CZ2000119A3 - Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují - Google Patents
Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2000119A3 CZ2000119A3 CZ2000119A CZ2000119A CZ2000119A3 CZ 2000119 A3 CZ2000119 A3 CZ 2000119A3 CZ 2000119 A CZ2000119 A CZ 2000119A CZ 2000119 A CZ2000119 A CZ 2000119A CZ 2000119 A3 CZ2000119 A3 CZ 2000119A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pyrazin
- choh
- triol
- trihydroxybutyl
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 97
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 2,3-Dihydroxy-4-aminobutyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- AEVMWNNWWNGCMY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3,4-tetrol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)CO)=N1 AEVMWNNWWNGCMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHWTYSPFBJHHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)C1=CN=CC(C(O)C(O)CO)=N1 BHWTYSPFBJHHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHBKWWIFYARGMR-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1,2-dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)C1=CN=CC(C(O)CO)=N1 XHBKWWIFYARGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OLBBQCOWLSJTBG-UHFFFAOYSA-N 4-[6-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(CC(O)C(O)CO)=N1 OLBBQCOWLSJTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKSLJKJSMFPLST-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-4-[6-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)C(OC)C1=CN=CC(CC(O)C(O)CO)=N1 QKSLJKJSMFPLST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- YCMFEMALLCKRAL-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-4-[6-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(F)C(O)C(O)CO)=N1 YCMFEMALLCKRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XZEVFEVTFXQMHQ-UHFFFAOYSA-N OCC(O)CC(O)(F)c1cncc(CC(F)C(O)CO)n1 Chemical compound OCC(O)CC(O)(F)c1cncc(CC(F)C(O)CO)n1 XZEVFEVTFXQMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- BDKBVEWSVRIYHN-DXDUYESSSA-N (3s,4r,5r,6r)-6-(hydroxymethyl)-4-methoxyoxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound CO[C@@]1(O)[C@@H](O)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O BDKBVEWSVRIYHN-DXDUYESSSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl benzene Natural products OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GCEGLMFBNPWYQO-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4r,5r)-4-fluoro-2,3,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GCEGLMFBNPWYQO-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HDXVFGYNQCBFKD-JGWLITMVSA-N (2r,3s,4r,5r)-6-amino-2,3,4,5-tetrahydroxyhexanal Chemical compound NC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O HDXVFGYNQCBFKD-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDSPLKNONIUZSZ-NGJCXOISSA-N (2r,4s,5r)-2,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)C[C@@H](O)C=O KDSPLKNONIUZSZ-NGJCXOISSA-N 0.000 description 1
- RMHCJIQOFXULDL-SLPGGIOYSA-N (2s,3s,4r,5r)-3-fluoro-2,4,5,6-tetrahydroxyhexanal Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](F)[C@@H](O)C=O RMHCJIQOFXULDL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- JRIOKBXQMHEJOZ-QTBDOELSSA-N (2s,3s,4s,5r)-2,3,4,5-tetrahydroxy-6-oxohexanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O JRIOKBXQMHEJOZ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N (2s,4s)-6-fluoro-2',5'-dioxospiro[2,3-dihydrochromene-4,4'-imidazolidine]-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](OC1=CC=C(F)C=C11)C(=O)N)[C@@]21NC(=O)NC2=O WAAPEIZFCHNLKK-UFBFGSQYSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,3-oxazole Chemical group C1OCN=C1 NHZLLKNRTDIFAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOHNBKIKTVSBDW-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[6-(2-fluoro-3,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(O)C(F)CC1=CN=CC(C(O)C(F)C(O)CO)=N1 NOHNBKIKTVSBDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQBQJCGTZQWIKY-UHFFFAOYSA-N 4-amino-1-[6-(4-amino-2,3-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CC1=CN=CC(C(O)C(O)C(O)CN)=N1 RQBQJCGTZQWIKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N D-Galacturonic acid Natural products O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-DTEWXJGMSA-N 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000018672 Dilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010063045 Effusion Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000030175 lameness Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanol;benzoate Chemical compound [Na+].CCO.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 HKQLYXRSURHCPY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M sodium;propane-1,2-diol;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].CC(O)CO XXEGCVDKHPRBPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000004381 surface treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Léčivo obsahujícíjako aktivní složku nejménějednu
sloučeninu vzorce I, kde: buď R, je řetězec
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-C^OHaR2 je řetězec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OHnebo Rje řetězec
-CHOH-CHF-CHOH-CH2OH aRjje řetězec
-CH2-CHF-CHOH-CH2OH, nebo R,je řetězec
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb aR2je řetězec
-CH2-CHOH-CHOH-Rb, nebo Rj je řetězec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH aR,je řetězec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, nebo R, aR2 jsou stejné ajsou
řetězec -(CHOH),-ChjOH, kde nje rovno 1,2,3 nebo 4, Ráje
alkoxyskupinanebo atom fluoru, Rbje karboxylová skupina,
skupina -CO-NI-f nebo skupina -CHj-NHj,jejístereoizomery
ajejí soli, deriváty sloučeniny vzorce I a způsobjejich
přípravy.
