CZ290908B6 - Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje - Google Patents
Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290908B6 CZ290908B6 CZ2000122A CZ2000122A CZ290908B6 CZ 290908 B6 CZ290908 B6 CZ 290908B6 CZ 2000122 A CZ2000122 A CZ 2000122A CZ 2000122 A CZ2000122 A CZ 2000122A CZ 290908 B6 CZ290908 B6 CZ 290908B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- tetraol
- butane
- pyrazin
- trihydroxybutyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 34
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 13
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 claims description 7
- -1 inorganic acid salt Chemical class 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 claims description 6
- NPWQIVOYGNUVEB-JKCCIXDMSA-N (1r,2r,3r)-1-[5-[(1r,2r,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl]pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C1=CN=C([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO)C=N1 NPWQIVOYGNUVEB-JKCCIXDMSA-N 0.000 claims description 5
- FBDICDJCXVZLIP-VSSNEEPJSA-N (1r,2s,3r)-1-[5-[(2s,3r)-2,3,4-trihydroxybutyl]pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC1=CN=C([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C=N1 FBDICDJCXVZLIP-VSSNEEPJSA-N 0.000 claims description 5
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 claims description 5
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical group OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 claims description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical group OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 claims description 2
- BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N D-psicose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N D-sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 claims description 2
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical group OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N aldehydo-D-talose Chemical group OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 claims description 2
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001763 D-gulosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims 1
- LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N L-fructose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N 0.000 claims 1
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 claims 1
- GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N aldehydo-L-talose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N 0.000 claims 1
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MBHUNOHYVYVNIP-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1R,2R,3R,4-tetraol Natural products OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)CO)=N1 MBHUNOHYVYVNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyruvic acid Chemical compound OCC(=O)C(O)=O HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 5-amino-3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound NC1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 XZXLYGAUEAPJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014701 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 108010043652 Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N hydroxypyruvaldehyde Chemical compound OCC(=O)C=O JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
L iva obsahuj c jako aktivn slo ku alespo jednu slou eninu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. zna stereoizomern formy °et zce II: -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.OH a bu to R.sub.2.n. zna atom vod ku a R.sub.3.n. zna stereoizomern formy °et zce III: -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.OH, nebo R.sub.2.n. zna stereoizomern formy °et zc II: -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.OH nebo III: -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.OH a R.sub.3.n. zna atom vod ku, nebo n kterou z jej ch sol ; nov stereoizomery slou enin obecn ho vzorce I, jejich soli, a zp sob jejich p° pravy. Pou it pro l bu a prevenci diabetu.\
Description
Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů polyhydroxyalkylpyrazinu, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
K. Nishie a kol. popisují v Toxicology and Applied Pharmacology 17, 244-249 (1970) farmakologii hydroxyalkylpyrazinu jako antikonvulzivních léčiv.
H. Tsuchida a kol. popisují v Dev. Food Sci., díl 13, 84-04 (1986) identifikační údaje o nových polyhydroxyalkylpyrazinech v komerčních karamelových barvách.
Předkládaný vynález popisuje použití podobných sloučenin v nových farmakologických oblastech, jako je léčba nebo prevence diabetů a komplikací diabetů.
Podstata vynálezu
Vynález se týká léčebných prostředků obsahujících jako aktivní složku přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I (I) v jejích stereoizomerních formách nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, a jejich přípravy.
V obecném vzorci I
Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II
-(CHOH)3-CH2OH buďto R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III
-CH2-(CHOH)2-CH2OH nebo R2 značí stereoizomemí formy řetězců vzorců II nebo ΠΙ
-(CHOH)3-CH2OH
-CH2--(CHOH)2-CH2OH (Π) (III) (Π) (III) a R3 značí atom vodíku,
- 1 CZ 290908 B6 s výjimkou fruktosazinu vzorce IV
| HOX | 0H lí ÓH OH | OH QH | ||
| lT N | ||||
| OH | OV), | |||
| deoxyfruktosazinu vzorce V | OH QH | |||
| OH [ | ,OH | |||
| HOX | OH | |||
| ÓH | (V), | |||
| a sloučeniny vzorce VI | OH | OH QH | ||
| HO^ | .n. I 1 | ^OH | ||
| ÓH ' | N | OH | (VD |
Léčebné prostředky podle vynálezu tak obsahují přinejmenším jeden stereoizomer následujících sloučenin:
(VET),
nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu, deoxyfruktosazinu a sloučeniny vzorce VI.
Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou s výhodou takové, které jako aktivní složku obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce I, zvolenou z následujících sloučenin: l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, —[5—(1 R,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraol, —[5—(1 R,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, —[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, —[5—(1 S,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3 S,4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,
1—[5—( 1 S,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,
1—[5—(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, ]-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, —[6—(2 S,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo ještě lépe takové, které obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I, zvolenou z následujících sloučenina:
-3CZ 290908 B6
-[5-( 1 R,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1 R,2R,3 R,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,
-[5-(2R,3 R,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-y 1] butan-1 S,2 S,3 R,4-tetraol,
-[6-(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1 S,2R,3 S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou. Jsou známy následující sloučeniny:
fruktosazin, deoxyfruktosazin a sloučenina vzorce VI byly popsány (patentový spis JP 43-13469, Ann. 644, 122-127 (1961); Agr. Biol. Chem. 39 (5), 1143-1148 (1975)), stereoizomery obecného vzorce Via, VIb, Víc a Vid, zmíněné níže, byly rovněž popsány (patentový spis JP 43-13469, Carbohyd. Res. 26 (2), 377-84 (1973), J. Anal. Appl. Pyrolysis 13, 191-198(1988)).
Sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX, vznikající z glukosy, fruktosy, mannosy a galaktosy, byly popsány v japonském patentovém spisu JP 53-90401.
Použitím těchto sloučenin jako léčiv, což je předmětem předloženého vynálezu, však nebylo popsáno.
Sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výjimkou následujících sloučenin:
-4CZ 290908 B6
jsou nové a jako takové jsou součástí vynálezu.
Preferované sloučeniny vzorce I jsou následující:
l-[5-(lR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,
1—[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, 10
1-(5-(1 S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,
1-(5-(1 S,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-(5-(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraoI, l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol,
-5CZ 290908 B6 l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S.3R,4-tetraol, l-[6-(2R)3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R.3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R.3R,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou;
zvláště sloučeniny l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol,
-[5-(2R,3 R,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-y 1] butan-1 S,2R. 3 R,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou;
a obzvláště sloučenina l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2“yl]butan-lS,2S.3R,4-tetraol nebo její sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
Stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I se získají ze stereoizomemích forem níže popsaných reaktantů za použití postupu podle předloženého vynálezu.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Ri značí stereoizomerní formy řetězce vzorce II
-(CHOH)3-CH2OH (II),
R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomerní formy řetězce vzorce III
-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), tedy sloučeniny popsané obecným vzorcem VII, se mohou získat reakcí mravenčanu amonného s aldosou nebo se směsi dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé série, obecného vzorce X
CHO-CHOH-R, (X) kde substituent R] má stejný význam jako ve vzorci I.
Tato reakce se s výhodou provádí při teplotách mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.
Aldosy jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit z následujících zdrojů:
-6CZ 290908 B6
a) z komerčně dostupných aldos:
- epimerizačními reakcemi, aplikací nebo adaptací metod popsaných v Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), zvláště v bazickém prostředí působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 % až 0,05%) při teplotě mezi 20 °C a 40 °C,
- reakcemi prodloužení řetězce, aplikací nebo adaptací metod, popsaných v publikaci „The Carbohydrates“ (edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IA, 133 (1972)), zvláště pak tvorbou kyanhydridu z výchozí aldosy (například reakcí s kyanidem sodným ve vodném roztoku, při teplotě mezi 10 °C a 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného, při pH v oblasti 9), následnou hydrolýzou vzniklé nitrilové funkční skupiny na odpovídající kyselinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. I, str. 436, a Vol. III, str. 85 (například koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi), a pak redukcí karboxylové funkční skupiny na odpovídající aldehyd aplikací nebo adaptací metod popsaných v J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), zvláště za použití borohydridů alkalických kovů (jako například borohydridu sodného), ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi,
- reakcemi zkrácení řetězce, aplikací nebo adaptací metod popsaných v publikaci „The Carbohydrates“, edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IB, 1980, str. 929, nebo Chem. Ber. 83, 559 (1950), zvláště převedením aldehydické funkční skupiny aldosy na odpovídající hydroxylaminovou skupinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. II, str. 314 (například za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném roztoku a v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, při teplotě mezi 20 °C a 50 °C), a pak následnou reakcí s 3,4-dinitrofluorbenzenem, v přítomnosti kysličníku uhličitého a báze, jako například bikarbonátu sodného, ve vodném roztoku, a alifatického alkoholu (jako například isopropylalkoholu), při teplotě mezi 50 °C a 80 °C,
b) z odpovídajících allylalkoholů, aplikací nebo adaptací metod popsaných ve Science 220, 949 (1983), obzvláště použitím terc-butylhydroperoxidu v přítomnosti titaničitého komplexu, jako například komplexu isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu (například diethyltartrátu), a následnými reakcemi s thiofenolátem sodným, s kyselinou para-chlorperbenzoovou v acetanhydridu a s diisopropylaluminiumhydridem.
Stereoizomery cukru obecného vzorce X mohou patřit aldosám obsahujícím 6 atomů uhlíku; s výhodou se použije D-gulosa, D-galaktosa, D-allosa, D-altrosa, D-idosa, D-talosa, Lglukosa, L-mannosa, L-galaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa, nebo L-gulosa.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II
-(CHOH)3-CH2OH(II),
R2 značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II
-(CHOH)3-CH2OH(II), a R3 značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem VIII, se mohou získat působením báze na aminoaldosu, nebo na směs dvou aminoaldos obecného vzorce XI
CHO-CH(NH2)-Ri(XI) popřípadě na její adiční sůl, jako například hydrochlorid, kde Ri má tentýž význam jako v obecném vzorci I.
Reakce se s výhodou provede při teplotách v oblasti 20 °C s použitím vodného roztoku amoniaku, nejlépe při koncentraci amoniaku 28 %.
Aminoaldosy obecného vzorce XI jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikací nebo adaptací metod popsaných například v následující literatuře:
a) Methods Carbohydr. Chem. 7, 29 (1976), kde se popisuje metoda, při které se aldehydická funkční skupina v odpovídající aldose přemění na nitroethylenovou skupinu za použití nitromethanu v bazickém prostředí (například v přítomnosti ethoxidu sodného) a pak se získaný produkt podrobí následným reakcím s nasyceným vodným roztokem amoniaku při teplotě mezi 20 °C a 30 °C, s vodným roztokem Ba(OH)2 při teplotě mezi 20 °C a 30 °C a nakonec reakci se zředěnou (10% až 15%) kyselinou sírovou při teplotě mezi 20 °C a 30 °C,
b) „The Amino Sugar“, edit. R.W. Jeanloz, Academie Press, New York, 1969, str. 1, nebo „The Carbohydrates“, edit, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IB, 1980, str. 664, kde se popisuje metoda, při které se aldehydická funkční skupina odpovídající aldosy převede na aminovou skupinu z primárního aromatického aminu (například anilinu), načež se produkt nechá postupně zreagovat s kyselinou kyanovodíkovou při teplotě mezi 0 °C a 20 °C, a pak se vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, například v etherickém rozpouštědle (jako například v tetrahydrofuranu) nebo v alifatickém alkoholu (jako například v ethanolu nebo methanolu) při teplotě mezi 20 °C a 50 °C.
Stereoizomery aminoaldosy obecného vzorce XI mohou patřit aminoaldosám, obsahujícím šest atomů uhlíku; s výhodu se použije D-galaktosamin, popřípadě ve formě adiční soli, jako je například hydrochlorid.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Rj značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II
-(CHOH)3-CH2OH (II),
Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III
-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), a R3 značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem IX, se mohou získat buďto z aminoaldosy, nebo ze směsi dvou aminoaldos obecného vzorce XI
CHO-CH(NH2)-R] (XI) kde Rj má tentýž význam jako v obecném vzorci I, v kyselém prostředí, s výhodou v prostředí kyseliny octové a s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, nebo z ketosy, nebo ze směsi dvou ketos, obecného vzorce XII
HOCH2CO-Ri (ΧΠ) kde R] má stejný význam jako v obecném vzorci I, reakcí s mravenčanem amonným, s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.
Ketosy obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné, nebo je možno je připravit aplikací nebo adaptací metod, popsaných například v publikacích:
a) Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), kde se popisuje metoda, při které se odpovídající aldosa podrobí buď reakci s bází jako je například hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin
-8CZ 290908 B6 nebo chinolin, nebo s kyselinou jako je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo bez rozpouštědla, při teplotě mezi 20 °C a 50 °C,
b) Tetrahedron Asymmetry 7(8). 2185 (1986), J. Am. Chem. Soc. 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem. 60 (13), 4294 (1995), Tetrahedron lett. 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc. 113 (17), 6679 (1991), Angew. Chem. 100 (5), 737 (1988), J. Org. Chem. 57, 5899 (1992), kde se popisuje například kondenzace hydroxypyruvaldehydu, nebo 1,3-dihydroxyacetonu, nebo monofosfátu
1,3-dihydroxyacetonu, nebo kyseliny hydroxypyrohroznové, s 2-hydroxyacetaldehydem, který je substituován v poloze 2 a který je popřípadě opticky čistý, popřípadě v přítomnosti enzymu, jako například transketoláza. Tato reakce se obvykle provádí ve vodném prostředí při teplotě mezi 20 °C a 50 °C, popřípadě v přítomnosti báze (jako například hydroxidu sodného), chloridu bamatého, chloridu hořečnatého nebo chloridu zinečnatého. Deriváty, obsahující 2-hydroxyacetaldehydickou skupinu, jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit z aldos aplikací nebo adaptací metod, které popsali P. Collins a R. Ferrier (Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products. J. Wiley (1995)) a M. Bols (Carbohydrate Building Blocks, J. Wiley (1996)).
Preferovaný stereoizomer aminoaldosy obecného vzorce XI je D-galaktosamin.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce XII mohou patřit katosám, obsahujícím šest atomů uhlíku; preferovány jsou D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa, L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.
Reakční směsi, získané výše uvedenými postupy, jsou zpracovány obvyklými fyzikálními metodami (jako například odpařením, extrakcí, destilací, chromatografií nebo krystalizací) nebo chemickými postupy (například tvorbou solí).
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převést na adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, a to působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofylinacetát, salicylát, methylenbis(P-oxynaftoát), hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.
Sloučeniny obecného vzore I mají výhodné farmakologické vlastnosti hypoglykemického typu.
Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léčebných prostředků pro léčbu a prevenci diabetů a jím způsobených komplikací.
