CZ290908B6

CZ290908B6 - Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ290908B6
Application number: CZ2000122A
Authority: CZ
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2002-11-13
Also published as: NO20000055L; NZ502276A; DE69818060T2; FR2766184B1; NO20000055D0; CA2296739C; HUP0002821A3; JP2001510186A; HUP0002821A2; EP0998465B1; US20040209890A1; CZ2000122A3; JP4443034B2; SK472000A3; CA2296739A1; AU8810498A; RU2192420C2; US6392042B1; WO1999003842A1; PL338133A1

Abstract

L iva obsahuj c jako aktivn slo ku alespo jednu slou eninu obecn ho vzorce I, ve kter m R.sub.1.n. zna stereoizomern formy °et zce II: -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.OH a bu to R.sub.2.n. zna atom vod ku a R.sub.3.n. zna stereoizomern formy °et zce III: -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.OH, nebo R.sub.2.n. zna stereoizomern formy °et zc II: -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.OH nebo III: -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.OH a R.sub.3.n. zna atom vod ku, nebo n kterou z jej ch sol ; nov stereoizomery slou enin obecn ho vzorce I, jejich soli, a zp sob jejich p° pravy. Pou it pro l bu a prevenci diabetu.\

Description

Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů polyhydroxyalkylpyrazinu, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují.

Dosavadní stav techniky

K. Nishie a kol. popisují v Toxicology and Applied Pharmacology 17, 244-249 (1970) farmakologii hydroxyalkylpyrazinu jako antikonvulzivních léčiv.

H. Tsuchida a kol. popisují v Dev. Food Sci., díl 13, 84-04 (1986) identifikační údaje o nových polyhydroxyalkylpyrazinech v komerčních karamelových barvách.

Předkládaný vynález popisuje použití podobných sloučenin v nových farmakologických oblastech, jako je léčba nebo prevence diabetů a komplikací diabetů.

Podstata vynálezu

Vynález se týká léčebných prostředků obsahujících jako aktivní složku přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I (I) v jejích stereoizomerních formách nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nových sloučenin obecného vzorce I nebo jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, a jejich přípravy.

V obecném vzorci I

Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH nebo R₂ značí stereoizomemí formy řetězců vzorců II nebo ΠΙ

-(CHOH)₃-CH₂OH

-CH₂--(CHOH)₂-CH₂OH (Π) (III) (Π) (III) a R₃ značí atom vodíku,

- 1 CZ 290908 B6 s výjimkou fruktosazinu vzorce IV

HO^X	^0H lí ÓH OH	OH QH
lT N
OH	OV),
deoxyfruktosazinu vzorce V			OH QH
	OH [			,OH
HO^X			OH
	ÓH			(V),
a sloučeniny vzorce VI	OH		OH QH
HO^		.n. I 1		^OH
	ÓH '	N	OH	(VD

Léčebné prostředky podle vynálezu tak obsahují přinejmenším jeden stereoizomer následujících sloučenin:

(VET),

nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu, deoxyfruktosazinu a sloučeniny vzorce VI.

Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou s výhodou takové, které jako aktivní složku obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce I, zvolenou z následujících sloučenin: l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, —[5—(1 R,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraol, —[5—(1 R,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, —[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, —[5—(1 S,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3 S,4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,

1—[5—( 1 S,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,

1—[5—(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, ]-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, —[6—(2 S,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo ještě lépe takové, které obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I, zvolenou z následujících sloučenina:

-3CZ 290908 B6

-[5-( 1 R,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1 R,2R,3 R,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,

-[5-(2R,3 R,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-y 1] butan-1 S,2 S,3 R,4-tetraol,

-[6-(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1 S,2R,3 S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou. Jsou známy následující sloučeniny:

fruktosazin, deoxyfruktosazin a sloučenina vzorce VI byly popsány (patentový spis JP 43-13469, Ann. 644, 122-127 (1961); Agr. Biol. Chem. 39 (5), 1143-1148 (1975)), stereoizomery obecného vzorce Via, VIb, Víc a Vid, zmíněné níže, byly rovněž popsány (patentový spis JP 43-13469, Carbohyd. Res. 26 (2), 377-84 (1973), J. Anal. Appl. Pyrolysis 13, 191-198(1988)).

Sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX, vznikající z glukosy, fruktosy, mannosy a galaktosy, byly popsány v japonském patentovém spisu JP 53-90401.

Použitím těchto sloučenin jako léčiv, což je předmětem předloženého vynálezu, však nebylo popsáno.

Sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výjimkou následujících sloučenin:

-4CZ 290908 B6

jsou nové a jako takové jsou součástí vynálezu.

Preferované sloučeniny vzorce I jsou následující:

l-[5-(lR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,

1—[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, 10

1-(5-(1 S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,

1-(5-(1 S,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-(5-(2R,3 S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraoI, l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol,

-5CZ 290908 B6 l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S.3R,4-tetraol, l-[6-(2R₎3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R.3S,4-tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R.3R,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou;

zvláště sloučeniny l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol,

-[5-(2R,3 R,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-y 1] butan-1 S,2R. 3 R,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou;

a obzvláště sloučenina l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2“yl]butan-lS,2S.3R,4-tetraol nebo její sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

Stereoizomerní formy sloučenin obecného vzorce I se získají ze stereoizomemích forem níže popsaných reaktantů za použití postupu podle předloženého vynálezu.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Ri značí stereoizomerní formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH (II),

R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomerní formy řetězce vzorce III

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), tedy sloučeniny popsané obecným vzorcem VII, se mohou získat reakcí mravenčanu amonného s aldosou nebo se směsi dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé série, obecného vzorce X

CHO-CHOH-R, (X) kde substituent R] má stejný význam jako ve vzorci I.

Tato reakce se s výhodou provádí při teplotách mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.

Aldosy jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit z následujících zdrojů:

-6CZ 290908 B6

a) z komerčně dostupných aldos:

- epimerizačními reakcemi, aplikací nebo adaptací metod popsaných v Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), zvláště v bazickém prostředí působením zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 % až 0,05%) při teplotě mezi 20 °C a 40 °C,

- reakcemi prodloužení řetězce, aplikací nebo adaptací metod, popsaných v publikaci „The Carbohydrates“ (edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IA, 133 (1972)), zvláště pak tvorbou kyanhydridu z výchozí aldosy (například reakcí s kyanidem sodným ve vodném roztoku, při teplotě mezi 10 °C a 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného, při pH v oblasti 9), následnou hydrolýzou vzniklé nitrilové funkční skupiny na odpovídající kyselinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. I, str. 436, a Vol. III, str. 85 (například koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi), a pak redukcí karboxylové funkční skupiny na odpovídající aldehyd aplikací nebo adaptací metod popsaných v J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), zvláště za použití borohydridů alkalických kovů (jako například borohydridu sodného), ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi,

- reakcemi zkrácení řetězce, aplikací nebo adaptací metod popsaných v publikaci „The Carbohydrates“, edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IB, 1980, str. 929, nebo Chem. Ber. 83, 559 (1950), zvláště převedením aldehydické funkční skupiny aldosy na odpovídající hydroxylaminovou skupinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. II, str. 314 (například za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném roztoku a v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, při teplotě mezi 20 °C a 50 °C), a pak následnou reakcí s 3,4-dinitrofluorbenzenem, v přítomnosti kysličníku uhličitého a báze, jako například bikarbonátu sodného, ve vodném roztoku, a alifatického alkoholu (jako například isopropylalkoholu), při teplotě mezi 50 °C a 80 °C,

b) z odpovídajících allylalkoholů, aplikací nebo adaptací metod popsaných ve Science 220, 949 (1983), obzvláště použitím terc-butylhydroperoxidu v přítomnosti titaničitého komplexu, jako například komplexu isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu (například diethyltartrátu), a následnými reakcemi s thiofenolátem sodným, s kyselinou para-chlorperbenzoovou v acetanhydridu a s diisopropylaluminiumhydridem.

Stereoizomery cukru obecného vzorce X mohou patřit aldosám obsahujícím 6 atomů uhlíku; s výhodou se použije D-gulosa, D-galaktosa, D-allosa, D-altrosa, D-idosa, D-talosa, Lglukosa, L-mannosa, L-galaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa, nebo L-gulosa.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH(II),

R₂ značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH(II), a R₃ značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem VIII, se mohou získat působením báze na aminoaldosu, nebo na směs dvou aminoaldos obecného vzorce XI

CHO-CH(NH₂)-Ri(XI) popřípadě na její adiční sůl, jako například hydrochlorid, kde Ri má tentýž význam jako v obecném vzorci I.

Reakce se s výhodou provede při teplotách v oblasti 20 °C s použitím vodného roztoku amoniaku, nejlépe při koncentraci amoniaku 28 %.