Description
Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká léčiv obsahujících jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I:
(0 nebo jeden z jejích stereoizomerů nebo jejích solí s anorganickou nebo organickou kyselinou, nových sloučenin vzorce I a způsobu jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Ve vzorci I buď Rx je řetězec -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-CH2OH nebo Rx je řetězec -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2chf-choh-ch2oh, nebo Ri je řetězec -CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-Rb, nebo Ri je řetězec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-CH2OH, nebo Ri a R2 jsou stejné a jsou řetězec -(CHOH)n-CH2OH, kde n je rovno 1, 2, 3 nebo 4,
Ra je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená nebo atom fluoru, ·· 4 44 44
444 4 «4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4
4· 444 44 44
Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2 nebo skupina -CH2NH2.
Protože sloučeniny vzorce I obsahují několik asymetrických atomů uhlíku, vyskytují se ve stereoizomerních formách. Tyto různé stereizomerní formy tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Sloučenina vzorce:
je popsána v Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37(2), 154 (1990), Agric. Biol. Chem., 44(5), 1189 (1980), Carbohydr.
Res., 67 (2) , 549 (1978) .
Sloučenina vzorce:
OH je popsána v Dev. Food Sci., 13, 85 (1986).
U těchto derivátů není popsána žádná farmakologická aktivita.
Ostatní sloučeniny obecného vzorce I jsou nové a jako takové tvoří součást podle předkládaného vynálezu.
Výhodná jsou léčiva, která obsahují jako aktivní složku nejméně jednu z následujících sloučenin:
4-[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-methoxybutan1,2,3-triol, ····
·· ·· • · · · • · · · • · · · • · · · ·· 99
-[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-fluorbutan-1,2,3triol,
1-[6-(2-Fluor-3,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2-fluorbutan1,3,4-triol,
1-[6-(2,3-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan1,2,3-triol,
4-[6-(2,3-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4trihydroxybutanová kyselina,
-[6-(2,3-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4t ri hydroxybut anami d,
4-[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2,3-triol,
1-[6 -(1,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-1,2-diol,
1-[6-(1,2,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-l,2,3-triol, 1-[6-(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2,3,4tetraol,
1-[6-(1,2,3,4,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1,2,3,4S,5-pentaol, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatel nými anorganickými a organickými kyselinami.
Zvláště výhodná léčiva obsahují sloučeninu vybranou z násle dujících sloučenin:
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3R-triol,
4-[6-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutan-lR,3R,4-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluorbutan1,2R,3R-triol, φφφφ φφ φ φφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ • φ φφφ φφφφ • φφφφ φφφφφφ φφφ φφφ φφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ
1- [β- (2S,3R-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl] -4-aminobutan1R,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan1R,2R,35-triol,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3S,4Rtrihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2R,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3R,4Rtrihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Striol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Rtriol,
1-[6-(IR,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-lR,2-diol,
1-[6-(IS,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-lS,2-diol,
1-[6-(IR,2S,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-lR,2S,3triol,
1-[6-(IS,2R,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-lS,2R,3triol,
1-[6-(IS,2S,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-lS,2S,3triol,
1-[6-(IR,2R,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2R,3R,4-tetraol,
1-[6-(IR,2R,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2R,3S,4-tetraol,
1-[6-(IR,2S,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(IR,2S,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanIR, 2S,35,4-tetraol,
1-[6-(IS,2R,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butanIS, 2R,3R,4-tetraol,
1-[6-(IS,2R,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2R,3S,4-tetraol, ·»*· ·· · ·· ·· • · · · 4 · · ···· • · ♦ · · 9 4 4 9 • · · · · ······ • t · · · · · · · · ··« ·· ·· 9·· 44 44
1-[6-(1S,2S,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(1S,2S,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan13,23,33,4-tetraol,
1-[6-(IR,2R,3R,4S,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(1R,2S,3S,4R,5 -Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2S,3S,4R,5-pentaol,
1-[6-(IR,2S,3R,4S,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R, 2S,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(IR,2R,3R,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2R,3R,4R,S-pentaol,
1-[6-(IR,2S,3R,4R,S-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentanIR, 2S,3R,4R,S-pentaol,
1-[6-(1S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentanIS, 2R,3R,4R,S-pentaol,
1-[6-(1S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1S,2R,3S,4R,5-pentaol, a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.
