CZ2000122A3

CZ2000122A3 - Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Info

Publication number: CZ2000122A3
Application number: CZ2000122A
Authority: CZ
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Rhone-Poulenc Rorer S. A.
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-05-17
Also published as: JP4443034B2; HUP0002821A2; CZ290908B6; IL134038A0; SK472000A3; CN1264370A; AU751090B2; CA2296739A1; AU8810498A; US20040209890A1; PL338133A1; ES2206978T3; CA2296739C; US6392042B1; RU2192420C2; KR20010021822A; JP2001510186A; DE69818060D1; DE69818060T2; FR2766184A1

Description

Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčivo, které je obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů polyhydroxyalkylpyrazinu, způsobu jejich přípravy a léčiv, které je obsahují.

Podstata vynálezu

Vynález se týká léčebných prostředků obsahujících jako aktivní složku přinejmenším jednu sloučeninu obecného vzorce I

Rs (I)

R₂ v jejích stereoisomerních formách nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nových sloučenin obecného, vzorce I nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, a jejich přípravy.

V obecném vzorci I:

Ri značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)3-CH2OH (II) a

buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoisomerní formy řetězce

-CH₂-(CHOH)2-CH2OH (III) nebo R₂ značí stereoisomerní formy řetězců

-(CHOH)₃-CH₂OH (II)

nebo

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH .(III) a R₃ značí atom vodíku,

s. výjimkou fruktosazinu vzorce IV

OH (IV), deoxyfruktosazinu vzorce V

Léčebné prostředky jeden stereoisomer podle vynálezu tak obsahují přinejmenším následujících sloučenin:

(VW (vm) ·»

9 99 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu, deoxy.fruktosazinu a sloučeniny vzorce VI.

Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou s výhodou takové, které jako aktivní složku obsahují alespoň jednu sloučeninu vzorce'I, zvolenou z následujících sloučenin:

1-[5-(IR, 2R, 3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(IR, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1-[5-(IR, 2S, 3S,4-tetrahydroxybutyl)pyraziň-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraol, l-[5-(lS,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(1S, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S/2R,3S,4-tetraol,

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S, 2S, 3S, 4-tetraol,.

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R, 2R, 3R, 4-tetraol,

1-[5-(2R, 3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-IR,2R,3S,4-tetraol, ·» φ φφφφ φ · φ «· φ φφφφ · φφ φ φ φ φφφ φφφφ

4Φ φφφ φ φ φφ φφ « φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ

1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S, -4-tetraol,

1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, l-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3S,4-tetraol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol,

1- [6- (2S., 3S, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl.] butan-1S,2S,3S,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou, nebo ještě lépe takové, které obsahuji jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu vzorce I,, zvolenou z následujících sloučenin:

1-[5-(IR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2R,3R,4-tetraol,

ΦΦ φφ

- 5 φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φ • φ φφ

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutylj pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2R,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo. organickou kyselinou.

Jsou známy následující sloučeniny: . .

fruktosazin, deoxyfruktosazin a sloučenina vzorce VI byly popsány (patentový spis JP 43-13469, Ann. 644, 122-127 (1961) Agr. Biol. Chem. 39 (5), 1143-1148 (1975)), stereoisomery obecného vzorce Via, VIb, Víc a Vid, zmíněné níže, byly rovněž popsány (patentový spis JP 43-13469,Carbohyd. Res. 26 (2), 377-84 (1973),. J. Anal. Appl. Pyrolysi 13, 191-198 (1988)).

- 6 • ···· ·· · «· tt • · · ♦ ♦ · · · · · · • · ♦ · · · 9 9 9 • 999 9 ,9 99 99 9

0 9 9 9 9 . 9 9 0 9

990 09 99 999 99 - ·»

Sloučeniny obecného vzorce VII, VIII a IX, vznikající z glukosy, fruktosy, mannosy a galaktosy, byly posány v japonském patentovém spisu JP 53-90401.

Použití těchto sloučenin jako léčiv, což je předmětem předloženého vynálezu, však nebylo popsáno.

Sloučeniny vzorce I, nebo jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, s výjimkou následujících sloučenin:

H

- 7 ···· • · · · · • · · · • . · · » · • · 9 9 9

999:99. 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 • 9 9 9 jsou nové a jako takové jsou součástí vynálezu. Preferované sloučeniny vzorce I jsou následující:

1-[5-(IR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(1S, 2S, 3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R, 2R,3S,4-tetraol,

1-[5- (2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R, 2S, 3S, 4-tetraol, ..

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1- [5- (2S, 3R., 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] butan-1S,2S,3R,4-teťraol, .

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetráol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1- [6- (2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou; . .

zvláště sloučeniny

1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3S,4-tetraol, • ·· · ······ ···· ··· ·· ·· ··· ·· ··

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou;

a obzvláště sloučenina

1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol nebo její sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

Stereoisomerní formy sloučenin obecného vzorce I se získají ze stereoisomerních forem nížepopsaných reaktantů za použití .postupu podle předloženého vynálezu.

Stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, kde Rf značí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoisomerní formy řetězce

-CH2-(CHOH)2-CH2OH (III), tedy sloučeniny popsané obecným ..vzorcem VII, se mohou získat reakcí mravenčanu amonného s aldosou nebo se směsí dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé serie, obecného vzorce

CHO-CHOH-Ri (X) kde substituent Ri má stejný význam jako ve vzorci I.

Tato reakce se s výhodou provádí při teplotách mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.

Aldosy jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit z následujících zdrojů:

a) z komerčně dostupných aldos:

- epimerizačními reakcemi, aplikací nebo adaptací metod popsaných v Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), zvláště v basickém prostředí působením zředěného vodného roztoku.

·· ·· » · · « • · · « » · · <

» · · « ·· ··

- 9 hydroxidu sodného (0,03 % až 0,05 %) při teplotě mezi 20 °C a > 40 °C,

- reakcemi prodloužení řetězce, aplikací nebo adaptací metod popsaných v publikaci „The Carbohydrates (edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IA, 133 (1972)), zvláště pak tvorbou kyanhydrinu z výchozí aldosy (například reakcí s kyanidem sodným, ve vodném roztoku, při teplotě mezi 10 °C a 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného, při pH v oblasti 9), následnou hydrolýzou vzniklé nitriíové funkční skupiny na odpovídající kyselinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. I, str. 436, a Vol. III, str. 85 (například koncentrovanou kyselinou sírovou nebo kyselinou chlorovodíkovou ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou bodu varu reakční směsi), a pak redukcí karboxylové funkční skupiny na odpovídající aldehyd aplikací nebo adaptací metod popsaných v J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), zvláště za použití borohydridů alkalických kovů (jako například borohydridů sodného), ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou bodu varu reakční směsi,.

- reakcemi zkrácení řetězce, aplikací nebo adaptací metod popsaných v publikaci „The Carbohydrates, edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol.. IB, 1980, str. 929, nebo Chem. Ber. 83, 559 (1950), zvláště převedením aldehydické funkční skupiny aldosy na odpovídající hydroxylaminovou skupinu aplikací nebo adaptací metod popsaných v Organic Synthesis, Vol. II, str. 314 (například za použití hydrochloridu hydroxylaminu ve vodném roztoku a v přítomnosti báze jako je uhličitan sodný, při teplotě mezi 20 °C a 50 °C), a pak následnou reakcí s 3,4dinitrofluorbenzenem v přítomnosti kysličníku uhličitého a báze, jako například bikarbonátu sodného, ve vodném roztoku, a. alifatického alkoholu (jako například isopropylalkoholu), při teplotě mezi 50 °C a 80 °C,

b) z odpovídajících allylalkoholů, aplikací nebo adaptací metod popsaných ve Science 220, 949 (1983), obzvláště použitím

1Λ 9 9 9 9 9 9 9 9 9 “ 1U “ · · · · · ····»·

9 9 9 9 9 9 99 9

999 99 99 999 99 99 v přítomnosti titaničitého komplexu, isopropoxidu titaničitého a opticky (například diethyltartrátu), a

99*99999 99 99 • 9 9 9 9 9 9 · · · terc-butylhydroperoxidu jako například komplexu čistého dialkyltartrátu následnými reakcemi s thiofenolátem sodným, s kyselinou para-chlorperbenzoovou v acetanhydridu a s diisopropylaluminiumhydridem.

Stereoisomery cukru obecného vzorce X mohou patřit aldosám obsahujícím 6 atomů uhlíku; s výhodou se použije D-gulosa, D-galaktosa,D-allosa, D-altrosa, D-idosfe, D-talosa, L-glukosa; L-mannosa, L-galaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa, nebo L-gulosa.

Stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, kde.R_x značí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R2 značí stereoisomerní formy řetězců -(CHOH)₃-CH₂OH (II), a R3 značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem VIII, se mohou získat působením báze na aminoaldosu, nebo na směs dvou aminoaldos obecného vzorce XI

CHO-CH (NH₂) -Ri (XI) popřípadě na její adiční sůl, jako například hydrochlorid, kde R_x má tentýž význam jako v obecném vzorci I.

Reakce se s výhodou provede při teplotách v oblasti 20 °C s použitím vodného roztoku amoniaku, nejlépe při koncentraci amoniaku 28 %.

Aminoaldosy obecného vzorce XI jsou komerčně dostupné nebo se mohou připravit aplikací nebo adaptací metod popsaných například v následující literatuře:

a) Methods Carbohydr. Chem. 7, 29 (1976), kde se popisuje metoda, při které se aldehydická fukční skupina v odpovídající aldose přemění na nitroethylenovou skupinu za použití nitromethanu v basickém prostředí (například v přítomnosti ethoxidu sodného) a pak se získaný produkt podrobí následným reakcím s nasyceným vodným roztokem amoniaku při teplotě mezi 20 °C a 30 °C, s vodným roztokem ·« · 99

9 9 9 99 9 9 9 9

9 99 9 9999

9 9 9 9 9 99 99 9

9 9 9 9 9 99 9

999 99 99 999 99 99

Ba(OH)2 při teplotě mezi 20 °C a 30 °C a nakonec reakci se zředěnou (10% až 15%) kyselinou šípovou při teplotě mezi 20 °C a 30 °C,

b) /,The, Amino Sugar, edit. R.W. Jeanloz, Academie Press, New York, 1969, str. 1, nebo „The Carbohydrates, edit. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Vol. IB, 1980, str. 664, kde se popisuje metoda, při které se. aldehydická funkční skupina odpovídající aldosy převede na iminovoú skupinu z primárního aromatického aminu (například anilinu), . načež se produkt nechá postupně zreagovat s kyselinou kyanovodíkovou při teplotě mezi 0 °C a 20 °C, a pak s vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, například v etherickém rozpouštědle (jako například v tetrahydrofuranu) nebo v alifatickém alkoholu (jako například v ethanolu nebo methanolu) při teplotě mezi 20 °C a 50 °C.

Stereoisomery aminoaldosy obecného vzorce XI mohou patřit aminoaldosšm, obsahujícím šest atomů uhlíku; s výhodou se použije D-galaktosamin, popřípadě ve formě adiční soli, jako je například hydrochlorid.

Stereoisomery sloučenin obecného vzorce I, kde Ri značí stereoisomerní formy řetězce - (CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂ značí stereoisomerní formy řetězce -CH₂- (CHOH.) ₂-CH₂OH (III), a R₃značí atom vodíku, tedy sloučeniny reprezentované obecným vzorcem IX, se mohou získat buďto z aminoaldosy, nebo ze směsi dvou aminoaldos obecného vzorce XI

CHO-CH(NH₂)-Ri (XI) kde Ri má tentýž význam jako v obecném vzorci I, v kyselém prostředí, s výhodou v prostředí kyseliny octové a s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, nebo z ketosy, neboze směsi dvou ketos, obecného vzorce,XII

HOCH₂CO-Ri.

(XII) ·#♦·

- 12♦ · · ·· ·· • · ·· · · » · • · · · · » « • · · · · · ·· #

0 9 9 9 0 0 • 9 990 99 ·· kde Ri má stejný význam jako v obecném vzorci I, reakcí s mravenčanem amonným, s výhodou při teplotě mezi 15 °C a 100 °C, s výhodou ve vodném prostředí.

Ketosy obecného vzorce XII jsou komerčně dostupné, nebo je možno je připravit aplikací nebo adaptací metod, popsaných například v publikacích:

aj Adv. Carbohydr. Chem. 13, 63 (1958), kde se popisuje metoda, při které se odpovídající aldosa podrobí buď reakci s basí jako je například hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin nebo chinolin, nebo s kyselinou jako je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo bez rozpouštědla, při teplotě mezi 20 ,°C a 50 °C,

b) Tetrahedron Asymmetry 7(8), 2185 (1996), J. Am. Chem. Soc. 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem. 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett. 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc113(17), 6678 (1991), Angew. Chem. 100(5), 737 (1988), J.

Org. Chem. 57, 5899 (1992), kde se popisuje například kondenzace hydroxypyruvaldehydu, nebo 1,3-dihydroxyacetonu, nebo, monofosfátu 1,3-dihydroxyacetonu, nebo kyseliny hydroxypyrohroznové, s 2-hydroxyacetaldehydem, který je substituován v poloze 2 a který je popřípadě opticky čistý, popřípadě v přítomnosti enzymu, jako například transketolšza. Tato reakce se obvykle provádí ve vodném prostředí při teplotě mezi 20 °C a 50 °C, popřípadě v přítomnosti báze (jako například hydroxidu sodného), chloridu barnatého, chloridu hořečnatého nebo chloridu zinečnatého. Deriváty, obsahující 2-hydroxyacetaldehydickou skupinu, jsou komerčně dostupně, nebo se mohou připravit z aldos aplikací nebo adaptací metod,.které popsali P. Collins a R. Ferrier (Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products, J. Wiley (1995)) a M. Bols (Carbohydrate Building Blocks, J. Wiley (1996)).

Preferovaný stereoisomer aminoaldosy obecného vzorce XI je D-galaktosamin.

*·φφ ·· · ·· φφ • φφ φ «φ φ ······

- j - · · · φ · e φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ « φφφ· ··· φφ ·· ··· φφ ··

Stereoisomery sloučenin obecného vzorce XII mohou patřit ketosám, obsahujícím šest atomů uhlíku; preferovány jsou D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa, L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.

Reakční směsi, získané výšeuvedenými postupy, jsou zpracovány obvyklými fyzikálními metodami (jako například odpařením, extrakcí, destilací, chromatografií nebo krystalizací) nebo chemickými postupy (například tvorbou solí).

Sloučeniny obecného vzorce I se mohou popřípadě převést na adiční soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, a to působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli jsou rovněž předmětem předkládaného vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí je možno uvést adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofylinacetát, salicylát, methylenbis(β-oxynaftoát), hydrochlorid,; sulfát, nitrát a fosfát.

Sloučeniny obecného vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti hypoglykemického typu.

Předložený vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě léčebných prostředků pro léčbu a prevenci diabetů a jím způsobených komplikací.

V humánní medicíně jsou tyto produkty vhodné pro prevenci a léčbu diabetů, zvláště diabetů II typu (NID diabetes), obézního diabetů, diabetů okolo padesátky, metaplethorického diabetů, stařeckého diabetů a mírného diabetů. Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít jako doplněk při léčbě inzulínem u inzulindependentního diabetů, kde umožňují postupně snižovat dávky inzulínu, při nestabilním diabetů, inzulin-rezistentním diabetů,.a jako doplněk při léčbě hypoglykémickými sulfamidy, když se s nimi nedocílí dostatečného poklesu glykémie. Tyto • · · ·· · ·

produkty podle vynálezu se také mohou použít při diabetických komplikacích jako je hyperlipémie, poruchy metabolizmu lipidů, dyslipémie a obezita. Jsou rovněž užitečné pro prevenci a léčbu aterosklerózy a s ní spojených komplikací (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, progrese těchto tří komplikací do nedostatečnosti levé komory, různé arteriopatie, arterity dolních končetin s kulháním a progrese do vředů a gangrény, cerebrální vaskulární nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního původu), diabetické retinopatie a všech jejích projevů (vzrůst kapilární permeability, kapilární thrombosa a rozšíření, mikroaneurisma, arteriovenosní zkrat, rozšíření žil, tečkovité a makulární hemorhagie, exsudáty, makulární edémy, projevy proliferativní retinopatie:

„neovessels, jizvy způsobené proliferativní retinitidou, sklivcové hemorhagie, odchlípení sítnice), diabetického zákalu, diabetické neuropatie v jejích různých formách (periferní polyneuropatie a její projevy jeko parestézie, hyperestézie a bolest, mononeuropatie, radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetické amyotrofie), projevů diabetické nohy (vředy dolních končetin a chodidel), diabetické nefropatie v její difúzní i nodulární formě, ateromatózy (zvýšení obsahu lipoproteinů HDL, vyvolávajících odstraňování cholesterolu z ateromních plátů, snížení obsahu LDL lipoproteinů, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížená adhesivita plátů), hyperlipémie a dyslipémie (hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urikémie, normalizace A a B apoproteinů), zákalů, arteriální hypertenze a jejích důsledků.

Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu jsou složeny ze sloučeniny podle vynálezu nebo kombinace těchto produktů, v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je smíšen s jakýmkoliv jiným farmaceuticky přijatelným produktem, který může být inertní nebo fysiologicky aktivní. Léčebné prostředky podle předloženého vynálezu se mohou aplikovat orálně, parenterálně, rektálně nebo topicky.

·· * ···· · · · ·

Γ · ········

-15- · ····· ·<···· « · ·· · ♦ · · · ··· ·· e· ··· ·· ··

Tuhé léčebné prostředky pro orální podání se mohou použít ve formě tablet, pilulek, prášku . (v želatinových kapslích nebo v oplatkách), nebo granulí. V těchto směsích se aktivní složka podle vynálezu smísí s jedním nebo více inertních ředidel, jako je škrob, celulóza, sacharosa, laktosa nebo šilika, a to v proudu argonu. Tyto kompozice mohou rovněž.obsahovat i jiné látky, jako například jeden nebo více lubríkantů, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barvivo, potahovou látku (u dražé) nebo polevu.

Jako tekuté lékové formy pro orální podání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, syrupy a tinktury, obsahující inertní ředidla jako vodu, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i látky jiné, než ředidla, například smáčivé látky, sladidla, zhutňovadla, nebo ochucovací nebo stabilizující látky.

Jako sterilní lékové formy pro parenterální podání se mohou s. výhodou použít vodné nebo nevodné roztoky, suspenze, nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zvláště olivový olej, injikovatelné organické estery jako například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto lékové formy mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zvláště smáčedla, isotonisující látky, emulgátory/ dispersní činidla a stabilizátory. Sterilizace se může provádět různými způsoby, jako například sterilizační filtrací, zevedením sterilizačních. činidel do lékové formy, ozářením, nebo zahřátím. Rovněž je možno připravit je jako sterilní pevné lékové formy, které se před použitím rozpustí ve sterilní vodě nebo v jakémkoliv jiném injektabilním sterilním mediu.

Lékové formy pro rektální aplikaci jsou čípky nebo rektální kapsle, které obsahují, kromě aktivní složky, excipienty jako je kakaové máslo, semisyntetické glyceridy, nebo polyethylenglykoly.

.Lékové formy pro top.ickou aplikaci mohou být například krémy, omyvadla, oční kapky, kolutoria, nosní kapky nebo aerosoly.

Dávky závisí na žádaném účinku, době léčení a způsobu aplikace; pro dospělé jsou obvykle v rozmezí od 150 mg do 600 mg za den při perorálním podání, přičemž jednotlivá dávka se pohybuje od 50 mg do 200 mg aktivní složky.

Obecně platí, že lékař určí vhodnou dávku podle stáří, váhy a všech ostatních faktorů, které jsou specifické pro daného pacienta.

Následující příklady detailněji ilustrují způsob přípravy podle předloženého vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 1,0 g D-sorbosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody se zahřívá k varu 0,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Hnědý zbytek se postupně vezme do ethyletheru a toluenu a odpaří se dosucha. Nový zbytek se rozpustí v ethanolu a zfiltruje se. Filtrát se odpaří a poskytne hnědý olej. Operace se několikrát opakuje, až se už netvoří žádná sraženina. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,063 - 0,200 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa') při teplotě přibližně 40 °C. Získaná lepkavá tuhá hmota se vezme do dostatečného množství směsi ethanol/methanol, a ke vzniklému roztoku se přidává ethylether, až se počne vylučovat sraženina. Ta se pak odfiltruje. Získá se 0,15 g l-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)~ pyrazin-2-yl]butan-lS,2R,3R,4-tetraolu ve formě béžové pevné látky, která taje při 90 °C.

- 179 9 9 9 9 ·· · 9 9 ·· · · 9·· 9 · 9 • « 999 «99

9 9 · 9 9 9 I 9 9

9 9 9 9 .9 9 9 9

999 99 99 9*9 99 ²H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)2SO-CÍ6, δ ppm):

2,85 a 2,93 (2 dd, J = 13 a 9 Hz a J = 13 a 4 Hz, 2H, 5a CH₂), 3,25 - 3,55 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH₂, 5γ CH a 5δ CH₂) , 3,76 (mt, 1H, 2β CH), 3,91 (mt, 1H, 5β CH), 4,35 - 4,65 (nerozdělený peak, 6H, OH na 2β, OH na 2γ, OH na 2δ, OH na 5β, OH na 5γ a OH na 5δ) , 4,78 (t, J = 4,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,39 (d, J = 4,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, =CH na 6), 8,61 (s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰ +71,3° ± 1,3 (c = 0,5%, MeOH).

Příklad 2

Suspenze, obsahující 1,0 g D-galaktosaminhydrochloridu a 0,73 ml diethylaminu, se míchá jednu hodinu a pak se zfiltruje. Filtrát se' odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml 28% vodného roztoku amoniaku, a míchá se tři týdny při laboratorní teplotě. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližné 40 °C a zbylý žlutý olej se smíchá s methanolem a zfiltruje se. Odpaření filtrátu poskytne oranžový olej, který se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,04 - 0,063 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/veda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutooranžová lepkavá tuhá hmota se překrystaluje z methanolu a poskytne tak 0,12 g 1-[5-(IR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin2-yl]butan-lR,2R,3R,4-tetraolu ve formě béžového prášku o teplotě tání 109 °C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d6, δ ppm) :

3,35 - 3, 50 (mt, 4H, 2δ CH₂O a 5δ CH₂O) , 3, 70 - 3,85 (mt, 4H, 2β. CH, 2γ CH, 5β CH a 5γ CH) , 4,24 (d, J = 8 Hz, 2H, OH na 2β, OH na 5β) ,, 4,41 (d, J = 6,5 Hz, 2H, OH na 2γ a OH na 5γ) , 4,50 (široký, t, J = 6 Hz, 2H, OH na 2δ a OH na 5δ) , 4,64 (2 dd,

- 18• 9 • 9 · ·· 99 « 9 9 9 ·

999 99 99 999 99 99

J = 7 a 6 Hz, 2H, 2a CH a 5a CH), 5,48 (d, J = 6 Hz, 2H, OH na 2a a OH na 5a), 8,56 (s, 2H, =CH na 3 a =CH na 6).

Příklad 3

Roztok 1,0 g D-tagatosy a 3,5 g mravenčanu amonného ve 4 ml vody^: se zahřívá k varu 0,5 hodin a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaný hnědý odparek se postupně vylouhuje ethanolem a ethyletherem a odpaří se k suchu. Tento zbytek se rozmíchá s ethyletherem a zfiltruje se. Hnědá tuhá látka se rozpustí v ethanolu a k tomuto roztoku se přidá hydroxid sodný do pH 12 a roztok se míchá 40 hodin. Během této doby se vyloučí sraženina. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C a zbylá žlutá pevná látka se smíchá se směsí methanol/ethylether · a zfiltruje se.. Filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v methanolu, upraví se na pH 2 přidáním ethanolického roztoku kyseliny chlorovodíkové, utvořená sraženina se odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,040 - 0,063 mm) , eluce směsí ethanol/n-butanol/28% vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/1/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého, tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná bílá tuhá látka se překrystaluje z methanolu. Získá se 90 mg

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraolu ve formě bílé krystalické pevné látky> která taje při 146 °C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm) :

2,86 (dd, J = 14 a 9 Hz, 1H, 1H z 5a CH₂) , 2,92 (dd, J = 14 a

3,5 Hz, 1H, druhý Η z 5a CH₂) , 3, 30 - 3,60 (mt, 5H,' 2δ CH₂O, 5δ CH₂O a 5γ CH), 3,70 - 3,85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,90 (mt,

1H, 5β CH), 4,22 (d, J = 7 Hz, 1H, OH na 2β), 4,38 (d, J = 6,5

Hz, 1H, OH na 2γ) , 4,43	(d, J = 7 Hz,
4,40 - 4,55 (mt, 2H, OH	na 2δ a OH na
2a CH a OH na 5γ) , 5,44	(d, J = 6 Hz,
1H, =CH na 6) , 8,54 (s,	1H, =CH na 3)
(c = 0,2%, voda).

• A A · A AA A AA

AA A AAAA A . · A • A A A · A · *

A ' A A A A · A« AA

A A A A A A A A A

A·A A A AA AAA AA A A

1H, OH na 5β),

5δ) , 4,55 - 4,70 (mt, 2H, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, . a_D ²⁰ -14 , 6 ⁰ ± 1,13

Příklad 4

Roztok 10,0 g L-sorbosy a 7,0 g. mravenčanu amonného ve 28 ml vody se zahřívá k varu 2,5 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná hnědá pasta se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (9,1 g) se smíchá se směsí 100 ml ethanolu a 10 ml vody. Směs se zavaří, přidá se 0,9 g aktivního uhlí a zfiltruje se na papírovém filtru.

Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Zbylý hnědý olej (6,2 g) se smíchá se směsí 50 ml ethanolu a 1,5 ml vody a rekrystaluje se. Získané krystaly se odfiltrují, vymačkají a pak se promyjí toutéž směsí rozpouštědel. Po vysušení do konstantní váhy se získá 0,86 g 1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraolu ve formě béžové krystalické látky, která taje při 116 °C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃) ₂SO-d6_r δ ppm):

2,87 (limit AB, 2H, 5a CH₂) , 3,30 - 3, 60 (mt, 6H, 2γ CH, 2δ CH₂O, 5γ CH a 5δ CH₂O) , 3,76 >(mt, 1H, 2β CH) , 3,90 (mt, 1H, 5β CH), 4,77 (d, J = 5,5,Hz, 1H, 2a CH), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,61 (široký s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰ -62,4 ⁰ ± 1,2 (c = 0,5, voda).

« · « ·· 9 « · • · · · · · · · ··· · · » · ·« * β · « · · · · · 9

9 -99 999 99 ·*

Příklad 5

Roztok 5,0 g L-gulosy a 5,2 g. mravenčanu amonného ve 20 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při. teplotě přibližně 50 °C. Získaná černá pasta.se rozmíchá· s methanolem, zfiltruje· se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaný hnědý olej (7,5 g) se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C, smíchají se postupně s ethanolem a etherem a pak se znovu zahustí. ..Získaný olej (0,6 g) se smíchá s 5 ml vody a lyofilisuje se. Získá se 0,47 g 1-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraolu ve formě hnědého lyofilizátu.

¹H~NMR spektrum (400 MHz,. (CD₃)₂SO-d6, při 383 K, δ ppm):

2,94 a 3,03- (2 dd, J = 14 a 9 Hz a J = 14 a 4 Hz, každý 1H, 6a CH₂), 3,40 - 3,70 (mt, 6H, . 2γ CH, 2δ CH₂O, 6γ CH, 6δ CH₂O) , 3,88 (t, J = 4 Hz, 1H, 2β CH), 4,01 (mt, 1H, 6β CH)., 4,84 (d, J = 4 Hz, 1H, 2a CH), 8,42 (s, 1H, =CH na 5), 8,57 (s, 1H, =CH na 3). a_D ²⁰ -65,9 ⁰ ± 1,4 (c = 0,5, voda).

Příklad 6

Roztok 5,0 g L-glukosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody se zahřívá k varu 3 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý pastovitý zbytek se rozmíchá s methanolem, zfíltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje methanolem. Filtrát se zahustí za • · · ·

• · · · · · · * · · · « <ř · ♦ ' • · · · · · · • · · · · · · *

9 · · · · W • · · · · · · *» sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně’ 50 °C. Tento postup se opakuje v ethanolu a získá se 6,2 g hnědého oleje.

Ten se přečistí chromatografii na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce' směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 60 °C. Získaný olej (0,5 g) se rozpustí ve.14 ml. ethanolu, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají. Po vysušení do konstantní váhy při teplotě přibližně 40 °C se získá 0,35 g 1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S,4-tetraolu ve formě béžové krystalické látky, tající při 114 °C. Rf = 0,3; tenkovrstvá chromatografie na silikagelu; eluěnt ethanol/n-butanol/vodný amoniak/voda (v objemovém poměru 8/2/2/1).

Přiklad 7

Roztok 2,0 g D-psikosy a 3,2 g mravenčanu amonného ve 3,4 ml vody se zahřívá k varu 2 hodiny a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 25 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se promyje 25 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 70 °C. Získaný hnědý olejovifý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu, zfiltruje se a nerozpustný podíl na filtru se promyje ethanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Získá se 1,6 g hnědé pasty. Ta se přečistí chromatografii na koloně, silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethanol/voda (v objemovém poměru 199/1), a pak chromatografii na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm), eluce směsí ethylacetát/kyselina. octová/voda (v objemovém poměru 30/12/10), a nakonec chromatografii na koloně silikagelu (0,020 - 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 x 10⁵ Pa, eluce směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za

22φ ΦΦΦΦ · · φ φ φ φ · * φ « φ φ φ ΦΦΦΦ φ 9 · Φ · «·9 ΦΦ' ΦΦ · ft · sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 50 °C. Získaná tuhá látka jantarové barvy (0,22 g) se rozpustí ve směsi 5 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje? Získané krystaly se odfiltrují, promyjí ethanolem a vymačkají dosucha. Po vysušení do konstantní váhy se získá 65,5.mg 1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraolu ve formě okrového krystalického.prášku, tajícího při 141 °C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d6, δ ppm):

2,75 a 3,08 (2 dd, J = 14 a 10 Hz a J = 14 a 2,5 Hz, každý 1H, 5a CH₂), 3, 30 - 3,50 (mt, 4H, 2γ CH, 5γ CH, 1H z 2δ CH₂O a 1H z

5δ CH₂O), 3,60 (mt, 2H, druhý Η z 2δ CH₂O a druhý Η z 5δ CH₂O) ,

3,79 (mt, 2H, 2β CH a 5β CH) , 4,36 a 4,45 (2t, J = 5,5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 5δ) , 4,58, 4,64, 4,71 a 4,78 (4d,.

J = 4,5 Hz, J = 6,5 Hz, J = 5 Hz ,a J = 5,5 Hz, 4H, OH), 4,.82 (t, J = 5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,53. (d, J = 5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,41 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,60 (široký s, 1H, =CH na 3).

Příklad 8

Roztok 5,0 g D-galaktosy a 8,8 g mravenčanu amonného ve 14 ml vody se . zahřívá k varu 45 minut a pak se nechá zchladnout na laboratorní teplotu. Směs se zředí 50 ml ethylacetátu a vrstvy se nechají oddělit. Vodná vrstva se dvakrát promyje 50 ml ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 65 °C. Získaný hnědý mazlavý zbytek se rozmíchá se 100 ml ethanolu a supernatant se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C (operace se ještě jednou opakuje). Získaná hnědá pevná látka se postupně rozpustí v methanolu, ethanolu a pak-v diethyletheru a odpaří se k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 45 °C. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně silikagelu (0,020 — 0,045 mm) při tlaku přibližně 1,5 χ 10⁵ Pa, eluce • · · · · 99 • · 9 9 · *« 9 • · 9 · «· · • 9 9 9 9 99 9 · · · 9 · 9 9999 «9 9. 9 9 ** 999 9 9 9 9 směsí ethanol/n-butanol/vodný amoniak (v objemovém poměru 8/2/1). Frakce, obsahující žádaný produkt, se spojí a zahustí se za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 40 °C. Získaná žlutá tuhá látka (0,26 g) se rozpustí ve směsi 3 ml ethanolu a 0,25 ml vody, za horka se zfiltruje a pak se rekrystaluje. Získaná tuhá látka se odfiltruje a vymačká se dosucha. Po vysušení do konstantní váhy za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě přibližně 25 °C se získá 119 mg

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraolu ve formě mazlavé tuhé látky jantarové barvy, která taje při 90 - 130 °C.

¹H-NMR spektrum (400 MHz, (CD₃)₂SO-d₆, δ ppm):

2,89 (limit AB, 2H, 6a CH₂) , 3,30 - 3,55 (mt, 5Η, 2δ CH₂0, 6δ CH₂O a 6γ CH) , 3,70 - 3, 85 (mt, 2H, 2γ CH a 2β CH), 3,92 (mt,

1H, 6β CH), 4,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H, 2a CH), 8,38 (s, 1H, =CH na 5), 8,45 (s, 1H, =CH na 3). ·

Hypoglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se stanoví sledováním hypoglykemické odpovědi na orální podání glukosy normoglykemickým myším za použití následujícího postupu:

Švýcarské albinotické myši o váze mezi 22 g a 26 g se nechají bez potravy 2 hodiny. Po této době se změří glykémie a okamžitě potom se jim orálně podá dávka glukosy (2 g/kg). Po třiceti minutách se znovu změří glykémie. Myši, jejichž hyperglykémická odpověď je větší než 170 mg/dl, se vyberou a použijí se pro stanovení hypoglykemické aktivity sloučenin podle vynálezu.

Vybrané myši se rozdělí do skupin, obsahujících alespoň 10 zvířat. Několika skupinám se podá zkoumaná sloučenina v dávkách 3 až 50 mg/kg ve vehikulu jako je voda nebo směs methylcelulosa/tween a voda, a to gastrickou intubací jednou denně. Pokus trvá 4 dny. Čtvrtý den, po posledním podání, je zvířatům aplikována glukosa v dávce 2 g/kg a po 20 až 40 minutách se měří glykémie. Procenta inhibice hyperglykémické • · «· · · · ·· · • « · · · · ·«·· ······ ··· · · · ···· ··· ·· ·» ·»· ·· ··.

odpovědi na podání glukosy se vypočítá s ohledem na odpověď naměřenou ve skupině, které bylo podáno pouze vehikulum.

V tomto testu sloučeniny podle předloženého vynálezu vykazují inhibici glykémie, která je rovná nebo větší než 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I podle předloženého vynálezu mají nízkou toxicitu. Jejich LD₅₀ pro myši je vyšší než 2000 mg/kg při orálním podání.

Následující příklady ilustrují přípravu lékových forem podle předloženého vynálezu:

Příklad A

Obvyklou technikou se připraví tuhé želatinové kapsle, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení:

Aktivní složka............. 50 mg

Celulóza............... ..18 mg

Laktosa........-...................................55 mg

Koloidní silika....... 1 mg

Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu.............10 mg

Mastek............................... . . ...........10 mg

Magnesiumstearát...... 1 mg

Příklad 3

Obvyklou technikou se připraví tablety, obsahující 50 mg aktivní složky, a mající následující složení: .

Aktivní složka....................................50 mg

Laktosa..........................................104 mg

Celulóza..........................................40 mg t“'·' 9 9 9-9 9 9 9 9 9 1

999 99 99 999 99 99

Polyvidon.........................................IQ' mg

Sodná sůl karboxymethylovaného škrobu...........'..22 mg

Mastek.......................................... ..10 mg

Magnesiumstearát....................'...............2 mg

Koloidní silika. ................................... 2 mg

Směs hydroxymethylcelulosy, glycerolu a titaniumoxidu (72/3,5/24,5), potřebná pro 1 hotovou potaženou tabletu o váze 245 mg.

Příklad C

Připraví se injekční roztok, obsahující 50 mg aktivní složky a mající následující složení:

Aktivní složka............... ..50 mg

Kyselina benzoová......... 80 mg

Benzylalkohol.................. ...0,06 ml . Benzoan sodný..........,............................80 mg

Ethanol 95%ní.............. 0,4 ml

Hydroxid sodný. . . .......... 24. mg

Propylenglykol..................... ............... 1, 6 ml

Voda........... . .................................ad 4 ml

Claims

1. Léčiva, která se vyznačuj i tím, že obsahují jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I (I) ve kterém

Ri značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)₃-CH₂OH (II) a

buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoisomerní formy řetězce

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III) nebo R₂ značí stereoisomerní formy řetězců

-(CHOH)₃-CH₂OH (II) nebo

-CH₂- (CHOH)₂-CH₂OH (III.) a R3 značí atom vodíku, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV .(IV).

·♦ ·

Φ · ·· • · · • · · · • · · * · • ·· ·· ♦ ·« deoxyfruktosazinu vzorce V

OH (V), a sloučeniny vzorce VI (VD ·· »

nebo sůl takové sloučeniny s organickou nebo anorganickou kyselinou.

2. Léčiva podle nároku 1, kde sloučenina vzorce I je zvolena z následujících sloučenin:

1-[5-(IR,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(IR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1-[5-(IR,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(1S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(IS, 2R, 3S, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2Ř,3S,4-tetraol, • · · 9

99 9 ·· ··

9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

99 999 99 99

1-[5-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(1S,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan— 1S,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R, 3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,.

1-[5-(2S, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-IR,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol, '

1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1—[6—(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol,

1-[6-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,23, 3S,4-tetraol,

• ···· ·· • ·· 9 · • · · · · • · • . « · 0 • · · · • ·· • • · · · · • • · ♦ · 9 9 • · · « · · * • · ··

nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou.

3. Sloučeniny vzorce I kde

Ri značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)3-CH2OH (II) a

buďto R₂ značí atom vodíku a R3 značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)₃-CH₂OH (II) nebo

-CH₂-(CHOH)2-CH2OH (III) a R₃ značí atom vodíku, nebo jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou sloučenin vzorce:

• ··

- 30·· *· • · · · · • · · · · · · · · • · · · · · ·· ·· · 9··'·· · · · · · ··· ·· ·· ♦·· ·· ··

4. Následující sloučeniny vzorce I podle nároku 3:

1-[5-(IR,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

• . 9·· · ·· • • 9 99 • · · • · 9 9 • • 9 9 • · • · • • 9 9 9 • · • · · • • · 9 9 • • ·« · · * ·· ♦ · · 9 9 99

1-[5-(ÍS,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(ÍS,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S·, 2S, 3R, 4-tetraol, l-[5-(lS,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyražin-2-yl]butan-1S,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2R,3S,4-tetraol,

1-[5-(2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R,2S,3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S, 2R,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol,

1-[6-(2R, 3S, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1R, 2R,3S,4-tetraol,

1-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazín-2-yl]butan- .

-ÍS,2R,3R,4-tetraol,

1-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, nebo sůl takové sloučeniny s anorganickou nebo organickou kyselinou.

5. Následující sloučeniny vzorce I podle nároku 3:

1- [5- (2S,3S,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S/3S,4-tetraol,

1-[5-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2R,3R,4-tetraol,

- 32• · • ··· · ·· • * · · · « · · · • · · · · • · · · ·' ··· ·· ·· ·· • 9 9 9 9 9

1-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1S,2S,3R,4-tetraol, a jejich soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.

6. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 3, kde R_xznačí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂značí atom vodíku a R₃ značí stereoisomerní formy řetězce -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), který se vyznačuje tím, že mravenčan amonný se nechá reagovat s aldosou, nebo: se směsí dvou aldos, pravotočivé nebo levotočivé serie, .obecného vzorce

CHO-CHOH-Ri (X) kde substituent R₃ má stejný význam jako ve vzorci I, produkt se isoluje a popřípadě se převede na sůl.

7. Způsob přípravy podle nároku 6, kde derivát vzorce X-je ’ v

D-gulosa, D-galaktosa, D-allosa, D-altrosa, D-idosa,

D-talosa, L-glukosa, L-mannosa, L-galaktosa, L-allosa, L-altrosa, L-idosa, L-talosa, nebo L-gulosa.

8. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 3, kde Ri značí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂značí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), a R₃značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se aminoaldosa, nebo směs dvou·aminoaldos, obecného vzorce CHO-CH (NH₂) -Ri (XI), kde R_x má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení alkalického prostředí, produkt se isoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

- 3399*9 • · · 99 99

99 · 9 9 99 9 · 9 9 • · 9 9 9 999«

9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9

99 9 9 9 9 9 99 9

999 99 99 999 99 99

9. Způsob přípravy podle nároku 8, který se vyznačuje t i m, že použitá aminoaldosa vzorce XI je D-galaktosamin.

10. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 3, kde R_xznačí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂značí stereoisomerní formy řetězců -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III), a R₃ značí atom vodíku, který se vyznačuje ti m, že se aminoaldosa, nebo směs dvou aminoaldos, obecného vzorce CHO-CH (NH₂) -R_x (XI), kde R_x má stejný význam jako v nároku 3, vystaví působení kyselého prostředí, produkt se isoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

11. Způsob přípravy podlé nároku 10, který se vyznačuje tím, že derivát vzorce XI je D-galaktosamin.

12. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 3, kde R_xznačí stereoisomerní formy řetězce -(CHOH)₃-CH₂OH (II), R₂značí stereoisomerní formy řetězce -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III) , a R₃ značí atom vodíku, který se vyznačuje tím, že se ketosa, nebo směs dvou ketos, obecného vzorce HOCH₂CO-Ri (XII), kde Ri má stejný význam jako v nároku 3, nechá reagovat s mravenčanem amonným, produkt se isoluje a popřípadě převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.

13. Způsob přípravy podle nároku 12, ve kterém derivát vzorce XII je D-psikosa, D-sorbosa, D-tagatosa, L-psikosa,

L-fruktosa, L-sorbosa nebo L-tagatosa.

- 34 9 9 9 9 9 ·« 9 ·· · ·

9 · * · · · · · ‘9 · · · · · · · ·

14. Použití sloučenin obecného vzorce I ve kterém

Ri značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)₃-CH₂OH (II) a

buďto R₂ značí atom vodíku a R₃ značí stereoisomerní formy řetězce

-(CHOH)₃-CH₂OH (II)' nebo

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (III) a R₃ značí atom vodíku, nebo jejich solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, s výjimkou fruktosazinu vzorce IV deoxyfruktosazinu vzorce V (V).

• AAAA · · A A· A A • · A A AAA A · · a sloučeniny vzorce VI při přípravě farmaceutických léčebných prostředků pro léčbu nebo prevenci diabetů a komplikací s ním spojených.