Aminoaldosy obecného vzorce XI jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikací nebo adaptací metod popsaných například v následující literatuře:

a) Methods Carbohydr. Chem. 7, 29 (1976), kde se popisuje metoda, při které se aldehydická funkční skupina v odpovídající aldose přemění na nitroethylenovou skupinu za použití nitromethanu v bazickém prostředí (například v přítomnosti ethoxidu sodného) a pak se získaný produkt podrobí následným reakcím s nasyceným vodným roztokem amoniaku při teplotě mezi 20 °C a 30 °C, s vodným roztokem Ba(OH)₂ při teplotě mezi 20 °C a 30 °C a nakonec reakci se zředěnou (10% až 15%) kyselinou sírovou při teplotě mezi 20 °C a 30 °C,

b) „The Amino Sugar“, edit. R.W. Jeanloz, Academie Press, New York, 1969, str. 1, nebo „The Carbohydrates“, edit, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IB, 1980, str. 664, kde se popisuje metoda, při které se aldehydická funkční skupina odpovídající aldosy převede na aminovou skupinu z primárního aromatického aminu (například anilinu), načež se produkt nechá postupně zreagovat s kyselinou kyanovodíkovou při teplotě mezi 0 °C a 20 °C, a pak se vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, například v etherickém rozpouštědle (jako například v tetrahydrofuranu) nebo v alifatickém alkoholu (jako například v ethanolu nebo methanolu) při teplotě mezi 20 °C a 50 °C.

Stereoizomery aminoaldosy obecného vzorce XI mohou patřit aminoaldosám, obsahujícím šest atomů uhlíku; s výhodu se použije D-galaktosamin, popřípadě ve formě adiční soli, jako je například hydrochlorid.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce I, kde Rj značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH (II),

Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), a R₃ značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem IX, se mohou získat buďto z aminoaldosy, nebo ze směsi dvou aminoaldos obecného vzorce XI

CHO-CH(NH₂)-R] (XI) kde Rj má tentýž význam jako v obecném vzorci I, v kyselém prostředí, s výhodou v prostředí kyseliny octové a s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, nebo z ketosy, nebo ze směsi dvou ketos, obecného vzorce XII

HOCH₂CO-Ri (ΧΠ) kde R] má stejný význam jako v obecném vzorci I, reakcí s mravenčanem amonným, s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.

Ketosy obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné, nebo je možno je připravit aplikací nebo adaptací metod, popsaných například v publikacích:

a) Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), kde se popisuje metoda, při které se odpovídající aldosa podrobí buď reakci s bází jako je například hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin

-8CZ 290908 B6 nebo chinolin, nebo s kyselinou jako je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo bez rozpouštědla, při teplotě mezi 20 °C a 50 °C,

b) Tetrahedron Asymmetry 7(8). 2185 (1986), J. Am. Chem. Soc. 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem. 60 (13), 4294 (1995), Tetrahedron lett. 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc. 113 (17), 6679 (1991), Angew. Chem. 100 (5), 737 (1988), J. Org. Chem. 57, 5899 (1992), kde se popisuje například kondenzace hydroxypyruvaldehydu, nebo 1,3-dihydroxyacetonu, nebo monofosfátu

1,3-dihydroxyacetonu, nebo kyseliny hydroxypyrohroznové, s 2-hydroxyacetaldehydem, který je substituován v poloze 2 a který je popřípadě opticky čistý, popřípadě v přítomnosti enzymu, jako například transketoláza. Tato reakce se obvykle provádí ve vodném prostředí při teplotě mezi 20 °C a 50 °C, popřípadě v přítomnosti báze (jako například hydroxidu sodného), chloridu bamatého, chloridu hořečnatého nebo chloridu zinečnatého. Deriváty, obsahující 2-hydroxyacetaldehydickou skupinu, jsou komerčně dostupné, nebo se mohou připravit z aldos aplikací nebo adaptací metod, které popsali P. Collins a R. Ferrier (Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products. J. Wiley (1995)) a M. Bols (Carbohydrate Building Blocks, J. Wiley (1996)).

Preferovaný stereoizomer aminoaldosy obecného vzorce XI je D-galaktosamin.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce XII mohou patřit katosám, obsahujícím šest atomů uhlíku; preferovány jsou D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa, L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.

Reakční směsi, získané výše uvedenými postupy, jsou zpracovány obvyklými fyzikálními metodami (jako například odpařením, extrakcí, destilací, chromatografií nebo krystalizací) nebo chemickými postupy (například tvorbou solí).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převést na adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, a to působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofylinacetát, salicylát, methylenbis(P-oxynaftoát), hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.

Sloučeniny obecného vzore I mají výhodné farmakologické vlastnosti hypoglykemického typu.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léčebných prostředků pro léčbu a prevenci diabetů a jím způsobených komplikací.

V humánní medicíně jsou tyto produkty vhodné pro prevenci a léčbu diabetů, zvláště diabetů II typu (NID diabetes), obézního diabetů, diabetů okolo padesátky, metaplethorického diabetů, stařeckého diabetů a mírného diabetů. Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít jako doplněk při léčbě inzulínem u inzulindependentního diabetů, kde umožňují postupně snižovat dávky inzulínu, při nestabilním diabetů, inzulin-reistentním diabetů, a jako doplněk při léčbě hypoglykemickými sulfamidy, když se s nimi nedocílí dostatečného poklesu glykemie. Tyto produkty podle vynálezu se také mohou použít při diabetických komplikacích jako je hyperlipemie, poruchy metabolizmu lipidů, dyslipemie a obezita. Jsou rovněž užitečné pro prevenci a léčbu aterosklerózy a s ní spojených komplikací (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, progrese těchto tří komplikací do nedostatečnosti levé komory, různé arteriopatie, arterity dolních končetin s kulháním a progrese do vředů a gangrény, cerebrální vaskulámí nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního původu), diabetické rtinopatie a všech jejích projevů (vzrůst kapilární permeability, kapilární trombóza a rozšíření, mikroaneurisma, arteriovenózní

-9CZ 290908 B6 zkrat, rozšíření žil, tečkovité a makulámí hemorhagie, exsudáty, makulámí edémy, projevy proliferativní retinopatie: „neovessels“, jizvy způsobené proliferativní retinitidou, sklivcové hemorhagie, odchlípení sítnice), diabetického zákalu, diabetické neuropatie v jejích různých formách (periferní polyneuropatie a jejich projevy jako parestézie, hyperestézie a bolest, mononeuropatie, radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetické amyotrofie), projevů diabetické nohy (vřed dolních končetin a chodidel), diabetické nefropatie v její difuzní i nodulámí formě, ateromatózy (zvýšení obsahu lipoproteinů HDL, vyvolávajících odstraňování cholesterolu zateromních plátů, snížení obsahu LDL lipoproteinů, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížená adhezivita plátů), hyperlipemie a dyslipemie (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urekemie, normalizace A a B apoproteinů), zákalů, arteriální hypertenze a jejich důsledků.

Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou složeny ze sloučeniny podle vynálezu nebo kompozice těchto produktů, v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve kterém je smíšen s jakýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným produktem, který může být inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.

Tuhé léčebné prostředky pro orální podání se mohou použít ve formě tablet, pilulek, prášku (v želatinových kapslích nebo v oplatkách), nebo granulí. V těchto směsích se aktivní složka podle vy nálezu smísí s jedním nebo více inertních ředidel, jako je škrob, celulosa, sacharosa, laktosa nebo silice, a to v proudu argonu. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat i jiné látky, jako například jeden nebo více lubrikantů, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barvivo, potahovou látku (u dražé) nebo polevu.

Jako tekuté lékové formy pro orální podání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury, obsahující inertní ředidla jako vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafínový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné, než ředidla, například smáčivé látky, sladidla, zhutňovadla, nebo uchocovací nebo stabilizující látky.

Jako sterilní lékové formy pro parenterální podání se mohou s výhodou použít vodné nebo nevodné roztoky, suspenze, nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, injikovatelné organické estery jako například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto lékové formy mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště smáčedla, isotonizující látky, emulgátory, disperzní činidla a stabilizátory. Sterilizace se může provádět různými způsoby, jako například sterilizační filtrací, zavedením sterilizačních činidel do lékové formy, ozářením, nebo zahřátím. Rovněž je možno připravit je jako sterilní pevné lékové formy, které se před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v jakémkoliv jiném injektabilním sterilním médiu.

Lékové formy pro rektální aplikaci jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují, kromě aktivní složky, excipienty jako je kakaové máslo, semisyntetické glyceridy, nebo polyethylenglykoly.

Lékové formy pro topickou aplikaci mohou být například krémy, omyvadla, oční kapky, kolutoria, nosní kapky nebo aerosoly.

Dávky závisí na žádaném účinku, době léčení a způsobu aplikace; pro dospělé jsou obvykle v rozmezí od 150 mg do 600 mg za den při perorálním podání, přičemž jednotlivá dávka se pohybuje od 50 mg do 200 mg aktivní složky.