Ještě výhodnější léčiva jsou ta, která obsahují sloučeninu vybranou z následujících sloučenin:
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3R-triol,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-43-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2Sfluorbutan1R,3R,4-triol, ···· ·· • · · ·
0 0 0 • 00
0·· • 0 • 00 • 0 000 ·0 0 00 00
-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan1R,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan1R,2R,35-triol,
-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3S,4Rtrihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2R,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3R,4Rtrihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(25,35-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
4-[6-(25,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Striol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Rtriol, a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou připravit reakcí mravenčnanu amonného s jedním nebo dvěma deriváty vzorce:
OHC-CHOH-Rc (II) kde Rc je skupina -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHFCHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHOH-CHOH-Rb, skupina CH2-CHOH-CHOHCH2OH nebo skupina - (CHOH)n-CH2OH, kde n je rovno 1, 2, 3 nebo 4, Ra je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená nebo atom fluoru a Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2 nebo skupina -CH2-NH2, nebo jeden z jeho stereoizomerů.
Tato reakce se obvykle provádí ve vodném médiu, při teplotě 20 až 100 °C.
Deriváty obecného vzorce II a jejich stereoizomery jsou komerčně dostupné nebo se mohou získat z:
• 999
9· 9 9999 9999 • 9 999 9999 • 999 9 9*9 99 9
-7 999999 9999 / 9 9999 99 99 9 *· **
a) komerčně dostupných aldos:
-pomocí epimerační reakce, za použití způsobů popsaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) nebo modifikovaných způsobů, s výhodou v bazickém médiu pomocí zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05 %), při teplotě 20 až 40 °C.
-pomocí reakce prodlužující řetězec, za použití způsobů popsaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, Volume IA, 133 (1972) a zejména za vzniku kyanhydrinu výchozí aldosy (například reakcí s kyanidem sodným ve vodném roztoku, při teplotě 10 až 30 °C a v přítomnosti hydroxidu sodného, při pH okolo 9) potom hydrolýzou takto vzniklé nitrilové funkční skupiny za vzniku odpovídající kyseliny pomocí způsobů popsaných v Organic Synthesis, díl I, strana 436 a díl III, strana 85 (například za použití koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové, ve vodném roztoku, při teplotě mezi 20 °C a teplotou varu reakční směsi) a potom reakcí karboxylové funkční skupiny na odpovídající aldehyd pomocí způsobů popsaných v J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), zejména za použití tetrahydridoboritanu alkalického kovu (například tetrahydrodoboritanu sodného), ve vodném roztoku, při teplotě 20 °C až při teplotě varu reakční směsi,
-pomocí reakcí zkracujících řetězec, za použití způsobů popsaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, díl IB, 1980, strana 929 nebo Chem. Ber., 83, 559 (1950) a zejména pomocí převedení aldehydové funkční skupiny aldosy na odpovídající hydroxylamin za použití způsobů popsaných v Organic Synthesis, díl II, strana 314 (například za použití hydrochloridu hydroxylaminu, ve vodném roztoku a v přítomnosti báze, jako je uhličitan sodný, při teplotě 20 až 50 °C) a potom pomocí reakce s 3,4dinitrofluorobenzenem v přítomnosti oxidu uhličitého a báze, ····
jako je hydrogenuhličitan sodný, alifatického alkoholu (například teplotě 50 až 80 °C, ve vodném roztoku a isopropylalkoholu), při
b) odpovídajících allylalkoholů, za použití způsobů popsaných v Science, 220, 949 (1983) a zejména za použití terč.butylhydroperoxidu v přítomnosti komplexu čtyřmocného titanu, jako je komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu (například diethyltartrátu), potom pomocí postupných reakcí s thiofenolátem sodným, parachlorbenzoovou kyselinou v anhydridu kyseliny octové a diisopropylaluminiumhydridem.
