CN110637012A - 选择性地形成取代的吡嗪的方法 - Google Patents
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Abstract
提供了选择性形成取代的吡嗪的方法。本发明的方法可以包括接收包含至少一种碳源和至少一种氮源的反应溶液，将该反应溶液加热至反应温度，并将该反应溶液在反应温度下保持足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。所述碳源可以选自羟基酮、用至少一种缓冲剂处理的糖以及它们的组合。还提供了掺有取代的吡嗪的烟草产品。
Description
发明领域
本发明涉及形成取代的吡嗪的方法。特别感兴趣的是选择性地形成针对性的取代的吡嗪的方法。
发明背景
吡嗪是通过碳源与含氮化合物(例如，氨基酸和碱(例如，磷酸二铵(DAP)、NaOH))的反应(例如，美拉德(Maillard))制得。在旨在制备吡嗪的许多常规反应途径中，糖(例如，果糖、葡萄糖、果糖/葡萄糖混合物、鼠李糖)被用作碳源。迄今为止，加热时生成富含吡嗪制剂的绝大多数模型反应和强化天然产物已使用糖(例如，果糖、葡萄糖、果糖/葡萄糖混合物、以及鼠李糖)作为所述制剂的碳源组分。这些糖已显示出可作为形成吡嗪芳环结构的碳源。参见如下内容：例如，Coleman的美国专利第2004/0173228号，Coleman等人的美国专利第2010/0037903号，Dube等人的美国专利第2012/0152265号，Coleman等人的美国专利第2012/0260929号，Dube等人的美国专利第2013/0125907号，Anuradha的美国专利第2013/0337418号，Dube等人的美国专利第2015/0040922号和Chen等人的美国专利第2015/0122271号；Anderson等人的美国专利第5258194号；Coleman的美国专利第6298858号；Coleman的美国专利第6,325,860号，Dube等人的美国专利第6,440,223号，Coleman的美国专利第6,499,489号；White等人的美国专利第6,591,841号，Dube等人的美国专利第6,695,924号，Chen等人的美国专利第8,434,496号；Brinkley等人的美国专利第8,944,072号；Coleman等人的美国专利第8,955,523号；Chen等人的美国专利第8,991,403号；Dube等人的美国专利第9,010,339号；Byrd等人的美国专利第9,254,001号；Junker等人的美国专利第9,265,284号和Coleman等人的美国专利第9,402,415号，和Coleman III的“关于富含吡嗪的水性制剂的合成和特性(On the synthesis and characteristics of aqueousformulations rich in pyrazines)”，在《香精香料和气味分析(Flavor Fragrance andOdor Analysis)》中，第二版，Ray Marsili编辑，第7章，第135-182页，CRC出版社，博卡拉顿，2012年；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。
最常见的是，这些使用糖和氮源的反应采用氢氧化铵和/或游离氨基酸作为氮源，在吡嗪结构中提供氮键。参见例如“时间、温度和反应物比率对模型系统中吡嗪形成的影响(Effect of time,temperature,and reactant ratio on pyrazine formation in modelsystem)”，T.Shibamoto，R.A.Bernhard，J.Agric，《食物化学(Food Chem.)》，24，(1976)，第847页。该反应生成许多取代的吡嗪的复杂混合物。当糖作为反应中唯一的碳源生成吡嗪时，吡嗪分子和甲基吡嗪分子是所生成的主要吡嗪，通常占吡嗪总产率的60％以上。即使当尝试将游离氨基酸用作共试剂以减少所生成的吡嗪分子和甲基吡嗪分子的量时，这种趋势也明显。
从感官的角度看，吡嗪分子和甲基吡嗪分子既不具有所需的感官特征，也不具有用于烟草制品的可接受的挥发性特征。因此，它们在吡嗪混合物中的存在对于某些应用来说是不希望的存在。
因此，期待提供可用于更大量且选择性地制备某些需要的取代的吡嗪的方法。
发明概述
本发明提供选择性形成某些取代的吡嗪的方法。一种选择性生产吡嗪的方法包括接受包含至少一种烟草衍生的碳源(例如，羟基酮和/或至少一种用缓冲剂处理过的糖)和至少一种烟草衍生的氮源(例如，蛋白质和/或氨基酸)的反应溶液，并将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。所述氮源可以选自氨基酸、铵离子及其组合。
在不同的实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
在某些实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代、三取代或者四取代。在某些实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。在不同的实施方式中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个以上碳原子的取代基。
在不同的实施方式中，选择性形成某些取代的吡嗪的方法还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。从所述反应产物中分离所述至少一种烟草衍生的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。
本发明的方法还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。在某些实施方式中，所述烟草产品是吸烟制品。在某些实施方式中，所述烟草产品是无烟烟草产品。
在本发明的不同的实施方式中，提供一种形成吡嗪的方法，该方法接收包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应物溶液(a reactant solution)；和将所述反应物溶液加热至反应温度，并将所述反应物溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。本方法的不同的实施方式还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。在某些实施方式中，所述至少一种羟基酮包括羟基丙酮，并且所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2，3-二甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪及其组合。在某些实施方式中，所述至少一种羟基酮包含乙偶姻，并且所述至少一种取代的吡嗪是四甲基吡嗪。在不同实施方式中，所述至少一种羟基酮包含1-羟基-2-丁酮，并且所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
在本发明的不同的实施方式中，所述方法还包括将游离的氨基酸添加到所述的包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液中。在某些实施方式中，所述方法将至少一种醛添加到所述的包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液中。
在本发明的不同的实施方式中，提供一种形成吡嗪的方法，所述方法包括接收包含至少一种糖和至少一种缓冲剂的碳源溶液，以从所述的至少一种糖中提供优化数量的至少一种羟基酮；将所述碳源溶液与至少一种氮源混合以形成反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。此处的方法的不同的实施方式还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。所述至少一种糖选自葡萄糖、果糖、鼠李糖及其组合。在某些实施方式中，所述缓冲剂选自下组：氢氧化钠、磷酸盐缓冲剂及其组合。在某些实施方式中，所述缓冲剂在pH约6.5至约7.5的范围内缓冲。本发明的方法还包括将铵离子添加到包含碳源的所述的反应溶液中，所述碳源包含至少一种糖和至少一种缓冲剂。
本发明包括但不限于以下实施方式：
实施方式1：一种形成吡嗪的方法，该方法包括接收包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。
实施方式2：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包括羟基丙酮。
实施方式3：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,3-二甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪、及其组合。
实施方式4：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含乙偶姻。
实施方式5：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四甲基吡嗪。
实施方式6：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含1-羟基-2-丁酮。
实施方式7：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
实施方式8：如前述任意实施方式的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。
实施方式9：如前述任意实施方式的方法，还包括将游离的氨基酸添加到所述反应溶液中。
实施方式10：如前述任意实施方式的方法，还包括将至少一种醛添加到所述反应溶液中。
实施方式11：如前述任意实施方式的方法，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。
实施方式12：如前述任意实施方式的方法，其中，从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。
实施方式13：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。
实施方式14：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
实施方式15：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。
实施方式16：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。
实施方式17：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。
实施方式18：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。
实施方式19：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个以上碳原子的取代基。
实施方式20：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。
实施方式21：如前述任意实施方式的方法，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。
实施方式22：如前述任意实施方式的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。
实施方式23：一种形成吡嗪的方法，该方法包括接收包含至少一种糖和至少一种缓冲剂的碳源溶液；将所述碳源溶液与至少一种氮源混合以形成反应溶液；和将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持一段足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。
实施方式24：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种糖选自葡萄糖、果糖、鼠李糖及其组合。
实施方式25：如前述任意实施方式的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。
实施方式26：如前述任意实施方式的方法，其中，所述缓冲剂选自下组：氢氧化钠、磷酸盐缓冲剂及其组合。
实施方式27：如前述任意实施方式的方法，其中，所述缓冲剂在pH约6.5至约7.5的范围内缓冲。
实施方式28：如前述任意实施方式的方法，还包括将铵离子添加到所述反应溶液中。
实施方式29：如前述任意实施方式的方法，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。
实施方式30：如前述任意实施方式的方法，其中，所述从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。
实施方式31：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。
实施方式32：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
实施方式33：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。
实施方式34：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。
实施方式35：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。
实施方式36：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。
实施方式37：如前述任意实施方式的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一个具有3个以上碳原子的取代基。
实施方式38：如前述任意实施方式的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。
实施方式39：如前述任意实施方式的方法，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。
实施方式40：如前述任意实施方式的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。
通过结合在下文简要描述的附图来阅读以下详细描述，可使本发明的这些以及其它特征、方面和优势显而易见。本发明包括两种、三种、四种或更多种上述实施方式的结合、和两个、三个、四个或更多个本文所阐述的特征或元素的结合，无论这些特征或元素是否在本文所描述的特定实施方式中明确结合。本文旨在用于整体性阅读，所公开的方法在任何其各种方面和实施方式中的任何可分割特征或元素都应当被视为旨在成为可结合的特征或元素，除非上下文中另有明确规定。
附图说明
参考附图提供本发明实施方式的理解，所述附图不一定按比例绘制，并且其中附图标记是指本发明的示例性实施例的部件。附图仅是示例性的，不应将其理解为以限制本发明。
图1是描述选择性地形成取代的吡嗪的方法的流程图；
图2是描述选择性地形成取代的吡嗪的方法的流程图；
图3显示了使用磷酸盐缓冲剂在140℃下反应60分钟并用二氯甲烷(DCM)萃取的葡萄糖的GC/MS分析；
图4显示了使用DCM从(使用25mL 40％磷酸盐缓冲剂在140℃下反应60分钟所得的1克葡萄糖)与1mLNH4OH在140℃下反应17小时的反应混合物中萃取吡嗪的GC/MS分析；
图5显示了使用DCM从25mL的(0.1N的NaOH与0.5g的葡萄糖在140℃下反应60分钟)与1mLNH4OH在140℃下反应的反应混合物中萃取吡嗪的GC/MS分析；
图6是具有香烟形式的吸烟制品的分解图，显示了香烟的可抽吸材料、包装材料部件、以及过滤元件；
图7是在整个产品的宽度上的无烟烟草产品的俯视图，显示填充有烟草材料的外袋；和
图8是根据本公开的示例性实施方式的穿过电子吸烟制品的截面图，所述电子吸烟制品包括筒匣和控制体，并且包括储存器壳体。
详细说明
现在，本发明将在下文进行更详细地描述。然而，本发明可以按多种不同的形式实施，不应当理解为限于本文提出的实施方式；而是，提供这些实施方式使揭示的内容能够透彻而完整，且能够向本领域技术人员完全地展示本发明的范围。在本说明书和权利要求书中所用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数的指代物，除非上下文中另有明确的说明。提及的“干重量百分数”或者“以干重计”指的是基于干组分的重量(即，除了水以外的所有组分)。
本发明提供了形成选择的吡嗪的方法。吡嗪显示出许多不同的香味特征，包括但不限于烤、烘和坚果味。例如，具有环戊基衍生物的吡嗪以它们非常低的水平(ppb)的正面感官属性而闻名。吡嗪是通过将碳源和氮源的混合物加热而形成。本发明的方法不仅将吡嗪分子和甲基吡嗪分子的形成最小化，而且还调整了该反应，使得以受控的方式生产其他所需的取代的吡嗪。
使用除糖以外的碳源选择性地形成吡嗪
糖常规被用作形成吡嗪的反应中的碳源。使用糖制备富含吡嗪的制剂的几种本领域已知反应途径包括：1)将蛋白质水解成游离氨基酸，然后使这些游离氨基酸与糖(例如葡萄糖和/或高果糖浆)反应；以及2)利用葡萄糖和氮(例如铵离子)进行游离氨基酸的生物技术合成，然后使这些游离氨基酸与糖(例如葡萄糖和/或高果糖浆)反应。当用糖作为完整分子并与氮源(例如氢氧化铵、氨基酸)反应时，会生成一系列吡嗪，包括作为主要吡嗪类的吡嗪分子和甲基吡嗪分子，而二甲基吡嗪的量则少得多，且高分子量的吡嗪的量显著少。
如本文所用，术语“吡嗪分子”是指具有化学式C4H4N2的杂环有机化合物。这与本文所用的通用术语“吡嗪(类)”不同，吡嗪是指由碳源与氮源反应所生成的一组化合物。
如本文所用，术语“氮源”是指含氮化合物，其与碳源反应形成至少一种吡嗪的。在各种实施方式中，氮源可包含铵离子(NH4+)、氨基酸、蛋白质或其组合。在一些实施方式中，铵离子(NH4+)可由诸如氢氧化铵、磷酸二铵(DAP)等化合物提供。氨基酸例如可自蛋白质的水解衍生而来。在一些实施方式中，氨基酸自烟草衍生蛋白质的水解衍生而来，如Dube等人的美国专利第15/009,199号(2016年1月28日提交)所讨论的那样，其全部内容通过引用合并于此。在本文公开的本发明的实施方式中，本领域中公知的且与碳源反应形成至少一种吡嗪的其他含氮化合物也可用作氮源。
在本发明的不同实施方式中，碳源可包含羟基酮。羟基酮是侧接有羟基的酮的官能团。在羟基酮的两种主要类型中，羟基可置于α位置(即具有式RCR’(OH)(CO)R)的α-羟基酮、或者置于β位置(即具有式RCR’(OH)CR2(CO)R)的β-羟基酮。α和β羟基酮的结构如下所示。
在本发明的许多实施方式中，碳源可包含至少一种α-羟基酮。在本发明的不同的实施方式中，所述至少一种羟基酮的R和R'官能团可以是H或独立地选自下组的取代基：卤素(例如Cl、F或Br)、OH、任选被取代的C1-10烷基、任选被取代的C1-10烷氧基、任选被取代的C2-4烯基、任选被取代的C2-4炔基、NR6R7、NR6COR7、NR6CO2R7、CR6R7OR8、CONR6R7、CO2R6、CN、CF3、NO2、N3、C1-3烷硫基、R9SO、R9SO2、CF3S、以及CF3SO2。在本发明的某些实施方式中，R和/或R'官能团是C1-6烷基。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链、支链或环状烃基(即，环烷基)，以及饱和实例的不饱和形式(例如，丙烯基)。在特定的实施方式中，烷基是指包含1至10个碳原子的基团(“C1-10烷基”)。在其他实施方式中，烷基是指包含1至8个碳原子的基团(“C1-8烷基”)，1至6个碳原子的基团(“C1-6烷基”)、或1至4个碳原子的基团(“C1-4烷基”)。在其他实施方式中，烷基是指如下基团：包含3-10个碳原子的基团(“C3-10烷基”)，3-8个碳原子的基团(“C3-8烷基”)，或3-6个碳原子的基团(“C3-6烷基”)。在特定实施方式中，烷基是指甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基和2,3-二甲基丁基。
关于取代基的“任选被取代的”是指被选自下组一个或多个部分任选取代的取代基：例如，卤素(例如，Cl、F、Br和I)；烷基(例如C1-10烷基)，卤代烷基(例如，CF3、2-溴-乙基、CH2F、CH2Cl、CH2CF3或CF2CF3)；C2-4烯基、C2-4炔基；羟基；氨基；酰胺基；羧化物；甲酰胺基；氨基甲酸酯；碳酸盐；尿素；醋酸盐；烷基氨基；芳基氨基；C1-10烷氧基；芳基；芳烷基，芳氧基；硝基；叠氮基；氰基；硫代；烷硫基；磺酸盐；硫化物；亚硫酰基；磺基；硫酸盐；亚砜；磺酰胺；氨磺酰；膦酸；磷酸盐和/或膦酸酯。
本文所用的术语“烯基”是指其中至少一个饱和的C-C键被双键取代的烷基部分。在特定的实施方式中，烯基是指包含2至10个碳原子的基团(“C2-10烯基”)。在进一步的实施方式中，烯基是指包含2至8个碳原子的基团(“C2-8烯基”)，2至6个碳原子的基团(“C2-6烯基”)，或2至4个碳原子的基团(“C2-4烯基”)。在特定的实施方式中，烯基可以是乙烯基，烯丙基，1-丙烯基，2-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，或5-己烯基。
本文所用的术语“炔基”是指其中至少一个饱和的C-C键被三键取代的烷基部分。在特定的实施方式中，炔基是指包含2至10个碳原子的基团(“C2-10炔基”)。在进一步的实施方式中，炔基是指包含2至8个碳原子的基团(“C2-8炔基”)，2至6个碳原子的基团(“C2-6炔基”)，或2至4个碳原子的基团(“C2-4炔基”)。在特定的实施方式中，炔基可以是羟基丙酮基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，或5-己炔基。
本文使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的直链或支链烷基(即，-O-烷基)，其中，烷基如上所述。在特定的实施方式中，烷氧基是指包含1至10个碳原子的氧连接基团(“C1-10烷氧基”)。在其他实施方式中，烷氧基是指包含1至8个碳原子的氧连接基团(“C1-8烷氧基”)，1至6个碳原子的氧连接基团(“C1-6烷氧基”)，1至4个碳原子的氧连接基团(“C1-4烷氧基”)，或1-3个碳原子的氧连接基团(“C1-3烷氧基”)。
如本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本文所用的术语“氨基”是指由结构NR2表示的部分，并且包括由烷基或芳基取代的伯胺、仲胺和叔胺(即，分别为烷基氨基或芳基氨基)。因此，R2可以代表两个氢原子、两个烷基部分、两个芳基部分，一个芳基部分和一个烷基部分、一个氢原子和一个烷基部分、或一个氢原子和一个芳基部分。
烷基(氨基)是由结构-RNR2表示的部分，并包括将如上定义的烷基与如上定义的氨基连接而成的部分，其中，该部分经由烷基连接至分子的另一部分。
术语“环烷基”是指包含碳原子和氢原子的非芳族的单环或多环。
如本文所用的术语“衍生物”是指由相似的起始化合物通过将另一个分子或原子连接至该起始化合物而形成的化合物。此外，本发明的衍生物包括通过添加一个或多个原子或分子由前体而形成的一个或者多个化合物，或者通过组合两个或多个前体化合物而形成的一个或者多个化合物。
在本发明的一个实施方式中，已成功地将乙偶姻用作制备四甲基吡嗪(TMP)的前体。具体而言，已成功地将乙偶姻与氢氧化铵和磷酸(或磷酸氢二铵)反应，以基本定量的产率(＞80％的产率)并伴有显著水平的纯度生成了四甲基吡嗪(TMP)。乙偶姻和氢氧化铵之间的反应几乎只生成TMP，而吡嗪分子和甲基吡嗪分子的量为检测到很少量或没有检测到的量。如本文所用的术语“检测到很少量或没有检测到的量”，“基本上没有”和“基本上为零”用于指示所鉴定的化合物的存在量根据反应产物的总重量，小于1.0重量％，小于0.5重量％，或小于0.1重量％。
在不受理论限制的情况下，由以糖与乙偶姻为碳源的反应所合成的不同的最终吡嗪惊讶地显示，该碳源在很大程度上决定了吡嗪在碳源和氮源(例如，铵离子和/或氨基酸)之间的反应中的分布。特别的是，惊讶地发现，在形成吡嗪的反应中使用不同的羟基酮作为碳源可以以受控的方式生成一系列特定的取代的吡嗪。
在某些实施方式中，根据本文所述方法生产的至少一种取代的吡嗪是二取代。在一些实施方式中，根据本文描述的方法生产的至少一种取代的吡嗪是三取代。在不同的实施方式中，根据本文所述的方法生产的至少一种取代的吡嗪是四取代。在不同的实施方式中，根据本发明的方法生产的至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个或更多个碳原子的取代基。在某些实施方式中，根据本发明的方法生产的至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个或更多个碳原子的取代基。
在一些实施方式中，根据本文描述的方法生产的至少一种取代的吡嗪是支链的吡嗪。如本文所用的术语“支链的吡嗪”是指吡嗪环上烷基包涵的物质本质上是非线性。例如，用异丁基、仲丁基和叔丁基代替正丁基(这类似地适用于丙基和戊基)。如以下更详细描述那样，惊讶地发现通过改变α-羟基酮来支配所生成的吡嗪的分布。例如，在反应中使用乙偶姻仅生成四甲基吡嗪(约99.5％或更高纯度)。在反应中使用羟基丙酮主要生成二甲基取代的吡嗪(约占吡嗪产率的95％或更高)。
如图1所示，例如，包含氮源和至少一种羟基酮的加热制剂可生成吡嗪。可以以多种方式制备富含吡嗪的溶液。例如，一种方法可以包括对包含至少一种氨基酸和至少一种羟基酮的溶液进行微波热处理。如图1的操作100所示，可形成包含至少一种氨基酸和至少一种羟基酮的水性反应溶液。如图1的操作104所示，例如，可将反应溶液加热至反应温度并在该反应温度下保持一段反应时间，在这段反应时间里，足以使这些反应进行，反应以形成吡嗪。如图1的操作106所示，例如，然后可以使用简单蒸馏或本领域已知的其他分离技术任选地从反应产物中分离出吡嗪。
在一实施方式中，首先使用简单蒸馏从反应产物中分离出吡嗪，以提供主要包含水和吡嗪的蒸馏液。然后可以用环己烷对该蒸馏液进行液-液萃取。在液液萃取中使用的环己烷的量可以等于所用蒸馏液的量的约一半。例如，如果使用10L的蒸馏液，则可以使用5L的环己烷。用环己烷对蒸馏液进行液液萃取可重复多次。在一些实施方式中，可以用环己烷对蒸馏液进行液液萃取至少重复5次。液液萃取后，可以用本领域已知的任何干燥剂对含有环己烷的萃取吡嗪进行干燥。例如，可以使用硫酸钠、氢氧化镁和/或分子筛来干燥环己烷。干燥后，可以通过简单蒸馏和/或旋转蒸发来分离吡嗪(即，可以除去环己烷)。
如上所述，在反应中使用不同的羟基酮作为碳源以形成吡嗪可以生成一系列特定取代的吡嗪。在某些实施方式中，所述碳源包含乙偶姻。如以下实施例1中更详细讨论那样，例如，在反应中将乙偶姻用作碳源，与氮源(例如，氢氧化铵(NH4OH)和磷酸(H3PO4)、磷酸氢二铵等)生成吡嗪，唯一生成的吡嗪是四甲基吡嗪。此外，支链的吡嗪(例如异丙基吡嗪)不通过向包含乙偶姻、NH4OH和H3PO4的反应中添加氨基酸(例如，亮氨酸或来自水解的F1蛋白的游离氨基酸)来合成。在较高温度或更长的时间加热反应不会改变结果(即，四甲基吡嗪(TMP)是由乙偶姻合成的唯一吡嗪)。因此，如果欲由这种合成方法得到除TMP以外的吡嗪，则可结合除乙偶姻以外的碳源。
在一些实施方式中，所述碳源可包含1-羟基丙酮(也称为1-OH-丙酮、羟基丙酮或1-羟基-2-丙酮)。羟基丙酮，一种α-羟基酮，是最简单的羟基酮。如下面更详细讨论那样，羟基丙酮可通过降解各种糖来生产。例如，它可在美拉德反应(Maillard reaction)(即糖和氨基酸形成吡嗪的反应)中作为中间体形成，然后该羟基丙酮可进一步反应以形成其他化合物。在本发明的一些实施方式中，所述碳源可包含1-羟基-2-丁酮。1-OH-丙酮和1-OH-2-丁酮的结构如下。应当指出，对于1-OH-丙酮，甲基结合到羰基的一侧，而对于1-OH-2-丁酮，乙基结合到羰基的一侧。不受理论的限制，这两个α，β-羟基酮的这些结构特征可决定所得吡嗪的结构。
1-羟基丙酮 1-羟基-2-丁酮
(羟基丙酮)
如以下实施例2所示，例如，1-羟基丙酮作为碳源和NH4OH作为碱和氮源的反应可生成一系列吡嗪。当1-羟基丙酮(羟基丙酮)用作碳源时，可生成一系列特定的烷基取代的吡嗪。例如，由1-羟基丙酮与NH4OH的反应所提供的示例性吡嗪可包括：2，6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪，2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；和3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪。
当使用1-羟基-2-丁酮作为唯一碳源时，可以生成带有乙基的吡嗪。例如，如以下实施例4所示，由使用1-OH-2丁酮和NH4OH的反应所合成的吡嗪可包括2，6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪。
当在与氮源反应中使用1-羟基丙酮(羟基丙酮)、2-羟基-3-丁酮(乙偶姻)和1-羟基-2-丁酮作为碳源时，吡嗪分子和甲基吡嗪分子不出现在所产生的结构和吡嗪中。注意，其他羟基酮可用于产生吡嗪的替代系列。在生产吡嗪的反应中使用不同的羟基酮作为碳源，不仅可减少吡嗪和甲基吡嗪的形成，而且还可使反应适应具体要求，从而以受控方式生产其他所需的取代吡嗪。
如图1所示。在操作102中，例如可以任选地将氨基酸和/或醛添加到包含至少一种羟基酮和氮源的反应溶液中。如以下实施例3所示，例如，氨基酸或选择性醛的添加不仅可增加合成的吡嗪的数量，而且还可增加吡嗪的产率。例如，在某些实施方式中，反应溶液可包含选自丝氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸及其组合的氨基酸。类似地，可使用任何烷基醛来增加所合成的吡嗪的数量以及吡嗪的产率。例如，在某些实施方式中，反应溶液可包含选自乙醛、丙醛、异丙醛、丁醛、异丁醛、仲丁醛及其组合的烷基醛。
反应时间的增长和温度的提高可获得吡嗪产率的增加，最高至产生黑色焦油物质的产率点。例如，反应温度可以是约30℃或更高，约90℃或更高，约100℃或更高，约120℃或更高，或约140℃或更高。在一些实施方式中，反应温度可为约90℃至约150℃，或约120℃至约140℃。反应时间例如可以为约4小时以上，8小时以上，约12小时以上，16小时以上，或约24小时以上。在不同的实施方式中，反应时间可以是约4小时至约24小时，或约12小时至约20小时。在某些实施方式中，反应时间可以是约16小时。
在不同实施方式中，羟基酮与氮源的摩尔比可影响吡嗪的产率。羟基酮∶氮源(例如NH4OH)的摩尔比可为例如约1∶0.5、约1∶1、约1∶2、或约1∶2.5。在某些实施方式中，羟基酮与氮源的比例可以在约1∶0.5至约1∶2.5之间，或在约1∶1至约1∶2之间。在某些实施方式中，羟基酮与氮源的比例可以为约1:2。
反应溶液的pH值的增加也可导致吡嗪的量增加。有利的pH范围可以是约7.5至约10.5，或约8.5至约9.5。在一些实施方式中，反应溶液的pH可以为约8.0或更高、约8.5或更高、约9.0或更高、或约10.0或更高。例如，可以少量添加NaOH或KOH来增加反应溶液的pH。
使用糖作为碳源选择性形成吡嗪
在本发明的各种实施方式中，已经使用至少一种糖(例如葡萄糖、高果糖烟草糖浆(HFTS))作为碳源、以及使用铵离子、蛋白和/或氨基酸作为氮源来优化选择性形成取代的吡嗪。如上所述，利用糖作为碳源的富吡嗪制剂的各种反应途径以前已被用于制备吡嗪。参见例如，提交于2016年1月28日的Dube等人的美国专利第15/009,199号，其全部内容通过引用合并于此。但是，当糖用作唯一来源在反应中与氮源(例如氢氧化铵)生成吡嗪时，吡嗪分子和甲基吡嗪分子作为主要吡嗪生成。即使将游离氨基酸用作共试剂时，这种趋势也明显。令人惊讶地发现：在将碳源导入氮源之前通过调节碳源的pH，可选择性地生成取代的吡嗪。
如图2所示，例如，包含氨基酸和糖的加热制剂可以生成吡嗪。参见例如，ColemanIII等人的美国专利第2010/0037903号；和Coleman III的“关于富含吡嗪的水性制剂的合成和特性(On the synthesis and characteristics of aqueous formulations rich inpyrazines)”，在《香精香料和气味分析(Flavor Fragrance and Odor Analysis)》中，第二版，Ray Marsili编辑，第7章，第135-182页，CRC出版社，博卡拉顿，2012年；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。可以以多种方式制备富含吡嗪的溶液。例如，一种方法可以包括对包含至少一种氨基酸和至少一种糖的溶液进行微波热处理。如图2的操作120所示，例如，可以形成包含至少一种氨基酸和至少一种糖的水性反应溶液。如图1的操作124所示那样，例如，可以将反应溶液加热至反应温度并在该反应温度下保持一段足以使该反应进行而反应形成吡嗪的反应时间。
如上所述，羟基丙酮(一种羟基酮)可通过降解各种糖生成。此外，当将羟基丙酮用作碳源与氮源反应时，可生成一系列取代的吡嗪，其不包括吡嗪分子和甲基吡嗪分子。因此，羟基丙酮是糖与游离氨基酸和/或铵离子之间反应中的关键媒介，以制备含有支链烷基侧链的吡嗪。
文献表明：1-羟基-2-丙酮(羟基丙酮)可从C6糖(例如葡萄糖和葡萄糖的衍生物、山梨糖醇)所制得。参见例如，M.H.Mohamad等人的“羟基丙酮的综述：应用和生产”，Amer.J.的《应用科学》.8，1135-1139(2011)；M.A.Dasari的“甘油和糖醇的催化转化为增值产品(Catalytic conversion of glycerol and sugar alcohols to value addedproducts)”，密苏里州-哥伦比亚大学，ISBN-10，0549727582，第264页；W.Yan的“糖类向C3化学品的气相转化(Gas phase conversion of sugars to C3 chemicals)”，博士学位论文，密苏里州哥伦比亚大学，2008年；J。Hayami的“羟基丙酮形成机理(Mechanism ofacetol formation)”，《公牛化学科学(Bull.Chem.Soc.)》，日本，34，927-932(1961)；P.F.Shaw等人的“碱催化的果糖降解(Base catalyzed fructose degradation)”，《农业食品化学杂质(J.Agric.Food Chem.)》，16，979-982(1968)；H.Weenen和W.Apeldoon的“美拉德反应中的碳水化合物裂解(Carbohydrate Cleavage in the Maillard Reaction)”，《风味科学的近期发展(Flavor Science,Recent Developments)》，A.Taylor and D.Mottran编辑的《皇家化学学会(Royal Society of Chemistry)》的特别出版物，第197号，剑桥，1996年；它们的每一个都通过引用整体并入本文。这些参考文献报道了如下的方法：使用升高温度下的磷酸盐缓冲剂、强碱(例如pH为11.5的NaOH)在回流下、氢压下的Ni和钯催化剂、以及亚铬酸铜催化剂，在多相反应的气相中将糖类转化为1-羟基-2-丙酮的方法。亚铬酸铜被认为是最好的催化剂。对于大多数反应，底物的转化率均大于91％。当这些反应使用甘油作为碳源时，在220℃的羟基丙酮的产率为32.2％。当将山梨糖醇用作碳源时，在280℃下的最高产率为11.8％，而当葡萄糖用作碳源时，在280℃下的羟基丙酮的最高产率为8.99％。
