nebo chemickými (například tvorba solí) metodami.

Sloučeniny vzorce (I) lze popřípadě převést na adiční soli anorganických nebo organických kyselin, a to působením těchto kyselin v organickém rozpouštědle, jako je alkohol a keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.

Sloučeniny vzorce (I) obsahující kyselé zbytky lze známými postupy převést na soli kovů nebo adiční soli dusíkatých bází. Tyto soli lze získat působením kovové báze (například alkalické báze nebo báze kovu alkalické zeminy), amoniaku, aminů nebo solí aminů na sloučeniny vzorce (I) v rozpouštědle. Vzniklé soli se izolují obvyklými metodami.

Tyto soli rovněž tvoří součást vynálezu. Příklady farmaceuticky upotřebitelných solí jsou adiční soli anorganických nebo organických kyselin (jako je octan, propionan, sukcinát, benzoan, fumaran, malean, šťavelan, methansulfonan, isothionan, theofylinoctan, salicylan, methylen-bisβ-oxynaftoan, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan), soli alkalických kovů (sodíku, draslíku nebo lithia) nebo kovů alkalických zemin (vápníku nebo hořčíku), amonné soli nebo soli dusíkatých bází (ethanolamin, trimethylamin, methylamin, benzylamin, N-benzyl-p-fenethylamin, cholin, arginin, leucin, lysin nebo N-methylglukamin).

Vynález ilustrují následující příklady, ve kterých zkratka DMSO znamená dimethylsulfoxid a zkratka tween znamená polyoxyethylen (20):

-17CZ 290896 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K 349 mg 2-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-ylethyl]-5-[2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazinu se přidá 50 cm³ 80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C 4 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se zbylý olej převede do 10 cm³ toluenu a opět zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se převede do 2 cm³ absolutního ethanolu a na 2 hodiny se umístí do ledové lázně. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, prosaje vzduchem a pak se vysuší vexsikátoru za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 25 °C. Získá se béžová pevná látka, která se překrystaluje ze směsi voda/absolutní ethanol (1:8 objemově). Krystaly se odfiltrují na fritě, promyjí 0,2 cm³absolutního ethanolu, prosají vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C,Tím se získá 158 mg l-[S-(3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-butan-lR,2S,3R,4-tetraolu ve formě krystalického prášku barvy slonové kosti s teplotou tání 171 °C.

*H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 1,63 a 1,88 (2 mt, každý 1H, 5β CH₂), 2,79 a 2,86 (2 mt, každý 1H, 5a CH₂), od 3,20 do 3,70 (mt, 7H, 2β CH, 2γ CH, 5γ CH, 2δ CH₂a 5δ CH₂O), 4,38 a 4,51 (široký t a t, J = 6 Hz, každý 1H, OH ne 2δ a ΟΗ5δ), 4,43 (d, J = 7,5 Hz, 1H, OH), 4,58 (d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,65 (d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,95 (široký d, J = 6 Hz, 1H, 2a CH), 5,31 (d, J = 6 Hz, 1H, OH na 2a, 8,43 (s, 1H, CH na 6), 8,63 (s, 1H, CH na 3);

a_D ²⁰ = -55,9° ± 1,5 (c = 0,36, voda)

2-[2,2-Dimethyl-[l,3]dioxalan-4R-ylethyl]-5-[2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]-bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazin se připraví podle následujícího postupu: roztok 1,1 cm³ tributylcínhydridu a 13 mg 2,2'-azobis-2-methylpropionitrilu v 14 cm³ toluenu se pod argonem přidá k roztoku 0,72 g 1 S-2,2-dimethyl-[ 1,3]-dioxolan-4R-yl-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]-bis[[ 1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethylfenylthionokarbonátu v 56 cm³ toluenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 45 minut a pak k varu na teplotu asi 110 °C po dobu 70 hodin. Po filtraci přes filtrační papír se směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý olej zbytek se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/4 objemově), tlak asi l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,36 g 2-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-ylethyl]-5-[2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazinu ve formě žlutého oleje (Rf = 0,5; tenkovrstvá chromatografie; mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově).

lS-(2,2-Dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethylfenylthionokarbonát se připraví podle následujícího postupu: 2 cm³ pyridinu, 0,021 g 4-dimethylaminopyridinu a 0,35 cm³ fenylchlorthionokarbonátu se postupně přidá k roztoku 0,72 g lS-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl)-2-[S-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu v 50 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 1 dne a pak se zředí směsí 20 cm³ vody a 20 cm³ dichlormethanu. Po oddělení vrstev se organická fáze třikrát promyje 20 cm³ vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Zbylý olej se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/4 objemově), tlak 1,5 x 10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,74 g lS-(2,2-dimethyl- [l,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-

2-yl]ethylfenylthionokarbonátu ve formě žlutého oleje (Rf = 0,2; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethyl acetát/cyklohexan (1/4 objemově)).

-18CZ 290896 B6 lS-(2,2-Dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanol se připraví podle následujícího postupu: 81 cm³ 2,2-dimethoxypropanu a pak 0,3 g para-toíuensulfonové kyseliny se za míchání přidá k roztoku 10 g deoxyfruktosazinu ve 250 cm³ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 20 hodin, pak se přidá 10 cm³ 2,2-dimethoxypropanu a míchání pokračuje další 3 hodiny. Směs se pak 21 hodin zahřívá na teplotu 50 °C. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 300 cm³ dichlormethanu a dvakrát se promyje 100 cm³ 5% vodného hydrogenuhličitanu sodného a pak dvakrát 200 cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově), tlak 1,5 x 10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 5,2 g lS-(2,2-dimethyl- [1.3] dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-

2-yl]ethanolu ve formě bílé pevné látky a 2,4 g stejného produktu s nižší čistotou, který se překrystaluje ze směsi voda/absolutní ethanol (5/1 objemově). Tím se získá 0,6 g lS-(2,2—dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 74 °C.

*HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 1,04, 1,20, 1,28, 1,33 a 1,44 (5s, 3H, 3H, 3H, 3H a 6H, což je 6 CH₂ skupin), 2,79 (dd, J = 13 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,06 (dd, J = 13 a 2,5 Hz, 1H, druhý vodík 5a CH₂), 3,79 (nerozlišený pík, 1H, 5β CH), od 3,80 do 3,90 (mt, 2H, 1H, 2δ CH₂ a 1H 56 CH₂v, 3,91 (mt, 1H, 5γ CH), 4,00 (t, J = 7 Hz, 1H, druhý Η 5δ CH₂v, 4,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H, druhý Η 2δ CH₂), 4,28 (mt, 1H, 2γ CH), 4,33 (t, J = 7 Hz, 1H, 2β CH), 4,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H, 2(x CH), 5,07 (široký d, J = 5 Hz, 1H, -OH na 5β), 8,54 (s, 1H, =CH na 6),

8,66 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = +6,7° ± 1,1 (c = 0,5, dichlormethan);

Rf = 0,36; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/1 objemově

Z této kolony se izoluje ve formě žlutého oleje rovněž 1,4 g 2,2-dimethyl-4S-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]-dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-ylmethyl]-[l,3]dioxan-5R-olu.

’HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 0,95, 1,18, 1,28 a 1,44 (4 s, 3H, 6H, 3H a 6H, 6 CH₃ skupin), 2,83 (dd, J = 13 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,29 (dd, J = 13 a 2,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂), od 3,30 do 3,40 (mt, 1H, 5γ CH), 3,53 (t, J = 11 Hz, 1H, 1H 5δ CH₂), 3,74 (dd, J = 11 a 5,5 Hz, 1H, druhý Η 5δ CH₂), 3,84 (dd, J = 9 a 4 Hz, 1H, 1H 2δ CH₂), od 3,95 do

4,15 (mt, 2H, druhý Η2δ CH₂ a 5β CH), od 4,20 do 4,35 (mt, 2H, 2β CH a 2γ CH), 4,98 (d, J = 7 Hz, 1H, 2a CH), 5,20 (d, J = 6 Hz, 1H, OH na 5γ), 8,53 (s, 1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = -23,8° ± 1,1 (c = 0,5, dichlormethan);

Rf = 0,28; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/1 objemově

Deoxyfruktosazin lze připravit podle K. Sumoto a další v Chem. Farm. Bull., 39, 792 (1991).

Příklad 2

K 0,72 g 2-(2,2,2',2'-tetra-methyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-S-(2-[2,2-dimethyl- [1.3] dioxolan-4S-yl]-E-ethenyl)pyrazinu se přidá 100 cm³ 80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se hnědý zbytek převede do směsi 10 cm³ ethanolu a 1 cm³ vody

-19CZ 290896 B6 a překrystaluje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje chladnou směsí stejného složení, prosaje vzduchem, a pak se vysuší v exsikátoru za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C. Tím se získá 200 mg l-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,-

4-tetraolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 192 °C.

‘HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): od 3,20 do 3,50 (mt, 3Η, 1H 26CH₂O a 5δ CH₂O), od 3,55 do 3,70 (mt, 3H, druhý Η 2δ CH₂O, 2β CH a 2y CH), 4,23 (mt, 1H 5y CH),

4,39 (t, J = 6 Hz, 1H, OH na 2a), 4,46 (d, J = 7 Hz, 1H, OH), 4,66 (d, J = 4 Hz, 1H, OH), 4,75 (t, J = 6 Hz, 1H, OH na 5δ), 4,96 (širolcý d, J = 6,5 Hz, 1H, 2a CH) 5,12 (d, J = 5 Hz, 1H, OH na5y), 5,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 6,74 (široký d, J = 16 Hz, 1H, 5a =CH), 6,91 (dd, J = 16 a 4,5 Hz, 1H, 5p=CH), 8,58 (s, 1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = -29,70° ± 1,0 (c= 0,5, voda)

2-(2,2,2', 2'-Tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]-dioxolanyl)-5S-yl)-5-(2-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl]-E-ethenyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: 132 mg sukcinimidu a 340 mg trifenylfosfinu se postupně přidá k roztoku 0,5 g lS-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4Ryl)-2-[S-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu v 9,6 cm^{2 3 *} tetrahydrofuranu. Potom se po kapkách přidá 40% roztok diethylazodikarboxylátu v toluenu (0,62 cm³) a reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 4 hodin, na konci kterých se přidá ještě 396 mg sukcinimid, 1,02 g trifenylfosfinu a 1,87 cm³ 40% roztoku diethylazodikarboxylátu v toluenu. Směs se míchá 48 hodin a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě v 45 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/4 pak 1/2,3 objemově), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující požadovaný produkt se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Tím se získá 340 mg 2-(2,2,2', 2'-tetra-methyl-[4R—4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2-[2,2-dimethyl- [1.3] dioxalan-4S-yl]-E-ethenyl)pyrazinu ve formě viskózního bělavého oleje (Rf = 0,7; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát).

Příklad 3

K 0,45 g 2-<2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl)-5S-yl}-5-<2S-[2,2-dimethyl- [1.3] dioxolan-4R-yl]-2-methoxyethyl)pyrazinu se přidá 62 cm³ 80% vodného roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 65 °C se zbylý hnědý olej třikrát odpaří s etherem a pak se opět zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Zbytek se převede do 4 cm³ ethanolu a překrystalizuje. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje ethanolem, prosaje vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 100 mg

1- [5-(2S-methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazm-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraolu ve formě béžového kiystalického prášku s teplotou tání 144 °C.

‘H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 2,92 a 3,02 (2 dd, J = 14 a 8 Hz a J = 14 a 4 Hz, každý 1H, 5a CH₂), 3,14 (s, 3H, OCH₃ na 5β), od 3,30 do 3,50 a od 3,50 do 3,60 (2 mts, 2H a 6H, 2β CH, 2y CH, 2δ CH₂O, 5β CH, 5y CH a 5δ CH₂O), 4,39 a 4,53 (2 t, J = 5,5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H, OH), 4,65 (široký d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,70 (d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,95 (d, J = 6,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,31 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,65 (široký s, 1H, =CH na 3)

2- (2,2,2', 2'-Tetramethyl-[4R,4'R]bi([l,3]-dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yI]-2-methoxyethyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: suspenze 104 g hydridu sodného (60% v oleji) v 5 cm³ dimethylformamidu se přidá k roztoku 1,0 g lS-(2,2—dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl-)-2-[5-(2,2,2’,2'-tetramethyl[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]ethanolu v 5 cm³ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po

-20CZ 290896 B6 dobu 30 minut a pak se přidá 0,15 cm³ methyljodidu. Směs se míchá 48 hodin, pak se přidá 25 cm³ vody a 25 cm³ ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 25 cm³ethylacetátu a organické extrakty spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný zbytek se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/2,3 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se získá 0,45 g 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]-2-methoxyethyl)pyrazinu ve formě béžové pevné látky (Rf = 0,6; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově).

Příklad 4

K 0,58 g 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimethyl- [l,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazinu se přidá 100 cm³ vodného 80% roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 16 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se zbylý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethanol/n-butanol/vodný amoniak (8/1/1 objemově). Frakce obsahující požadované produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se získá l-[5-(2R-fluor-3R,4-<Iihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4tetraol ve formě pískově zbarvené pevné látky, která se převede do směsi 1,2 cm³ ethanolu a 0,2 cm³ vody a překrystaluje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje se diethyletherem, prosaje se vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C. Tím se získá 62 mg l-[5-(2R-fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR,2S,3R,4-tetraolu ve formě bílých krystalů s teplotou tání 172 °C.

’HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm, při teplotě 30 °C): od 3,00 do 3,40 (mt, 2H, 5aCH₂), od 3,40 do 3,70 (mt, 7H, 2p CH, 2γ CH, 26CH₂O, 5yCH a 56CH₂O) 4,38 a 4,73 (2 široké t, J = 5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 56), 4,46 (d, J= 7 Hz, 1H, OH), 4,66 (d, J = 5 Hz, 1H, OH), 4,96 (široký d, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,02 (dekaplovaný d, Jhf = 44 Hz, 1H, 5β CH), 5,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,47 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,69 (široký a, 1H, =CH na 3)

2-(2,2,2',2'-Tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]-dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: 1,25 cm³diethylaminosulfidtrifluoridu se po kapkách přidá k roztoku (ochlazenému na-78 °C v atmosféře dusíku) 2,0 g lS-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan—4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl)ethanolu v 40 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se vytemperuje -10 °C. Po 4 hodinách při této teplotě se přidá 60 cm³ methanolu. Potom se směs míchá 30 minut a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Zbylý hnědý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/3 objemově). Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Tím se získá 0,67 g směsi 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]b i [ [ 1,3]-dioxolanyl]-5 S-yl)-5-(2R-[2,2-dimethyl-[ 1,3 Jdioxolan—4R-yl]-2-fluorethyl)pyrazinu a 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-12S-[2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]-2-(4-fluorbutoxy)ethyl]pyrazinu ve formě bezbarvého oleje (Rf= 0,3 pro 2 produkty; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově)).

-21 CZ 290896 B6

Příklad 5

K 0,36 g 2-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5S-yl)-S-([5R-methoxy-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-4S-yl]methyl)pyrazinu se přidá 51 cm³ vodné 80% trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C, se zbylý oranžový olej převede do 4 cm³ ethanolu a překrystaluje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje ethanolem, prosaje vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se izoluje 88 mg l-[5-(2S,4-dihydroxy-3Rmethoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraolu ve formě béžového krystalického prášku s teplotou tání 96 °C.

’HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm, za přidání několika kapek CD₃COOD): 2,79 a 2,97 (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 3 Hz, každý 1H, 5a CH₂), 3,10 (mt,lH, 5γ CH), 3,38 (s, 3H, OCH3 5y), od 3,40 do 3,70 (mt, 4H, 2β CH, 2γ CH a 2δ CH₂O), 3,50 a 3,64 (dd, J = 5 a 12 Hz a mt, každý 1H, 5δ CH₂O), 3,93 (mt, 1H, 5β CH), 4,95 (široký s, 1H, 2a CH), 8,40 (s, 1H, =CH na 6), 8,64 (s, 1H, =CH na 3)

2-(2,2,2',2'-Tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3'-dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-methoxy-2,2-dimethyl[l,3'-dioxan-4S-yl]methyl)pyrazin se připraví podle následujícího postupu: k suspenzi 0,14 g hydridu sodného (60% v oleji) v 10 cm³ dimethylformamidu ochlazené na 0 °C se pod dusíkem přidá roztok 1,24 g 2,2-dimethyl-4S-[5-(2,2,2',2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[l,3]dioxolanyl]-5Syl)pyrazin-2-ylmethyl]-[l,3'-dioxan-5R-olu v 15 cm³ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu 30 minut a pak se přidá 0,19 cm³ methyljodidu. Reakční směs se vytemperuje na teplotu místnosti 25 °C. Směs se míchá 16 hodin, pak se přidá 25 cm³ vody a 25 cm³ ethylacetátu a oddělí se vrstvy. Vodná fáze se dvakrát extrahuje 25 cm³ ethylacetátu, organické extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný zbytek se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/2,3 objemově). Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Tím se získá 0,36 g 2-(2,2,2', 2'-tetramethyl-[4R,4'R]bi[[ 1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-54[5R-methoxy-2,2^dimethyl-[l,3]dioxan-4S-yl]methyl)pyrazinu ve formě bezbarvého oleje (Rf= 0,5; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově).

Příklad 6

K 573 mg 241R,2S)-2-[(2R)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-l,2-dimethoxyethyl-5-[(2S)-2[(2R)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-methoxyethyl]pyrazinu se přidá 12,5 cm³ vodné 80% trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 5,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 45 °C se zbylý olej převede do 10 cm³ toluenu a opět se zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se chromatografícky čistí na sloupci silikagelu (0,040-0,063 mm), mobilní fáze dichlormethan/methanol (95/5 objemově) a pak ethanol/n-butanol/vodný amoniak (8/2/1 objemově), tlak l,6xl0⁵Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získaný olej se převede do ethanolu, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se několikrát převrství dichlormethanem a pak se převede do toluenu. Rozpouštědlo se odpaří a sraženina se odfiltruje za získání žluté pevné látky, která se opět převrství dichlormethanem, který se pak slije. Tím se získá 135 mg 4-[543R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diolu ve formě světle žluté pevné látky s teplotou tání 84 °C.

’H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 2,82, 3,08 a 3,33 (3 s, každý 3H, OCH₃), 2,93 a 3,05 (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 4 Hz, každý 1H, 5a CH₂), od 3,30 do 3,50 (mt, 3H odpovídající 5δ CH₂O a 2β CH), od 3,50 do 3,70 (mt, 5H, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5β CH a 5γ CH),

-22CZ 290896 B6

4,46 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 25), 4,55 (t, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 55), 4,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H, 2a CH), 4,81 (mt, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ), 8,52 (s, 1H, =CH na 6), 8,56 (s, 1H, CH na 3)

2-( 1 R,2S)-2-[(2R)-l ,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-l ,2-dimethoxyethyl-5-[(2S)-2-((2R)-l ,4dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl]-2-methoxyethyl]pyrazin lze připravit následujícím postupem: roztok 0,5 g 2-( 1 R,2S)-2-[(2R}-l ,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-l,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2[(2R)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyethyl]pyrazinu v 7 cm³ dimethylformamidu se přidá (atmosféra argonu, 0 °C) k suspenzi 150 mg hydridu sodného v 5 cm³ dimethylformamidu. Žlutá suspenze se míchá 0,5 hodiny a pak se pomalu přidá 0,21 cm³ methyljodidu. Teplota se pak zvýší na 15 °C a po kapkách se přidá 25 cm³ vody. Reakční směs se třikrát extrahuje 25 cm³ethylacetátu. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiitruje se a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 ^PC. Tím se získá 0,58 g 2-(lR,2S)-2-[(2R}-l,4-dioxaspiro[4,5]-dec-2-yl)-l,2-dimethoxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-l,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl]-2methoxyethyljpyrazinu ve formě žlutého oleje, který se použije v následujícím kroku.