Deriváty obecného vzorce II se mohou také získat za použití způsobů popsaných v J. Am. Chem. Soc., 113(21), 8137 (1991),
Chem. Pharm. Bull., 35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154,
127 (1986), Sen'i Gakkaihi, 35(12), 525 (1979), Chem. Ber.,
101(7), 2294 (1968), J. Carbohydr. Chem., 3(2), 219 (1984) a Tetrahedron, 40(12), 2233 (1984) a patentech WO 9310137 a WO 89-U551089029.
Různé stereoizomery sloučenin obecného vzorce I se získají z odpovídajících stereoizomerů meziproduktů II. S výhodou se použijí následující stereoizomery: 3-methoxy-D-glukopyranosa,
3-fluor-3-deoxy-D-glukosa, 4-fluoro-4-deoxy-D-glukosa, 6-amino-6-deoxy-D-glukosa, D-glukuronová kyselina, D-galakturonová kyselina, D-glukuronamid a 3-deoxy-D-glukosa.
Odborníkům v této oblasti bude zřejmé, že při použití způsobů podle předkládaného vynálezu popsaných výše může být nutné zavést skupiny chránící aminoskupinu, hydroxylovou skupinu a karboxylovou funkční skupinu, aby se zabránilo vedlejším reakcím. Mezi tyto skupiny patří takové skupiny, které je možné snadno odstranit, aniž by se ovlivnil zbytek molekuly. Jako příklady skupin chránících aminoskupinu je možné uvést terč.butylovou skupinu nebo methylkarbamátovou skupinu, které ···· *« · ·· ·# • · φ· « · · · • · »·· «·♦· φ · · · · «»«··« • · · » · · ···· ··· ·· ·· ··· ·* *· se mohou regenerovat pomocí iodtrimethylsilanu. Jako příklady skupin chránících hydroxylovou funkční skupinu je možné uvést trialkylsilylovou skupinu (například triethylsilylovou skupinu) nebo benzylovou skupinu. Jako příklady skupin chránících karboxylovou funkční skupinu je možné uvést esterovou funkční skupinu (například methoxymethylesterovou skupinu, tetrahydropyranylesterovou skupinu nebo benzylesterovou skupinu), oxazolové skupiny a 2-alkyl-l,3-oxazolinové skupiny. Další chránící skupiny, které se mohou použít při těchto způsobech jsou popsány v W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, 1991, John Wiley & Sons a P.J. Kocienski, Protecting Groups, vydal Thieme Verlag (1994).
Reakční směsi získané různými způsoby popsanými výše se zpracují podle známých fyzikálních způsobů (například odpařování, extrakce, destilace, chromatografie nebo krystalizace) nebo chemických způsobů například vznik solí).
Sloučeniny obecného vzorce I se popřípadě mohou převést na adiční soli s anorganickými a organickými kyselinami pomocí působení těchto kyselin v organickém rozpouštědle, jako je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo.
Tyto soli tvoří také součást podle předkládaného vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami je možné uvést acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofyllinacetát, salicylát, methylenbis (β-oxynaftoát), hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I uvedené výše jako aktivní složky výhodných léčiv, kromě známých sloučenin.
Vynález bude dále ilustrován pomocí příkladů.
• •44 • ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 ·« • · · · • · · * · « • 4 4 · • ·* 4· 4 • 4 44 • 4 · • 4 4
4 4 · 4 • 4 4«
Mravenčan amonný (3,2 g) se přidá k roztoku 2 g 3-methoxyD-glukopyranosy v 3,4 cm3 destilované vody. Reakční směs se zahřívá k varu za míchání při teplotě asi 100 °C po dobu 2 h. Po ochlazení na asi 25 °C se směs zředí 25 cm3 ethylacetátu a vrstvy se oddělí. Vodná fáze se promyje 25 cm3 ethylacetátu a pak se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 70 °C. Zbytek se převede do 100 cm3 absolutního ethanolu a pak se míchá 24 h. Vzniklá sraženina se odfiltruje na fritě a několikrát promyje absolutním ethanolem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 45 °C (operace se ještě jednou zopakuje). Zbylý olej se chromatograficky čistí na 160 g silikagelu (0,02-0,05 mm) s mobilní fází voda/ethanol v objemovém poměru 1/199 při atmosférickém tlaku za jímání frakcí o objemu 10 cm3. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 55 °C. Získá se 4 -[6 -(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-methoxybutan-1,2R,3S-triol.
XH NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid, δ v ppm): 2,73 a 3,09 (2 dd, J = 14 a 9,5 Hz a J = 14 a 3 Hz, každý pro 1H, 6a CH2) , 3,34 (s, 3H, OCH3 na 2a), 3,30 až 3,55 a 3,55 až
3,70 (2 mt, 7H odpovídá: 2β CH, 2γ CH, 2δ CH2O, 6γ CH a 6δ CH2O) , 3,79 (mt, 1H, 6β CH, 4,00 až 5,00 (několik širokých nerozlišených píků, OH), 4,61 (široký s, 1H, 2a CH), 8,39 (s,
1H, =CH na 5), 8,42 (s, 1H, =CH na 3).
Příklad 2 g mravenčnanu amonného se přidá k roztoku 10 g L-glukózy v 28 ml destilované vody. Reakční směs se zahřívá za míchání k varu asi na 100 °C 30 minut. Po ochlazení na teplotu asi 25 °C se směs zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě • ···· ftft · ftft « ftft ftft • ft ftftft • ft · · · · • ftft ftft · • ftft ftft ftft ftftft ft · ftft ftft • · ft • · <í • ft · • ftft · • ft ftft okolo 50 °C. Zbytek se pětkrát převede do ethanolu a potom se znovu odpaří za stejných podmínek a nakonec se převede do ethanolu a míchá se 3 hodiny. Takto získaná sraženina se odfiltruje na fritě, promyje se diethyletherem a suší se. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku (2,7 Kpa) při teplotě okolo 50 °C. Zbytek se chromatograficky čistí na 800 g silikagelu (0,02-0,05 mm) s mobilní fází voda/ethanol v objemovém poměru 1/19 při atmosférickém tlaku za jímání frakcí o objemu 30 cm3. Frakce obsahující požadovaný produkt se spojí a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě 40 °C. Získaný produkt se rekrystalizuje ze směsi voda/ethanol a potom se suší za sníženého tlaku (2,7 kPa) při teplotě okolo 25 °C. Takto se izoluje 1-[6-(IR,2S,3S, 4- tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-lR,2S,3S,4-tetraol. Sloučeniny obecného vzorce I mají výhodné farmakologické vlastnosti. Jsou to látky hypoglykemického typu.
Hypoglykemická aktivita sloučenin obecného vzorce I se určila pomocí hypoglykemická odezvy při orálním podávání glukózy normoglykemických myší podle následujícího postupu:
Albíni švýcarských myší o hmotnosti 22 až 26 g se nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci této doby se měřila glykemie a okamžitě potom se orálně podávala dávka 2 g/kg glukózy. O 30 minut později se znovu změřila glykemie. Vybraly se myši, jejichž hyperglykemická odezva byla vyšší než 170 mg/dl a použily se pro určení hypoglykemické aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu.
Takto vybrané myši se rozdělily do skupin přibližně po 10 zvířatech. Některé skupiny dostaly roztok 3 až 50 mg/kg testované sloučeniny ve vehikulu, jako je voda nebo směs methylcelulóza/tween a voda, nebo samotné vehikulum denně pomocí gastrické intubace. Léčení trvalo 4 dny. Ve čtvrtém dni po ukončení léčení dostala zvířata dávku glukózy (2 g/kg) a po ····· ·· · ·· · · • · φ φφφφ φφφφ φ φ φφφ φφφφ φ φφφφ φφφφφ φ φφφ φφ φ φφφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ φφ až 40 minutách se změřila glykemie. Vypočetla se procentuální inhibice hyperglykemické odezvy na podávání glukózy vzhledem k odezvě změřené u zvířat léčených vehikulem.
Při tomto testu vykazují sloučeniny podle předkládaného vynálezu procentuální inhibici glykemie vyšší nebo rovnou 10 %.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají nízkou toxicitu.
Při orálním podávání myším je jejich LD50 vyšší než 2000 mg/kg.