V humánní medicíně jsou tyto produkty vhodné pro prevenci a léčbu diabetů, zvláště diabetů II typu (NID diabetes), obézního diabetů, diabetů okolo padesátky, metaplethorického diabetů, stařeckého diabetů a mírného diabetů. Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít jako doplněk při léčbě inzulínem u inzulindependentního diabetů, kde umožňují postupně snižovat dávky inzulínu, při nestabilním diabetů, inzulin-reistentním diabetů, a jako doplněk při léčbě hypoglykemickými sulfamidy, když se s nimi nedocílí dostatečného poklesu glykemie. Tyto produkty podle vynálezu se také mohou použít při diabetických komplikacích jako je hyperlipemie, poruchy metabolizmu lipidů, dyslipemie a obezita. Jsou rovněž užitečné pro prevenci a léčbu aterosklerózy a s ní spojených komplikací (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, progrese těchto tří komplikací do nedostatečnosti levé komory, různé arteriopatie, arterity dolních končetin s kulháním a progrese do vředů a gangrény, cerebrální vaskulámí nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního původu), diabetické rtinopatie a všech jejích projevů (vzrůst kapilární permeability, kapilární trombóza a rozšíření, mikroaneurisma, arteriovenózní
-9CZ 290908 B6 zkrat, rozšíření žil, tečkovité a makulámí hemorhagie, exsudáty, makulámí edémy, projevy proliferativní retinopatie: „neovessels“, jizvy způsobené proliferativní retinitidou, sklivcové hemorhagie, odchlípení sítnice), diabetického zákalu, diabetické neuropatie v jejích různých formách (periferní polyneuropatie a jejich projevy jako parestézie, hyperestézie a bolest, mononeuropatie, radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetické amyotrofie), projevů diabetické nohy (vřed dolních končetin a chodidel), diabetické nefropatie v její difuzní i nodulámí formě, ateromatózy (zvýšení obsahu lipoproteinů HDL, vyvolávajících odstraňování cholesterolu zateromních plátů, snížení obsahu LDL lipoproteinů, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížená adhezivita plátů), hyperlipemie a dyslipemie (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urekemie, normalizace A a B apoproteinů), zákalů, arteriální hypertenze a jejich důsledků.
Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou složeny ze sloučeniny podle vynálezu nebo kompozice těchto produktů, v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve kterém je smíšen s jakýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným produktem, který může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.
Tuhé léčebné prostředky pro orální podání se mohou použít ve formě tablet, pilulek, prášku (v želatinových kapslích nebo v oplatkách), nebo granulí. V těchto směsích se aktivní složka podle vy nálezu smísí s jedním nebo více inertních ředidel, jako je škrob, celulosa, sacharosa, laktosa nebo silice, a to v proudu argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky, jako například jeden nebo více lubrikantů, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barvivo, potahovou látku (u dražé) nebo polevu.
Jako tekuté lékové formy pro orální podání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury, obsahující inertní ředidla jako vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafínový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné, než ředidla, například smáčivé látky, sladidla, zhutňovadla, nebo uchocovací nebo stabilizující látky.
Jako sterilní lékové formy pro parenterální podání se mohou s výhodou použít vodné nebo nevodné roztoky, suspenze, nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, injikovatelné organické estery jako například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto lékové formy mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště smáčedla, isotonizující látky, emulgátory, disperzní činidla a stabilizátory. Sterilizace se může provádět různými způsoby, jako například sterilizační filtrací, zavedením sterilizačních činidel do lékové formy, ozářením, nebo zahřátím. Rovněž je možno připravit je jako sterilní pevné lékové formy, které se před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v jakémkoliv jiném injektabilním sterilním médiu.
Lékové formy pro rektální aplikaci jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují, kromě aktivní složky, excipienty jako je kakaové máslo, semisyntetické glyceridy, nebo polyethylenglykoly.
Lékové formy pro topickou aplikaci mohou být například krémy, omyvadla, oční kapky, kolutoria, nosní kapky nebo aerosoly.
Dávky závisí na žádaném účinku, době léčení a způsobu aplikace; pro dospělé jsou obvykle v rozmezí od 150 mg do 600 mg za den při perorálním podání, přičemž jednotlivá dávka se pohybuje od 50 mg do 200 mg aktivní složky.
Obecně platí, že lékař určí vhodnou dávku podle stáří, váhy a všech ostatních faktorů, které jsou specifické pro daného pacienta.
Následující příklady detailněji ilustrují způsob přípravy podle předloženého vynálezu.
-10CZ 290908 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,0 g D-sorbosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody se zahřívá kvaru 0,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Hnědý zbytek se postupně vezme do ethyletheru a toluenu a odpaří se dosucha. Nový zbytek se rozpustí v ethanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a poskytne hnědý olej. Operace se několikrát opakuje, až se už netvoří žádná sraženina. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,063 - 0,200 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/I). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná lepkavá tuhá hmota se vezme do dostatečného množství směsi ethanol/methanol, a ke vzniklému roztoku se přidává ethylether, až se počne vylučovat sraženina. Ta se pak odfiltruje. Získá se 0,15 g l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-parazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraolu ve formě béžové pevné látky, která taje při 90 °C.
’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm): 2,85 a 2,93 (2 dd, J = 13 a 9 Hz a J = 13 a 4 Hz, 2H, 5a CH2), 3,25 - 3,55 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH2, 5γ CH a 5δ CH2), 3,76 (mt, 1H, 2β CH),
3,91 (mt, 1H, 5β CH), 4,35 - 4,65 (nerozdělený peak, 6H, OH na 2β, H na 2γ, OH na 2δ, OH na 5β, OH na 5γ a OH na 5δ), 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,61 (s, 1H, =CH na 3). aD 20 +71,31 ± 1,3 (c = 0,5%, methanol).
Příklad 2
Suspenze, obsahující 1,0 g D-galaktosaminhydrochloridu a 0,73 ml diethylaminu, se míchá jednu hodinu a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml 28% vodného roztoku amoniaku, a míchá se tři týdny při laboratorní teplotě. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C a zbylý žlutý olej se smíchá s methanolem a zfiltruje se. Odpaření filtrátu poskytne oranžový olej, který se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,04 - 0,063 mm), eluce směsí ethanol/n-butano/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutooranžová lepkavá tuhá hmota se překrystaluje z methanolu a poskytne tak 0,12 g l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR,2R,3R,4-tetraol ve formě béžového prášku o teplotě tání 109 °C.