Obecně platí, že lékař určí vhodnou dávku podle stáří, váhy a všech ostatních faktorů, které jsou specifické pro daného pacienta.

Následující příklady detailněji ilustrují způsob přípravy podle předloženého vynálezu.

-10CZ 290908 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 1,0 g D-sorbosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody se zahřívá kvaru 0,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Hnědý zbytek se postupně vezme do ethyletheru a toluenu a odpaří se dosucha. Nový zbytek se rozpustí v ethanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a poskytne hnědý olej. Operace se několikrát opakuje, až se už netvoří žádná sraženina. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,063 - 0,200 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/I). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná lepkavá tuhá hmota se vezme do dostatečného množství směsi ethanol/methanol, a ke vzniklému roztoku se přidává ethylether, až se počne vylučovat sraženina. Ta se pak odfiltruje. Získá se 0,15 g l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)-parazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraolu ve formě béžové pevné látky, která taje při 90 °C.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm): 2,85 a 2,93 (2 dd, J = 13 a 9 Hz a J = 13 a 4 Hz, 2H, 5a CH₂), 3,25 - 3,55 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH₂, 5γ CH a 5δ CH₂), 3,76 (mt, 1H, 2β CH),

3,91 (mt, 1H, 5β CH), 4,35 - 4,65 (nerozdělený peak, 6H, OH na 2β, H na 2γ, OH na 2δ, OH na 5β, OH na 5γ a OH na 5δ), 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,61 (s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰ +71,31 ± 1,3 (c = 0,5%, methanol).

Příklad 2

Suspenze, obsahující 1,0 g D-galaktosaminhydrochloridu a 0,73 ml diethylaminu, se míchá jednu hodinu a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml 28% vodného roztoku amoniaku, a míchá se tři týdny při laboratorní teplotě. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C a zbylý žlutý olej se smíchá s methanolem a zfiltruje se. Odpaření filtrátu poskytne oranžový olej, který se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,04 - 0,063 mm), eluce směsí ethanol/n-butano/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutooranžová lepkavá tuhá hmota se překrystaluje z methanolu a poskytne tak 0,12 g l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanlR,2R,3R,4-tetraol ve formě béžového prášku o teplotě tání 109 °C.

¹ H-NMR spektrum (400 Mhz, (CD₃)₂SO-de, δ ppm): 3,35 - 3,50 (mt, 4H, 2δ CH₂O a 5δ CH₂O),

3,70 - 3,85 (mt, 4H, 2β CH, 2γ CH, 5β CH a 5γ CH), 4,24 (D, J = 8 Hz, 2H, OH na 2β, OH na 5β), 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ), 4,50 (široký t, J = 6 Hz, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,64 (2 dd, J = 7 a 6 Hz, 2H, 2a CH a 5a CH), 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H, OH na 2a a OH na 5a), 8,56 (s, 2H, =CH na 3 a =CH na 6).

Příklad 3

Roztok 1,0 g D-tagatosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody se zahřívá k varu 0,5 hodin a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaný hnědý odparek se postupně vylouhuje ethanolem a ethyletherem a odpaří se k suchu. Tento zbytek se rozmíchá s ethyletherem a zfiltruje se. Hnědá tuhá látky se rozpustí v ethanolu a k tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný do pH 12 a roztok

-11CZ 290908 B6 se míchá 40 hodin. Během této doby se vyloučí sraženina. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C a zbylá žlutá pevná látka se smíchá se směsí methanol/ethylether a zfiltruje se. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu, upraví se na pH 2 přidáním ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, utvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,040 - 0,063 mm) eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/1/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná bílá tuhá látka se překrystaluje z methanolu. Získá se 90 mg l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraolu ve formě bílé krystalické pevné látky, která taje při 146 °C.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm): 2,86 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H z 5a CH₂),

2,92 (dd, J = 14 a 3,5 Hz, 1H, druhý Η z 5a CH₂), 3,30 - 3,60 (mt, 5H, 2δ CH₂O, 5δ CH₂O a 5γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,90 (mt 1H, 5β CH), 4,22 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 2β), 4,38 (d, J = 6,5 Hz, 1H, OH na 2γ), 4,43 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 5β), 4,40 - 4,55 (mt, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,55 - 4,70 (mt, 2H, 2a CH a OH na 5γ), 5,44 (d, J = 6 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,54 (s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰-14,6° ± 1,13 (c = 0,2%, voda).

Příklad 4

Roztok 10,0 g L-sorbosy a 7,0 g mravenčanu amonného ve 28 ml vody se zahřívá kvaru

2,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná hnědá pasta se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (9,1 g) se smíchá se směsí 100 ml ethanolu a 10 ml vody. Směs se zavaří, přidá se 0,9 g aktivního uhlí a zfiltruje se na papírovém filtru. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Zbylý hnědý olej (6,2 g), se smíchá se směsí 50 ml ethanolu a 1,5 ml vody a rekrystaluje se. Získané krystaly se odfiltrují, vymačkají a pak se promyjí toutéž směsí rozpouštědel. Po vysušení do konstantní váhy se získá 0,86 g l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraolu ve formě béžové krystalické látky, která taje při 116 °C.

’Η-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm): 2,87 (limit AB, 2H, 5a CH₂), 3,30 - 3,60 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5γ CH a 5δ CH₂O), 3,76 (mt, 1H, 2β CH), 3,90 (mt, 1H, 5β CH), 4,77 (d, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,61 (široký s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰ 62,4° ± 1,2 (c = 0,5, voda).

Příklad 5

Roztok 5,0 g L-gulosy a 5,2 g mravenčanu amonného ve 20 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná černá pasta se rozmíchá s methanolem, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (7,5 g) se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C, smíchají se postupně sethanolem a etherem a pak se znovu zahustí. Získaný olej (0,6 g) se smíchá s 5 ml vody a lyofilizuje se. Získá se 0,47 g l-[6-(2S,3S,4trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraolu ve formě hnědého lyofilizátu.

-12CZ 290908 B6 'H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, při 383 K, δ ppm): 2,94 a 3,03 (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 4 Hz, každý 1H, 6a CH₂), 3,40 - 3,70 (mt, 6H, 2γ CH, 26 CH₂O, 6γ CH, 6δ CH₂O),

3,88 (t, J = 4 Hz, 1H, 2β CH), 4,01 (mt, 1H, 6β CH), 4,84 (d, J = 4 Hz, 1H, 2a CH), 8,42 (s, 1H, =CH na 5), 8,57 (s, 1H, = CH na 3). a_D ²⁰ -65,9° ± 1,4 (c = 0,5, voda).

Příklad 6

Roztok 5,0 g L-glukosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody se zahřívá k varu 3 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlak (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý pastovitý zbytek se rozmíchá s methanolem, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Tento postup se opakuje v ethanolu a získá se 6,2 g hnědého oleje. Ten se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0.020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2 1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 60 °C. Získaný olej (0,5 g) se rozpustí ve 14 ml ethanolu, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají. Po vysušení do konstantní váhy při teplotě přibližně 40 °C se získá 0,35 g l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4tetraolu ve formě béžové krystalické látky, tající při 114 °C. Rf = 0,3; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluent ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1).

Příklad 7

Roztok 2,0 g D-psikosy a 3,2 g mravenčanu amonného ve 3,4 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 25 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se promyje 25 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 70 °C. Získaný hnědý olejovitý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje ethanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Získá se 1,6 g hnědé pasty. Ta se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/voda (v objemovém poměru 199/1), a pak chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethylacetát/kyselina octová/voda (v objemovém poměru 30/12/12), a nakonec chromatografií a koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 x 10⁵ Pa, eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná tuhá látka jantarové barvy (0,22 g) se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají dosucha. Po vysušení do konstantní váhy se získá 65,5 mg l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraolu ve formě okrového krystalického prášku, tajícího při 141 °C.

'H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm): 2,75 a 3,08 (2 dd, J = 14 a 10 Hz, a J = 14 a 2,5 Hz, každý 1H, 5a CH₂), 3,30 - 3,50 (mt, 4H, 2γ CH, 5γ CH, 1H z 26 CH₂O a 1H z 56 CH₂O), 3,60 (mt, 2H, druhý Η z 2δ CH₂O a druhý Η z 5δ CH₂O), 3,79 (mt, 2H, 2β CH a 5β CH), 4,36 a 4,45 (2t, J = 5,5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 56), 4,58, 4,64, 4,71 a 4,78 (4d, J = 4,5 Hz, J = 6,5 Hz, J = 5 Hz a J = 5,5 Hz, 4H, OH), 4,82 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,53 (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,41 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,60 (široký s, 1H, =CH na 3).

-13CZ 290908 B6

Příklad 8

Roztok 5,0 g D-galaktosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody a zahřívá kvaru 45 minut a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý mazlavý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu a supematant se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C (operace se ještě jednou opakuje). Získaný hnědá pevná látka se postupně rozpustí v methanolu, ethanolu a pak v diethyletheru a odpaří se k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 x 10’ Pa, eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutá tuhá látka (0,26 g) se rozpustí ve směsi 3 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získaná tuhá látka se odfiltruje a vymačká se dosucha. Po vysušení do konstantní váhy za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 25 °C se získá 119 mg l-[6-(2R,3R,4-trihydrobutyl)pyrazin-2yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraolu ve formě mazlavé tuhé látky jantarové barvy, která taje při 90 130 °C.

’Η-NMR spektrum (400 Mhz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm); 2,89 (limit AB, 2H, 6a, CH₂), 3,30 - 3,55 (mt, 5H, 26 CH₂O, 66 CH₂O a 6γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,92 (mt, 1H, 6β CH), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,38 (s, 1H, =CH na 5), 8,45 (s, 1H, =CH na 3).

Hydroglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se stanoví sledováním hypoglykemické odpovědi na orální podání glukosy normoglykemickým myším za použití následujícího postupu:

Švýcarské albinotické myši o váze mezi 22 g a 36 g se nechají bez potravy 2 hodiny. Po této době se změří glykemie a okamžitě potom se jim orálně podá dávka glukosy (2 g/kg). Po třiceti minutách se znovu změří glykemie. Myši, jejichž hyperglykemická odpověď je větší než 170mg/dl, se vyberou a použijí se pro stanovení hypoglykemické aktivity sloučenin podle vynálezu.

Vybrané myši se rozdělí do skupin, obsahujících alespoň 10 zvířat. Několika skupinám se podá zkoumaná sloučenina v dávkách 3 až 50 mg/kg ve vehikulu jako je voda nebo směs methylcelulosa/tween (polyoxyethylen 20) a voda, a to gastrickou intubací jednou denně. Pokus trvá 4 dny. Čtvrtý den, po posledním podání, je zvířatům aplikována glukosa v dávce 2 g/kg a po 20 až 40 minutách se měří glykemie. Procenta inhibice hyperglykemické odpovědi na podání glukosy se vypočítá s ohledem na odpověď naměřenou ve skupině, které bylo podáno pouze vehikulum.

V tomto testu sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují inhibici glykemie, která je rovná nebo větší než 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu. Jejich LD₅₀ pro myši je vyšší než 2000 mg/kg při orálním podání.

Následující příklady ilustrují přípravu lékových forem podle předloženého vynálezu:

-14CZ 290908 B6

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tuhé želatinové kapsle, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení:

Aktivní složka Celulosa Laktosa Koloidní silika Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Mastek Magnesiumstearát

50 mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg

Příklad B

Obvyklou technikou se připraví tablety, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení:

Aktivní složka Laktosa Celulosa Polyvidon Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu Mastek Magnesiumstearát Koloidní silika

50 mg 104 mg 40 mg 10 mg 22 mg 10 mg 2 mg 2 mg

Směs hydroxymethylcelulosy, glycerolu a titaniumoxidu (72/3,5/24,5), potřebná pro 1 hotovou potaženou tabletu o váze 245 mg.

Příklad C

Připraví se injekční roztok, obsahující 50 mg aktivní složky a mající následující složení:

Aktivní složka	50 mg
Kyselina benzoová	80 mg
Benzylalkohol	0,06 ml
Benzoan sodný	80 mg
Ethanol 95%	0,4 ml
Hydroxid sodný	24 mg
Propylenglykol	1,6 ml
Voda	ad 4 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Léčiva, která se vyznačují tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jeden polyhydroxyalkylpyrazin obecného vzorce I (I),

Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-<CHOH)₃-CH₂OH buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III -CHr-(CHOH)₂-CH₂OH nebo R₂ značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II nebo ΠΙ

-(CHOH)₃-CH₂OH -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH a R₃ značí atom vodíku, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV αν), (Π) (ΠΙ) (Π) (ΠΙ) deoxyfruktosazinu vzorce V

-16CZ 290908 B6 a sloučeniny vzorce VI (VD nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou.
2. Léčiva podle nároku 1, která se vyznačují tím, že polyhydroxyalkylpyrazin vzorce I je zvolen z následujících sloučenin:

l-[5-(lR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,

1—[5—(1 R,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4-tetraol,

1-(5-( 1 R,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol,

1-(5-( 1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol,

1-(5-(1 S,2R,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3 S,4-tetraol,

1-(5-(1 S, 2S, 3 R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-(5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol,

1—[5—(2 S ,3 S,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]butan-l R,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol,

1—[5—(2 S,3 S,4—trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-(6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraol,

1 -[6-(2R,3 S,4-trihydroxybuty l)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3 S,4—tetraol, l-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3S,4-tetraol, l-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4—tetraol,

-17CZ 290908 B6 nebo solí takových sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou.
3. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I (I), kde

Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH (Π) buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III

-CHr-(CHOH)₂-CH₂OH nebo R₂ značí stereoizomemí formy řetězců vzorce II nebo ΙΠ a R₃ značí atom vodíku, (III)

-<CHOH)₃-CH₂OH

-CHr-(CHOH)₂-CH₂OH nebo jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou sloučenin vzorce:

(Π) (ΙΠ)

-18CZ 290908 B6
4. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I podle nároku 3:

1—[5—(1 R,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l R,2R,3S,4-tetraol, 1—[5—(1 S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2R,3R,4-tetraol, 1-(5-(1 S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, 1-(5-( 1 S,2S,3 S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-l S,2S,3 S,4-tetraol, l-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol₎l-(5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, l-(6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2R,3S,4-tetraol, l-(6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol, l-(6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3R,4-tetraol, nebo soli takových sloučenin s anorganickou nebo organickou kyselinou.

-19CZ 290908 B6
5. Polyhydroxyalkylpyraziny vzorce I podle nároku 3:

l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraol,

1—[5—(2 S,3 R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-y 1] butan-1S ,2 S, 3 R,4-tetraol, a jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
6. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Rj značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π

-(CHOH)₃-CH₂OH (Π),

R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce III -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), který se vyznačuje tím, že mravenčan amonný se nechá reagovat s aldosou, nebo se směsí dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé série, obecného vzorce X

CHO-CHOH-R, (X), kde substituent Ri má stejný význam jako v nároku 1, produkt se izoluje a popřípadě se převede na sůl.
7. Způsob přípravy podle nároku 6, který se vyznačuje tím, že derivátem vzorce X je

D-gulosa, D-galaktosa, D-allosa, D-altrosa, D-idosa, D-talosa, L-glukosa, L-mannosa, Lgalaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa nebo L-gulosa.
8. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde R] značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π

-(CHOH)₃-CH₂OH(II),

R₂ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(CHOH)₃-CH₂OH(II), a R₃ značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se aminoaldosa, nebo směs dvou aminoaldos, obecného vzorce XI

CHO-CH(NH₂)-Ri(XI), kde R] má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení alkalického prostředí, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
9. Způsob přípravy podle nároku 8, který se vyznačuje tím, že použitá aminoaldosa vzorce XI je D-galaktosamin.

-20CZ 290908 B6
10. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-(choh)₃-ch₂oh (Π),

R₂ značí stereoizomemí formy řetězců vzorce III

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), a R₃ značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se aminoaldosa, nebo směs dvou aminoaldos, obecného vzorce XI

CHO-CH(NH₂)-R1 (Xi), kde R] má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení kyselého prostředí, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
11. Způsob přípravy podle nároku 10, který se vyznačuje tím, že derivát vzorce XI je D-galaktosamin.
12. Způsob přípravy polyhydroxyalkylpyrazinů vzorce I podle nároku 3, kde Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce II

-<choh)₃-ch₂oh (II),

R₂ značí stereoizomemí formy řetězce vzorce ΙΠ

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), a R₃ značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se ketosa, nebo směs dvou ketos, obecného vzorce XII

HOCH₂CO-R1 (xii), kde Rj má stejný význam jako v nároku 3, nechá reagovat s mravenčanem amonným, produkt se izoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
13. Způsob přípravy podle nároku 12, který se vyznačuje tím, že derivátem vzorce XII je D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa, L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.
14. Použití polyhydroxyalkylpyrazinů obecného vzorce I ve kterém

Ri značí stereoizomemí formy řetězce vzorce Π

4CHOH)₃-CH₂OH (II) buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoizomerní formy řetězce vzorce III

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (ΠΙ), nebo R₂ značí stereoizomerní formy řetězců vzorců II nebo III

-(CHOH)₃-CH₂OH (Π) a R₃ značí atom vodíku,

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (ΠΙ) nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV deoxyfruktosazinu vzorce V pro přípravu farmaceutických léčebných prostředků pro léčbu nebo prevenci diabetů a kompli· kácí s ním spojených.