Při léčení lidí jsou tyto látky vhodné pro prevenci a léčení diabetů, zejména diabetů typu II (NID diabetes), diabetů při obezitě, diabetů ve věku okolo 50 let, metapletorického diabetů, diabetů postihujícího starší lidi a lehkého diabetů. Mohou se použít jako doplněk při léčbě insulinem při diabetů závislém na insulinu, kdy umožňují postupné snížení dávek insulinu, při nestabilním diabetů, diabetů odolnému proti insulinu, a jako doplněk hypoglykemických sulfamidů, pokud tyto látky neposkytují dostatečně snížení glykemie. Tyto látky se mohou také použít při komplikacích diabetů, jako je hyperlipemias, poruchy metabolismu tuků, dyslipemias a obezita. Jsou také vhodné při prevenci a léčení lézí při atheroskleróze a jejích komplikacích (koronopathie, infarkt myokardu, kardiomyopathie, postup těchto tří komplikací k nedostatečnosti levé komory, různé atheriopathie, arteritidy dolních končetin s kulháním a progresí k vředům a gangréně, mozkově cévní nedostatečnost a její komplikace a sexuální impotence cévního původu), diabetické retinopathie a všech jejích projevů (zvýšení propustnosti kapilár, kapilární thrombóza a dilatace, mikroaneurysmus, arteriovenézní shunt, roztahování cév, tečkovité a skvrnité krvácení, výpotky, skvrnité edémy, projevy proliferační retinopathie: nové cévy, proliferační retinitidní jizvy, krvácení sklivce, retinální odchlípnutí), při diabetických očních komplikacích, diabetické neuropathii v jejích různých formách (periferní polyneuropathie a její projevy, jako je paraestesiáza, hyperestesiáza a bolest, mononeuropathie, radiokulopathie, autonomní neuropathie, diabetická amyotrofie), při projevech diabetů na nohách (vředy dolních končetin a nohou), při diabetické neuropathii v jejích dvou difuzních a nodulárních formách, atheromatose (vzrůst HDL lipoproteinů vyvolávající eliminaci cholesterolu z plaku ateromu, pokles LDL lipoproteinů, pokles poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, pokles přilnavosti plaku), při hyperlipemii a dyslipemii (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace uricemie, normalizace A a B apoproteinů), katarakty, arteriální hypertenze a její následky.
Léčiva podle předkládaného vynálezu se skládají ze sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo kombinace těchto sloučenin, v čistém stavu nebo ve formě prostředků, ve kterých jsou smíseny s jakýmkoli farmaceuticky přijatelným produktem, který může být bud' inertní nebo fyziologicky aktivní. Léčiva podle předkládaného vynálezu se mohou použít orálně, parenterálně, rektálně nebo místně.
Jako pevné prostředky pro orální podávání se mohou použít tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, oplatky) nebo granule. V těchto prostředcích jsou aktivní složky podle předkládaného vynálezu smíseny s jedním nebo více inertními ředidly, jako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo oxid křemičitý, v proudu argonu. Tyto prostředky mohou také obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například jedno nebo více mazadel, jako je stearát hořečnatý nebo mastek, barviva, povlaky (dražé) nebo polevu.
Jako kapalné prostředky pro orální podávání se mohou použít farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a tinktury obsahující inertní ředidla, jako je voda, ethanol, • · · • ·« · ·· ·· • · ··· · ·· · • » · · · · · glycerol, rostlinné oleje nebo kapalné parafiny. Tyto prostředky mohou obsahovat látky jiné než jsou ředidla, například zvlhčovadla, sladidla, zahušúovadla, příchutě nebo stabilizační látky.
Sterilní prostředky pro parenterální podávání mohou být s výhodou roztoky ve vodné nebo nevodné formě, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo vehikulum se může použít voda, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injektovatelné organické estery, například ethyloleát, nebo jiná vhodná organická rozpouštědla. Tyto prostředky mohou také obsahovat adjuvanty, zejména zvlhčovadla, isotonizující emulgátory, dispergační a stabilizační činidla. Sterilizace se může provést několika způsoby, například aseptizační filtrací, přidáním sterilizačních činidel do prostředku, ozářením nebo zahřátím. Mohou se také připravit ve formě sterilních pevných prostředků, které se mohou rozpustit těsně před použitím ve sterilní vodě nebo v jakémkoli jiném injektovatelném sterilním médiu.
Prostředky pro rektální podávání jsou čípky nebo rektální tobolky, které obsahují, kromě aktivní látky, přísady, jako je kakaové máslo, semikrystalické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Prostředky pro místní podávání mohou být například krémy, vody, oční kapky, kloktadla, nosní kapky nebo aerosoly.
Dávky závisí na požadovaném účinku, trvání léčby a způsobu podávání; obvykle se pohybují mezi 150 mg a 600 mg na den při orálním podávání dospělému člověku, přičemž se jednotlivé dávky pohybují mezi 50 mg až 200 mg aktivní látky.
Lékař obvykle určí příslušnou dávku podle věku, hmotnosti a všech dalších faktorů specifických pro pacienta, který se má léčit.