1 H-NMR spektrum (400 Mhz, (CD3)2SO-de, δ ppm): 3,35 - 3,50 (mt, 4H, 2δ CH2O a 5δ CH2O),
3,70 - 3,85 (mt, 4H, 2β CH, 2γ CH, 5β CH a 5γ CH), 4,24 (D, J = 8 Hz, 2H, OH na 2β, OH na 5β), 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ), 4,50 (široký t, J = 6 Hz, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,64 (2 dd, J = 7 a 6 Hz, 2H, 2a CH a 5a CH), 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H, OH na 2a a OH na 5a), 8,56 (s, 2H, =CH na 3 a =CH na 6).
Příklad 3
Roztok 1,0 g D-tagatosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody se zahřívá k varu 0,5 hodin a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaný hnědý odparek se postupně vylouhuje ethanolem a ethyletherem a odpaří se k suchu. Tento zbytek se rozmíchá s ethyletherem a zfiltruje se. Hnědá tuhá látky se rozpustí v ethanolu a k tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný do pH 12 a roztok
-11CZ 290908 B6 se míchá 40 hodin. Během této doby se vyloučí sraženina. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C a zbylá žlutá pevná látka se smíchá se směsí methanol/ethylether a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu, upraví se na pH 2 přidáním ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, utvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,040 - 0,063 mm) eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/1/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná bílá tuhá látka se překrystaluje z methanolu. Získá se 90 mg l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraolu ve formě bílé krystalické pevné látky, která taje při 146 °C.
’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm): 2,86 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H z 5a CH2),
2,92 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η z 5a CH2), 3,30 - 3,60 (mt, 5H, 2δ CH2O, 5δ CH2O a 5γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,90 (mt 1H, 5β CH), 4,22 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 2β), 4,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2γ), 4,43 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 5β), 4,40 - 4,55 (mt, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,55 - 4,70 (mt, 2H, 2a CH a OH na 5γ), 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,54 (s, 1H, =CH na 3). aD 20-14,6° ± 1,13 (c = 0,2%, voda).
Příklad 4
Roztok 10,0 g L-sorbosy a 7,0 g mravenčanu amonného ve 28 ml vody se zahřívá kvaru
2,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná hnědá pasta se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (9,1 g) se smíchá se směsí 100 ml ethanolu a 10 ml vody. Směs se zavaří, přidá se 0,9 g aktivního uhlí a zfiltruje se na papírovém filtru. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Zbylý hnědý olej (6,2 g), se smíchá se směsí 50 ml ethanolu a 1,5 ml vody a rekrystaluje se. Získané krystaly se odfiltrují, vymačkají a pak se promyjí toutéž směsí rozpouštědel. Po vysušení do konstantní váhy se získá 0,86 g l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraolu ve formě béžové krystalické látky, která taje při 116 °C.
’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm): 2,87 (limit AB, 2H, 5a CH2), 3,30 - 3,60 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH2O, 5γ CH a 5δ CH2O), 3,76 (mt, 1H, 2β CH), 3,90 (mt, 1H, 5β CH), 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,61 (široký s, 1H, =CH na 3). aD 20 62,4° ± 1,2 (c = 0,5, voda).
Příklad 5
Roztok 5,0 g L-gulosy a 5,2 g mravenčanu amonného ve 20 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná černá pasta se rozmíchá s methanolem, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (7,5 g) se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C, smíchají se postupně sethanolem a etherem a pak se znovu zahustí. Získaný olej (0,6 g) se smíchá s 5 ml vody a lyofilizuje se. Získá se 0,47 g l-[6-(2S,3S,4trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraolu ve formě hnědého lyofilizátu.
-12CZ 290908 B6 'H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, při 383 K, δ ppm): 2,94 a 3,03 (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 4 Hz, každý 1H, 6a CH2), 3,40 - 3,70 (mt, 6H, 2γ CH, 26 CH2O, 6γ CH, 6δ CH2O),
3,88 (t, J = 4 Hz, 1H, 2β CH), 4,01 (mt, 1H, 6β CH), 4,84 (d, J = 4 Hz, 1H, 2a CH), 8,42 (s, 1H, =CH na 5), 8,57 (s, 1H, = CH na 3). aD 20 -65,9° ± 1,4 (c = 0,5, voda).
Příklad 6
Roztok 5,0 g L-glukosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody se zahřívá k varu 3 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlak (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý pastovitý zbytek se rozmíchá s methanolem, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Tento postup se opakuje v ethanolu a získá se 6,2 g hnědého oleje. Ten se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0.020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2 1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 60 °C. Získaný olej (0,5 g) se rozpustí ve 14 ml ethanolu, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají. Po vysušení do konstantní váhy při teplotě přibližně 40 °C se získá 0,35 g l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4tetraolu ve formě béžové krystalické látky, tající při 114 °C. Rf = 0,3; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1).