使用锡基催化剂体系，纤维素以30％的产率转化为羟基丙酮。参见例如，F.Chambon等人的“用于通过基于Sn氧化物和/或Sb氧化物和选自第8-11族的金属的催化剂来进行木质纤维素生物质或纤维素的转化的方法(Process for transformation oflignocellulose biomass or cellulose by catalysts based on Sn oxide and/or Sboxide and a metal that is selected from Groups 8 to 11)”，美国专利申请第US2013/028174A1，2013，其通过引用整体并入本文。
最近，Novotny等人的(Czech J.Food Sci.，25，119-130，2007，通过引用并入本文)通过单糖的降解所合成的α-羟基羰基化合物和α-二羰基化合物。他们使用了三种不同的模型，这三种不同模型分别包括过二硫酸钾水溶液、过二硫酸钾碱性溶液、以及氢氧化钠溶液。通过GC/MS鉴定出六个α-羟基羰基化合物和六个α-二羰基化合物的总量。当葡萄糖或果糖与氢氧化钠反应时，α-二氧羰基化合物(乙二醛、羟基丙酮、乳醛、甘油醛、1，3-二羟基丙酮和乙偶姻)的最大产率约为4％。在过二硫酸钾的水溶液(0.32％)中和在过二硫酸钾的碱性溶液(1.1％)中，产率要低得多。当使用氢氧化钠时，羟丙酮和1,3-二羟基丙酮的产率最高(分别为2.52％和1.02％)。
如以下实施例6所示，α-羟基酮(例如，羟基丙酮)可由最终用作糖氨反应中的碳源的糖生成。该羟基丙酮可通过蒸馏和柱色谱法分离，然后用作本文所述的反应中的碳源。但是这两种技术都是费时的(蒸馏)和昂贵的(色谱法)。因此，在将这些羟基酮在反应中与氮源一起生成吡嗪之前，优选避免必须分离来自糖源的羟基酮。
如以下实施例7中所示，例如令人惊讶地发现，无需首先分离由糖的降解所形成的羟基酮(例如，羟基丙酮、乙偶姻脂等)就能从糖碳源选择性地形成取代的吡嗪。如图2的操作110所示，例如，通过在将糖与氮源混合之前用缓冲剂处理糖，可以生成与由没有用缓冲剂预先处理糖与氮源反应所生成的吡嗪系列不同的吡嗪系列。可将该反应优化，使得从糖碳源所生成的羟基丙酮和类似羟基丙酮的化合物最大量。不受理论的限制，缓冲剂的作用是控制pH，以使糖降解所生成羟基酮(例如，羟基丙酮、乙偶姻等)最大量。
在一些实施方式中，所述缓冲剂可以是pH为约12的磷酸氢钠/氢氧化钠缓冲剂。在不同的实施方式中，所述缓冲剂可以包括pH为约6.5至约7.5的磷酸钾缓冲剂。在某些实施方式中，还缓冲剂可包括碳酸钠、亚硫酸钠、过二硫酸氢盐、磷酸钠或其组合。缓冲剂类型、产量、pH和反应温度的选择会影响从糖碳源合成羟基酮的反应，因此会影响所生成的吡嗪的系列以及与氮源后续反应所生成的吡嗪的量。
在各种实施方式中，缓冲剂可以在大约中性的pH或在碱性范围(例如pH在大于约6、大于约8、或大于约10(例如，约6至约12))内进行缓冲。例如，在某些实施方式中，糖碳源的pH可以被缓冲至约11至约12。在一些实施方式中，糖碳源的pH可以被缓冲至约6.5至约7.5。
例如，葡萄糖是用于生产吡嗪的已知碳源。当作为完整分子使用与氢氧化铵反应时，会生成一系列吡嗪，其包括作为主要吡嗪的吡嗪分子和甲基吡嗪分子以及很少量的二甲基吡嗪和显著量少的较高分子量的吡嗪。当用pH为12的NaOH对葡萄糖进行预反应，然后与氢氧化铵反应时，会生成一系列非常相似的吡嗪。然而令人惊讶地发现：如果用pH 6.5的磷酸钾缓冲剂处理葡萄糖，然后与氢氧化铵反应，则仅生成二甲基吡嗪和较高分子量的吡嗪，从而排除了较不希望的吡嗪分子和甲基吡嗪分子的产生。
将缓冲后的糖碳源与氮源之间的反应时间增长以及提升温度，可使吡嗪的产率增加，最高至产生黑色焦油物质的产率点。反应温度例如可以为约30℃或更高，约90℃或更高，约100℃或更高，约120℃或更高，或约140℃或更高。在一些实施方式中，反应温度可以为约90℃至约150℃，或约120℃至约140℃。反应时间例如可以是约30分钟或更长，约60分钟或更长，约90分钟或更长，或约120分钟或更长。在各种实施方式中，反应时间可以是约30分钟至约150分钟，或约60分钟至约120分钟。
提高反应溶液的pH值也可使吡嗪的量增加。有利的pH范围可以是约7.5至约10.5，或约8.5至约9.5。在一些实施方式中，反应溶液的pH可以为约8.0或更高，约8.5或更高，约9.0或更高，或约10.0或更高。例如，可以少量添加NaOH或KOH来提高反应溶液的pH。
在本发明的各种实施方式中，如图2的操作122所示，例如，将NH4OH添加到氨基酸/糖反应溶液中可以增加吡嗪的产率。NH4OH/糖的摩尔比对吡嗪的产率具有显着影响。例如，糖与NH4OH的摩尔比为约6∶1至约1∶1，或约5∶1至约2∶1(例如，约5∶1，约2.5∶1，约2∶1或约1.5∶1)，然后进行热处理可以生产出富含吡嗪的制剂。在一些实施方式中，可以在反应过程中将NH4OH水溶液缓慢地添加到氨基酸/糖溶液中。
不同的糖和氨基酸影响所形成的吡嗪的类型。参见例如Coleman和Steichen，2006，“糖和选定的氨基酸对微波热处理制剂中吡嗪结构的影响(Sugar and selectedamino acid influences on the structure of pyrazines in microwave heat treatedformulations)”，《食品农业科学杂质(J.Sci.Food Agric.)》，86，380-391，其通过引用整体并入本文。例如，亮氨酸和缬氨酸产生更多的支链吡嗪，具有高度取代的亚链和较低的气味阈值。高度取代的吡嗪比没有支链化的吡嗪相对更有效，因此在某些应用中可能是理想的。吡嗪中的取代可源于反应中使用的氨基酸。因此，选择具有分支的、高度取代的亚链的氨基酸可能是有利的。关于糖，鼠李糖可以是形成吡嗪的理想糖，其次是果糖，然后是葡萄糖。
如图2的操作126所示，例如，在所述反应后，可使用简单的蒸馏、旋转蒸发或其他本领域已知的分离技术任意地从反应产物中分离出吡嗪。在某些实施方式中，在衍生自烟草衍生吡嗪的扩大工艺中，旋转蒸发可以是优选的分离技术。
取代的吡嗪在烟草制品中的用途
如上所述，本发明产生的吡嗪可用作例如掺入烟草产品中的组分(例如调味剂)。添加了本发明的材料的烟草产品可不同，可包括构造或适于运输烟草或其某些成分给产品用户的任何产品。烟草产品的实例包括吸烟制品(例如，香烟)、无烟烟草产品以及气雾产生装置，该装置包含在使用过程中不燃烧的烟草材料或其他植物材料。
在本发明的各种实施方式中，吡嗪以在烟草组合物中和/或在吸烟制品的过滤元件中调味剂的形式掺入到吸烟制品中。例如，可以将吡嗪掺入烟草产品的顶层敷料或外壳中。参照图6，示出了香烟形式的吸烟制品10，其具有吸烟制品的某些代表性组件，其可以包含衍生自本发明纤维素的糖材料的产品。香烟10包括容纳在外接包裹材料16中的一支或一卷可抽吸填充材料(例如，大约0.3g至大约1.0g可点燃填充材料，例如烟草材料)的大致圆柱形杆12。杆12通常被称为“烟草杆”。烟草杆12的两端是敞开的，以使得可抽吸填充材料曝露。香烟10显示为具有施加到包裹材料16上的一个任选的带22(例如，包括成膜剂(如淀粉、乙基纤维素或海藻酸钠)的印刷涂层)，并且该带约束了横向于卷烟纵轴的方向上的卷烟杆。带22可以印刷在包裹材料的内部表面(即，面对可抽吸填料材料)，或者较不优选地，印刷在包裹材料的外部表面上。
烟草杆12的一端是点烟端18，并且烟嘴端20位于过滤元件26。过滤元件26位于与烟草杆12一端相邻，使得过滤元件和烟草条以首尾相连的关系(优选彼此邻接)沿轴向排成一条线。过滤元件26可以具有大致圆柱形形状，并且其直径可以基本等于烟草条的直径。过滤元件26的两端允许空气和烟从中通过。过滤棒外包纸28包裹了过滤元件，并且接装材料(未显示)包裹了过滤棒外包纸和杆12的外包装材料16的一部分，从而将杆固定到过滤元件26。
本发明的过滤元件通常包括多个纵向延伸的区段(segment)。每个区段具有不同的性质，并且可以包括能够过滤或吸附颗粒物质和/或气相化合物的各种材料。通常，本发明的过滤元件包括2个至6个区段，经常是2个至4个区段。在一个优选的实施方式中，该过滤元件包括嘴端区段、烟草端区段和介于它们之间的隔室。这种过滤元件的设置有时被称为“隔室过滤器”或“插头/空间/插头”过滤器。该隔室可分为两个或更多个隔室，如下面更详细描述的那样。
在各种实施方式中，该过滤元件可以包括活性炭材料形式的吸附剂，其中，该活性炭材料能将掺入到该过滤元件中的主流烟气的至少一种气相成分去除。在某些实施方式中，该过滤元件26可包括延伸通过水松纸(未示出)和过滤棒外包纸28的通气孔30，从而提供主流烟气的空气稀释。该通风孔30可以被构造为围绕过滤元件26周向延伸的单个穿孔线或者多个穿孔线。可以理解，该通风孔30的精确数量和尺寸将根据所需的空气稀释水平的不同而变化。
在本发明的各种实施方式中，通过本文公开的方法获得的吡嗪可以以无烟烟草制剂中的调味剂形式掺入无烟烟草产品中。本发明的无烟烟草产品的形式可以变化。在一个特定的实施方式中，该产品为鼻烟型产品的形式，其包含颗粒烟草材料和包含通过本发明的方法获得的吡嗪的调味剂。配制鼻烟型烟草制剂的方式和方法对于鼻烟型烟草制品生产领域的技术人员是显而易见的。例如，如图7所示，示例性袋装产品300可包括袋子形式的可透水外部容器320，其包含适于口服使用的颗粒混合物315。可透水外部袋子的定向、尺寸和类型以及适于口服使用的组合物的类型和性质不应解释为对其的限制。
在各种实施方式中，可渗透湿气的包装或袋子可以用作内部组合物使用的容器。该包装或袋子的组成/结构(例如，图7所示实施方式中的容器袋320)可以如本文所述进行变化。例如，用于制造无烟烟产品所用类型的合适包装、袋子、或容器可以根据本发明进行改变，可以如下商品名购得：CatchDry、Ettan、General、Granit、Goteborgs Rape、GrovsnusWhite、Metropol Kaktus、Mocca Anis、Mocca Mint、Mocca Wintergreen、Kicks、Probe、Prince、Skruf和TreAnkrare。与本文所述的袋装产品的各种实施方式的形状和形式相似的袋类产品可以ZONNIC(由Niconovum AB分销)购得。此外，形状和形式大致类似于袋装产品不同实施方式的袋型产品如Axelsson等人的PCT WO 2007/104573(其通过引用纳入本文)中的实施例1的鼻烟袋组合物E-J所述，其使用可用于制造本文所述的袋装产品的赋形剂组分和加工条件进行生产。
每个袋子中包含的材料量可能会有所不同。在较小的实施方式中，每个袋子内材料的干重为至少约50mg至约150mg。对于较大的实施方式，每个袋子内材料的干重优选不超过约300mg至约500mg。
在一些实施方式中，可将每个袋子/容器配置为其中具有调味剂构件的袋子/容器，如Holton，Jr等人的美国专利第7,861,728号中更详细描述的那样。其通过引用并入本文。该调味剂构件可以包含调味剂，该调味剂包含经由本发明的方法衍生的吡嗪，如上所述。如果需要，其他成分可以包含在每个袋子中。例如，可将至少一种调味的条、片或片调味的水分散性或水溶性材料的片(例如，材料的令人耳目一新的食用膜)与或不与至少一个胶囊一起放置在每个袋中。这些条或片可以折叠或弄皱，以便容易地掺入袋中。参见例如，Scott等人的美国专利号6,887,307，以及Leung等人的美国专利第6,923,981号；以及EFSAJournal(2004)85，1-32中阐述的材料类型和技术；其通过引用并入本文。
在各种实施方式中，可透水外部袋子可包含PLA或其他的本领域已知的袋材料。鼻烟型产品的各种构成要素及其成分的描述也记载在Lundin等人的美国专利第2004/0118422号中，其通过引用并入本文。也可参见例如Linden的美国专利第4,607,479号；Nielsen的美国专利第4,631,899号；Wydick等人的美国专利第5,346,734号；和Derr的美国专利第6,162,516号，以及Hansson等人的美国专利第2005/0061339号；每一个均通过引用并入本文。还参见记载在Kjerstad的美国专利第5,167,244号，其通过引用并入本文。鼻烟型产品可以使用从Merz Verpackungmaschinen GmBH购入的SB 51-1/T、SBL 50和SB 53-2/T等设备制造。鼻烟袋可以作为独立的袋子提供，也可将多个袋子(例如2、4、5、10、12、15、20、25或30个袋子)连接或链接在一起(例如，以末端到末端的方式)，这样就可以很容易地从一个整体的袋子束或袋子矩阵中取出单个袋子或单个部分使用。
本发明不限于鼻烟型无烟烟草产品。例如，烟草材料和包含至少一种经由本文所述方法衍生的吡嗪的调味剂的混合物也可掺入各种无烟烟草形式中，例如，松散的湿润鼻烟、松散的干鼻烟、嚼烟、粒状烟草块、挤出的烟草条或块、细粉或细磨的粉末状块或成分的团聚体、片状块(例如，可以通过将烟草制剂成分在流化床中团聚而形成)、模制烟草块(例如，形成为大致形状为硬币、圆柱体、豆、立方体等)，含烟草的树胶块、掺入可食用材料与烟草块和/或烟草提取物组合的混合物的产品、掺入由固体不可食用基质负载的烟草(例如，以烟草提取物的形式)的产品等。例如，无烟烟草产品可具有下述形式：压缩烟草颗粒、多层挤出块、挤出或成形的杆或棍、具有一种被不同类烟草制剂环绕的烟草制剂的组合物、带状膜卷、易溶于水或分散于水的膜或带(参见，例如Chan等人的美国专利申请第2006/0198873号)、或者胶囊状材料，所述胶囊状材料具有外壳(如可以是本质上透明、无色、半透明或高度着色的柔软或硬质外壳)和含烟草或烟草调味料(例如，牛顿流体或掺入某种形式烟草的触变流体)的内部区域。
在一些实施方式中，本发明的无烟烟草产品可以具有锭剂、片剂、微片剂、或其他片剂型产品的形式。参见例如，剂类型和用于配置或制造锭剂的技术描述与如下文献中：Shaw的美国专利第4,967,773号；Acharya的美国专利第5,110,605号；Dam的美国专利第5,733,574号；Santus的美国专利第6,280,761号；
Andersson等人的美国专利第6,676,959号；Wilhelmsen的美国专利第6,248,760号、以及Wilhelmsen的美国专利公开第2001/0016593号；Liu等人的美国专利公开第2004/0101543号；Mcneight的美国专利公开第2006/0120974号；Chau等人的美国专利公开第2008/0020050号以及Gin等人的美国专利公开第2009/0081291号；以及Axelsson等人的美国专利公开第2010/0004294号；所述文献通过引用纳入本文。
取决于所加工的烟草材料的类型，烟草材料可以包含除了烟草材料和包含至少一种衍生自本发明方法的吡嗪的调味剂之外的一种或多种其它成分。例如，烟草材料可以与其它材料或组分一起加工、掺混、配置、组合物和/或混合，例如，其它烟草材料或调味剂、填料、粘结剂、pH调节剂、缓冲剂、盐、甜味剂、着色剂、崩解助剂、湿润剂、和防腐剂(其中任何一种都可以是被包封的组分)。参见例如，那些代表性成分、成分的组合、那些成分和组分相对于烟草的相对量、以及使用那些组分的方式和方法示于Mua等人的美国专利公开第2011/0315154号和Holton,Jr.等人的美国专利公开第2007/0062549号、以及Holton,Jr.等人的美国专利第7,861,728号，所述文献各自通过引用纳入本文。
在各种实施方式中，可以将至少一种衍生自本文描述的方法的吡嗪以调味剂的形式掺入电子吸烟制品中的无烟烟草产品中。提出了利用电能使得挥发性材料蒸发或受热的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器，或者试图提供卷烟、雪茄或烟斗的感觉而不会在很大程度上燃烧烟草的许多吸烟产品、香味发生器和药物吸入器。参见例如，各种替代的吸烟制品、气雾递送装置、生热源描述于如Robinson等人的美国专利第7,726,320号；Griffith,Jr.等人的美国专利申请公开第2013/0255702号；Sebastian等人的美国专利申请公开第2014/0000638号；Collett等人的美国专利申请公开第2014/0060554号；Sears等人的美国专利申请公开第2014/0096781号；Ampolini等人的美国专利申请公开第2014/0096782号；以及Davis等人的美国专利申请公开第2015/0059780号中所述的背景，这些文献通过引用纳入本文。
电子吸烟制品200的示例性实施方式如图8所示。如图所述，控制体202可以由控制体壳201形成，其可包括控制部件206、流量传感器208、电池210、以及LED 212。筒匣204可以由使得储存器244封闭的筒匣壳203形成，所述储存器244与液体输送元件236流体连通，所述液体输送元件236适用于以芯吸或以其他方式将存储在所述储存器壳体中的气溶胶前体组合物输送至加热器234。开口228存在于筒匣壳203中以使得所形成的气溶胶从筒匣204排出。这些部件是可能存在于筒匣中的部件代表，并不旨在限制由本公开所涵盖的筒匣部件的范围。筒匣204可适用于通过控制体突出部224和筒匣容纳部240之间的压配合接合来接合控制体202。这种接合可以有助于控制体202与筒匣204之间的稳定连接，并且可以在电池210与控制体中的控制部件206和筒匣中的加热器234之间建立电连接。筒匣204还可以包括一种或多种电子部件205，所述一种或多种电子部件205可以包括IC、记忆部件、传感器等。电子部件250可适用于与控制部件206连通。根据本公开的电子吸烟制品的各种部件可以选自本领域中所述且可购得的部件。
在各种实施方式中，气溶胶前体组合物可包含调味剂，该调味剂包含至少一种根据本发明的方法衍生的吡嗪。用于本公开的气溶胶前体材料的示例性制剂被记载在Robinson等人的美国专利第7,217,320号；Zheng等人的美国专利公开第2013/0008457号；Chong等人的美国专利公开第2013/0213417号；Collett等人的美国专利公开第2014/0060554号；和Sebastian等人的美国专利公开第2014/0000638号，其公开内容通过引用整体并入本文。可掺入本文所述的烟草衍生吡嗪的其他气溶胶前体包括已经掺入R.J.雷诺烟雾公司(R.J.Reynolds Vapor Company)的产品、Imperial Tobacco公司的BLUTM产品，Mistic Ecigs公司的MISTIC MENTHOL产品、和CN创新有限公司(CN Creative Ltd.)的VYPE产品的气溶胶前体。可从约翰逊克里克企业有限责任公司(Johnson CreekEnterprises LLC)获得的电子香烟的所谓“烟汁”也是理想的。
实验部分
通过以下实施方式能够更加完整地说明本发明的各方面，阐述这些实施方式以说明本发明的某些方面，而不应被看作对本发明进行限定。
实施例1
在与氨反应中，使用乙偶姻(3-羟基-2-丁酮)代替糖作为碳源来生产吡嗪。
乙偶姻、氢氧化铵(28-30％)、亮氨酸、二氯甲烷和磷酸(H3PO4)获自Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)。F1蛋白获自R.J.雷诺烟草公司(北卡罗来纳州温斯顿-塞勒姆(Winston-Salem,NC))并被水解。在所有水解溶液中水解氨基酸的重量百分比在50-55％的范围内。所有吡嗪合成反应均在40mL Parr容器中进行。在每个反应中，将0.8克的乙偶姻与1.8毫升NH4OH和0.6毫升H3PO4混合，然后进行充分水解，将F1蛋白(20毫升)加入使氨基酸质量等于0.4克。例如，当在1升溶液中水解40克F1蛋白时，溶液中氨基酸的重量百分比等于50％，即等于1升溶液中20克氨基酸。为了在反应中使用0.4克氨基酸，仅将20mL上述溶液添加到反应容器中。在某些反应中，使用亮氨酸代替水解的F1蛋白，且用作氨基酸来源，并且仅添加20毫升水来调节体积。对于所有溶液，将pH调节至8.0，然后开始反应。每个反应完成后，将所述混合物用30mL二氯甲烷(DCM)萃取。接下来，使用DCM将200μL的DCM提取液稀释至1mL，并通过GC/MS分析。
所有的GC/MS分析均使用配备了来自安捷伦(特拉华州威尔明顿)(Agilent(Wilmington,DE))的5973质量选择检测器(MSD)的6890GC进行。使用来自J&W(特拉华州威尔明顿)(J&W(Wilmington,DE))的DB-WAXTER毛细管柱(30m长×250μm I.D.，膜厚0.25μm)获得分离物。每个分析使用以下操作参数：
使用MS Wiley库用于识别每个吡嗪。
在第一反应中，乙偶姻(0.8克)与NH4OH(1.8mL)和H3PO4(0.6mL)在pH＝8和90℃下反应12-15小时。超过90％的乙偶姻转化为四甲基吡嗪(TMP)。接下来，在相同条件下重复该反应，但是用仅在120℃下加热反应4小时来代替在90℃下加热反应12-15小时。结果类似于在90℃下和12-15小时所获得的结果。
接下来，为了确定是否可以合成支链吡嗪，将氨基酸(亮氨酸)加入反应试剂混合物中。为此，将0.8克乙偶姻+1.8毫升NH4OH+0.6毫升H3PO4和0.25克亮氨酸与20毫升H2O混合，将pH调节至8。然后将该反应在120℃下加热18小时，然后用30mL DCM将该反应混合物萃取，并通过GC/MS分析。仅检测到TMP(tR＝8.2分钟)和一些乙偶姻(tR＝6.1分钟)。未检测到支链吡嗪。
接下来，进行类似的反应，但为代替亮氨酸和H2O，将20mL水解的F1蛋白用于该反应。该反应在120℃下在Parr容器中进行18小时。将反应物冷却后，使用30mL DCM萃取该吡嗪。同样，没有观察到支链的吡嗪，只有TMP。
为了确定氨是否正在消耗所有的乙偶姻而因此阻止氨基酸与乙偶姻反应，使用了另一种碱(NaOH)来代替NH4OH，以确保维持pH>8的碱性。为此目的，进行两个反应。在第一个反应中，将0.8乙偶姻与0.25克亮氨酸和20mL的0.1N NaOH(pH＝12)混合，而在第二个反应中，使用H3PO4将pH调节至8.2。使用Parr容器将两个反应在120℃下加热8小时。冷却反应后，将反应物用DCM萃取并通过GC/MS分析。没有检测到吡嗪，甚至没有检测到TMP。
上述反应表明，将氨基酸添加到乙偶姻和NH4OH的反应中不会产生支链吡嗪。此外，发现乙偶姻不是糖与游离氨基酸之间的制备含有支链烷基侧链的吡嗪的反应的关键介质。
实施例2
将除乙偶姻以外的羟基酮的碳源用于选择性地生产除TMP以外的吡嗪。
1-OH-丙酮、1-OH-2-丁酮、氢氧化铵(28-30％)、磷酸(H3PO4)、异亮氨酸、苏氨酸和异戊醛获自Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)(Sigma-Aldrich(St.Louis,MO))。源自烟草属植物的F1蛋白获自R.J.雷诺兹烟草公司(北卡罗莱纳州温斯顿-塞勒姆)(R.J.Reynolds Tobacco Co.(Winston-Salem,NC))经过水解形成氨基酸。在所有水解溶液中水解氨基酸的重量百分比在50-55％的范围内。
所有吡嗪合成反应均在40mL Parr容器中进行。在每个反应中，分别将1克1-OH-丙酮或1-OH-2-丁酮与0.25mL、0.5mL、1mL和1.25mL的NH4OH和10mL H2O混合。每个反应混合并在不同的温度下(100-140℃)加热4-24小时。大多数反应的pH值约为11(不进行调整)。但是，使用浓H3PO4降低pH，在反应中pH值调整为8。
完成每个反应后，用20-25mL的二氯甲烷萃取该混合物。在每次萃取中，将250μg的氘化2-甲基吡嗪用作所有定量的内标物。对于所有反应，在反应过程中使用磁力搅拌器搅拌该混合物。
使用与以上实施例1相同的设备和操作参数进行所有GC/MS分析。MS Wiley库用于识别每个吡嗪。为了进行定量分析，使用单离子监测模式对吡嗪进行定量。相对于添加到萃取溶剂中的内标物质量(250μg)进行每种吡嗪的定量。
最初，将1-羟基丙酮与NH4OH以不同的比例、温度、pH值和反应时间进行反应，以使吡嗪的产率百分比最大化。从1-OH-丙酮与NH4OH的反应中检测到的吡嗪包括：2，6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪。
在这项研究的第一部分中，在两个不同的pH值(8.0和11.0)下进行反应，以确定哪个pH值提供最高的产率和最多数量的吡嗪。在第一反应中，1mL的1-OH-丙酮与0.5mL的NH4OH和10mL的H2O反应。该反应的pH值经测量为约11.0。在第二个反应中，相同体积的反应物进行混合，但使用浓H3PO4将pH值调整为8.0。两种反应均在120℃下加热12小时。当pH值在11.0左右时，吡嗪的产率百分数较高。为了该目的，后面的实验的pH值不进行调整，在pH 11或更高的条件下进行反应。
