CN104370832B - 一种川芎嗪的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：将3‑羟基‑2‑丁酮和乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，将反应容器水浴加热搅拌，停止通入氮气，待温度降至室温；加入芳构化催化剂后搅拌、过滤得到滤液A；对滤液A进行浓缩得到溶液B；向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；对溶液C进行减压蒸馏得到溶液D；将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E；将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。本发明反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便，而且节能环保，所制备的川芎嗪为针状晶型，收率可达87％。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及一种川芎嗪的制备方法。
背景技术
川芎嗪为伞形科本属植物川芎的根茎中分离提纯得到的一种生物碱，化学名称为2,3,5,6-四甲基吡嗪，简称四甲基吡嗪。其具有扩张血管、轻度降压、抑制血小板黏附聚集和血栓形成、抑制平滑肌细胞和成纤维细胞增生等较为良好的药理作用，目前已引起国内外医学界的广泛关注。现在临床上主要用于治疗闭塞性血管疾病，如脑栓塞、冠心病、心绞痛、脉管炎、慢性肺心病、慢性肾功能衰竭等。
川芎嗪为无色针状结晶，分子量为138.20。熔点为80-82℃(显微测定)，沸点为190℃，密度为1.080g/cm3。具有特殊异臭，有吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚,溶于氯仿、稀盐酸，微溶于乙醚,不溶于冷水。其结构式为：
目前川芎嗪的制备方法主要有三类：一类是生物法，主要以葡萄糖为原料，经由微生物发酵制得的天然产品；一类为分离提纯法，六十年代，Kosuqe等从枯草杆菌代理产物中分离出川芎嗪，随后又从发酵大豆、可可豆、烟草等中分离出川芎嗪，我国主要是从川芎中分离提纯；另一类为化学合成法，大多以2,3-丁二酮，2,3-丁二胺或者丁酮与亚硝酸乙酯为原料合成。
生物法缺点在于收率低，生产工艺复杂；而分离提纯法的提取过程繁杂，需消耗大量的有机溶剂，且在排放物中残留大量有机溶剂，对环境污染大，由于川芎嗪熔点低、易挥发的特点，常压蒸馏会随水蒸气馏出，从而使得生产成本高、产率低。
化学合成法中也有较多的制备方法，如：
1、通过美拉德反应，认为吡嗪是由a-氨基酮缩合而成(Agric Food Chem,1995,43:2818-2822)；
2、1959年Shu and Lawrencc用3-羟基-2-丁酮和硫化铵反应；
3、专利CN200610054510.2提供了一种川芎嗪的制备方法，以3-羟基-2-丁酮、乙酸铵、乙醇为原料，N2保护，以二氧化锰或氧化铜为氧化剂，后处理通过两次减压蒸馏得到产物，反应时间长、能耗大、收率小于72％。
现需要一种新的制备方法，工艺简便，节能环保，提高收率。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种川芎嗪的制备方法，反应时间大幅缩短，提纯处理更加简便、更加节能环保，而所制备的川芎嗪为针状晶型，优于现有技术，川芎嗪最终收率可达87％。
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将19-21份3-羟基-2-丁酮和19-21份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为79-89℃后搅拌5-8h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为2.8-3.2:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1-2h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为35.5-38.5:38-42，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.8-1.2:0.9-1.3组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为2.5-3.5:1；
S3、对滤液A进行浓缩28-32min得到溶液B，浓缩温度为30-40℃；
S4、向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；
S5、对溶液C进行减压蒸馏25-35min得到溶液D；
S6、将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E，溶液D与水的体积比为1：1-2；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
优选地，S1中，按重量份将19.7-20.3份3-羟基-2-丁酮和19.5-20.2份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80-82℃后搅拌6-7h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为2.9-3.1:1。
优选地，S2中，向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.3-1.7h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.5-37.5:39-41，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.9-1.1:1-1.2组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为2.8-3.2:1。
优选地，S3中，将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩29-31min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为32-38℃。
优选地，S4中，向溶液B中加入水搅拌30-35min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为14-16:145-155:245-255。
优选地，S5中，减压蒸馏的压强为-100～-85kPa，减压蒸馏的温度为30-40℃。
优选地，S6中，向溶液D中加入温度为5-8℃的水搅拌30-35min后，将温度降至10-13℃并静置20-25min得到混合物料E，其中温度为5-8℃的水与溶液D的体积比为1.2-1.8:1。
更优选地，包括如下步骤：
S1、按重量份将20份3-羟基-2-丁酮和20份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80℃后搅拌5h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为3:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.5h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.9:40，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为1:1组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为3:1；
S3、将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩30min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为35℃；
S4、向溶液B中加入水搅拌32min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为15:150:250；
S5、对溶液C进行减压蒸馏30min得到溶液D，其中减压蒸馏的压强为-95kPa，减压蒸馏的温度为35℃；
S6、向溶液D中加入温度为7℃的水搅拌33min后，将溶液D置于冷水浴中使溶液D的温度降至12℃并静置22min得到混合物料E，其中温度为7℃的水与溶液D的体积比为1.5:1；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
其S4中也可以将溶液B加入水搅拌、静置后，转移至分液漏斗内，分三次加入乙酸乙酯进行萃取，加入100份乙酸乙酯分层后，得到上层溶液C1和下层溶液F1，向下层溶液F1加入100份乙酸乙酯分层后，得到上层溶液C2和下层溶液F2，向下层溶液F2加入50份乙酸乙酯分层后，得到上层溶液C3和下层溶液F3，将上层溶液C1、上层溶液C2和上层溶液C3混合后得到溶液C。
本发明提供的川芎嗪的制备方法，其中的化学反应方程式如下：
以无水乙醇作为媒介，在氮气的保护条件下，水浴加热至79-89℃，搅拌5-8h，使3-羟基-2-丁酮和乙酸铵充分反应得到3-氨基丁酮；而两个3-氨基丁酮在进行合环反应后，再加入芳构化催化剂促进氧气氧化反应生成2,3,5,6-四甲基吡嗪，即川芎嗪。
本发明中芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.8-1.2:0.9-1.3组成，收率可达87％，远高于现有技术中72％的收率；本发明提纯川芎嗪的处理中，采用萃取、减压蒸馏和降温结晶等方法相结合，使整个制备过程只需14h，而现有技术需要24h，本发明大大减少了处理时间和处理步骤，节约能源，还减少污染；经降温结晶制得的川芎嗪为针状晶型，相对于现有技术制备所得无定型粉末状的川芎嗪，稳定性强，溶解性好，利于吸收。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将21份3-羟基-2-丁酮和19份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为89℃后搅拌5h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为3.2:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为38.5:38，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为1.2:0.9组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为2.5:1；
S3、将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩31min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为32℃；
S4、向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；
S5、对溶液C进行减压蒸馏28min得到溶液D，减压蒸馏的压强为-85kPa，减压蒸馏的温度为30℃；
S6、将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E，溶液D与水的体积比为1：2；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
实施例2
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将19.7份3-羟基-2-丁酮和20.2份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80℃后搅拌7h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为2.9:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.7h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.5:41，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.9:1.2组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为2.8:1；
S3、将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩29min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为38℃；
S4、向溶液B中加入水搅拌35min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为14:155:245；
S5、对溶液C进行减压蒸馏25min得到溶液D，其中减压蒸馏的压强为-90kPa，减压蒸馏的温度为38℃；
S6、向溶液D中加入温度为5℃的水搅拌35min后，将温度降至10℃并静置25min得到混合物料E，其中温度为5℃的水与溶液D的体积比为1.8:1；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
实施例3
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将20.3份3-羟基-2-丁酮和19.5份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为82℃后搅拌6h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为3.1:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌2h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为35.5:42，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.8:1.3组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为3.2:1；
S3、对滤液A进行浓缩28min得到溶液B，浓缩温度为40℃；
S4、向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；
S5、对溶液C进行减压蒸馏32min得到溶液D，减压蒸馏的压强为-100kPa，减压蒸馏的温度为40℃；
S6、向溶液D中加入温度为8℃的水搅拌30min后，将温度降至13℃并静置20min得到混合物料E，其中温度为8℃的水与溶液D的体积比为1.2:1；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
实施例4
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将19份3-羟基-2-丁酮和21份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为79℃后搅拌8h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为2.8:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.3h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为37.5:39，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为1.1:1组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为3.5:1；
S3、对滤液A进行浓缩32min得到溶液B，浓缩温度为30℃；
S4、向溶液B中加入水搅拌30min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为16:145:255；
S5、对溶液C进行减压蒸馏35min得到溶液D；
S6、将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E，溶液D与水的体积比为1：1；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
实施例5
本发明提出的一种川芎嗪的制备方法，包括如下步骤：
S1、按重量份将20份3-羟基-2-丁酮和20份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80℃后搅拌5h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比(ml：g)为3:1；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.5h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.9:40，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为1:1组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为(ml/g)为3:1；
S3、将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩30min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为35℃；
S4、向溶液B中加入水搅拌32min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为15:150:250；
S5、对溶液C进行减压蒸馏30min得到溶液D，其中减压蒸馏的压强为-95kPa，减压蒸馏的温度为35℃；
S6、向溶液D中加入温度为7℃的水搅拌33min后，将溶液D置于冷水浴中使溶液D的温度降至12℃并静置22min得到混合物料E，其中温度为7℃的水与溶液D的体积比为1.5:1；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
对实施例1-5中所得的川芎嗪晶体称重，如下表所示：
| 实施例 | 3-羟基-2-丁酮投入量 | 川芎嗪理论产量 | 川芎嗪实际产量 | 收率 |
| 实施例1 | 21份 | 16.22份 | 14.05份 | 86.6％ |
| 实施例2 | 19.7份 | 15.22份 | 13.13份 | 86.3％ |
| 实施例3 | 20.3份 | 15.69份 | 13.59份 | 86.6％ |
| 实施例4 | 19份 | 14.68份 | 12.80份 | 87.2％ |
| 实施例5 | 20份 | 15.45份 | 13.46份 | 87.1％ |
由上表可得出：本发明中川芎嗪的平均收率为87％，远高于现有技术的72％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种川芎嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、按重量份将19-21份3-羟基-2-丁酮和19-21份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为79-89℃后搅拌5-8h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比为2.8-3.2ml:1g；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1-2h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为35.5-38.5:38-42，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.8-1.2:0.9-1.3组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为2.5-3.5ml:1g；
S3、对滤液A进行浓缩28-32min得到溶液B，浓缩温度为30-40℃；
S4、向溶液B中加入水和萃取剂进行萃取，取上层溶液得到溶液C；
S5、对溶液C进行减压蒸馏25-35min得到溶液D；
S6、将溶液D加水后降温析晶得到混合物料E，溶液D与水的体积比为1：1-2；
S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
2.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S1中，按重量份将19.7-20.3份3-羟基-2-丁酮和19.5-20.2份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80-82℃后搅拌6-7h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比为2.9-3.1ml:1g。
3.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S2中，向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.3-1.7h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.5-37.5:39-41，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为0.9-1.1:1-1.2组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为2.8-3.2ml:1g。
4.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S3中，将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩29-31min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为32-38℃。
5.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S4中，向溶液B中加入水搅拌30-35min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为14-16:145-155:245-255。
6.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S5中，减压蒸馏的压强为-100～-85kPa，减压蒸馏的温度为30-40℃。
7.根据权利要求1所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，S6中，向溶液D中加入温度为5-8℃的水搅拌30-35min后，将温度降至10-13℃并静置20-25min得到混合物料E，其中温度为5-8℃的水与溶液D的体积比为1.2-1.8:1。
8.根据权利要求1-7任一项所述川芎嗪的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、按重量份将20份3-羟基-2-丁酮和20份乙酸铵作为主料加入反应容器中，再加入无水乙醇后，通入氮气，水浴加热至主料的温度为80℃后搅拌5h，停止通入氮气，待温度降至室温，其中无水乙醇和3-羟基-2-丁酮的体积重量比为3ml:1g；
S2、向反应容器中加入芳构化催化剂和冰醋酸后搅拌1.5h，接着过滤得到滤液A，其中芳构化催化剂和主料的重量比为36.9:40，芳构化催化剂由溴酸钾和亚硫酸氢钠按摩尔比为1:1组成，冰醋酸和溴酸钾的体积重量比为3ml:1g；
S3、将滤液A加入旋转蒸发仪中浓缩30min得到溶液B，浓缩过程中旋转蒸发仪的温度为35℃；
S4、向溶液B中加入水搅拌32min后，再加入乙酸乙酯进行萃取，取上层溶液得到溶液C，其中溶液B、水和乙酸乙酯的体积比为15:150:250；
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S7、将混合物料E过滤后得到川芎嗪晶体。
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