Příklad 7
Roztok 2,0 g D-psikosy a 3,2 g mravenčanu amonného ve 3,4 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 25 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se promyje 25 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 70 °C. Získaný hnědý olejovitý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje ethanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Získá se 1,6 g hnědé pasty. Ta se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/voda (v objemovém poměru 199/1), a pak chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethylacetát/kyselina octová/voda (v objemovém poměru 30/12/12), a nakonec chromatografií a koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 x 105 Pa, eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná tuhá látka jantarové barvy (0,22 g) se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají dosucha. Po vysušení do konstantní váhy se získá 65,5 mg l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraolu ve formě okrového krystalického prášku, tajícího při 141 °C.
'H-NMR spektrum (400 MHz, (CD3)2SO-d6, δ ppm): 2,75 a 3,08 (2 dd, J = 14 a 10 Hz, a J = 14 a 2,5 Hz, každý 1H, 5a CH2), 3,30 - 3,50 (mt, 4H, 2γ CH, 5γ CH, 1H z 26 CH2O a 1H z 56 CH2O), 3,60 (mt, 2H, druhý Η z 2δ CH2O a druhý Η z 5δ CH2O), 3,79 (mt, 2H, 2β CH a 5β CH), 4,36 a 4,45 (2t, J = 5,5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 56), 4,58, 4,64, 4,71 a 4,78 (4d, J = 4,5 Hz, J = 6,5 Hz, J = 5 Hz a J = 5,5 Hz, 4H, OH), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,41 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,60 (široký s, 1H, =CH na 3).
-13CZ 290908 B6
Příklad 8
Roztok 5,0 g D-galaktosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody a zahřívá kvaru 45 minut a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý mazlavý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu a supematant se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C (operace se ještě jednou opakuje). Získaný hnědá pevná látka se postupně rozpustí v methanolu, ethanolu a pak v diethyletheru a odpaří se k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 x 10’ Pa, eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutá tuhá látka (0,26 g) se rozpustí ve směsi 3 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získaná tuhá látka se odfiltruje a vymačká se dosucha. Po vysušení do konstantní váhy za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 25 °C se získá 119 mg l-[6-(2R,3R,4-trihydrobutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraolu ve formě mazlavé tuhé látky jantarové barvy, která taje při 90 130 °C.
’Η-NMR spektrum (400 Mhz, (CD3)2SO-d6, δ ppm); 2,89 (limit AB, 2H, 6a, CH2), 3,30 - 3,55 (mt, 5H, 26 CH2O, 66 CH2O a 6γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,92 (mt, 1H, 6β CH), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,38 (s, 1H, =CH na 5), 8,45 (s, 1H, =CH na 3).
Hydroglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se stanoví sledováním hypoglykemické odpovědi na orální podání glukosy normoglykemickým myším za použití následujícího postupu:
Švýcarské albinotické myši o váze mezi 22 g a 36 g se nechají bez potravy 2 hodiny. Po této době se změří glykemie a okamžitě potom se jim orálně podá dávka glukosy (2 g/kg). Po třiceti minutách se znovu změří glykemie. Myši, jejichž hyperglykemická odpověď je větší než 170mg/dl, se vyberou a použijí se pro stanovení hypoglykemické aktivity sloučenin podle vynálezu.
Vybrané myši se rozdělí do skupin, obsahujících alespoň 10 zvířat. Několika skupinám se podá zkoumaná sloučenina v dávkách 3 až 50 mg/kg ve vehikulu jako je voda nebo směs methylcelulosa/tween (polyoxyethylen 20) a voda, a to gastrickou intubací jednou denně. Pokus trvá 4 dny. Čtvrtý den, po posledním podání, je zvířatům aplikována glukosa v dávce 2 g/kg a po 20 až 40 minutách se měří glykemie. Procenta inhibice hyperglykemické odpovědi na podání glukosy se vypočítá s ohledem na odpověď naměřenou ve skupině, které bylo podáno pouze vehikulum.
V tomto testu sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují inhibici glykemie, která je rovná nebo větší než 10 %.
Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu. Jejich LD50 pro myši je vyšší než 2000 mg/kg při orálním podání.
Následující příklady ilustrují přípravu lékových forem podle předloženého vynálezu:
-14CZ 290908 B6
Příklad A
Obvyklou technikou se připraví tuhé želatinové kapsle, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení:
| Aktivní složka Celulosa Laktosa Koloidní silika Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Mastek Magnesiumstearát | 50 mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg |
Příklad B
Obvyklou technikou se připraví tablety, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení:
| Aktivní složka Laktosa Celulosa Polyvidon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Mastek Magnesiumstearát Koloidní silika | 50 mg 104 mg 40 mg 10 mg 22 mg 10 mg 2 mg 2 mg |
Směs hydroxymethylcelulosy, glycerolu a titaniumoxidu (72/3,5/24,5), potřebná pro 1 hotovou potaženou tabletu o váze 245 mg.
Příklad C
Připraví se injekční roztok, obsahující 50 mg aktivní složky a mající následující složení:
| Aktivní složka | 50 mg |
| Kyselina benzoová | 80 mg |
| Benzylalkohol | 0,06 ml |
| Benzoan sodný | 80 mg |
| Ethanol 95% | 0,4 ml |
| Hydroxid sodný | 24 mg |
| Propylenglykol | 1,6 ml |
| Voda | ad 4 ml. |
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Léčiva, která se vyznačují tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jeden polyhydroxyalkylpyrazin obecného vzorce I (I),Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II-<CHOH)3-CH2OH buďto R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III -CHr-(CHOH)2-CH2OH nebo R2 značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II nebo ΠΙ-(CHOH)3-CH2OH -CH2-(CHOH)2-CH2OH a R3 značí atom vodíku, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV αν), (Π) (ΠΙ) (Π) (ΠΙ) deoxyfruktosazinu vzorce V-16CZ 290908 B6 a sloučeniny vzorce VI (VD nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou.
- 2. Léčiva podle nároku 1, která se vyznačují tím, že polyhydroxyalkylpyrazin vzorce I je zvolen z následujících sloučenin:l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,1—[5—(1 R,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraol,1-(5-( 1 R,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol,1-(5-( 1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol,1-(5-(1 S,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3 S,4-tetraol,1-(5-(1 S, 2S, 3 R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-(5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,1—[5—(2 S ,3 S,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,1—[5—(2 S,3 S,4—trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-(6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,1 -[6-(2R,3 S,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4—tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4—tetraol,-17CZ 290908 B6 nebo solí takových sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 3. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I (I), kdeRi značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II-(CHOH)3-CH2OH (Π) buďto R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III-CHr-(CHOH)2-CH2OH nebo R2 značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II nebo ΙΠ a R3 značí atom vodíku, (III)-<CHOH)3-CH2OH-CHr-(CHOH)2-CH2OH nebo jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou sloučenin vzorce:(Π) (ΙΠ)-18CZ 290908 B6
- 4. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I podle nároku 3:1—[5—(1 R,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3S,4-tetraol, 1—[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, 1-(5-(1 S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, 1-(5-( 1 S,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol) l-(5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-(6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol, l-(6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo soli takových sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou.-19CZ 290908 B6
- 5. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I podle nároku 3:l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol,1—[5—(2 S,3 R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-y 1] butan-1S ,2 S, 3 R,4-tetraol, a jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 6. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Rj značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π-(CHOH)3-CH2OH (Π),R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III -CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), který se vyznačuje tím, že mravenčan amonný se nechá reagovat s aldosou, nebo se směsí dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé série, obecného vzorce XCHO-CHOH-R, (X), kde substituent Ri má stejný význam jako v nároku 1, produkt se izoluje a popřípadě se převede na sůl.
- 7. Způsob přípravy podle nároku 6, který se vyznačuje tím, že derivátem vzorce X jeD-gulosa, D-galaktosa, D-allosa, D-altrosa, D-idosa, D-talosa, L-glukosa, L-mannosa, Lgalaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa nebo L-gulosa.
- 8. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde R] značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π-(CHOH)3-CH2OH(II),R2 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II-(CHOH)3-CH2OH(II), a R3 značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se aminoaldosa, nebo směs dvou aminoaldos, obecného vzorce XICHO-CH(NH2)-Ri(XI), kde R] má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení alkalického prostředí, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 9. Způsob přípravy podle nároku 8, který se vyznačuje tím, že použitá aminoaldosa vzorce XI je D-galaktosamin.-20CZ 290908 B6
- 10. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II-(choh)3-ch2oh (Π),R2 značí stereoizomemí formy řetězců vzorce III-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), a R3 značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se aminoaldosa, nebo směs dvou aminoaldos, obecného vzorce XICHO-CH(NH2)-R1 (Xi), kde R] má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení kyselého prostředí, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 11. Způsob přípravy podle nároku 10, který se vyznačuje tím, že derivát vzorce XI je D-galaktosamin.
- 12. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II-<choh)3-ch2oh (II),R2 značí stereoizomemí formy řetězce vzorce ΙΠ-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), a R3 značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se ketosa, nebo směs dvou ketos, obecného vzorce XIIHOCH2CO-R1 (xii), kde Rj má stejný význam jako v nároku 3, nechá reagovat s mravenčanem amonným, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
- 13. Způsob přípravy podle nároku 12, který se vyznačuje tím, že derivátem vzorce XII je D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa, L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.
- 14. Použití polyhydroxyalkylpyrazinů obecného vzorce I ve kterémRi značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π4CHOH)3-CH2OH (II) buďto R2 značí atom vodíku a R3 značí stereoizomerní formy řetězce vzorce III-CH2-(CHOH)2-CH2OH (ΠΙ), nebo R2 značí stereoizomerní formy řetězců vzorců II nebo III-(CHOH)3-CH2OH (Π) a R3 značí atom vodíku,-CH2-(CHOH)2-CH2OH (ΠΙ) nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV deoxyfruktosazinu vzorce V pro přípravu farmaceutických léčebných prostředků pro léčbu nebo prevenci diabetů a kompli· kácí s ním spojených.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9709060A FR2766184B1 (fr) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000122A3 CZ2000122A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ290908B6 true CZ290908B6 (cs) | 2002-11-13 |
Family
ID=9509303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000122A CZ290908B6 (cs) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6392042B1 (cs) |
| EP (1) | EP0998465B1 (cs) |
| JP (1) | JP4443034B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010021822A (cs) |
| CN (1) | CN1264370A (cs) |
| AT (1) | ATE249442T1 (cs) |
| AU (1) | AU751090B2 (cs) |
| BR (1) | BR9811013A (cs) |
| CA (1) | CA2296739C (cs) |
| CZ (1) | CZ290908B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818060T2 (cs) |
| DK (1) | DK0998465T3 (cs) |
| ES (1) | ES2206978T3 (cs) |
| FR (1) | FR2766184B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0002821A3 (cs) |
| IL (1) | IL134038A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00000252A (cs) |
| NO (1) | NO20000055L (cs) |
| NZ (1) | NZ502276A (cs) |
| PL (1) | PL338133A1 (cs) |
| RU (1) | RU2192420C2 (cs) |
| SK (1) | SK472000A3 (cs) |
| WO (1) | WO1999003842A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA986334B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1704862A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | Rottapharm S.p.A. | 2,5-bis(tetrahydroxybutyl)pyrazines for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis |
| CN100371330C (zh) * | 2006-01-24 | 2008-02-27 | 湖南中烟工业公司 | 从糖氨反应液中分离提纯多羟基烷基吡嗪类化合物的方法 |
| CN105294579B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-07-20 | 中国科学院山西煤炭化学研究所 | 一种利用甲壳素类生物质制备脱氧果糖嗪的方法 |
| US11091446B2 (en) * | 2017-03-24 | 2021-08-17 | R.J. Reynolds Tobacco Company | Methods of selectively forming substituted pyrazines |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL64267A (en) * | 1980-12-09 | 1985-08-30 | Erba Farmitalia | Ethers of hydroxymethylpyrazin-n-oxides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09500400A (ja) * | 1994-05-10 | 1997-01-14 | フイルメニツヒ ソシエテ アノニム | 置換ピラジンの製法 |
| DE19547543A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Teves Gmbh Alfred | Teilbelagscheibenbremse mit einem Schwimmsattel |
| FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
-
1997
- 1997-07-17 FR FR9709060A patent/FR2766184B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-15 DK DK98939678T patent/DK0998465T3/da active
- 1998-07-15 RU RU2000103581/04A patent/RU2192420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 PL PL98338133A patent/PL338133A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 BR BR9811013-6A patent/BR9811013A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CN CN98807301A patent/CN1264370A/zh active Pending
- 1998-07-15 DE DE69818060T patent/DE69818060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 SK SK47-2000A patent/SK472000A3/sk unknown
- 1998-07-15 ES ES98939678T patent/ES2206978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 JP JP2000503067A patent/JP4443034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AT AT98939678T patent/ATE249442T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 NZ NZ502276A patent/NZ502276A/en unknown
- 1998-07-15 WO PCT/FR1998/001544 patent/WO1999003842A1/fr not_active Ceased
- 1998-07-15 HU HU0002821A patent/HUP0002821A3/hu unknown
- 1998-07-15 CZ CZ2000122A patent/CZ290908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 EP EP98939678A patent/EP0998465B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 KR KR1020007000386A patent/KR20010021822A/ko not_active Ceased
- 1998-07-15 MX MXPA00000252A patent/MXPA00000252A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CA CA002296739A patent/CA2296739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 AU AU88104/98A patent/AU751090B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 IL IL13403898A patent/IL134038A0/xx unknown
- 1998-07-16 ZA ZA986334A patent/ZA986334B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000055A patent/NO20000055L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-14 US US09/480,965 patent/US6392042B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-21 US US09/990,015 patent/US20040209890A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4443034B2 (ja) | 2010-03-31 |
| HUP0002821A2 (hu) | 2001-05-28 |
| IL134038A0 (en) | 2001-04-30 |
| SK472000A3 (en) | 2000-06-12 |
| CN1264370A (zh) | 2000-08-23 |
| AU751090B2 (en) | 2002-08-08 |
| CA2296739A1 (fr) | 1999-01-28 |
| AU8810498A (en) | 1999-02-10 |
| US20040209890A1 (en) | 2004-10-21 |
| PL338133A1 (en) | 2000-09-25 |
| ES2206978T3 (es) | 2004-05-16 |
| CA2296739C (fr) | 2008-09-23 |
| US6392042B1 (en) | 2002-05-21 |
| RU2192420C2 (ru) | 2002-11-10 |
| KR20010021822A (ko) | 2001-03-15 |
| JP2001510186A (ja) | 2001-07-31 |
| DE69818060D1 (de) | 2003-10-16 |
| CZ2000122A3 (cs) | 2000-05-17 |
| DE69818060T2 (de) | 2004-07-08 |
| FR2766184A1 (fr) | 1999-01-22 |
| FR2766184B1 (fr) | 2000-11-17 |
| MXPA00000252A (es) | 2002-04-24 |
| HUP0002821A3 (en) | 2001-07-30 |
| DK0998465T3 (da) | 2003-12-15 |
| NO20000055D0 (no) | 2000-01-06 |
| ATE249442T1 (de) | 2003-09-15 |
| EP0998465A1 (fr) | 2000-05-10 |
| EP0998465B1 (fr) | 2003-09-10 |
| ZA986334B (en) | 1999-02-02 |
| WO1999003842A1 (fr) | 1999-01-28 |
| BR9811013A (pt) | 2000-08-15 |
| NO20000055L (no) | 2000-01-06 |
| NZ502276A (en) | 2001-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ290908B6 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje | |
| KR100648324B1 (ko) | 신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물 | |
| JP4590099B2 (ja) | ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体及びそれらの製造及びそれらを含有する薬剤 | |
| MXPA00000443A (es) | Derivados de polihidroxialquilpirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. | |
| MXPA01000395A (en) | Polyhydroalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them | |
| CZ2001143A3 (cs) | Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy | |
| CZ2000119A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| FR2766182A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20040715 |