接下来，检测温度(100、110、120、130和140℃)对以C:N摩尔比为1:2使用1-OH-丙酮(1g)和NH4OH(1g)在10mL的H2O中(反应时间12小时)的吡嗪合成的影响。吡嗪的产率随温度升高而增加，当温度达到140℃时仍显示吡嗪产率上的升高。
检测改变反应时间(4、8、12、16和24小时)对C:N的摩尔比为1:2使用1-OH-丙酮(1g)和NH4OH(1g)在10mL的H2O中合成吡嗪的影响。当反应时间为16小时时，可获得吡嗪的最大产率。最佳比例为1:2，这等于1克的1-OH-丙酮和1mL的NH4OH。当在反应中使用更高体积的NH4OH时，反应的产率下降超过10％。
总之，优化反应条件(温度、时间、C:N比率和pH)以使吡嗪的量最大化。结果表明：在最佳条件下(C:N＝1:2，温度＝120℃，反应时间＝16小时，pH＝11-12)，使用羟基丙酮作为唯一碳源，合成了至少19-20种不同的吡嗪。合成的吡嗪中不存在可检测量的吡嗪分子和/或甲基吡嗪分子，这证实了碳源(即，α,β-羟基酮)影响了由碳源与氮源的反应所生成的吡嗪结构的发现。
实施例3
检测将氨基酸和醛添加到各自单独的根据上述实施例2的参数，在120℃下以C:N比为1:2与10mL的H2O混合的1-OH-丙酮和NH4OH的反应中对吡嗪产率的影响。
测试了两种不同的氨基酸作为氮的其他来源。在每个反应中，分别将0.2克氨基酸添加到每个反应中，从而有可能研究其他的氨基酸如何影响吡嗪的合成及其产率。在单独的反应中，将异戊醛添加到优化的反应中，以研究对吡嗪合成和产率的影响。当将水解的F1蛋白用作其他的氮源时，使用10mL的水解F1蛋白(其中包含约0.2克不同的氨基酸)。在该反应中，由于水解的F1蛋白包含在10mL的H2O中，因此不添加H2O。
观察到，当使用异亮氨酸作为可能的附加的氮源时，2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪和2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪的浓度增加。在另一个反应中，将苏氨酸用作氮的其他来源时，2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪和2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪的浓度增加，2，6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪的产率增加。有趣的是，将苏氨酸或异亮氨酸添加到反应中时，吡嗪的总产率相似。两种化合物均使吡嗪的总产率提高了7％以上。
将异戊醛添加到1-OH-丙酮和NH4OH的单独反应中会导致2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪和2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪的产率百分比从0分别增加到14mg和13mg。吡嗪的总产率提高了20％以上。
由F1蛋白水解制得的氨基酸混合物代替纯氨基酸用于反应中。由于水解的F1蛋白已存在于水溶液中，因此无需向混合物中添加水。为此，将含有约0.2g氨基酸的10mL的水解F1蛋白和10mL的H2O与-1-OH-丙酮和NH4OH在120℃下以1：2的C:N反应16小时。2,5-二甲基吡嗪的产率增加了80％以上，而2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪和2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪的产率从0增加1mg以上。不受理论的限制，氨基酸的烷基部分被转化为斯特雷克尔醛(a Strecker aldehyde)，该斯特雷克尔醛与氢氧化铵反应形成亚胺，该亚胺又被引入吡嗪结构中。
测试了不同的温度和不同的C:N比(1:1和1:2)对使用1-OH-丙酮和NH4OH在另外的氨基酸/醛存在下合成吡嗪的影响。在这些研究中，将温度从100℃升高至120℃和C:N比可提高吡嗪的产率。
总而言之，添加氨基酸、选定的醛、或水解的F1蛋白，不仅增加某些吡嗪的产率，而且还增加合成的吡嗪的数量。
实施例4
根据以上实施例2和3合成吡嗪，除了使用1-OH-2-丁酮代替1-OH-丙酮作为碳源。
为此目的，将1克的1-OH-2-丁酮与1mL的NH4OH和10mL的H2O在120℃下反应16小时。没有形成甲基吡嗪。形成的所有吡嗪均含有乙基或更高支链化的烷烃。然而，吡嗪的产率不如使用1-OH-丙酮时的产率高。由以C:N为1:2使用1-OH-2-丁酮和NH4OH在120℃下反应16小时所合成的吡嗪包括2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-M-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪。
如较早所述，以1-OH-丙酮为碳源，不会产生吡嗪分子和甲基吡嗪分子。使用1-OH-2-丁酮时，不会产生吡嗪分子、甲基吡嗪分子和二甲基吡嗪分子，这证实了碳源压倒性地决定了吡嗪的结构。结果进一步表明：通过将碳源从1-OH-丙酮更改为1-OH-2-丁酮，可以控制所合成吡嗪的类型。
实施例5
根据以上实施例2的1-OH-丙酮与NH4OH的反应是使用具有较大反应体积的较大Parr反应器以较大规模完成。
在1.5升的Parr高压容器中，将100克的1-OH-丙酮与100mL的NH4OH和1000mL的H2O在120℃下反应16小时。反应完成后，将混合物冷却并转移至玻璃瓶中。
应当注意到，在所述容器底部是相当数量的仅溶于MeOH的焦油状材料。在此材料的顶部添加H2O会使其变硬。发现碳源浓度可在存在或不存在焦油状物质上起到重要作用。对于所有优化的研究，反应容器底部的焦油含量低。因此，少量的甲醇(1mL)足以溶解所有物质，包括该焦油和残留的反应物质中。对于较大的反应，焦油质量较高，至少需要100-200mL甲醇才能溶解这些焦油。
反应完成后，在130-140℃下蒸馏(3×375mL)该水溶液。在每次蒸馏(375毫升)中，会收集到大约175毫升含有不同吡嗪的水溶液(浅黄色-总体积约为500毫升)。接下来，将蒸馏的材料(3×175mL)合并，并通过C18柱(15×2.5cm装有SPE材料)，以从水中除去吡嗪。从C18柱中除去水后，使用乙醇洗脱捕获的吡嗪。接下来，使用旋转蒸发和真空除去乙醇。由于最终产品中存在一些水，因此将吡嗪萃取到MTBE中并用硫酸钠干燥。接下来，使用旋转蒸发仪和真空除去MTBE。去除MTBE后，带有溶液1标签的小瓶包含大部分吡嗪。
在此重要注意到：三种吡嗪由于它们较高的沸点，所以没有被蒸馏而保留在反应产物中。这导致较低的产率百分比。这些吡嗪被鉴定为2-(2-甲基丙基)3,5-二甲基吡嗪(12.57分钟)、2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪(12.74分钟)和2(2-甲基丙基)3,5,6-三甲基吡嗪(12.95分钟)。
蒸馏后，使用DCM(200-250mL)从反应溶液中萃取残留的三种吡嗪。接下来，使用旋转蒸发仪和真空从溶液中去除DCM，然后将浓深色溶液转移到第二个样品瓶中，并标记为溶液2。图3显示了该样品的色谱图。
与12mL反应(1克的1-OH-丙酮+1mL的NH4OH)相比，来自1200mL反应溶液(100克的1-OH-丙酮+100mL的NH4OH)的蒸馏物的总吡嗪的产率约为60％。该产率不包括残留在蒸馏后反应混合物中的三种吡嗪。
上面的溶液1用于气相色谱比色法(GCO)评估。使用配备5975C MSD和ODP3的Agilent 7890A系列GC(配备具有SPME功能的Gerstel多功能进样器)分析该吡嗪样品。对用于样品的仪器方法进行开发，以获得更好分离吡嗪的效果，并为嗅觉分析人员提供适当的分析时间。ODP3中的传输线被加热到260℃。通过将两滴样品移液到20mL的SPME螺帽小瓶中来制备样品。在取样之前和之后分析一个空小瓶。气相色谱柱分离出吡嗪，人类使用主观气味测试在其离开色谱柱时对其进行检测/评估。鉴定出的吡嗪包括：甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；3-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-异丙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2-甲基-5-丙基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-丙基吡嗪异构体1；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；3,5-二甲基-2-丙基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-丙基吡嗪异构体2；2,3,5-三甲基-6-丙基吡嗪异构体3；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体1；5H-环戊并吡嗪，6,7-二氢-2,5-二甲基吡嗪异构体1；5H-环戊并吡嗪，6,7-二氢-2,5-二甲基吡嗪异构体2；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体2；2,3-二甲基-3-(1-丙烯基)吡嗪(Z)异构体1；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体3；2,3-二甲基-3-(1-丙烯基)吡嗪(Z)；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体4；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体5；三甲基-1-丙烯基吡嗪(Z)-异构体6；三甲基-1-丙烯基吡嗪(E)-异构体1；三甲基-2-丙烯基吡嗪；三甲基-1-丙烯基吡嗪(E)-异构体2。注意到，甲基吡嗪化合物虽然存在，但是其含量低于传统糖碳源反应的典型含量。
四位风味分析人员评估了来自四个单独期间中ODP入口的各个嗅觉特征。根据四项独立评估，每种吡嗪均为阳性。发现了用于描述取代的吡嗪香气的所期待的描述符。像坚果的风味、焙烧风味、烘烤的风味、巧克力的风味、花生的风味、发霉的风味、烘焦的风味、以及复合风味是常见的描述符。这些都是阳性的风味特征。
实施例6
由糖产生α-羟基酮(羟基丙酮)，以最终用作糖氨反应中的碳源。氢氧化钠用作碱以优化不同的参数，例如糖的类型、温度、反应时间、pH和碱浓度，以使羟基丙酮的产率最大化。
葡萄糖、果糖、1-OH-丙酮(羟基丙酮)、1-OH-2-丁酮(乙偶姻)、氢氧化钠、氯化钠、无水硫酸钠、盐酸、甲醇和二氯甲烷可从Sigma-Aldrich(密苏里州的圣路易斯)(St.Louis,MO)获得。合成反应在40mL的Parr容器中或在开放式圆形烧瓶中进行。对于所有控制了pH的反应来说，反应在圆底烧瓶中于100℃回流下进行。在每个反应中，将0.25克、0.5克或1.0克不同的糖(葡萄糖、果糖、或者该两糖的混合物)与25mL的0.025M、0.05M、0.1M和0.2M的NaOH混合。将每个反应搅拌并在不同温度(90-140℃)下加热1-12小时。大多数反应的初始pH值约为12，并在反应过程中未进行任何调整。但是，对于将pH值调节至9的反应，要使用盐酸。对于在此过程中将pH保持恒定在12的反应，要使用10-40μL的10M的NaOH。每个反应完成后，将混合物冷却，并使用1M的HCl将pH调节至6.0-6.5。接下来，将1mg的乙偶姻作为内标物加入到反应混合物中。将混合物用8-10mL的二氯甲烷萃取4次。合并所有四种萃取溶剂，并用硫酸钠干燥。
所有GC/MS分析均使用与前述实施例1相同的设备和操作参数进行。将MS Wiley库用于识别峰值。为了进行定量分析，使用羟基丙酮的浓度和羟基丙酮/乙偶姻的响应因子比来绘制校准曲线。在此重要注意的是，在90、100和120℃下进行的任何反应中均未检测到乙偶姻。但是，在温度设定为140℃的反应中发现了乙偶姻的残留物。为此，确定反应中的乙偶姻的浓度，并在所有计算中考虑该值。
GC/FID用于提供校准曲线，用于定量所有反应中的羟基丙酮。接下来，改变以下参数以确定合成羟基丙酮的最佳条件。
首先，使用两种不同类型的糖(葡萄糖、果糖和二者的混合物)来确定哪种糖可提供更高的羟基丙酮产率。在每个反应中，将0.5克糖与25mL的0.05M的NaOH混合。每个反应在100℃下加热60分钟。下表1显示了反应条件和从每个反应所获得的相应的羟基丙酮毫克量。可观察到：当葡萄糖用于反应中时，会产生大量的羟基丙酮。
表1：糖类型对羟基丙酮合成的影响
*％RSD在2-5变化
在这一部分的研究中，由于需要在反应过程中调节pH值，因此所有反应均在回流条件下和开放式圆底烧瓶中进行，而不是在封闭的Parr反应器中进行。进行三个不同的实验。在第一个实验中，每10分钟测量一次pH，并且不对pH进行任何调整。在第二个实验中，每10分钟测量一次pH，如果需要，则使用10M的NaOH将pH调整为初始值(12.0)。在第三个实验中，将初始pH值调整为9.0，然后开始反应，每10分钟进行一次pH测量(不进行调整)。
pH测量的结果表明：在100℃反应的前10分钟内，pH从12.0下降到大约9。在30分钟结束时，反应的pH值约为7-8，并在剩余的反应时间内保持恒定。对于将pH维持在12.0左右的实验，有必要每10分钟向反应中添加约15-20μL的10M NaOH。40分钟后，pH值在11-12左右保持恒定。
下表2显示了反应条件和使用不同pH条件从每个反应中所获得的羟基丙酮的毫克数。当pH保持恒定在12左右时，可获得最高质量的羟基丙酮。
表2：pH值对羟基丙酮合成的影响
*％RSD在5-9变化
测量了三种不同的糖浓度，以确定糖浓度如何影响羟基丙酮的生产。因此，在25mL的0.05M的NaOH溶液中使用0.25、0.5和1克葡萄糖进行反应。使用Parr反应器将每个反应在100℃加热60分钟。下表3显示了这项研究的结果。观察到在反应中使用0.25克葡萄糖时，获得最高量的羟基丙酮。
不受理论的束缚，相信当糖浓度高时，反应过程中的酸形成使羟基丙酮的产生最小化。当糖浓度较低时，酸的形成将花费更长的时间，而pH值足够高以致形成羟基丙酮。
表3：糖浓度对羟基丙酮合成的影响
*％RSD在5-7变化
四种不同浓度的NaOH(0.2、0.1、0.05和0.025M)用于制备羟基丙酮。下表4显示了这项研究的结果。可以看出，当NaOH浓度为0.025M时，获得最少量的羟基丙酮。但是，随着浓度从0.025增加到0.1M，合成的羟基丙酮的质量也增加。当碱的浓度增加到0.2M时，羟基丙酮的量减少。注意到，与碱浓度较低的其他反应相比，该反应溶液闻到焦糖味。
表4：NaOH浓度对羟基丙酮合成的影响
*％RSD在5-20变化(％RSD为20时，对应于0.2M的NaOH反应)
研究了温度对使用NaOH和葡萄糖合成羟基丙酮的影响。为此，研究了90至140℃范围的不同温度。90、100和120℃的反应温度的结果相似，而140℃的反应生成的羟基丙酮的产率比其他较低温度的反应多出25％。下表5显示了这项研究的结果。
表5：反应温度对羟基丙酮的合成的影响
*％RSD在2-8变化
还研究了反应时间对羟基丙酮合成的影响。使用相同的条件进行反应，但是反应时间在60至720分钟之间变化。下表6显示了这项研究的结果。结果表明，随着反应时间的增加，羟基丙酮的产率没有明显变化。
表6：反应时间对羟基丙酮的合成的影响
*％RSD在2-6变化
在本研究的最后部分中，基于从先前反应中所获得的结果，使用优化的条件进行了不同的反应。在反应A中，在100℃回流下，将1克葡萄糖与0.05M的NaOH反应，同时将pH保持恒定在11-12左右。该反应持续120分钟，直到pH保持恒定且不变为止。羟基丙酮的产率为6.7mg。在反应B中，使用Parr容器在100℃下使0.5克的HFTS与25mL 0.05M的NaOH反应60分钟。羟基丙酮产率为3.42mg。在优化条件下(0.1M的NaOH和140℃持续60分钟)进行相同反应时，羟基丙酮产率提高100％，达到6.69mg(Rxn D)。当将优化条件应用于0.5克葡萄糖(RxnC)时，可获得相似的结果。羟基丙酮产率增加至8.2mg。使用相同的反应条件，但使用不到50％的葡萄糖(0.25克)，羟基丙酮的产率降低至5.32mg。
表7：不同的反应条件对羟基丙酮的合成的影响
*“HFTS”代表高果糖烟草糖浆
+pH保持恒定于约12
总之，为了从糖和氢氧化钠的反应合成羟基丙酮，优化了不同的参数，例如糖类型、反应温度、反应时间、pH、碱和糖的浓度。已经证明，当使用0.1M氢氧化钠和0.5克葡萄糖在140℃下反应60分钟时，可得到最高的羟基丙酮产率。注意到：如果碱浓度低或糖浓度高，则反应的pH可迅速地从12变化到6.5(在10分钟内)。另外，还注意到，在高温(140℃)下，反应产物含有少量的乙偶姻(以及羟基丙酮)。重要的是要注意，已经使用生物技术方法从葡萄糖制备了羟基酮(乙偶姻)，其产率大于90％。但是，已公开的葡萄糖向羟基酮的化学转化率要低很多，约9％(～9％)。
实施例7
吡嗪是使用葡萄糖作为碳源来制备的。
如以上实施例6所示，可使用最佳条件(0.5克葡萄糖与25mL的0.1N NaOH在140℃下反应60分钟)，通过0.1N NaOH和葡萄糖的反应合成羟基丙酮。基于葡萄糖的重量，羟基丙酮的产率为约2％。
Nodzu的出版物(R.Nodzu，磷酸盐对己糖的作用(On the action of phosphateupon hexoses)，在磷酸钾的酸性溶液中从葡萄糖形成羟基丙酮(The formation ofacetol from glucose in acidic solution of potassium phosphate)，《公牛化学科学(Bull.Chem.Soc.)》，日本，10,122-130,1935，其通过引用纳入本文)证明具有4％产率的羟基丙酮(基于葡萄糖的重量)可通过在100-120℃的温度下具有6.5-6.8的pH的40％磷酸盐缓冲溶液与葡萄糖的反应合成。他们证明，在7.0-7.1的pH值下可以获得较高的羟基丙酮产率，并且随着pH的降低，羟基丙酮的产率下降。
该实施例首先说明在优化条件下通过0.1N NaOH和葡萄糖的反应制备羟基丙酮。然后说明了从该反应混合物中分离羟基丙酮的方法。最后证明了上述混合物在没有分离羟基丙酮乙偶姻的条件下，可与NH4OH反应以合成不同的支链的吡嗪。
葡萄糖、1-OH-丙酮(羟基丙酮)、1-OH-2-丁酮(乙偶姻)、氢氧化钠、磷酸氢二钠/氢氧化钠缓冲溶液pH＝12、磷酸氢二钾(potassium phosphate dibasic)、磷酸二氢钾(potassium phosphate monobasic)、氯化钠、无水硫酸钠、盐酸、甲醇和二氯甲烷从Sigma-Aldrich(密苏里州圣路易斯)(Sigma-Aldrich(St.Louis,MO))获得。
羟基丙酮的合成在40mL或1.5L Parr容器中进行。为了合成羟基丙酮，每25mL的0.1N NaOH或缓冲溶液混合0.5克葡萄糖。每个反应搅拌并在140℃加热60分钟。所有反应的初始pH值约为12，并且在反应过程中无需任何调整。每个反应完成后，冷却混合物，并使用GC和HPLC测量羟基丙酮和糖的量。对于羟基丙酮定量，在25mL溶液中加入1mg的乙偶姻作为内标物，并用30-35mL DCM萃取。接下来，将萃取的DCM溶液用硫酸钠干燥，并通过GC/FID进行定量分析。
吡嗪的合成在相同Parr容器中进行。通过使由糖和0.1N NaOH的反应所合成的羟基丙酮反应来进行合成。在该反应中，每25mL溶液与0.25mL、0.5mL或1mL的NH4OH反应。这些反应在120℃或140℃下进行17小时。接下来，冷却每种反应混合物，并萃取并定量吡嗪。在每次萃取中，添加0.25mg的d6-2甲基吡嗪作为内标物，并用30-35mL的DCM作为溶剂萃取溶液。接下来，将DCM溶液用硫酸钠干燥，并通过GC/MS进行定量分析。萃取的离子用于定量每种吡嗪。
所有GC/MS分析均使用与前述实施例1中所用的相同的设备和操作参数进行。MSWiley库用于识别每种吡嗪。为了定量分析，使用羟基丙酮的浓度和羟基丙酮/乙偶姻的响应因子比绘制校准曲线。在此应注意的是，在90、100和120℃下进行的任何反应中均未检出乙偶姻。但是，在温度设定为140℃的反应中发现了乙偶姻残留物。因此，在反应中确定了乙偶姻的浓度，并且在所有计算中都考虑了该值。
所有HPLC/RI分离均使用Waters公司(Milford，MA)的Sugar-Pak(300x 6.5mm)色谱柱进行。使用配备有四元泵、折光率(RI)检测器、自动进样器和设定为80℃的烤箱加热器的Agilent 1100系列HPLC。用于分析糖的等度流动相是0.005％EDTA二水合二钠。将用于这些分析的流速设置为0.5mL/分钟。
首先，使用缓冲溶液合成羟基丙酮。由于在用于合成羟基丙酮的葡萄糖与0.1NNaOH溶液反应中的溶液中的pH的快速变化，所以在合成羟基丙酮中使用pH为12的缓冲溶液(购自Sigma Aldrich)来代替0.1N NaOH溶液。在这项研究中，将25mL的磷酸氢二钠/氢氧化钠缓冲溶液(pH＝12)与0.25克或0.5克的葡萄糖在140℃下反应60分钟。结果表明，当使用缓冲溶液进行合成时，反应产物中的羟基丙酮的浓度要高得多(2倍)。下表8显示了这项研究的结果。
表8：葡萄糖浓度对使用Sigma Aldrich公司的碱性缓冲液制备羟基丙酮的影响
当制备相似的缓冲液(将7.1克的Na2HPO4和1克的NaOH混合在100mL的H2O中，pH约为12，容量为0.05N)，并在140℃与葡萄糖反应60分钟时，反应混合物中没有显示羟基丙酮的存在。该反应重复3次，并且在任何反应产物中均未发现羟基丙酮。但是，当使用具有相同pH值但容量较低(0.025N)的类似缓冲液时，在反应产物中发现了羟基丙酮，其浓度比使用0.1N NaOH时高得多。这样，确定缓冲液的类型、容量、pH和反应温度对使用葡萄糖合成羟基丙酮有影响。
接下来，确定了葡萄糖与pH 6.5-7.0的40％磷酸盐缓冲液反应中的羟基丙酮浓度。使用Parr反应器使25mL的pH＝6.5-6.8的40％磷酸钾缓冲液与0.5克或1克的葡萄糖在140℃下反应60分钟。下表9显示了由pH为6.5-6.8的40％的磷酸盐缓冲液(25mL)与不同浓度的葡萄糖反应所得到的羟基丙酮质量。在此应注意，在该反应中还形成了其他类型的羟基酮，例如3-OH-2-丁酮和1-OH-2-丁酮。没有测量这些羟基酮的量。图3显示了与磷酸盐缓冲液在140℃下反应60分钟并用DCM萃取的葡萄糖的GC/MS分析。
表9：40％磷酸盐缓冲液与不同浓度的葡萄糖反应制得的羟基丙酮的质量
接下来，确定了300mL和1L反应中的葡萄糖浓度和羟基丙酮浓度。在140℃下将6克葡萄糖与300mL的0.1N NaOH反应60分钟。反应冷却后，获得溶液中的羟基丙酮的浓度和葡萄糖的浓度。反应物中检测到少量(0.964mg/mL)的葡萄糖。这对应了约少于5％的葡萄糖未反应。下表10显示了该反应中羟基丙酮的浓度。可以确定对于每25mL，羟基丙酮的浓度约为12mg。使用高压反应容器，使用1升0.1N NaOH与20克葡萄糖进行另外两个反应。这两个反应均在130-140℃下进行60分钟。确定葡萄糖的浓度和羟基丙酮的浓度。在两个1升反应中，葡萄糖的浓度均小于1mg/mL(0.945和0.958mg/mL)。下表10还显示了每个1升反应中羟基丙酮的浓度。同样，对于每25mL，羟基丙酮浓度约为12mg。
表10：由0.1N NaOH与不同质量的葡萄糖反应所计算出的羟基丙酮质量
接下来，从葡萄糖与0.1N NaOH的反应中分离出羟基丙酮。使用不同的方法来从0.1N NaOH和葡萄糖的反应中分离羟基丙酮。通过蒸馏分离吡嗪的先前结果表明，从反应混合物中分离出沸点为140℃的吡嗪。因此，使用设定在120-140℃的蒸馏设备从反应混合物中分离出羟基丙酮。为此，在140℃下蒸馏出100mL的0.1N NaOH和葡萄糖的反应混合物。收集40mL蒸馏溶液后，使用DCM将蒸馏的材料和残留的材料萃取。GC/FID分析表明，只有15-20％的羟基丙酮被蒸馏，而残留在反应混合物中的羟基丙酮超过80-85％。
当将葡萄糖与40％磷酸盐缓冲液的反应混合物在140℃下蒸馏60分钟时，可获得相似的结果。对于该蒸馏，在蒸馏期间将水连续地添加到烧瓶中以保持蒸馏溶液的体积恒定。通过蒸馏收集约10mL溶液后，将约10mL的H2O添加到蒸馏瓶中以补偿损失的体积。总共收集了4×10mL馏分。在每个馏分中都观察到了羟基丙酮。用DCM分析剩余的反应混合物表明：溶液中存在更多的羟基丙酮。如果该蒸馏持续数小时，则可以分离出羟基丙酮。
在第二种方法中，使用柱色谱法从所述反应混合物中分离出羟基丙酮。为此，使用30×2.0cm的玻璃(或金属)柱且使用C18(颗粒尺寸为40-60微米，孔径为 )(仅填充至12-15cm)来分离羟基丙酮。用甲醇，然后用0.1％FA溶液洗涤所述柱后，使25mL的含有羟基丙酮的反应混合物通过该柱。在该分离期间收集所有溶液。将所述溶液推入色谱柱(馏分1，25mL)后，使用25mL去离子水冲洗来自色谱柱的材料(馏分2)。接下来，用另外的25mL的H2O洗涤所述柱，直到从柱中洗脱出干净的H2O(馏分3)。然后将色谱柱用N2干燥，并将色谱柱中所捕获的的残留分析物用100％MeOH洗脱(馏分4)。所有的馏分均用DCM萃取，并通过GC/FID分析。结果表明，大多数羟基丙酮是用馏分1和2洗脱而来的，而馏分3和4不包含任何羟基丙酮。这里要注意的是，在使反应混合物通过C18填料之后，很难使用针对另一反应混合物的填料来对此进行净化。对该填料进行净化是非常困难的。总之，从反应产物中分离羟基酮是适时且昂贵的。
接下来，由葡萄糖和氢氧化钠的反应产物与NH4OH合成吡嗪，而无需首先分离羟基酮。在通过使0.5克葡萄糖与25mL的0.1N NaOH在140℃下反应60分钟来制备羟基丙酮之后，确定反应混合物包含约10-12mg的羟基丙酮/25mL的溶液。为此目的，将25mL的该溶液与0.5mL或1mL的NH4OH在120-140℃下反应17-18小时，以确定吡嗪的类型和产率的百分比。每个反应重复两次。下表11列出了检测到的吡嗪，包括从GC色谱柱中洗脱的时间。当NH4OH的体积从0.5mL变为1mL时，结果相似。
表11：合成的吡嗪的列表
以1升的规模进行类似的反应。制备两批1升溶液。在每批中，将20克葡萄糖与1000毫升0.1N NaOH溶液在140℃下反应60分钟。将每批溶液冷却并测量羟基丙酮浓度。接下来，在一反应混合物中，添加20mL的NH4OH，并且在第二反应混合物中，添加40mL的NH4OH。连续混合下将每一反应在120-130℃下加热17小时。将反应冷却后，向每个反应的25mL中加入内标物(d6-2-甲基吡嗪)，并用DCM萃取，以确定每种吡嗪的浓度和分布。将每种剩余的反应溶液进行蒸馏并分别收集。每500mL反应混合物收集约125mL蒸馏溶液。接下来，将蒸馏后的溶液(10mL)用DCM萃取，并通过GC/MS进行定量。吡嗪的总质量高于未用DCM萃取溶液的情况，这是由于蒸馏溶液中吡嗪的浓度较高。两种萃取物中吡嗪的分布几乎相同。注意，当NH4OH与葡萄糖与0.1N NaOH的反应混合物反应时，在所有反应中都大量检测到2-甲基吡嗪和吡嗪。蒸馏后，在剩余溶液的萃取物中未检测到吡嗪。
接下来，由葡萄糖和磷酸盐缓冲液的反应产物与NH4OH合成吡嗪，而无需首先分离羟基酮。将25mL的具有pH＝6.5-6.8的磷酸盐缓冲液与葡萄糖(0.5克或1克，分别为溶液A和B)的反应混合物与1mL的NH4OH在140℃下反应17小时。在将每个反应冷却后，将0.25mg的氘化的2-甲基吡嗪(内标物)加入到每个反应混合物中，并将溶液用DCM萃取。使用GC/MS分析每个萃取物，并计算吡嗪的质量及其分布的百分比。注意，这些反应中均不合成吡嗪和2-甲基吡嗪。同样，当1克葡萄糖与磷酸盐缓冲液反应时，溶液B中吡嗪的总质量高出20％。不受理论的限制，据信这是由于溶液B中的羟基丙酮浓度高于溶液A。图4显示了使用DCM从溶液B(1克葡萄糖与25mL的40％磷酸盐缓冲液在140℃下反应60分钟)与1mL的NH4OH在140℃下反应17小时的反应混合物中萃取的吡嗪的GC/MS分析。为了进行比较，图5显示了使用DCM从25mL的0.1N NaOH与0.5克葡萄糖在140℃下反应60分钟，然后与1mL的NH4OH在140℃反应的反应混合物中萃取的吡嗪的GC/MS分析。在该反应中，均检测到吡嗪和2-甲基吡嗪。
总之，可以使用蒸馏和柱色谱法从葡萄糖和0.1N NaOH的反应混合物中分离出羟基丙酮(和其他羟基酮)。蒸馏非常耗时且耗能，而色谱法则变得非常昂贵。但是，可以在不分离羟基丙酮的情况下来合成吡嗪。当由0.1N NaOH和葡萄糖反应制得的羟基丙酮与NH4OH在140℃下反应17小时时，生成了一系列吡嗪。该吡嗪通过蒸馏分离。注意到在该过程中合成了吡嗪和2-甲基吡嗪。但是，当由葡萄糖和磷酸盐缓冲液的混合物所制得的羟基丙酮与NH4OH反应时，以相似分布制备相似吡嗪，但在反应混合物中未检出吡嗪或2-甲基吡嗪。
通过阅读以上说明书，本领域技术人员可以想到本发明的许多改良和其它的实施方式。因此，应当理解本发明不仅限于本文所述的具体实施方式，各种改良和其它的实施方式也包括在所附权利要求书限定的范围之内。尽管本文采用了特定术语，但它们仅以一般性和描述性意义使用，而不是出于限制的目的。
Claims (40)
1.一种形成吡嗪的方法，该方法包括：
接收包含至少一种α-羟基酮和至少一种氮源的反应溶液；和
将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种羟基酮包括羟基丙酮。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,3-二甲基吡嗪；2,6-二甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；四甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3，5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪、及其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含乙偶姻。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四甲基吡嗪。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种羟基酮包含1-羟基-2-丁酮。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2,n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将游离的氨基酸添加到所述反应溶液中。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括将至少一种醛添加到所述反应溶液中。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。
12.如权利要求11所述的方法，其中，从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。
17.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。
18.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。
19.如权利要求1所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有3个以上碳原子的取代基。
20.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。
21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其特征在于，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。
22.如权利要求21所述的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。
23.一种形成吡嗪的方法，该方法包括：
接收包含至少一种糖和至少一种缓冲剂的碳源溶液；
将所述碳源溶液与至少一种氮源混合以形成反应溶液；和
将所述反应溶液加热至反应温度，并将所述反应溶液在所述反应温度下保持足以生成包含至少一种取代的吡嗪的反应产物的时间。
24.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种糖选自葡萄糖、果糖、鼠李糖及其组合。
25.如权利要求23所述的方法，其中，所述氮源选自氨基酸、铵离子及其组合。
26.如权利要求23所述的方法，其中，所述缓冲剂选自下组：氢氧化钠、磷酸盐缓冲剂及其组合。
27.如权利要求23所述的方法，其中，所述缓冲剂在pH约6.5至约7.5的范围内缓冲。
28.如权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括将铵离子添加到所述反应溶液中。
29.如权利要求23所述的方法，其特征在于，还包括从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述从所述反应产物中分离所述至少一种取代的吡嗪的步骤包括以下至少一种：所述反应产物的液-液萃取、所述反应产物的液-固萃取、以及所述反应产物的简单蒸馏。
31.如权利要求23所述的方法，其中，所述反应温度为约90℃至约150℃。
32.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪选自下组：2,6-二甲基吡嗪；2,5-二甲基吡嗪；2-乙基-5-甲基吡嗪；2-乙基-6-甲基吡嗪；2,3,5-三甲基吡嗪；2-乙基-3,5-二甲基吡嗪；2-乙基-2,5-二甲基吡嗪；2,3,5,6-三甲基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-乙基吡嗪；2,6-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3,6-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(2-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-(3-甲基丁基)吡嗪；2,5-二甲基-3-丙基吡嗪；2,5-二甲基-3-顺-丙烯基吡嗪；2-异丙烯基-3,6-二甲基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5-二甲基吡嗪；2,6-二甲基-3-异丁基吡嗪；2-(2-甲基丙基)-3,5,6-三甲基吡嗪；2,3-二甲基吡嗪；三甲基吡嗪；二甲羟基呋喃酮，2,5-二甲基-3-乙基吡嗪；四甲基吡嗪；2,3-二乙基-5-甲基吡嗪；2,5-二甲基-3-丙烯基吡嗪；2,3,5-三甲基-6-异丙基吡嗪；2-乙酰基-4,5-二甲基吡嗪；3,5-二甲基-2-甲基丙基吡嗪；2,6-二乙基吡嗪；2,5-二乙基吡嗪；2-乙基-3,5,6-三甲基吡嗪；3,5(3,6-二甲基)-2，N-丙基吡嗪；2,5-二乙基-3-甲基吡嗪；2,3-二乙基-5,6-二甲基吡嗪；反式-3-甲基-2，n-丙基-6(1-丁烯基)吡嗪；2,5,7-三甲基-6,7-二氢-5H-环戊吡嗪；和2，5-二甲基-3-乙基吡嗪；及其组合。
33.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是二取代。
34.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是三取代。
35.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪是四取代。
36.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一种具有2个以上碳原子的取代基。
37.如权利要求23所述的方法，其中，所述至少一种取代的吡嗪包含至少一个具有3个以上碳原子的取代基。
38.如权利要求23所述的方法，其中，所述反应产物基本上不包含吡嗪分子和甲基吡嗪分子。
39.如权利要求23至38中任一项所述的方法，其特征在于，还包括将所述至少一种取代的吡嗪混入烟草产品中。
40.如权利要求39所述的方法，其中，所述烟草产品是吸烟制品或无烟烟草产品。
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