Φ φ • Φ φ φφφφ · · φ φ φ φφφ φφφ • φφφφ φφφφφ φφφ φφ φ φφφ φφφ φφ φφ φφφ φφ
Následující příklady ilustrují prostředky podle předkládaného vynálezu.
Příklad A
Tvrdé želatinové tobolky, při dávce 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se za použití obvyklého postupu:
Aktivní složka 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidní oxid křemičitý 1 mg
Sodná sůl karboxymethylškrobu 10 mg
Mastek 10 mg
Stearát hořečnatý 1 mg
Příklad B
Tablety obsahující 50 mg aktivní látky, které mají následující složení a připraví se podle obvyklého postupu:
| Aktivní složka | 50 | mg |
| Laktóza | 104 | i mg |
| Celulóza | 40 | mg |
| Polyvidon | 10 | mg |
| Sodná sůl karboxymethylškrobu | 22 | mg |
| Mastek | 10 | mg |
Stearát hořečnatý 2 mg
Koloidní oxid křemičitý 2 mg
Směs hydroxymethylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 pro povrchovou úpravu tablet potažených filmem obsahujících 245 mg
Příklad C
Injektovatelný roztok obsahující 50 mg aktivní složky, který má následující složení:
Aktivní složka 50 mg
Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoát sodný Ethanol 95 % Hydroxid sodný Propylenglykol Voda mg 0,06 ml 8 0 ml 0,4 ml 24 mg 1,6 ml qs do 4 ml
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I při přípravě farmaceutických prostředků pro použití při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.
Claims (7)
1. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I kde buď Ri je řetězec -CH (Ra) -CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec - CH2 - CHOH - CHOH - CH2OH nebo Rl je řetězec -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2CHF-CHOH-CH2OH, nebo Ri je řetězec - CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-Rb, nebo Ri je řetězec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-CH2OH, nebo Ri a R2 jsou stejné a jsou řetězec - (CHOH) n-CH2OH, kde n j e rovno 1, 2, 3 nebo 4,
Ra je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená nebo atom fluoru,
Rb je karboxylové skupina, skupina -CO-NH2 nebo skupina -CH2-NH2, její stereoizomery a její soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 vybranou z následujících sloučenin:
Φ Φ Φ Φ Φ * φ φ φφ φ φ • · · φφφφ · · · φ • φ φφφ φφφφ
4-[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-methoxybutan1,2,3-triol,
4-[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-fluorbutan1.2.3- triol,
1-[6-(2-Fluor-3,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-fluorbutan1.3.4- triol,
1-[6-(2,3-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan1.2.3.4- triol,
4-[6-(2,3-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4trihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2,3-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4trihydroxybutanamid,
4 -[6-(2,3,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2,3-triol, 1-[6-(1,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-1,2-diol,
1-[6-(1,2,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-1,2,3triol,
1-[6-(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2,3,4tetraol,
1-[6-(1,2,3,4,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1,2,3,4S,5-pentaol, jejich stereoizomery a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
3. Léčivo vyznačující se tím, že jako aktivní složku obsahuje nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou z následujících sloučenin:
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3R-triol,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-fluorbutan1,2R,3R-triol,
4 4 4»· 44 4 44 44
44 4 4444 4444
4 4 β 4 4 4444
4 444 4 444 44 4
1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutan-lR,3R,4-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4aminobutan-lR,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4aminobutan-lR,2R,3S-triol,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]2S, 3S,4R-trihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2R,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]2S,3R,4R-trihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Striol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Rtriol,
1-[6-(IR,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-IR,2-diol,
1-[6-(IS,2-Dihydroxyethyl)pyrazin-2-yl]ethan-lS,2-diol,
1-[6-(1R,2S,3 -Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-IR,2S,3triol,
1-[6-(1S,2R,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-IS,2R,3triol,
1-[6-(IS,2S,3-Trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propan-lS,2S,3triol,
1-[6-(IR,2R,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2R,3R,4 -tetraol,
1-[6-(IR,2R,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2R,3S,4-tetraol,
1-[6-(1R,2S,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(IR,2S,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1R,2S,3S,4-tetraol, ···*· Μ · ·· ·· • · · · · · · < · · Φ • · · · * φ · φ «
1-[6-(IS,2R,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2R,3R,4-tetraol,
1-[6-(IS,2R,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2R,3S,4-tetraol,
1-[6-(IS,2S,3R,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(1S,2S,3S,4-Tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan1S,2S,3S,4-tetraol,
1-[6-(IR,2R,3R,4S,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2yl]pentan1R,2R,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(IR,2S,3S,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2S,3S,4RZ 5-pentaol,
1-[6-(IR,2S,3R,4S,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2S,3R,4S,5-pentaol,
1-[6-(IR,2R,3R,4R,S-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1R,2R,3R,4R,S-pentaol,
1-[6-(1R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentanIR, 2S,3R,4R,S-pentaol,
1-[6-(IS,2R,3R,4R,S-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentanIS, 2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(IS,2R,3S,4R,5-Pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentan1S,2R,3S,4R,5-pentaol a jejich soli s farmaceuticky přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami.
4. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jako aktivní složku nejméně jednu sloučeninu vzorce I podle nároku 1 vybranou z následujících sloučenin:
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-methoxybutan1,2R,3S-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3R-triol,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-methoxybutan1,2R,3S-triol,
9 9 9*· 9· 9 9 9 9 9
99 9 *·*· 9999
9 9 999 9999
9 999 9 999 99 9
999 99 9 9999
999 99 «9 999 99 99
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluorbutan-lR,3R,4-triol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluorbutan1,2R,3R-triol,
1- [6-(2S,3R-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4aminobutan-lR,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobutan-lR,2R,35-triol,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxybutanová kyselina,
4-[S-(2R,3S-Dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]2S,3R,4R-trihydroxybutanová kyselina,
4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl)butan-1,2R,3Striol,
4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butan-1,2R,3Rtriol a jejich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
5. Sloučeniny obecného vzorce I:
kde buď Rx je řetězec -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec CH2 - CHOH - CHOH - CH2OH nebo Ri je řetězec - CHOH - CHF-CHOH-CH2 OH a R2 je řetězec -CH2CHF-CHOH-CH2OH, * 0
0 0
0 0 nebo Ri je řetězec -CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je řetězec-CH2CHOH-CHOH-Rb, nebo Ri je řetězec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je řetězec -CH2CHOH-CHOH-CH2OH, nebo Rx a R2 jsou stejné a jsou řetězec -(CHOH)n-CH2OH, kde n j e rovno 1, 2, 3 nebo 4,
Ra je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená nebo atom fluoru,
Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2 nebo skupina CH2-NH2, kromě sloučenin obecného vzorce:
OH
OH jejich stereoizomery a organickými kyselinami.
jejich soli s anorganickými
6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I podle nároku 5 vyznačující se tím, že se mravenčnan amonný reaguje s jedním nebo dvěma deriváty vzorce:
OHC-CHOH-Rc (II) kde
Rc je skupina -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHFCHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHOH-CHOH-Rb, skupina CH2-CHOH23 • « · · * 4 4 4 4« 4 4 •4 · 4 4 4 4 · 4 4 4 • 4 444 4 4 4 *
4 444 4 444 44 4
444 44 4 4 4 4 * • 44 44 44 444 44 44
CHOH-CH2OH nebo skupina - (CHOH)n-CH2OH, kde n je rovno 1, 2,
3 nebo 4, Ra je alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, která je přímá nebo rozvětvená nebo atom fluoru a Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2 nebo skupina -CH2NH2, nebo s jedním z jejich stereoizomerů, produkt se izoluje a popřípadě se převede na sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
nároku 1 nebo z jejích solí při přípravě farmaceutických prostředků využitelných při léčení nebo prevenci diabetů a komplikací diabetů.
7. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle jednoho z jejích stereoizomerů nebo jedné s anorganickými a organickými kyselinami
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000119A CZ2000119A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2000119A CZ2000119A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000119A3 true CZ2000119A3 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=5469249
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2000119A CZ2000119A3 (cs) | 1998-07-15 | 1998-07-15 | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2000119A3 (cs) |
-
1998
- 1998-07-15 CZ CZ2000119A patent/CZ2000119A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6288066B1 (en) | Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicaments comprising them | |
| US6362185B1 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and the medicaments comprising them | |
| CZ2000119A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| EP0998465B1 (fr) | Derives de polyhydroxylalkylpyrazine, leur preparation, medicaments les contenant | |
| US6407110B2 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them | |
| CZ2001143A3 (cs) | Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy | |
| CZ20012483A3 (cs) | Nové deriváty polyhydroxypyrazinů, jejich příprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| FR2766181A1 (fr) | Derives de polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| WO1999003840A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |