CZ2001143A3 - Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Léčiva obsahující jako účinnou látku zejména pro prevenci a léčení cukrovky, alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, ve kterém buď R2 znamená řetězec -CH2-(CHOH)2-CH3 R3 znamená atom vodíku nebo R2 znamená atom vodíku a R3 znamená řetězec -CH2- (CHOH)2.CH3, nebo některý z jejich stereoizomerů nebo některou z jejich solí, nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoizomery ajejich soli, jakož i způsob jejich přípravy.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiv obsahujících deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nových derivátů polyhydroxyalkylpyrazinu a způsobu jejich přípravy.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu jsou léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

R, ,N ’N

(CHOHk-CH, nebo některý z jejích stereoizomerů nebo některou z jejích soli s minerální nebo organickou kyselinou, dále nové sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoizoomery a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou, jakož i způsob jejich přípravy.

V obecném vzorci I buď R₂ znamená řetězec -CH,-(CHOH) ₂-CH₃ a R₃ znamená atom vodíku nebo R₂ znamená atom vodíku a R₃ znamená řetězec -CH₂-(CHOH) ₂-CH₃.

Sloučeniny obecného vzorce I obsahující několik • · · * · · e · ♦ · ♦· · ··· · ·«· ζ-, ···« ··*· ··· ··· ·* ··· ·· ··· asymetrických uhlíků se vyskytují ve stereoizomerních formách. Tyto různé stereoizomerní formy tvoří rovněž součást vynálezu.

Výhodnými léčivy podle vynálezu jsou léčiva, která jako účinnou látku obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I zvolenou z množiny zahrnující

-[5-(2R,3S-dihydroxy-butyI)-pyrazin-2-yl]-butani -1 S^S.SS-trio!

-[5-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yi]-butan -1 S^SjŠR-trioI

-[5-(2S,3S-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yI]-butan -1 S,2R,3S-triol

-[5-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-y!]-butark -i S,2R,3R-triol

-[5-(2R,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazín-2-yl]-butan -1 R,2S,3S-triol

-[5-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1R,2S,3R-triol

-[5-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3S-triol

-[5-(2S,3R-díhydroxy-butýl)-pyrazin-2-yi]-butan -1 R,2R,3R-triol

-[6-(2R,3S-dihydroxy-butyi)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2S,3S-triol

-[6-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazín-2-yl]-butan -1S,2S,3R-triol

-[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2R,3S-triol

-[6-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan‘ -1 S,2R,3R-triol

-[6-(2R,3S-díhydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2S,3S-triol

-[6-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan» -1 R,2S,3R-triol

-[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3S-triol 1 -[6-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3R-triol * · · » · • · «· · · · · • · · · · ♦ · · · » · • · ·· • · · • · · · · · «·<···

a.jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

Obzvláště výhodnými léčivy pbdle vynálezu jsou léčiva, která obsahují jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I zvolenou z množiny zahrnující

-[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yI]-butan -1S,2R,3S-trioI

-[6-(2R,3R-dihydroxy-butyí)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2S,3R-triol

-[6-(2R,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1S,2S,3S-trioI 1-[5-(2R,3S-dihydroxy-buty!)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2S,3S-tríol a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

Následující sloučeniny obecného vzorce I sloučeninami (japonský patent JP 78-90401):

jsou známými

OH

Pro tyto známé deriváty nebyla farmakologická účinnost.

dosud popsána žádná

Ostatní sloučeniny obecného vzorce I, jejich stereoizomery a jejich soli soli s minerální nebo organickou kyselinou jsou novými sloučeninami a tvoří jako takové rovněž součást vynálezu.

• ·

• · · · · * · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · » • · ··· ·· · · ·

Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

1-[6-(2S,3S’dihydroxy-buíyI)-pyrazin-2-yl]-butan -IS^R^S-tríol 1 -[6-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan' -1 R,2S,3R-trÍol a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny působením mravenčanu amonného na jednu nebo dvě aldozy vzorce II

H₃C-(CHOH) .-CEOH-CHO II nebo na některý z jejich stereoizomerů.

Tato reakce se obecně provádí ve vodném prostředí při teplotě 20 až 100 ^cC.

Aldozy H₅C- (CHOH) _;-CHOH-CHO a . jejich stereoizomery jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z:

'a) komerčně dostupných aldoz:

epimeračními reakcemi a to přímým použitím metod popsaných v Adv.Carbohydr.Chem., 13, 63, (1958) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména v bázickém prostředí za použití zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05%) při teplotě 20 až 40 °C, reakcemi prodlužujícími řetězec a to přímým použitím metod popsaných v The Carbohydrates, nakl. W.Pigman a D.Horton, Academi Press, New York, sv.IA,133(1972) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména vytvořením kyanhydrinu výchozí aldozy (například působením kyanidu sodného ve vodném roztoku při·teplotě 10 až 30 °C a v přítomnosti hydroxidu sodného a při hodnotě pH blízké 9) a potom hydrolýzou takto vytvořené nitrilové funkce na odpovídající kyselinu použitím metod popsaných v Organic Synthesis, sv.I, str.436 a sv.III, str. 85 (například pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové ve vodném roztoku a při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, a následnou redukcí karboxylové funkce kyseliny na odpovídající aldehydovou funkci použitím metod , popsaných v J.Am.Chem.Soc.71, 122 (1949) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména pomocí borohydridu alkalického kovu (například borohydridu sodného) ve vodném roztoku při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí, reakcemi zkracujícími řetězec a to použitím metod popsaných v .Carbohydrates , nakl. W.Pigman a D.Horton, Academie Press, New York, .sv.IB, 1980, str. 929 nebo v Chem.Ber., 83, 559 (1950) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména převedením aldehydové funkce aldozy na odpovídající hydroxylamin použitím metod popsaných v Organic Synthesis, sv.II, str.314 nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě (například pomocí hydroxylaminhydrochloridu ve vodném roztoku a v přítomnosti báze, jakou je uhličitan sodný, při teplotě mezi 20 a 50 °C) a potom působením 3,4-dinitrofluorbenzenu v přítomnosti oxidu uhličitého a báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný ve. vodném roztoku a alifatického alkoholu (například isopropylalkoholu) při teplotě 50 až 80 °C, deoxygenačními reakcemi použitím metod popsaných v Carbohydr. Res., 36, 392, (1974) a 28D, 357 (1996) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména převedením alkoholové funkce aldozy na odpovídající sulfonát použitím metod popsaných v Carbohydr. Res.,54, 105, (1977) a v J.Carbohydr.Chem., 6, 169, (1987) a 6, .537,

(1987) nebo použitím těchto metod po příslušné , úpravě, například pomocí methansulfonylchloridu nebo p-toluensulfonylchloridu a v přítomnosti báze a potom působením borohydridu sodného nebo lithiumaluminiumhydridu v rozpouštědle, jakým je jednak dimethylsulfoxid a jednak benzen a diethylether při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakčního prostředí, nebo z

b) odpovídajících allylalkoholů použitím metod popsaných v Science, 220, 949 (1983) nebo použitím těchto metod po příslušné úpravě, zejména pomocí terč.butýlhydroperoxidu v přítomnosti komplexu čtyřmocného titanu, jakým je komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkylvínanu (například diethylvínanu) a následným postupným, působením thiofenolátu sodného, kyseliny para-chlorbenzoové v anhydridů kyseliny octové a diisopropylaluminiumhydridu.

Reakční směsi získané různými výše popsanými metodami se potom zpracují klasickými fyzikálními postupy (jakými jsou například odpaření, extrakce, destilace, chromatografie, krystalizace) nebo chemickými postupy (jakými jsou například tvorba solí). .

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na adičními soli s minerální nebo organickou kyselinou působením takové kyseliny v organickém rozpouštědle, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. .

Tyto soli tvoří rovněž součást vynálezu. ·

Jakožto příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být uvedeny adiční soli s minerálními nebo organickými jsou acetát, propionát, sukcinát, maleát, oxalát, methansulfonát, theofyllinacetát, salicylát, kyselinami, jakými benzoát, fumarát, isethionát, methylen-bis-betaoxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a

V následující části popisu bude vynález objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují vlastní rozsah vynálezu.

fosfát.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 10,0 g L-fukozy a 19,2 g mravenčanu amonného ve 30 cm'' vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se reakční směs ponechá vychladnout na· teplotu místnosti. Reakční směs se potom zahustí z.a sníženého tlaku (2,7 kPa) při- teplotě 50 °C. .Kaštanově hně.tý. pastoví tý zbytek, se vyjme 50 cm³ ethanolu, rozetře, zfiltruje a nerozpustný podíl se promyje ethanolem (operace se jednou opakuje) . Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 ~C k získání hnědé pasty, která se přečistí chromatografíčky na sloupci silikagelu (0,020 až 0,045 mm) při tlaku asi 1,5 x 10 ⁼ Pa. za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v objemovém poměru 12:6:1. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získaná hnědá pasta se vyjme 3 cm³ ethanolu a potom se opětovně zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 'Ό k získání kaštanově hnědé pasty. Po lyofilizaci se získá 1,23 g

1—[ 6-(2S,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butan-lS,2R,3Striolu ve formě béžové zbarveného pevného produktu.

^-Nukleární magnetickorezananční spektrum (400 MHz, (CD.)₂SO d6, 6 v ppm) :

• · · · « ·

1,10 a 1,12(2d,J=6Hz,3H každý:CH, 2d a CH. 6d) ;

2,76 a 2,91(2dd J= 14 a 9Hz resp. J=14 a 3Hz,lH každý:CH₂ 6a);

3,49(mt,1H:CH 2β);

3,59(mt,1H:CH 6γ) ;

3,70(mt,1H:CH 6β);

3,86(mt,1H:CH 2γ) ;

4,31(d šir.,J=5Hz,1H:OH v 2y);

4,42(d,J=7Hz,1H:OH v 2β) ;

4,55(mt,2H:OH	v	6b	a OH v 6γ)
4,61(dd,J=7 a	5	Hz,	1H:CH 2a) ;
8,40 (s,lH:=CH	v	5);
8,48(s 1H:=CH	v	3) .

a*/. = -37,6° ± 1,0 (c = 0,5/methanol) .

Příklad 2

Roztok 2 g.α-L-rhamnožy a 7 g mravenčanu amonného v 8 cm^? vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 0,5 hodiny, načež se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Směs se potom zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C. Zbytek se třikrát vyjme diethyletherem a odpaří. Takto získaný pastovitý produkt se dvakrát extrahuje 200 cm³ acetonu. Získané roztoky se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 ^cC, načež se zbytky po zahuštění vyjmou 100 cm³ ethanolu, zfiltrují,' načež se roztoky sloučí. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C a získaný zbytek se vyjme dichlormethanem. Sraženina se odfiltruje, přičemž se získá pevný hnědý produkt. Tento produkt se potom chromatografuje na silikagelu (0,040-0,063 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, methanolu a kyseliny octové v objemovém poměru 6:1:1.

• ·

A) Frakce obsahující produkt mající .Rf blízké 0,3 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 ^cC. Takto získaný olej se znovu chromatografuje na sloupci silikagelu (0,040-0,063 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, ethanolu, vodného roztoku amoniaku a vody v objemovém poměru 40:10:2:2. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Takto získaný olej se rozetře v diethyletheru a potom vyjme ethanolem, načež se vyloučená sraženina odfiltruje. Takto se izoluje 64 mg l-[ 6-(2R,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butan-lS,2S,3S-triolu ve formě bílého prášku.

^;H-Nukleární , magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, (CD₅)₂SO d6,5 v ppm) : l,13(d J=6,5Mh,3H:CH₃ 6δ) ;

.l,16(d,J=6,5 Hz,3H:CH. 2δ) ;

2,66 a 3,04(2 dd,J=14 -a SHz resp. J=14 a 4Hz,lH každý:CH₂ 6a) ;

od 3,30 do 3,40(mt:lH odpovídající CH 2β);

3,48(mt,1H:CH 6y);

3,58(mt,1H:CH 6β);

3,71(mt,lH:CH2y);

4,44(d,J=8Hz,lH:OH v 2β);

od 4,60 do 4,70(mt,3H:0H v 6β - ÓH v 6y a OH v 2y) ;

4,45(d šir., J=6, 5Hz, 1H.:CH 2a);

8,34(s,1H:=CH v 5);

8,55(s,lH:=CH v 3).

B) Frakce obsahující produkt mající Rf blízkou hodnotě 0,35 se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kP.a) při teplotě blízké 40 °C. Takto získaný olej se opětovně chromatografuje na sloupci silikagelu (0,040-0,063 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu, ethanolu, vodného roztoku amoniaku a vody v objemovém poměru 40:10:2:2. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě

·· · ·· • · ·· · · · ♦ · · 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

999 9 9 9 blízké 40 °C. Takto získaný olej se rozetře s diethyletherem a potom vyjme malým množstvím ethanolu. Vyloučená sraženina se odfiltruje. Takto se izoluje 48 mg l-[ 5-(2R,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butan-lS,2S, 3Striolu ve formě bílého prášku.

^-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, (CD-).SO d6,5 v ppm) :

1,12(d,J=6Hz,3H:CH₃ 5d);

1,15(d,J=6Hz,3H:CH₃ 2d) ;

2,69 a 3,05(2dd, J=14 a 9 resp. J=14 a4Hz,lH každý:CH₂ 5a); od 3,30 do 3,45(mt,1H:CH 2b);

3,49(mt,1H:CH 5g);

3,61(mt,1H:CH 5b); '

3,70(mt,lH:CH 2g);

4,47(d,J=8Hz,lH:OH v 2b);

od 4,55 až 4,80(mt,3H:OH v 2g - OH v 5b a OH v 5g) ;

4,45(d sir.,J=5,5Hz,1H:CH 2a);

5,27(d,J = 5,5 Hz,1H:0H. v 2a);

3,42 (s,1H:=CH v 6);

8,65(s,1H:=CH v 3).

Příklad 3

Roztok 3,28 g D-fukozy a 6,31 g. mravenčanu amonného ve 12 cm³ vody se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se ponechá vychladnout na teplotu místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 55 °C. Pastovitý zbytek se potom vyjme 70 cm³ ethanolu,. rozetře a zfiltruje, načež se nerozpuštěný podíl promyje ethanolem (operace se opakuje třikrát). Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě blízké 50 °C k získání hnědého oleje (1,8 g), který se přečistí chromatograficky na sloupci silikagelu (0,020-0,045 mm) za použití eluční soustavy tvořené směsí chloroformu, methanolu a vodného roztoku amoniaku v

4 objemovém poměru 12:6:1, přičemž se izolují frakce o objemu 50 cm³. Frakce obsahující požadovaný produkt se sloučí ' a zahustí - za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 °C. Získaná hnědá pasta se znovu chromatografuje za stejných podmínek. Frakce obsahující požadovaný,produkt se sloučí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 50 ^eC. Získaný olej se vyjme 8 , cm³ destilované vody, načež se roztok zfiltruje. Po lyofilizaci se získá 0,25 g l-[ o-(2R, 3R-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] butan-lR,2S,3Rtriolu ve formě béžově zbarveného pevného produktu.

Ή-Nukleární magnetickorezonanční spektrum (400 MHz, (CD.).SO d6, při teplotě 353 K, 5 v ppm):

l,14(d,J=7Hz,3H:CH.65);

, 1,16(d,J=7Hz, 3H:CH. 25);

1,16 (d, J=7Hz, 3H:CH_. 25);

2,82 a 2,97(2dd, J=14 a 9Hz resp. J=14 a 4Hz, 1H každý:CH₂

6a) ;

...3, 55 (mt, 1H:CH 2β) ; .

3, 63 (mt, 1H:CH 5γ) ;

3,76(mt,1H:CH 6β); _;

3,88(mt,1H:CH 2γ) ; od 3,90 do 4,30(mf,4H:OH);

4,67(d,J=7Hz,1H:CH 2a);

5,i Smí,1H:OH);

8,41(s,lH:=CH v 5);

8,52(s/lH:=CH v 3).

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny jsou hypoglykemickými činidly.

Hypoglykemická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla stanovena na bázi hyperglykemické odezvy na perorální podání glukózy normoglykemickým myším podle následujícího protokolu.

• *

Myši Swiss albinos s tělesnou hmotností mezi 22 a 26 g se ponechají po dobu dvou dnů v režimu půstu. Po ukončení této časové periody se změří glykemie a bezprostředně potom se myším podá perorální dávka glukózy (2 g/kg). Po třiceti minutách se glykemie změří ještě jednou. Myši, které vykazují hyperglykemii vyšší než 170 mg/dl se vyberou a použijí pro detekci hypoglykemické účinnosti sloučenin podle vynálezu.

Myši vybrané výše uvedeným způsobem se rozdělí do skupin po alespoň 10 zvířatech. Jednotlivým skupinám zvířat se gastrickou sondou zavede jednou denně roztok 3 až 50 mg/kg testovaného produktu ve vehikulu, jakým je voda nebo směs methylcelulózy, produktu Tween a vody. Toto ošetření trvá 4 dny. Čtvrtý den po poslední podané dávce se zvířatům podá dávka glukózy (2 g/kg), načež se po 20 až 40 minutách změří glykemie. Vypočte se procentická inhibice hyperglykemické odezvy na podání glukózy, vztažená na odezvu naměřenou pro skupinu zvířat ošetřených pouzevehikulem.

Při tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu procentickou inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu mají malou toxicitu. Jejich DL₅₀ je vyšší než 2000 mg/kg při perorálním podání myším.

V humánním lékařství jsou tyto sloučeniny užitečné při prevenci a léčení cukrovky a zejména při prevenci cukrovky typu II (inzulín-nedependentní cukrovka), obezitní cukrovky, cukrovky padesátníků, metapletorické cukrovky, . stařecké cukrovky a mírné cukrovky. Tyto sloučeniny mohou být použity jako . doplněk inzulinoterapie při léčení inzulín-dependentní cukrovky, kde umožňují postupně snižovat dávky inzulínu, nestabilní cukrovky, inzulin-resistentní cukrovky jakožto doplněk hypoglykemických sulfamidů v případě, že se uvedenými sulfamidy nedosáhne dostarečného snížení glykemie. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při léčení komplikací spojených s cukrovkou, jakými jsou například hyperlipemie, poruchy metabolismu lipidů, dyslipemie a obezita. Sloučeniny podle vynálezu jsou rovněž užitečné při prevenci a léčení aterosklerózních lézí a komplikací s nimi . spojených (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, rozvoj těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé srdeční komory, různé arteriopatie, arteritida dolních končetin s klaudikací a rozvoj vředů a gangrény, cerebrální vaskulární nedostatečnost a komplikace s ní spojené,. sexuální impotence vaskulárního původu), diabetické retinopatie a všech jejích projevů (zvýšení kapilární permeability, dilatace a kapilární trombóza, mikroneuritida, arteriovenální bočník, venální dilatace,' ponktiformní a skvrnová hemorrhagie,· exudáty, skvrnové edémy, projevy proliferační .retinopatie: neogenerované cévy, jizvy po. proliferační retinitidě, hemorrhagie sklivce, odtržení sítnice), diabetického šedého zákalu oční čočky, diabetické neuropatie v různých formách ( periferní polyneuropatie a její projevy, jako parestesie, hyperstesie a bolesti, mononeuropatie, 'radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetické amyotrofie), projevů diabetické nohy (vředy na dolních končetinách a zejména na spodních částech nohy) diabetické nefropatie v difúzní a nodulární formě, ateromatosy (zvýšení HDL lipoproteinů podporující eliminaci cholesterolu z ateromových plátů, snížení LDL lipoproteinů, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížení plaketární ahzeze), hyperlipemie a dyslipemie (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urikémie, normalizace apoproteinů A a Β) , šedého zákalu oční čočky, arteriální hypertenze a jejích následků.

• · • ·

Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou podle vynálezu nebo kombinací těchto sloučenin v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je sloučenina podle vynálezu sdružena s libovolným dalším . farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být inertní nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být použity perorální, parenterální, rektální nebo topickou aplikací.

Jakožto pevné kompozice pro perorální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích je účinná látka podle vynálezu smíšena pod proudem argonu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými j-sou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, a to například jedno nebo několik maziv, jakými jsou stearát hořečnatý nebo talek, barvivo, zapouzdřovací produkt (dražé) nebo lak.

Jakožto kapalné kompozice pro perorální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, siropy a elixíry obsahující inertní ředidla, jakými jsou voda, ethanol, glycerol, rostlinné oleje nebo parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat také jiné látky než ředidla, a to například smáčedla, sladidla, zhutňovadla, aromatizující látky a stabilizační přísady.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jakožto rozpouštědlo nebo vehikulum lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje a zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například ethyloleát nebo také další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační a dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace

• · • ··	99 « Φ • ·	• ·· 9	99 9 9 • ·	··
··	···	··	999	··	··

těchto kompozic může být provedena různými způsoby, například aseptizující filtrací, zavedením sterilizačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve . formě sterilních pevných kompozic, které mohou být bezprostředně před podáním rozpuštěny ve sterilní vodě · nebo v libovolném jiném sterilním injikovatelném prostředí.

Kompozicemi pro rektální podání jsou čípky nebo rektální kapsle, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, vodičky, náplasti, ústní prostředky, nosní kapky a aerosoly.

Dávky určené k podání budou záviset na požadovaném účinku, na.době léčení a na použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybují v rozmezí mezi 150 a 600 mg/den při perorálním podání dospělému pacientovi při použití jednotkových dávek obsahující 50 až 200 mg účinné látky.

Vhodné dávkování stanoví ošetřující lékař v závislosti na věku a hmotnosti pacienta a na všech dalších osobních faktorech tohoto pacienta.

Dále budou uvedeny příklady kompozic podle vynálezu.

celulóza

Příklad A

Za , použití obvyklé techniky se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:

účinná látka 50 mg mg • 0 · 00 0 • 0 0 0 · · · • 0 0 0 · · 0 ·0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 • 000 00 0 0 0 00 000 laktóza 55 mg koloidní silika. 1 mg natriumkarboxymethylškrob 10 mg talek 10 mg stearát hořečnatý 1 mg.

Příklad B

Za použití obvyklé techniky se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky mající následující složení

účinná látka	50	mg
laktóza	, 104	mg
celulóza	40	mg
polyvidon	10	mg
natriumkarboxymethylškrob	22	mg
talek	10	mg
stearát'hořečnatý	2	mg
koloidní silika	' 2	mg
směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu
a oxidu titaničitého v poměru 72:3,5:24,5
q.s.p. k získání 1 dražírované tablety ma-
jící hmotnost 245 mg.

Příklad C -
Připraví se injikovatelný	roztok	obsahující	50
účinné látky mající následující	složení:
účinná látka		50	mg
kyselina benzoová		80	mg
benzylalkohol·		0,06	ml
benzoát sodný		80	mg
95% ethanol		0,4	ml
hydroxid sodný		24	mg

• · · 9 . · · · • ♦ · ··· « · · · .· · · · · · · ···· · · · · · •ί -ϊ *······· / ······ ····· ··»· propylenglykol 1,6 ml voda . q.s.p. 4 ml.

Předmětem.vynálezu je rovněž použití sloučenin obecného vzorce I, 'jejich stereoizomeru a jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou pro přípravu farmaceutických kompozic použitelných pro léčení nebo prevenci cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Léčiva obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I

   H₃'~V^N<>_r--(CHOH)₃-CH₃

   R, ‘Ν' ve kterém buď. R. znamená řetězec -CH_Ž-(CHOH) ₂-CH₃ a R₃ znamená atom vodíku nebo R. znamená atom vodíku a R₃ znamená řetězec -CH--(CHOH) .-CH,, nebo některý z jejich stereoizomerů nebo některou z jejich soli s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
2. 2. Léčiva podle nároku 1 obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu zvolenou z množiny zahrnující

   1-[5-(2R,3S-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yl]-butan · 1S,2S,3S-friol

   1-[5-(2R,3R-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yI]-butan •1S_I2S_l3R-írio!

   I

   1-[5-(2S,3S-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2R,3S-trioI

   1 -[5-(2S,3R-dihydroxy-bufyI)-pyrazin-2-yl]-buían Ί S_J2R,3R-triol

   1-[5-(2R,3S-dihydroxy-buíyI)-pyrazin-2-yi]-butan -1 R,2S,3S-írioI 1-[5-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan .-1 R,2S,3R-triol 1-[5-(2Š,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3S-triol

   1 -[5-(2S,3R-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3R-triol 1 -[6-(2R,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2S,3S-tríol 1 -[6^(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2S,3R-triol 1 -[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2R,3S-triol 1 -[6-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazÍn-2-yl]-butan -1 S,2R,3R-íriol 1 -[6-(2R,3S-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1R,2S,3S-írioI 1-[6-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1R,2S,3R-tríol 1-[6-(2S,3S-dihydroxy-buíyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2R,3S-trioI 1 -[6-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yjj-butan -1 R,2R,3R-triol nebo některý z jejich stereoizomer.ů- a některou z jejich, solí s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.
3. 3. Léčiva podle nároku 1 obsahující jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu zvolenou z množiny zahrnující

   1-[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2R,3S-tríol

   1-[6-(2R,3R-díhydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2S,3R-triol

   1-[6-(2R,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan -1 S,2S,3S-íriol 1-[5-(2R,3S-díhydroxy-butyl)-pyrazin-2-ylJ-butan -ÍS^S^S-triol nebo některou z jejich solí s farmaceuticky přijatelnou minerální nebo organickou kyselinou.

   9 9 • · • 9 9
4. 4. Sloučeniny obecného vzorce I

   - -- « · · • · · · · 9 9 • · <9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 9 9 ,9 9

   999 9 99 99 999 9 9 9 (CHOH)₃-CH₃ ve kterém buď R₂ znamená řetězec -CH₂-(CHOH) ₂-CH₃ a R₃ znamená . atom vodíku nebo R₂. znamená atom vodíku a R₃ znamená řetězec -CH₂-(CHOH) .-CH,, s- výjimkou následujících sloučenin · nebo některý z jejich stereoizomerů nebo některá z jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou.
5. 5. Sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 4 zvolené z množiny zahrnující

   1 -[5-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazín-2-yi]-butan -1 S,2S,3R-trio!

   1 -[5-(2S,3S-dihydrQxy-b<jty!)-pyrazín-2-yl]-butan -1 S,2R,3S-trioi

   1-[5-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]~butan -1S,2R,3R-trio!

   1-[5-(2R,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-y{]-butan -1 R,2S,3S-triol

   1 -[5-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yi]-butan -1 R,2Š,3R-tríoI

   1-[5-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan· -1R,2R,3S-triol

   1 -[
6. 6-(2R,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazín-2-ylJ-butan -1 S,2S,3R-trioI

   1 -[6-(2S,3S-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yIJ-butan -1 S,2R,3S-triol·

   1-[6-(2S,3R-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yI]-biJtan' -1S,2R,3R-trioI

   1-[6-(2R_l3S-dihydroxy-butyí)-pyrazin-2-yl]-butan -1 R,2S,3S-tríol

   1-[6-(2R₎3R-dihydroxy-buíyi)-pyrazin-2-yI]-butan -1 R,2S,3R-trioí

   1-[6-(2S,3S-dihydroxy-butyi)-pyrazin-2-y!]-butan -1R,2R,3S-íriol nebo některá ze solí těchto sloučenin s. .minerální nebo organickou kyselinou.

   o. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 4, vyznačený tím, že se mravenčan amonný uvede- v reakci s jednou nebo dvěmi aldozami vzorce II

   H.C- (CHOH) ,-CHOH-CHO

   II načež se produkt této reakce izoluje a případně se převede na sůl s minerální nebo organickou kyselinou.
7. 7. Použití sloučenin obecného vzorce I

   R₃ r₂ (CHOH)₃-CH₃ ve kterém buď R₂ znamená řetězec -CH.- (CHOH) ₂~CH₃ a R₃ znamená atom vodíku nebo R₂ znamená atom vodíku a R₃ .znamená řetězec -CH.-(CHOH) ₂-CH., nebo některého z jejich stereoizomerů nebo některé z jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou pro přípravu farmaceutických kompozic určených pro prevenci a léčení cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.