2-( 1 R,2S)-2-[(2R)-l ,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-l ,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2-[(2R)-l ,4dioxaspiro-[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyethyl]pyrazin lze získat následujícím způsobem:

2,54 cm³ cyklohexanonu a 31 mg monohydrátu paratoluensulfonové kyseliny se postupně přidá při teplotě 20 °C k suspenzi 500 mg 2-[(lR,2S,3R)-( 1,2,3,4-tetrahydroxy-butyl)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-trihydroxybutyl)]-pyrazinu v 12 cm³ dimethylformamidu. Získaný roztok se 2 hodiny 45 minut míchá při teplotě 20 °C. Potom se přidá síran hořečnatý a reakční směs se míchá dalších 16 hodin při teplotě 20 °C. Směs se pak několik minut zahřívá na 60 °C, čímž vznikne mléčně bílé zbarvení. Směs se vytemperuje na 20 °C a zředí se směsí 10 cm³ destilované vody a 10 cm³ethylacetátu. Organická fáze se dvakrát promyje 10 cm³ destilované vody. Vodné fáze se spojí a jednou se extrahují 10 cm³ ethylacetátu. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují na fritě a pak se zahustí do sucha za sníženého tlaku (0,27 kPa) při teplotě 30 °C. Tím se získá 910 mg světle žluté pěny, která se převede do 10 cm³ ethyletheru. Směs se míchá 10 minut při teplotě 20 °C a pak se nerozpustný materiál odfiltruje na fritě a promyje 5 cm³ ethyletheru za získání bílého produktu, který se vysuší při 40 °C za sníženého tlaku (0,27 kPa). Tím se získá 417 mg 2-( 1 R,2S)-2-[(2R)-l ,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-l ,2-dihydroxyethyl-5-[(2S)-2[(2R)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-4ihydroxyethyl]pyrazinu ve formě pevné bílé látky.

’HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d6, δ v ppm): od 1,25 do 1,65 (nerozlišený pík, 20 H, 10 CH₂ 2 cyklohexylů), 2,76 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,04 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂), 3,61 (dt, J = 7 a 1,5 Hz, 1H, 2β CH), 3,77 (mt, 1H, 5β CH), od 3,80 do 3,95 a od 3,95 do 4,10 (2 mt, 3H a 2H, 5yCH, 25 CH₂O a 55CH₂O), 4,18 (mt, 1H, 2yCH), 4,80 (mt, 2H, 2a CH a OH 2β), 5,02 (d, J = 7 Hz, 117, OH na 5β), 5,54 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,65 (s, 1H, =CH na 3)

4-[S-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diol lze připravit podobně, ale za použití l-{5-[2(S)-hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl-[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethan-l(R),2(S)-diolu.

l-{5-[2(S)-Hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl-[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl-[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethan-l(R),2(S)-diollze získat následujícím způsobem: k roztoku 1 g deoxyfruktosazinu v 27 cm³ pyridinu se přidá

2,3 cm³ l,3-dichlor-l,l,3,3-tetraisopropyldisiloxanu (za míchání a v dusíkové atmosféře). Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 41 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 60 °C se zbylý olej třikrát odpaří s 30 cm³ pentanu a pak se zahustí za stejných podmínek. Získaný pevný zbytek se rozpustí v 50 cm³ dichlormethanu a postupně se dvakrát promyje 30 cm³ vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 30 cm³ vody a pak dvakrát 30 cm³nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Získaný olej se chromatograficky čistí na

-23CZ 290896 B6 sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (gradient od 1/4 do 1/2 objemově), tlak 1,5x10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 1,5 g l-{5-[2(S)-hydroxy-2-(2,2,4,4tetraisopropyl-[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraisopropyl[l,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)ethan-l(R),2(S)-diolu ve formě bílé pěny steplotou tání 87 °C.

'HNMR spektrum (250 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): od 0,80 do 1,30 (mt, 56H, 8 CH (CH₃)₂), 2,78 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,17 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂), 3,53 (široký t, J = 9 Hz, 1H, 20 CH), od 3,60 do 3,70 (mt, 4H, 5β CH, 5γ CH, 1H 2δ CH₂O a 1H 5δ CH₂O), od 4,05 do 4,30 (mt, 3H, 2γ CH, druhý Η 2δ CH₂O a druhý H 58 CH₂O), 4,82 (d, J = 8 Hz, 1H, OH na 20), od 4,90 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 5β OH), 5,46 (d, J = 6 Hz, 1H, 2a OH); 8,43 (s, 1H: =CH na 6); 8,66 (s, 1H; =CH na 3);

αο²⁰ = -11,1° ± 0,5 (c = 0,5; dichlormethan)

4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]-pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxy-butan-l,2-diol se připraví podobným způsobem, jako l-[5-(3,4-0-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]butan-3,4A-benzyliden-lR,2S,3R,4-tetraol.

—[5—(3,4-O-benzy 1 iden-2 S,3 R,4-trihydroxybuty l)-pyrazin-2-yl]butan-3,4-O-benzyl idenlR,2S,3R,4-tetraol se připraví následujícím způsobem: Roztok 2,0 g deoxafruktosazinu v 24 ml dimethylformamidu se při 20 °C pod argonem přidá k 20 ng kyseliny D-kafrsulfonové. Bílá suspenze se zahřeje na 50 °C, čímž se odbarví, potom se přidá 5 ml dimethylacetalu benzaldehydu. Roztok se míchá při 50 °C 20 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a přidá se 60 ml vody. Směs se dvakrát extrahuje 20 ml ethylacetátu, promyje se hydrogenuhličitanem sodným, suší se nad síranem hořečnatým a filtruje se. Organické vrstvy se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C a oranžový zbytek se čistí pomocí kolonové chromatografie na silikagelu (0,040-0,063 mm) za eluce směsí dichlormethan/methanol (95/5 objemově). Frakce obsahující produkt se odpaří za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C za získání l-[5-(3,4O-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-butan-3,4-O-benzyliden-lR,2S,3R,4tetraolu jako směsi stereoizomerů 4/6 ve formě žlutého oleje. Olej se trituroval při 70 °C diethyletherem za získání bílé pevné látky [*H NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)SO d₆, δ v ppm); směs diastereoizomerů přibližně 40/60: 2,34 (dd široký, J = 14 a 10 Hz, 1H; 1H od CH₂ 5a); 3,09 (d široký, J = 14 Hz, 1H; H od CH₂ 5a); 3,70 až 4,50 (mt, 8H; ΟΗ2β -CH 2γ -CH₂O 28 - CH 5β- CH 5γ a CH₂O 5δ); 4,83 (s široký, 1H; CH 2a); 5,00 (d široký, J = 5 Hz, 1H; OH na 2y); 5,21 (d široký, J = 3 Hz, 1H; OH na 5β; 5,69 (mt, 1H; OH na 2a); 5,77- 5,79 a 5,90 (3s, 2H celkem; 2 OCHO); 8,46 a 8,49 (2s, 1H celkem: =CH na 6); 8,70 (s, 1H; =CH na 3)].

Další frakce z chromatografie poskytnout l-[5-(2,4-O-benzyliden-2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butan-2,4,0-benzy 1 iden-1 R,2S,3 R,4-tetraol.

Příklad 7

Při dodržení stejného postupu jako u předchozích příkladů, ale za použití (2,2-diisopropyl[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)methyl]pyrazin-2-yl}methan-lR-olu se získá 4-[5-(3R-methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l ,3 S-diol.

(2,2-Diisopropyl-[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-4S-yl-5-{(2,2-diisopropyl-[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol—4S-yl)methyl]pyrazin-2-yl}methan-lR-ol lze získat následujícím způsobem:

2,1 cm³ diisopropylsilyl-bis-trifluormethansulfonátu se za míchání přidá pod dusíkem k roztoku 1 g deoxyfruktosazinu v 27 cm³ pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu

-24CZ 290896 B6 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C se zbylý olej třikrát odpaří s 30 cm³ pentanu a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Získaný olej se rozpustí v 50 cm³ dichlormethanu a postupně se promyje dvakrát 30 cm³ vodné kyseliny chlorovodíkové, dvakrát 30 cm³ vody a pak dvakrát 30 cm nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa, 40 °C). Získaná pěna se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově), tlak l,5xl0⁵Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaná pěna se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/1 objemově), tlak 1,5x10⁵. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 60 mg (2,2-diisopropyl[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diisopropyl-[l,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)methyl]pyrazin-2-yI}methan-lR-olu ve formě bílé pěny s teplotou tání 54 °C.

’H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm) od 0,65 do 1,15 (mt, 28H, 4 CH(CH₃)₂), 2,80 (dd, J= 14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,28 (mt, druhý H 5a CH₂), 3,40 (mt, 1H, 5yCH), 3,68 (mt, 2H, 1H 2d CH₂O a 1H 5δ CH₂O), 3,83 (mt, 1H, 2γ CH), od 3,90 do 4,05 (mt, 3H, 2β CH, druhý Η 2δ CH₂O a druhý Η 5δ CH₂O), 4,13 (široký t, J = 9,5 Hz, 1H, 5β CH), 4,99 (široký d, J = 5,6 Hz, 1H, 2a CH), 5,22 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2γ), 5,34 (d, J = 6 Hz, 1H, 5γ OH), 5,39 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2a, 8,41 (s, 1H, =CH na 6), 8,70 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = -38,3° ± 0,8 (c = 0,5, dichlormethan)

Příklad 8

K 54 mg 2-fluor-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan—4R-yl]ethanolu se přidá 8 cm³ vodného 80% roztoku trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 45 °C se zbytek převede do toluenu a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Postup se ještě jednou zopakuje. Zbylý hnědý olej se rozpustí v 5 cm³ methanolu, zfiltruje se přes filtrační papír a pak se opět zahustí za stejných podmínek. Zbylý žlutý olej se převede do 0,4 cm³ ethanolu a překrystalizuje se. Získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje se 0,1 ml ethanolu, prosaje vzduchem a pak se vysuší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 25 °C. Tím se získá 31 mg 4-fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-butan-lR,2S,3R-triolu ve formě béžového krystalického prášku s teplotou tání 141 °C.

'HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 2,76 a 3,08 (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 2 Hz, každý 1H, 5a CH₂), od 3,30 do 3,45 (mt, 2H, 1H 5δ CH₂O a 5γ CH), od 3,50 do 3,70 (mt, 1H, druhý Η 56 CH₂O), 3,64 (široký d, J = 9 Hz, 1H, 2β CH), 3,80 (mt, 1H, 5β CH), od 3,70 do 3,90 (mt, 1H, 2γ CH), od 4,35 do 4,70 (mt, Jhp = 48 Hz, 2H, 26 CH₂F), 4,97 (široký s, 1H, 2a CH), 8,44 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,67 (široký s, 1H, =CH na 3).

2-Fluor-lS-[5R-(5-{(5R-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]ethanol se připraví podle následujícího postupu: 0,84 cm³ l,0M roztoku tetra(n-butyl)amoniumfluoridu v tetrahydrofuranu se po kapkách přidá pod argonem k roztoku 210 mg 2-fluor-lS-[5R-(5-{(5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl}-2,2dimethyl-[l,3'-dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-<iimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]ethanolu v 20 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při 25 °C po dobu 1,5 hodiny. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C se jantarový olej chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,040-0,063 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan 9/1 objemově, tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 54 mg 2-fluor-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymethyl)-2,2-dimethyl-25CZ 290896 B6 [1.3] dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-^lR-yl]ethanolu ve formě žlutého oleje; (Rf= 0,2; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 9/1 objemově.

2-Fluor-l S-[5R-(5-{ [5R-(t-butyldifenyl-silanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4Syl]-methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4R-yl]-ethanol se připraví podle následujícího postupu: 0,32 cm³ diethylaminosulfidtrifluoridu se po kapkách přidá (-45 °C, pod argonem) k roztoku 1,0 g 2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-lR-(5R-{5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl-methyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl)-ethanolu v 6 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě -45 °C po dobu 2 hodin a pak se po kapkách přidá 0,2 cm³ methanolu, pak se vytemperuje na 25 °C a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Vzniklý hnědý olej se rozpustí v 50 cm³dichlormethanu a třikrát se extrahuje 5 cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při 40 °C. Zbylý hnědý olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan 1/9 objemově, tlak l,5xl0^sPa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,17 g 2-fluor-lS-[SR-(5-{[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl]methyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimethyl- [1.3] dioxolan-4R-yl]ethanolu ve formě viskózního žlutého oleje; (Rf=0,3, tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/2,3 objemově).

2-(t-Butyldifenylsilanyloxy)-lR-(5R-{5-[5R-(t-butyIdifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl- [1.3] dioxolan-4S-ylmethyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4S-yl)ethanol se připraví podle následujícího postupu: 5 cm³ 2,2-dimethoxypropanu a pak 0,01 g paratoluensulfonové kyseliny se za míchání přidá k roztoku 1 g l-[5-(4-(t-butyldifenylsilanyloxy)-2S,3Rdihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]butan-lR,2S,3R-triolu v 50 cm³dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 42 hodin. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 60 cm³ dichlormethanu a dvakrát se promyje 20 cm³ vodným 5% roztokem hydrogenuhličitanu a pak dvakrát 20 cm³vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatograficky čistí na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze ethylacetát/cyklohexan (1/9 objemově), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakce obsahující očekávané produkty se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Tím se získá 0,3 g 2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-l R-(5R-{ 5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl-methyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-yl)ethanol ve formě viskózního žlutého oleje.

*HNMR spektrum (400 MHz, DMSO-d₆, δ v ppm): 0,90 a 1,01, (2 s, každý 9H, 2 C(CH₃)₃) 1,22, 1,35, 1,44 a 1,46 (4 s, každý 3H, 4 CH₃), 3,08 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂v, 3,15 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂), 3,60 (limitovaný AB, 2H, 26 CH₂O), 3,71 (dd, J =11 a 5 Hz, 1H, 1H 5δ CH₂O), od 3,80 do 3,95 (mt, 2H, druhý H 56 CH₂ a 2γ CH), 4,32 (q, J = 5 Hz, 1H, 5γ CH), 4,48 (dd, J = 7 a 5 Hz, 1H, 2β CH), 4,70 (mt, 1H, 5β CH), 5,14 (d, J = 7 Hz, 1H, 2a CH), 5,19 (d, J = 5 Hz, 1H, OH na 2y), od 7,35 do 7,80 (mt, 20H, aromatické H 4 fenylů), 8,53 (s, 1H, CH na 6), 8,68 (s, 1H, =CH na 3) a_D ²⁰ = -32,6° ± 0,8 (c = 0,5, dichlormethan);

Rf = 0,30; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu eluent; ethylacetát/cyklohexan 1/4 objemově)

Z tohoto sloupce se rovněž izoluje 0,2 g 4R-(t-butyldifenylsilanyloxymethyl)-6R-{5-[5R-(tbutyldifenylsilanyloxymethyl)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4S-ylmethyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimethyl-[l,3]dioxan-5S-olu ve formě žlutého oleje.

-26CZ 290896 B6 'Η NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dó, δ v ppm): 1,01 a 1,05 (2s, každý 9H, 2 C(CH₃)₃), 1,24, 1,36 a 1,50 (3 s, 3H, 6H a 3H, 4 CH₃), 3,03 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,12 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η 5a CH₂). 3,70 (dd, J = 11 a 5,5 Hz, 1H, 1H 5δ CH₂O), od 3,75 do 3,95 (mt, 4H, 2yCH, 2δ CH₂O a druhý Η 5δ CH₂O), 4,03 (mt, 1H, 2β CH), 4,32 (mt, 1H, 5yCH),

4,70 (mt, 1H, 5β CH), od 4,95 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 2β OH), od 7,35 do 7,55 a od 7,60 do

7,80 (2 mts, 12H a 8H, aromatické H 4 fenylů); 8,46 (s, 1H, =CH na 6), 8,53 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = -47,5° ± 1,5 (c = 0,5, dichlormethan);

Rf = 0,24; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethylacetát/cyklohexan 1/4 objemově) l-[5-(4-(t-Butyldifenylsilanyloxy)-2S.3R-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]butan-lR,2S,3R-triol se připraví podle následujícího postupu: 4,3 cm³ t-butyldifenylchlorsilanu se za míchání přidá k roztoku 2 g deoxyfruktosazinu v 55 cm³ pyridinu. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 68 hodin, pak se přidá 0,5 cm³ terbutyldifenylchlorsilanu a míchání pokračuje 8 dni. Po zahuštění za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 60 °C se zbylý olej rozpustí v 100 cm³ dichlormethanu a třikrát se promyje 30 cm³ vody. Organická fáze se vysuší síranem hořečnatým a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný olej se chromatografuje na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm), mobilní fáze methanol/dichlormethan (1/49 objemově), tlak 1,5x10⁵ Pa. Frakce obsahující očekávaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2.7 kPa) při 40 °C. Tím se získají 4 g l-[5—(4—(t—butyldifenylsilanyloxy)-2(S),3(R)-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]butanl(R),2(S),3(R)-triolu ve formě žluté pěny (Rf = 0,13; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent methanol/dichlormethan (1/19 objemově).

Sloučeniny vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti. Jsou to hypoglykemická činidla.

Hypoglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se určila pomocí hypoglykemické odezvy při orálním podávání glukózy normoglykemických myší podle následujícího postupu:

Albíni švýcarských myší o hmotnosti 22 až 26 g se nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci této doby se měřila glykemie a okamžitě potom se orálně podávala dávka 2 g/kg glukózy. 0 30 minut později se znovu změřila glykemie. Vybraly se myši, jejichž hyperglykemická odezva byla vyšší než 170 mg/dl a použily se pro určení hypoglykemické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.

Takto vybrané myši se rozdělily do skupin přibližně po 10 zvířatech. Některé skupiny dostaly roztok 3 až 50 mg/kg testované sloučeniny ve vehikulu, jako je voda nebo směs methylcelulóza/tween a voda, nebo samotné vehikulum denně pomocí gastrické intubace. Léčení trvalo 4 dny. Ve čtvrtém dni po ukončení léčení dostala zvířata dávku glukózy (2 g/kg) a po 20 až 40 minutách se změřila glykemie. Vypočetla se procentuální inhibice hyperglykemické odezvy na podávání glukózy vzhledem k odezvě změřené u zvířat léčených vehikulem.

Při tomto testu vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu procentuální inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu mají nízkou toxicitu. Při orálním podávání myším je jejich LD₅₀ vyšší než 2000 mg/kg.

Při léčení lidí jsou tyto látky vhodné pro prevenci a léčení diabetů, zejména diabetů typu II (NID diabetes), diabetů při obezitě, diabetů ve věku okolo 50 let, metapletorického diabetů, diabetů postihujícího starší lidi a lehkého diabetů. Mohou se použít jako doplněk při léčbě insulinem při diabetů závislém na insulinu, kdy umožňují postupné snížení dávek insulinu, při

-27CZ 290896 B6 nestabilním diabetů, diabetů odolnému proti insulinu, a jako doplněk hypoglykemických sulfamidů, pokud tyto látky neposkytují dostatečné snížení glykemie. Tyto látky se mohou také použít při komplikacích diabetů, jako je hyperlipemias, poruchy metabolismu tuků, dyslipemias a obezita. Jsou také vhodné při prevenci a léčení lézí při ateroskleróze a jejích komplikacích (koronopathie, infarkt myokardu, kardiomyopathie, postup těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé komory, různé ateriopathie, arteritidy dolních končetin s kulháním a progresí k vředům a gangréně, mozkově cévní nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního původu), diabetické retinopathie a všech jejích projevů (zvýšení propustnosti kapilár, kapilární thrombóza a dilatace, mikroaneurysmus, arteriovenézní shunt, roztahování cév, tečkovité a skvrnité krvácení, výpotky, skvrnité edémy, projevy proliferační retinopathie: nové cévy, proliferační retinitidní jizvy, krvácení sklivce, retinální odchlípnutí), při diabetických očních komplikacích, diabetické neuropathii v jejích různých formách (periferní polyneuropathie a její projevy, jako je paraestesiáza, hyperestesiáza a bolest, mononeuropathie, radiokulopathie, autonomní neuropathie, diabetická amyotrofie), při projevech diabetů na nohách (vředy dolních končetin a nohou), při diabetické neuropathii v jejích dvou difuzních a modulárních formách, ateromatose (vzrůst HDL lipoproteinů vyvolávající eliminaci cholesterolu zplaku ateromu, pokles LDL lipoproteinů, pokles poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, pokles přilnavosti plaku), při hyperlipemii a dyslipemii (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace uricemie, normalizace A a B apoproteinů), katarakty, arteriální hypertenze a její následky.

Léčiva podle předkládaného vynálezu se skládají ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kombinace těchto sloučenin, v čistém stavu nebo ve formě prostředků, ve kterých jsou smíseny s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným produktem, který může být buď inertní, nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.

Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granule. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý, v proudu argonu. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například jedno nebo více mazadel, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (dražé) nebo polevu.

Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo kapalné parafiny. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, zahušťovadla, příchutě nebo stabilizační látky.

Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou roztoky ve vodné nebo nevodné formě, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace se může provést několika způsoby, například aseptizační filtrací, přidáním sterilizačních činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.

Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, vody, oční kapky, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.

-28CZ 290896 B6

Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 150 mg a 600 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž se jednotlivé dávky pohybují mezi 50 mg až 200 mg aktivní látky.

Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má léčit.

Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.

Příklad A

Tvrdé želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití obvyklého postupu:

Aktivní složka 50mg

Celulóza18 mg

Laktóza 55mg

Koloidní oxid křemičitý 1mg

Sodná sůl karboxymethylškrobu 10mg

Mastek 10mg

Stearát hořečnatý 1mg

Příklad B

Tablety obsahující 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se podle obvyklého postupu:

Aktivní složka

Laktóza

Celulóza

Polyvidon

Sodná sůl karboxymethylškrobu

Mastek

Stearát hořečnatý

Koloidní oxid křemičitý

Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 pro povrchovou úpravu tablet potažených filmem obsahujících mg

104 mg mg mg mg mg mg mg

245 mg

Příklad C

Injektovatelný roztok obsahující 50 mg aktivní složky, který má následující složení:

Aktivní složka	50 mg
Kyselina benzoová	80 mg
Benzylalkohol	0,06 ml
Benzoát sodný	80 ml
Ethanol 95 %	0,4 ml
Hydroxid sodný	24 mg
Propylenglykol	1,6 ml
Voda	qs do 4 ml

-29CZ 290896 B6

Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Léčivo, vyznačuj ící se t í m , že obsahuje nejméně jeden polyhydroxybutylpyrazin vzorce I:

kde:

buď (A) R₉ a Rio jsou stejné a každý představuje skupinu -CH2OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, Rje skupina-CHOH- a jeden ze substituentů R_b R2, R5 a Ré je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -€H(NHR₇)- nebo skupina -CH(ORg)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, nebo (b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_b R4 a Ré jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR₈)-, nebo (c) Ri a Ré jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R2, R4 a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇)- nebo skupinu -CH(OR$}-, nebo (d) R_b R4, R₅ a Ré jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃-jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_b R₂, R4, R₅ a Ré jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CF2F nebo skupina -CH₂OH, R_]0 je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R₁₀ nejsou oba skupina -CH2OH; R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

Re je alkylová skupina, skupina -alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu nebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina nebo dialkylaminoskupina,

Het je nasycený nebo nenasycený, mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, alkylové a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo jeho stereoizomery nebo, u sloučenin, kde skupina -R2-R₃-je skupina -CH=CH-,jeho cis nebo trans formu, nebo jeho soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

-30CZ 290896 B6

2. Léčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že v polyhydroxybutylpyrazinu vzorce I je Het heterocyklus vybraný z 2-, 3- nebo 4-pyridylové skupiny, imidazolylové skupiny, thiazolylové skupiny a oxazolylové skupiny.

3. Léčivo podle nároku 1,vyznačující se tím, že polyhydroxybutylpyrazin vzorce I je vybrán z následujících sloučenin:

l-[5-(3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-(5-(2R-fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,4-dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, 4-(5-(3R,4-dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diol, 4-fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R-triol,

4-(5-(3 R-methoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimethoxybutan-l,3S-diol a jeho solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

4. Léčivo, vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nejméně jeden polyhydroxybutylpyrazin vzorce I definovaný podle nároku 1, kde:

buď (A) R9 a R₁₀ oba jsou skupina -CH₂OH a buď (a) R3 je methylenová skupina, R4 je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R], R₂, R5 a R« je skupina -CHF- nebo skupina -CH(ORg)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, nebo (b) R₂ a R₅ jsou skupina -CHOH-, R3 je methylenová skupina a R_b R4 a R« jsou stejné a každý je skupina -CH(ORg)-, nebo (c) Ri a R« je skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý je skupina -CH(OR₈)-, nebo (d) Rj, R4, R₅ a R« je každý skupina -CHOH- a -R2-R₃- je skupina -CH=CH- nebo (B) R_b R₂, R4, R₅ a Ré je každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂OH, R10 je skupina -CH₂F,

Rg je alkylová skupina, jeho stereoizomery, cis a trans formy sloučenin, kde skupina -R₂-R3- je skupina -CH=CHa jeho soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

5. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jeden polyhydroxybutylpyrazin vzorce I vybraný z následujících sloučenin:

1 -(5-(3 S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S-Methoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-(5-(2R-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,4-Dihydroxy-3R-methoxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R,4-tetraol, 4-(5-(3R,4-Dihydroxy-2S-methoxybutyl)]pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimethoxybutan-l,2-diol, 4-Fluor-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3R-triol a jeho soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

-31 CZ 290896 B6

6. Polyhydroxybutylpyrazin vzorce I kde:

buď (A) R₉ a Rio jsou stejné a každý představuje skupinu -CH₂OH a buď

a) Rj je methylenová skupina, R4 je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_b R₂, R₅ a Ré je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(OR_g)~ a ostatní jsou skupina -CHOH-, nebo

b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R_b R4 a Re jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(ORg)-, nebo

c) Rj a Re jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇)- nebo skupinu -CH(OR₈)-, nebo

d) R], R4, R₅ a Re jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃-jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_b R₂, R4, R₅ a R jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R₉ je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R10 je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R₉ a R]₀ nejsou oba skupina -CH₂OH, R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

R₈ je alkylová skupina, skupina -alk-COOH nebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Het je nasycený nebo nenasycený mono- di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a jeden nebo více heteroatomů vybraných ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry a atom dusíku, alkylové a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo jeden z jeho stereoizomerů nebo, u sloučenin, kde skupina -R₂-R₃-je skupina -CH=CHjeho cis nebo trans forma, nebo jeho soli, kromě sloučeniny vzorce

-32CZ 290896 B6

7. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů obecného vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a Rjo je každý skupina -CH₂OH a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH5 zbytek a jeden zR_b R₂, R5 a Rj reprezentuje karbonylovou skupinu a ostatní reprezentují

-CHOH- zbytek, nebo R, a R« každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje karbonylovou skupinu, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a Rj, R4 a Rů jsou stejné a každý reprezentuje a karbonylovou skupinu, vyznačující se tím, že se 10 derivát vybraný ze sloučenin vzorců Π až IX

-33CZ 290896 B6

-34CZ 290896 B6 kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Re reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, kdy alkylové nebo alkoxylové zbytky 5 a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomeiy těchto derivátů, oxiduje, potom se z hydroxylových skupin odstraní chránící skupiny a produkt se izoluje a popřípadě se převede na sůl.

8. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I podle nároku 6 kde R₉ a Ri₀ každý 10 reprezentuje -CH₂OH zbytek a R₃ reprezentuje methylenový zbytek, Rj reprezentuje -CHOHzbytek a jeden zR_b R₂, R₅ a Ré zbytků reprezentuje methylenový zbytek a ostatní reprezentují -CHOH- zbytek; nebo Ri a Ré každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje methylenový zbytek; nebo R₂a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek a R_b R₃, R4 a Ré každý reprezentuje methylenový 15 zbytek, vyznačující se tím, že se alkyl nebo fenylchlorthionokarbonát kondenzuje s derivátem vybraným ze sloučenin vzorců Π až IX

-35CZ 290896 B6

-36CZ 290896 B6 kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Re reprezentuje alkylový zbytek nebo fenylový zbytek, kde alkylové a alkoxylové 5 zbytky a části obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomerem tohoto derivátu, potom se odstraní chránící skupiny z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

9. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I podle nároku 6, kde buď (A) R₉ a Ri₀ je 10 každý skupina -CH₂OH a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOHzbytek a jeden zR_b R₂, R₅ a R$ reprezentuje -CHF- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek, nebo Ri a Re každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo R₂ a R₅každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R4 a R$ jsou 15 stejné a každý reprezentuje -CHF- zbytek, nebo (B) Ri, R₂, R4/R5 a R_é každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R₉ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, Ri₀ reprezentuje zbytek -CH₂F nebo -CH₂OH zbytek, R9 a R10 nejsou současně -CH₂OH zbytek, vyznačující se tím, že se derivát vybraný ze sloučenin vzorců Π až IX

-37CZ 290896 B6

-38CZ 290896 B6 kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a Rc reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek, kdy alkylové nebo alkoxylove zbytky 5 obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer tohoto derivátu, fluoruje, potom se odstraní chránící hydroxylové skupiny a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

10. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a R₁₀ každý 10 reprezentuje -CH₂OH zbytek a bud’R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R4 reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden z R_b R₂, R₅ a R₆ zbytků reprezentuje -CH(NHR₇)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek nebo Ri a R$ každý reprezentuje -CHOH-zbytek, R₃reprezentuje methylenový zbytek a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý reprezentuje -CH(NHR₇)~ zbytek nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a 15 R_b R4 a R$ jsou stejné a každý reprezentuje-CH(NHR₇)~ zbytek, v y z n a č u j í c í se tím, že se derivát vybraný ze sloučenin vzorců Ila až Ixa

-39CZ 290896 B6

-40CZ 290896 B6 kde R reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, R reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem, R reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a R reprezentuje azidový zbytek, kde 5 alkylové a alkoxylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer takového derivátu, redukuje, potom popřípadě následuje reakce s derivátem vzorce HalR₇, kde R₇ má stejný význam jako v nároku 4, Hal reprezentuje atom halogenu, odstraní se chránící skupiny z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

11. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a Ri₀ je každý skupina -CH₂OH a buď R₃ reprezentuje methylenový zbytek, R reprezentuje -CHOH- zbytek a jeden zR_b R₂, R₅ a R zbytků reprezentuje -CH(OR)- zbytek a všechny ostatní reprezentují -CHOH- zbytek nebo R₂ a R každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový 15 zbytek a R₂, R a R5 jsou stejné a každý reprezentuje -CH(OR)- zbytek, nebo R₂ a R₅ každý reprezentuje -CHOH- zbytek, R₃ reprezentuje methylenový zbytek a R_b R a R jsou stejné a každý reprezentuje -CH(OR)- zbytek, vyznačující se tím, že derivát vzorců Π až IX

-41 CZ 290896 B6

-42CZ 290896 B6 kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zbytek, alkyldifenylsilylový zbytek nebo dialkylfenylsilylový zbytek, Rb reprezentuje fenylový zbytek popřípadě substituovaný alespoň jedním alkoxylovým zbytkem a R« reprezentuje alkylový nebo fenylový zbytek a, kde alkylové a alkoxylové zbytky obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo stereoizomer takového derivátu, reaguje s derivátem HalRg, kde Rg má význam uvedený v nároku 4, z hydroxylových skupin se odstraní chránící skupiny a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

12. Způsob přípravy polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I podle nároku 6, kde R₉ a Ri₀ je každý skupina -CH₂OH a R_b R₄, R₅ a Re jsou každý zbytek -CHOH- a -R₂-R₃- je zbytek -CH=CH-, vyznačující se tím, že se derivát vzorce kde Rd je zbytek -OSO₂-Re a Re je methylová skupina, trifluormethylová skupina nebo 4-methylfenylová skupina; nebo stereoizomer tohoto derivátu, dehydratuje, potom se odstraní chránící skupiny, z hydroxylových skupin a produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl.

13. Použití polyhydroxybutylpyrazinů vzorce I:

kde:

buď (A)R₉ a Rio jsou stejné a každý představuje skupinu -CH₂OH a buď (a) R₃ je methylenová skupina, R4 je skupina -CHOH- a jeden ze substituentů R_b R₂, R₅ a Re je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR?)- nebo skupina -CH(ORg)- a ostatní jsou skupina -CHOH-, nebo

-43CZ 290896 B6 (b) R₂ a R₅ jsou každý skupina -CH0H-, R₃ je methylenová skupina a R_1} R4 a Re jsou stejné a každý je karbonylová skupina, methylenová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR₇)- nebo skupina -CH(ORg)-, nebo (c) Ri a R^ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina a R₂, R4 a R₅ jsou stejné a každý představuje karbonylovou skupinu, methylenovou skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR₇)~ nebo skupinu -CH(OR₈), nebo (d) R_b R4, R₅ a R₆ jsou každý skupina -CHOH-, a -R₂-R₃-jsou skupina -CH=CH-, nebo (B) R_b R₂, R4, R₅ a R^ jsou skupina -CHOH-, R₃ je methylenová skupina, R9 je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH a R10 je skupina -CH₂F nebo skupina -CH₂OH, R9 a R10 nejsou oba skupina -CH₂OH, R₇ je atom vodíku nebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar nebo skupina -CO-Het,

Het je nasycený nebo nenasycený mono-, di- nebo tricyklický heterocyklus obsahující 1 až 9 atomů uhlíku a 1 nebo 2 heteroatomy vybrané z kyslíku, dusíku a síry, alkylové a alkoxyskupiny a části obsahují 1 až 6 atomů uhlíku a jsou přímé nebo rozvětvené, nebo jednoho zjejího stereoizomerů nebo, u sloučenin, kde skupina -R2-R₃- je skupina -CH=CH-, jej cis nebo trans formy, nebo jedné z jejích solí s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami, pro přípravu léčiva pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.