CN1264370A - 多羟基烷基吡嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物 - Google Patents
多羟基烷基吡嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1264370A CN1264370A CN98807301A CN98807301A CN1264370A CN 1264370 A CN1264370 A CN 1264370A CN 98807301 A CN98807301 A CN 98807301A CN 98807301 A CN98807301 A CN 98807301A CN 1264370 A CN1264370 A CN 1264370A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrol
- pyrazine
- butane
- butyl
- trihydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
含有至少一种通式(Ⅰ)化合物、其与无机酸或有机酸的盐作为主要活性成分的药物。在通式(Ⅰ)中:R1表示链(Ⅱ)的各种立体异构形式:-(CHOH)3-CH2OH,R2表示氢原子,而R3表示链(Ⅲ)的立体异构形式:-CH2(CHOH)2-CH2OH或者R2表示链(Ⅱ):-(CHOH)3-CH2OH或(Ⅲ)-CH2(CHOH)2-CH2OH的立体异构形式,而R3表示氢原子。式(Ⅰ)的新化合物、其盐,以及它们的制备方法。
Description
涉及通式(I)的新型化合物、其与无机酸或有机酸的盐,以及它们的制备方法。
在通式(I)中:
R1表示如下链的各种立体异构形式
-(CHOH)3-CH2OH (II)
以及
R2表示氢原子,而R3表示如下链的立体异构形式
-CH2(CHOH)2-CH2OH (III)
或者是R2表示如下链的立体异构形式
-(CHOH)3-CH2OH (II)
或
-CH2(CHOH)2-CH2OH (III)
以及R3表示氢原子
但不能是以下几种化合物
-如下式的果糖联氮(fructosazine)-如下式的脱氧果糖联氮-如下式的化合物因此,本发明的药物含有如下化合物的至少一种立体异构体:或者这些化合物与有机酸或无机酸的盐,但不能是果糖联氮、脱氧果糖联氮和通式(VI)的化合物。
本发明的药物优选是含有至少一种选自如下化合物的通式(I)化合物作为主要活性成分的药物:
1-[5-(1R,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(1R,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(1R,2S,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[5-(1S,2S,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2S,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[6-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
或者这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
按照更优选的方式,是含有选自如下化合物的通式(I)化合物作为主要活性成分的药物:
1-[5-(1R,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
或者这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
如下的化合物是已知的:
-在文献[日本专利43-13469、Ann.,644,122~127(1961)、Agr.Biol.Chem.,39(5),1143~1148(1975)]中叙述过果糖联氮、脱氧果糖联氮和通式(VI)的化合物。
-在文献[日本专利43-13469、Carbohyd.Res.,26(2),377~84(1973)、J.Anal.Appl.Pyrolysis 13,191~198(1988)]中叙述过下述通式(VIa)、(VIb)、(VIc)和(VId)的立体异构体。
-在日本专利53-90401中描述过由葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖产生的通式(VII)、(VIII)、(IX)化合物。
但是,没有提及它们作为药物的应用,而这正是本发明的目标。
优选的通式(I)化合物是如下的化合物:
1-[5-(1R,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇、1-[5-(1S,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇、1-[5-(1S,2S,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇、1-[5-(1S,2S,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇、1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇、1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇、1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇、1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇、1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇、1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇、1-[6-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇,或者这些化合物与无机酸或有机酸的盐,
更优选,1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇、1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇、1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇或这些化合物与无机酸或有机酸的盐;
最优选的是如下的化合物:1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇或此化合物与无机酸或有机酸的盐。
通过本发明的制备方法由下面使用的反应试剂的立体异构体形式得到通式(I)化合物的立体异构体形式。
通过甲酸铵和通式(X)的右旋系或左旋系的一种醛糖或两种醛糖的混合物反应,可以得到其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构体形式、R2表示氢原子而R3表示-CH2-(CHOH)2-CH2OH(III)链立体异构体形式的通式(I)化合物的立体异构体,即通式(VII)代表的化合物:
CHO-CHOH-R1 (X)
其中R1具有与在通式(I)中相同的意义。
此反应可优选在15~100℃的温度下进行,优选在水介质中进行。
醛糖是商品,或者可以由下面的原料得到:
a)商品醛糖:
-通过使用在Adv.Carbohydr.Chem.,13,63(1958)叙述的差向异构反应,具体是在20~40℃的温度下,在碱性介质中,借助于氢氧化钠的稀水溶液(0.03~0.05%)进行,
-通过使用在W.Pigman和D.Horton编辑的《碳水化合物》(Carbohydrates),纽约Academic Press,IA卷,133(1972)中叙述的方法进行的链增长反应,特别是先形成醛糖的氰醇(比如通过在10~30℃的温度下,在氢氧化钠存在下,在接近9的pH值下藉氰化钠水溶液的作用),然后通过使用在《有机化学》(Organic Synthesis),第I卷,436页和第III卷,85页中叙述的方法,将如此形成的腈官能基水解为相应的酸(比如,在20℃~反应介质的回流温度的温度下,在水溶液中借助于盐酸或浓硫酸),然后使用在J.Am.Chem.Soc.71,122(1949)中叙述的方法,将羧酸官能基还原为醛,具体是在20℃~反应介质回流温度的温度下,在水溶液中,借助于碱金属的硼氢化物(比如硼氢化钠)进行。
-通过使用在W.Pigman和D.Horton编辑的《碳水化合物》,纽约Academic Press,IB卷,1980,第929页或在Chem.Ber.,83,559(1950)中叙述的方法进行的链缩短反应,具体是按照在《有机合成》(OrganicSynthesis),第II卷,第314页中叙述的方法(比如在20~50℃的温度下,在碱如碳酸钠存在下,在水溶液中,借助于盐酸羟胺进行反应),将醛糖的醛官能基转化为相应的羟基胺,然后在50~80℃的温度下,在二氧化碳和碱比如碳酸氢钠水溶液以及脂族醇(比如异丙醇)存在下与3,4-二硝基氟代苯反应,
b)按照在《科学》(Science),220,949(1983)中叙述的方法由烯丙醇制备,具体是在钛(IV)配合物如钛(IV)的异丙醇配合物和光学纯的酒石酸二烷基酯(比如酒石酸二乙酯)存在下,借助于叔丁基过氧化氢的反应,然后在醋酸酐和二异丙基氢化铝中与苯硫酚钠、对氯苯甲酸相继反应。
通式(X)糖的立体异构体可以是具有6个碳原子的醛糖的立体异构体,优选使用的是D-古洛糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔洛糖、L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-艾杜糖、L-塔洛糖和L-古洛糖。
通过在碱性介质中处理式(XI)的氨基醛糖或者两种氨基醛糖的混合物可以得到用通式(VIII)表示的化合物,即其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式、R2表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式而R3表示氢原子的通式(I)化合物:
CHO-CH(NH2)-R1 (XI)
任选地呈加合盐的形式,如盐酸盐,其中R1具有与通式(I)中相同的意义。
优选在接近20℃的温度下操作,优选使用氨溶液,更优选使用浓度为28%的氨溶液。
通式(XI)的氨基醛糖是商品,或者可以按照在例如下面叙述的方法制备:
(a)《碳水化合物化学》(Carbohydr.Chem.),7,29(1976)中的方法,该方法包括在碱性介质(比如乙醇钠)中,借助于硝基甲烷,将相应醛糖的醛官能基转化为硝基乙烯基,然后在20~30℃的温度下用饱和的氨溶液、在20~30℃的温度下用Ba(OH)2水溶液、最后在20~30℃的温度下用10~15%的稀硫酸相继处理上步得到产物,
(b)用《氨基糖》(The Amino Sugar),R.W.Jeanloz编,纽约,Academic Press,1969,第1页,或者《碳水化合物》,W.Pigman和D.Horton编辑,纽约,Academic Press,IB卷,1980,第664页中叙述的方法,该方法包括用芳香族伯胺(比如苯胺)将相应醛糖的醛官能基转化为亚氨基,然后相继在0~20℃的温度下与氢氰酸,以及在20~50℃的温度下在如醚类(如四氢呋喃)或脂族醇(比如甲醇或乙醇)的溶剂中,在钯存在下与氢反应。
通式(XI)的氨基醛糖的立体异构体可以是具有6个碳原子的氨基醛糖的立体异构体,优选使用的是D-半乳糖胺,任选地呈加合盐如盐酸盐的形式。
其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式、R2表示-CH2-(CHOH)2-CH2OH(III)链的立体异构形式而R3表示氢原子的通式(I)化合物的立体异构体,即用通式(IX)表示的化合物可以由下面的化合物得到:
在酸介质中,更优选在醋酸介质中,优选在15~100℃的温度下操作,由具有如下通式的一种氨基醛糖或两种氨基醛糖的混合物得到:
CHO-CH(NH2)-R1 (XI)
其中R1具有与通式(I)中相同的意义,
或者是15~100℃的温度下,优选在水介质中,由具有如下通式的一种酮糖或两种酮糖的混合物与甲酸铵反应得到:
HO-CH2-CO-R1 (XII)
其中R1具有与通式(I)中相同的意义。
通式(XII)的酮糖是商品,或者可以按照如下叙述的方法制备:
a)按照在《高级碳水化合物化学》(Adv.Carbohyd.Chem.),13,63,(1958)中叙述的方法,该方法包括在20~50的温度下,用碱如氢氧化钙、氢氧化钠、吡啶、喹啉,或者用酸如硫酸水溶液或纯相硫酸与相应的醛糖反应,
b)按照在《不对称四面体》(Tetrahedron Asymmetry),7(8),2185(1996)、《美国化学协会志》(J.Am. Chem.Soc.),118(33),7653(1996)、《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),60(13),4294(1995)、《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.),33(36),5157(1992)、《美国化学协会志》(J.Am.Chem.Soc.),113(17),6678(1991)、Angew.Chem.,100(5),737(1988)和《有机化学杂志》(J.Org.Chem.),57,7899(1992)中叙述的方法,这些方法包括例如任选地在酶如转酮酶存在下,让羟基丙酮醛、1,3-二羟基丙酮、1,3-二羟基丙酮单磷酸酯或羟基丙酮酸与任选为光学纯的2-位取代的2-羟基乙醛缩合。此反应一般在20~50℃的温度下,任选在碱(比如氢氧化钠)、氯化钡、氯化镁或氯化锌存在下在水溶液中进行。具有2-羟基乙醛基团的衍生物是商品,或者可按照在P.Collins、R.Ferrier的《单糖、单糖化学及其在天然产物中的作用》(Monosaccharide,Their Chemistry and their roles in NaturalProducts),J.Wiley编(1995)、M.Bols的《碳水化合物结构单元》(Carbohyd.Building Bloks),J.Wiley编(1996)中叙述的方法由醛糖制备。
优选使用的通式(XI)的氨基醛糖的立体异构体是D-半乳糖胺。
通式(XII)化合物的立体异构体可以是具有6个碳原子的酮糖的立体并构体,优选使用的立体异构体是D-阿洛酮糖、D-山梨糖、D-塔格糖、L-阿洛酮糖、L-果糖、L-山梨糖和L-塔格糖。
用传统的物理方法(比如蒸发、萃取、蒸馏、层析、结晶)或化学方法(比如形成盐)对用前面叙述的各种方法得到的反应混合物进行处理。
通过在有机溶剂如醇类、酮类、醚类或含氯溶剂中与有机酸或无机酸反应,可以将通式(I)的化合物转化为与这些酸的加合盐。这些盐也是本发明的一部分。
作为可药用盐的例子,可以举出与无机酸或有机酸的加合盐,比如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-二-b-氧萘甲酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
下面的实施例更具体地说明本发明的制备方法。
实施例1
将1.0g D-山梨糖和3.5g甲酸铵在4mL水中的溶液加热回流0.5hr,然后让其冷却到室温。在接近40℃的温度下,在减压(2.7kPa)下浓缩。在乙醚和甲苯中相继处理棕色的残余物,并蒸发至干。在乙醇中处理此新的残余物并过滤。蒸发滤液得到栗色的油状物。重复此操作几次,直至不再有沉淀产生。在二氧化硅(0.063~0.200mm)柱子上用乙醇/正丁醇/28%的氨水/水(8/2/2/1体积)的混合物洗脱将如此得到的残余物进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近40℃的温度下,减压(2.7kPa)浓缩。在足够的乙醇/甲醇中处理得到的黄色粘性固体,得到一种溶液,然后加入乙醚直至开始出现沉淀,将沉淀过滤。产物结晶,得到0.15g熔点90℃的淡褐色固体1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇[1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SOd6,δ(单位ppm)):2.85和2.93(2dd,分别J=13和9Hz以及J=13和4Hz,2H:CH25α);3.25~3.55(mt,6H:CH2γ-CH22δ-CH5γ和CH25δ);3.76(mt,1H:CH2β);3.91(mt,1H:CH5β);4.35~4.65(mf,6H:2βOH-2γOH-2δOH-5βOH-5γOH和5δOH);4.78(t,J=4.5Hz,1H:CH2α);5.39(d,J=4.5Hz,1H:2αOH);8.43(s,1H:6位=CH);8.61(s,1H:3位=CH),αD 20=+71.3°±1.3°(c=0.5%MeOH)]。
实施例2
将含有1.0g D-半乳糖胺盐酸盐和0.73mL二乙胺的悬浮液在搅拌下放置1hr,然后过滤。将滤液蒸发,溶解于10mL 28%的氨水中,在环境温度下和搅拌下放置3周。然后,在接近40℃的温度下,减压(2.7kPa)浓缩混合物,得到黄色油状物,将其溶解于甲醇并过滤。蒸发滤液得到橙色油状物,在二氧化硅(0.04~0.063mm)柱子上用乙醇/正丁醇/28%的氨水/水(8/2/2/1体积)洗脱,将其进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩,得到橙黄色粘稠固体。在甲醇中结晶,过滤固体,得到0.12g熔点109℃的米色粉末状1-[5-(1R,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇[1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,δ(单位ppm)):3.35~3.50(mt,4H:CH2O2δ和CH2O5δ);3.70~3.85(mt,4H:CH2β-CH2γ-CH5β和CH5γ);4.24(d,J=8Hz,2H:2βOH-5βOH);4.41(d,J=6.5Hz,2H:2γOH和5γOH);4.50(宽t,J=6Hz,2H:2δOH和5δOH);4.64(2dd,J=7和6Hz,2H:CH2α和CH5α);5.48(d,J=6Hz,2H:2αOH和5αOH);8.56(s,2H:3位=CH和6位=CH)]。
实施例3
将1.0g D-塔格糖和3.5g甲酸铵在4mL水中的溶液加热回流0.5hr,然后冷却至环境温度。过滤混合物,在接近40℃2的温度下减压(2.7kPa)浓缩残余物,得到栗色残余物,相继用乙醇和乙醚处理该残余物并蒸发至干。在乙醚中研磨此残余物并过滤。将棕色固体溶解于乙醇中。在此溶液中加入氢氧化钠直至pH值到12,将溶液在搅拌下放置40hr,这时观察到沉淀形成。过滤反应混合物,在接近40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩滤液,得到黄色固体,将其溶解于甲醇/乙醚并过滤。将滤液蒸发以后,将残余物溶解于甲醇,加入氯化氢乙醇溶液将pH值调节到2。过滤形成的沉淀并浓缩滤液。在二氧化硅(0.040~0.063mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水/水(8/2/2/1体积)混合物洗脱将残余物进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。将如此得到的白色固体在甲醇中结晶。得到90mg熔点146℃的白色结晶固体1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇[1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,δ(单位ppm)):2.86(dd,J=14和9Hz,1H:5αCH2中的1H);2.92(dd,J=14和3.5Hz,1H:5αCH2中的另一个H);3.30~3.60(mt,5H:CH2O2δ-CH2O5δ和CH5γ);3.70~3.85(mt,2H:CH2γ和CH2β);3.90(mt,1H:CH5β);4.22(d,J=7Hz,1H:2β位的OH);4.38(d,J=6.5Hz,1H:2γ位的OH);4.43(d,J=7Hz,1H:5β位的OH);4.40~4.55(mt,2H:2δOH和5δOH);4.55~4.70(mt,2H:CH2α和5γOH);5.44(d,J=6Hz,1H:2αOH);8.43(s,1H:6位的=CH);8.54(s,1H:3位的=CH),αD 20=-14.6°±1.13(c=0.2%水)]。
实施例4
将10.0g L-山梨糖和7.0g甲酸铵在28mL水中的溶液加热回流2.5hr,然后在环境温度下放置冷却。在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩混合物。在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水/水(8/2/2/1体积)混合物洗脱将栗色的糊状残余物进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。将得到的栗色油状物(9.1g)溶解于100mL乙醇和10mL水的混合物中。将该混合物加热到回流,用0.9g骨炭处理,然后用纸过滤。在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩滤液,得到栗色油状物(6.2g)。将后者溶解于50mL乙醇和1.5mL水的混合物中并进行重结晶。过滤得到的晶体,沥干然后用同样的混合物洗涤。在干燥至恒重以后,得到0.86g熔点116℃的淡褐色结晶固体1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇。1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,δ(单位ppm)):2.87(有限AB,2H:CH25α);3.30~3.60(mt,6H:CH2γ-CH2O2δ-CH5γ和CH2O5δ);3.76(mt,1H:CH2β);3.90(mt,1H:CH5β);4.77(d,J=5.5Hz,1H:CH2α);8.43(宽s,1H:6位的=CH);8.61(宽s,1H:3位的=CH)。αD 20=-62.4°±1.2(c=0.5%水)。
实施例5
将5.0g L-古洛糖和5.2g甲酸铵在20mL水中的溶液加热回流2hr,然后在环境温度下放置冷却。在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩该混合物。在甲醇中处理黑色粘稠的残余物、研磨、过滤,在甲醇中洗涤不溶组分。在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩滤液,得到7.5g栗色油状物。在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水/水(8/2/2/1体积)混合物洗脱将其进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩,相继用乙醇和乙醚处理,然后再浓缩。将得到的油状物(0.6g)溶解于5mL水中,然后冷冻干燥。如此得到0.47g棕色冷冻干燥物1-[6-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇。1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,在383K的温度下,δ(单位ppm)):2.94和3.03(2dd,J=14和9Hz以及J=14和4Hz,各1H:CH26α);3.40~3.70(mt,6H:CH2γ-CH2O2δ-CH6γ和CH2O6δ);3.88(t,J=4Hz,1H:CH2β);4.01(mt,1H:CH6β);4.84(d,J=4Hz,1H:CH2α);8.42(s,1H:5位的=CH);8.57(s,1H:3位的=CH)。αD 20=-65.9°±1.4(c=0.5%水)。
实施例6
将5.0g L-葡萄糖和8.8g甲酸铵在14mL水中的溶液加热回流3hr,然后在环境温度下放置冷却。在接近65℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩该混合物。在甲醇中处理栗色的糊状残余物,研磨,过滤,用甲醇洗涤不溶的组分。在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩滤液。在乙醇中重复此操作,得到栗色油状物(6.2g)。在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水(8/2/1体积)混合物洗脱将其进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近60℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。将得到的油状物(0.5g)溶解于14mL乙醇中,趁热过滤并重结晶。过滤出得到的晶体,用乙醇洗涤然后沥干。在接近40℃的温度下干燥至恒重以后,得到0.35g熔点114℃的米色晶状固体1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇。(Rf=0.3;在硅胶上进行薄层层析;洗脱混合物乙醇/正丁醇/氨水/水8∶2∶2∶1体积)。
实施例7
将2.0g D-阿洛酮糖和3.2g甲酸铵在3.4mL水中的溶液加热回流2hr,然后在环境温度下放置冷却。用25mL乙酸乙酯稀释混合物并倾析。用25mL乙酸乙酯洗涤水相,然后在接近70℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。在100mL甲醇中处理栗色油状残余物、研磨、过滤,用乙醇洗涤不溶组分。在接近45℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩滤液,得到栗色糊状物(1.6g)。在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/水(199/1体积)混合物洗脱将其进行层析纯化,然后在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙酸乙酯/醋酸/水(30/12/10体积)混合物洗脱将其进行层析纯化,最后在大约1.5×105Pa的压力下,在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水(8/2/1体积)混合物洗脱进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近50℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。将得到的琥珀色固体(0.22g)溶解于5mL乙醇和0.25mL水的混合物中,趁热过滤并重结晶。过滤出得到的晶体,用乙醇洗涤然后沥干。在干燥至恒重以后,得到65.5mg熔点141℃的赭石色结晶粉末状1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇。1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,δ(单位ppm)):2.75和3.08(2dd,分别J=14和10Hz以及J=14和2.5Hz,各1H:CH25α);3.30~3.50(mt,4H:CH2γ-CH5γ-CH2O2δ中的1H和CH2O5δ中的1H);3.60(mt,2H:CH2O2δ中的另一个H和CH2O5δ中的另一个H);3.79(mt,2H:CH2β和CH5β);4.36和4.45(2t,J=5.5Hz,各1H:2δOH和5δOH);4.58-4.64-4.71和4.78(4d,分别J=4.5Hz-J=6.5Hz-J=5Hz和J=5.5Hz,4H:OH);4.82(t,J=5.5Hz,1H:CH2α);5.53(d,J=5.5Hz,1H:2αOH);8.41(宽s,1H:6位的=CH);8.60(宽s,1H:3位的=CH)。
实施例8
将5.0g D-半乳糖和8.8g甲酸铵在14mL水中的溶液加热回流45min,然后在环境温度下放置冷却。用50mL乙酸乙酯稀释混合物并倾析。用50mL乙酸乙酯洗涤水相两次,然后在接近65℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。在100mL乙醇中处理栗色糊状残余物、研磨,在接近45℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩上层清液(重复操作一次)。用甲醇、乙醇然后用乙醚相继处理残留的栗色固体,在接近45℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩至干。在大约1.5×105Pa的压力下,在二氧化硅(0.020~0.045mm)柱子上用乙醇/正丁醇/氨水(8/2/1体积)混合物洗脱将残余物进行层析纯化。合并含有所需产物的馏分,在接近40℃的温度下减压(2.7kPa)浓缩。将如此得到的黄色固体(0.26g)溶解于3mL乙醇和0.25mL水的混合物中,趁热过滤并重结晶。过滤出得到的晶体,然后沥干。在接近25℃的温度下减压(2.7kPa)干燥后,得到119mg熔点90~130℃(糊状物)的琥珀色糊状固体1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇。1H的核磁共振波谱(400MHz,(CD3)2SO d6,δ(单位ppm)):2.89(有限AB,2H:CH26α);3.30~3.55(mt,5H:CH2O2δ-CH2O6δ和CH6γ);3.70~3.85(mt,2H:CH2γ和CH2β);3.92(mt,1H:CH6β);4.64(d,J=8.5Hz,1H:CH2α);8.38(s,1H:5位的=CH);8.45(s,1H:3位的=CH)。
通式(I)的化合物具有有意义的药学特性。这是一种降血糖剂。
按照如下的程序,用血糖正常的小鼠对口服葡萄糖升高血糖的反应来测定通式(I)化合物的降低血糖活性:
将重22~26g的Swiss白化小鼠禁食两小时。在这段时间结束时,测量血糖并立即口服一剂葡萄糖(2g/kg)。30分钟以后,再次测量血糖。选择血糖响应高于170mg/dl的小鼠用于检测本发明化合物的降血糖活性。
将如此选择的小鼠分成几组,每组至少10只小鼠。不同的组通过胃管每天一次接受在载体如水或甲基纤维素/吐温和水的混合物中的化合物,剂量为3~50mg/kg。治疗时间持续4天。在第4天的最后一次治疗以后,小鼠接受一剂葡萄糖(2g/kg)并再过20~40分钟测量血糖。相对于在用载体治疗组所测量的响应计算出对服用葡萄糖的高血糖响应的抑制百分数。
在此测试中,本发明化合物抑制高血糖的百分比超过或等于10%。
本发明的通式(I)化合物的毒性小。小鼠口服的LD50大于2000mg/kg。
在对人类进行治疗时,这些化合物可用于预防和治疗糖尿病,特别是II型糖尿病(非胰岛素依赖型)、肥胖型糖尿病、五十岁型糖尿病、多血后(metaplethoric)糖尿病、老年人糖尿病和轻型糖尿病等。它们可以用于胰岛素依赖型糖尿病、不稳定性糖尿病、胰岛素耐受型糖尿病进行胰岛素治疗的补充(这时可以逐步降低胰岛素的用量)、当磺胺类降血糖剂不能充分地降低血糖时,作为磺胺类降血糖剂的补充。这些化合物还可以用于糖尿病的并发症,比如高血脂症、脂类代谢障碍、血脂异常、肥胖症等。它们也可以用于预防和治疗动脉粥样硬化及其并发症(冠状动脉病、心肌梗塞、心肌病、这三种并发症向左心室不全演变、各种动脉病、伴有跛行和向溃疡与坏疽演变的下肢动脉炎、大脑血管不全及其并发症、血管源性性无能)的病变、糖尿病型肾病及其各种表现(毛细管渗透性增加、毛细管扩张和栓塞、微动脉瘤、动静脉分流、静脉扩张、穿刺和斑状出血、渗出、斑状水肿、增生性肾病的表现:新血管形成、增生性视网膜斑痕、玻璃体出血、视网膜剥离)、糖尿病型白内障、以其不同形式出现的糖尿病型神经疾病(外周多神经病及其表现,如感觉异常、感觉过敏和疼痛、单神经病、神经根病、自主神经病、糖尿病型肌萎缩)、糖尿病的足部表现(下肢端和足部溃疡)、扩散型和结节型两种形式的糖尿病型肾病、动脉粥样化症(有利于从动脉粥样化斑除去胆固醇的HDL脂蛋白升高、LDL脂蛋白降低,LDL/HDL比值降低、抑制LDL的氧化、降低血小板粘性)、高血脂症和血脂异常症(高胆固醇血、高三甘油酯血、脂肪酸含量正常化、尿酸血症正常化、脱辅基蛋白A和B正常化)、白内障、动脉高血压及其后遗症。
本发明的药物含有一种本发明的化合物或这些化合物的组合,可以是纯态或呈组合物的形态,在组合物中,它们与其它各种可药用的化合物一起使用,这些化合物可以是惰性的,也可以是有药物活性的。本发明的药物可以通过口服、肠道外、直肠或局部给药。
作为口服的固体组合物,可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊,扁胶囊)或颗粒剂。在这些组合物中,本发明的主要活性成分与一种或几种惰性稀释剂在氩气流下混合,比如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。这些组合物还可以含有稀释剂以外的物质,比如一种或几种润滑剂,象硬脂酸镁或滑石粉,包衣(糖衣)或清漆。
作为口服的液体组合物,可以使用含有惰性稀释剂的可药用溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂,这些稀释剂如为水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有稀释剂以外的物质,比如湿润剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
作为肠道外给药的灭菌组合物,优选是水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。作为溶剂或载体,可以使用水、聚丙二醇、聚乙二醇、植物油(特别是橄榄油)、可注射的有机酯,比如油酸乙酯或其它适用的有机溶剂。这些组合物还可以含有助剂,特别是湿润剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以用许多方式灭菌,比如灭菌过滤、在组合物中加入灭菌剂、辐照或加热。还可以制备成灭菌固体组合物的形式,在使用前用灭菌水或其它可注射的各种介质稀释。
直肠给药的组合物是栓剂或直肠胶囊,它们除了活性成分以外还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯、聚乙二醇等。
局部给药的组合物是比如乳膏、洗剂、漱口剂、滴鼻剂或气溶胶。
剂量取决于所研究的效果、治疗时间的长短、使用的给药途径,对于成人口服,一般为150~600mg/天,单位剂量含有50~200mg活性成分。
一般说来,医生将根据要服药主体的年龄、体重和各种其它的适当因素决定适当的剂量。
下面的各实施例说明本发明的组合物:实施例A按照传统的技术制备具有如下组成的活性成分剂量50mg的胶囊:-活性化合物……………………………………………… 50mg-纤维素…………………………………………………… 18mg-乳糖……………………………………………………… 55mg-胶体二氧化硅…………………………………………… 1mg-羧甲基淀粉钠…………………………………………… 10mg-滑石粉…………………………………………………… 10mg-硬脂酸镁………………………………………………… 1mg实施例B按照传统的技术制备具有如下组成的活性成分剂量50mg的片剂:-活性化合物……………………………………………… 50mg-乳糖……………………………………………………… 104mg-纤维素…………………………………………………… 40mg-聚乙烯基吡咯烷酮……………………………………… 10mg-羧甲基淀粉钠…………………………………………… 22mg-滑石粉…………………………………………………… 10mg-硬脂酸镁………………………………………………… 2mg-胶体二氧化硅…………………………………………… 2mg-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛的混合物(72/3.5/24.5)适量制成最终的片剂245mg实施例C按照传统的技术制备如下组成的活性成分剂量50mg的可注射溶液:-活性成分………………………………………………… 50mg-苯甲酸…………………………………………………… 80mg-苯甲醇…………………………………………………… 0.06mL-苯甲酸钠………………………………………………… 80mg
-95%的乙醇…………………………………………… 0.4mL
-氢氧化钠……………………………………………… 24mg
-丙二醇………………………………………………… 1.6mL
-水…………………………………………………适量至4mL
本发明还涉及通式(I)化合物在制备用于治疗或预防糖尿病和糖尿病并发症的药物方面的应用。
Claims (14)
2.根据权利要求1的药物,其中通式(I)的化合物选自:
1-[5-(1R,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(1R,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(1R,2S,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[5-(1S,2S,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2S,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[6-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S,4-四醇
或者这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
4.根据权利要求3的通式(I)化合物,其为:
1-[5-(1R,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2S,3R,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[5-(1S,2R,3S,4-四羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
1-[6-(2R,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S,4-四醇
1-[6-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[6-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
或者这样一种化合物与无机酸或有机酸的盐。
5.根据权利要求3的通式(I)化合物,其为:
1-[5-(2S,3S,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S,4-四醇
1-[5-(2R,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R,4-四醇
1-[5-(2S,3R,4-三羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R,4-四醇
和这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
6.权利要求3的通式(I)化合物的制备方法,其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构体形式、R2表示氢原子而R3表示-CH2-(CHOH)2-CH2OH(III)链的立体异构形式,该方法的特征在于,将甲酸铵与如下通式的右旋系或左旋系的一种醛糖或两种醛糖的混合物反应,然后分离产品并任选地转化为盐:
CHO-CHOH-R1 (X)
其中R1具有与在权利要求3中相同的意义。
7.根据权利要求6的方法,其中通式(X)衍生物是D-古洛糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔洛糖、L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-艾杜糖、L-塔洛糖或L-古洛糖。
8.权利要求3的通式(I)化合物的制备方法,其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式、R2表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式而R3表示氢原子,该方法的特征在于,在碱性介质中处理通式CHO-CH(NH2)-R1(XI)的一种氨基醛糖或者两种氨基醛糖的混合物、分离产物并任选地转化为与无机酸或有机酸的盐,式(XI)中R1具有如在权利要求3中相同的定义。
9.根据权利要求8的方法,其中使用的通式(XI)氨基醛糖是D-半乳糖胺。
10.权利要求3的通式(I)化合物的制备方法,其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式、R2表示-CH2-(CHOH)2-CH2OH(III)链的立体异构形式而R3表示氢原子,该方法的特征在于,在酸性介质中处理通式CHO-CH(NH2)-R1(XI)的一种氨基醛糖或者两种氨基醛糖的混合物、分离产物并任选地转化为与无机酸或有机酸的盐,式(XI)中R1具有如在权利要求3中相同的定义。
11.根据权利要求10的方法,其中使用的通式(XI)氨基醛糖是D-半乳糖胺。
12.权利要求3的通式(I)化合物的制备方法,其中R1表示-(CHOH)3-CH2OH(II)链的立体异构形式、R2表示-CH2-(CHOH)2-CH2OH(III)链的立体异构形式而R3表示氢原子,该方法的特征在于,将通式HOCH2-CO-R1(XII)的一种酮糖或两种酮糖的混合物与甲酸铵反应,分离产物并任选地转化为与无机酸或有机酸的盐,式(XII)中R1具有与在权利要求3中相同的意义。
13.根据权利要求12的方法,其中通式(XII)衍生物是D-阿洛酮糖、D-山梨糖、D-塔格糖、L-阿洛酮糖、L-果糖、L-山梨糖和L-塔格糖。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9709060A FR2766184B1 (fr) | 1997-07-17 | 1997-07-17 | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive de polyhydroxylalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxylalkylpyrazine et leur preparation |
FR97/09060 | 1997-07-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1264370A true CN1264370A (zh) | 2000-08-23 |
Family
ID=9509303
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN98807301A Pending CN1264370A (zh) | 1997-07-17 | 1998-07-15 | 多羟基烷基吡嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6392042B1 (zh) |
EP (1) | EP0998465B1 (zh) |
JP (1) | JP4443034B2 (zh) |
KR (1) | KR20010021822A (zh) |
CN (1) | CN1264370A (zh) |
AT (1) | ATE249442T1 (zh) |
AU (1) | AU751090B2 (zh) |
BR (1) | BR9811013A (zh) |
CA (1) | CA2296739C (zh) |
CZ (1) | CZ290908B6 (zh) |
DE (1) | DE69818060T2 (zh) |
DK (1) | DK0998465T3 (zh) |
ES (1) | ES2206978T3 (zh) |
FR (1) | FR2766184B1 (zh) |
HU (1) | HUP0002821A3 (zh) |
IL (1) | IL134038A0 (zh) |
MX (1) | MXPA00000252A (zh) |
NO (1) | NO20000055L (zh) |
NZ (1) | NZ502276A (zh) |
PL (1) | PL338133A1 (zh) |
RU (1) | RU2192420C2 (zh) |
SK (1) | SK472000A3 (zh) |
WO (1) | WO1999003842A1 (zh) |
ZA (1) | ZA986334B (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100371330C (zh) * | 2006-01-24 | 2008-02-27 | 湖南中烟工业公司 | 从糖氨反应液中分离提纯多羟基烷基吡嗪类化合物的方法 |
CN110637012A (zh) * | 2017-03-24 | 2019-12-31 | R.J.雷诺兹烟草公司 | 选择性地形成取代的吡嗪的方法 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1704862A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-27 | Rottapharm S.p.A. | 2,5-bis(tetrahydroxybutyl)pyrazines for the treatment of osteoarthritis and rheumatoid arthritis |
CN105294579B (zh) * | 2015-11-27 | 2018-07-20 | 中国科学院山西煤炭化学研究所 | 一种利用甲壳素类生物质制备脱氧果糖嗪的方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19547543A1 (de) | 1995-12-20 | 1997-06-26 | Teves Gmbh Alfred | Teilbelagscheibenbremse mit einem Schwimmsattel |
FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
-
1997
- 1997-07-17 FR FR9709060A patent/FR2766184B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-07-15 ES ES98939678T patent/ES2206978T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 NZ NZ502276A patent/NZ502276A/en unknown
- 1998-07-15 BR BR9811013-6A patent/BR9811013A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 SK SK47-2000A patent/SK472000A3/sk unknown
- 1998-07-15 DE DE69818060T patent/DE69818060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 KR KR1020007000386A patent/KR20010021822A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 PL PL98338133A patent/PL338133A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MX MXPA00000252A patent/MXPA00000252A/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 IL IL13403898A patent/IL134038A0/xx unknown
- 1998-07-15 AU AU88104/98A patent/AU751090B2/en not_active Ceased
- 1998-07-15 EP EP98939678A patent/EP0998465B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-15 AT AT98939678T patent/ATE249442T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CZ CZ2000122A patent/CZ290908B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 WO PCT/FR1998/001544 patent/WO1999003842A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 HU HU0002821A patent/HUP0002821A3/hu unknown
- 1998-07-15 JP JP2000503067A patent/JP4443034B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 DK DK98939678T patent/DK0998465T3/da active
- 1998-07-15 RU RU2000103581/04A patent/RU2192420C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 CA CA002296739A patent/CA2296739C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-15 CN CN98807301A patent/CN1264370A/zh active Pending
- 1998-07-16 ZA ZA986334A patent/ZA986334B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 NO NO20000055A patent/NO20000055L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-01-14 US US09/480,965 patent/US6392042B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-11-21 US US09/990,015 patent/US20040209890A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100371330C (zh) * | 2006-01-24 | 2008-02-27 | 湖南中烟工业公司 | 从糖氨反应液中分离提纯多羟基烷基吡嗪类化合物的方法 |
CN110637012A (zh) * | 2017-03-24 | 2019-12-31 | R.J.雷诺兹烟草公司 | 选择性地形成取代的吡嗪的方法 |
CN110637012B (zh) * | 2017-03-24 | 2023-11-24 | R.J.雷诺兹烟草公司 | 选择性地形成取代的吡嗪的方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL338133A1 (en) | 2000-09-25 |
US20040209890A1 (en) | 2004-10-21 |
CA2296739C (fr) | 2008-09-23 |
CZ2000122A3 (cs) | 2000-05-17 |
JP4443034B2 (ja) | 2010-03-31 |
CA2296739A1 (fr) | 1999-01-28 |
AU8810498A (en) | 1999-02-10 |
DE69818060T2 (de) | 2004-07-08 |
DE69818060D1 (de) | 2003-10-16 |
HUP0002821A3 (en) | 2001-07-30 |
ES2206978T3 (es) | 2004-05-16 |
RU2192420C2 (ru) | 2002-11-10 |
NO20000055D0 (no) | 2000-01-06 |
HUP0002821A2 (hu) | 2001-05-28 |
US6392042B1 (en) | 2002-05-21 |
DK0998465T3 (da) | 2003-12-15 |
FR2766184B1 (fr) | 2000-11-17 |
CZ290908B6 (cs) | 2002-11-13 |
JP2001510186A (ja) | 2001-07-31 |
WO1999003842A1 (fr) | 1999-01-28 |
EP0998465B1 (fr) | 2003-09-10 |
ATE249442T1 (de) | 2003-09-15 |
KR20010021822A (ko) | 2001-03-15 |
NO20000055L (no) | 2000-01-06 |
NZ502276A (en) | 2001-09-28 |
IL134038A0 (en) | 2001-04-30 |
FR2766184A1 (fr) | 1999-01-22 |
ZA986334B (en) | 1999-02-02 |
MXPA00000252A (es) | 2002-04-24 |
EP0998465A1 (fr) | 2000-05-10 |
BR9811013A (pt) | 2000-08-15 |
SK472000A3 (en) | 2000-06-12 |
AU751090B2 (en) | 2002-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1649582A (zh) | 氨基-甲基取代的四环素类化合物 | |
CN1053103C (zh) | 24-同-维生素-d-衍生物在制药中的应用 | |
CN1217720A (zh) | 苯并呋喃基衍生物及其应用 | |
CN100341870C (zh) | 葡糖苷酶抑制剂及其合成方法 | |
CN100484920C (zh) | 高纯度阿伐他汀钙的制备方法 | |
CN101062897A (zh) | 一种制备2,3-二氢-1h-茚-1-胺及其衍生物的改进方法 | |
CN1264370A (zh) | 多羟基烷基吡嗪衍生物、其制备方法和含有它们的药物 | |
CN1082370C (zh) | 含有4-氧代-丁酸的药物组合物 | |
CN1276911C (zh) | 具有β2-受体兴奋作用的新型苯乙醇胺类化合物及其制法 | |
CN1148362C (zh) | 多环的2-氨基噻唑体系、它们的制备方法和包含这些化合物的药物 | |
CN1019010B (zh) | 取代的β-二酮的制备方法 | |
CN1349404A (zh) | 多环2-氨基噻唑体系在预防或治疗肥胖的药物制备中的用途 | |
EP0543713A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
CN1224609C (zh) | 制备具有抗肥胖和抗糖尿病性质的芳基乙醇胺衍生物的方法 | |
CN1709859A (zh) | 一种制备右旋α-[2-(萘氧基)乙基]苯甲胺衍生物的方法 | |
CN1244573C (zh) | 苯并吡喃类化合物、其制备方法和用途 | |
WO2007048986A1 (fr) | Nouveau procede de preparation de sels d'acides et d'ammonium quaternaires | |
KR20050120670A (ko) | 로시글리타존 말레에이트의 다형체의 제조 방법 | |
CN1264369A (zh) | 多羟基烷基吡嗪衍生物及其制备方法和含有该化合物的药物 | |
CN1051546C (zh) | 新的1,1-双杂唑基烷烃衍生物及其作为神经保护剂的用途 | |
CN1145615C (zh) | 新型多羟基吡嗪衍生物、其制备方法及其药物组合物 | |
CN1065269A (zh) | 哒嗪酮乙酸衍生物 | |
CN1247604C (zh) | 一类氢醌和苯醌吡喃碳糖苷及其合成方法 | |
CN87104927A (zh) | 1-羟基-5-氧代-5H-吡啶并[3,2-a]吩嗪-3-羧酸酯的制备方法 | |
CN1683340A (zh) | 2-氮-双环[2.2.1]庚-5-烯-3-羧酸衍生物及其用于制备神经调节剂的用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
AD01 | Patent right deemed abandoned | ||
C20 | Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned |