CN111320586B - 一种厄洛替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种厄洛替尼的合成方法，属于化学合成的技术领域。包括以下的合成步骤：(1)化合物Ⅰ与2‑氯乙基甲基醚反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ通过过氧乙酸氧化生成化合物Ⅲ；(3)化合物Ⅲ与苯磺酰氯反应生成化合物Ⅳ；(4)化合物Ⅳ与氯化铵、甲酰胺进行关环反应生成化合物Ⅴ；(5)化合物Ⅴ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅵ；(6)化合物Ⅵ与间氨基苯乙炔反应生成化合物Ⅶ厄洛替尼。本发明提供了一条新的合成路线，所使用的原材料均为一般物料，简单易得，能够适应各种规模的生产，具备较好的工业化生产前景。

Description

一种厄洛替尼的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成的技术领域，具体涉及一种厄洛替尼的合成方法。
背景技术
厄洛替尼，化学名称N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺，是一种小分子化合物，可抑制人表皮生长因子受体(EGFR)的信号传导途径，厄洛替尼通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长。厄洛替尼的合成方法有很多，其中合成路线有以下几种：
路线A：
Figure BDA0002419394980000011
在专利号为CN96102992.7和专利号为CN200910133962.3的专利中均使用了这条合成路线。在这条合成路线中，步骤B硝化反应时会用到了发烟硝酸和浓硫酸这种强腐蚀性液体。发烟硝酸是一种具有具有强腐蚀性、强挥发性的液体强氧化剂，在与有机物接触时有起火的风险，并且灼伤人的皮肤及呼吸道；步骤C的硝基还原反应会用到Pt、Pd等贵金属催化剂，并且容易残留到最终的产品中，引起产品的重金属残留超标的问题；步骤D的关环反应，现有技术中主要制备方法为将甲酸铵或甲酸溶于甲酰胺中进行加热反应，加热温度普遍控制在160℃以上，这对于加热介质以及设备有着比较高的要求。
路线B：
Figure BDA0002419394980000012
这条合成路线与路线A相似，关环反应的底物将酯基换成了酰胺。在专利号为CN200710172779.5、CN201410127452.6、CN201610283050.4、CN201610371770.6的专利中均采用了步骤E的合成方法。但是在这些合成专利中所公开的制备方法均采用了较高的反应温度，如CN200710172779.5的专利中采用了以甲酸和甲酰胺为反应溶剂回流反应，而甲酰胺的沸点高达210℃；CN201410127452.6的专利中采用了以原甲酸三乙酯为反应溶剂回流反应，而原甲酸三乙酯的沸点为145.9℃。以步骤E的关环方法，均需要较高的反应温度，这对于加热介质以及设备有着比较高的要求，对产品生产规模的放大是很不利的。对此，山东师范大学和济南爱思医药科技有限公司对该工艺进行了合作，山东师范大学主要进行针对已有工艺的重复以及厄洛替尼的结构表征，济南爱思医药科技有限公司进行新工艺的创制。
发明内容
针对现有技术的上述不足，本发明提供一种厄洛替尼的合成方法，以解决上述技术问题。本发明采用了一条新的合成路线，经过氧化、环合、氯化和取代等过程，获得了厄洛替尼。本发明的反应原料易得，并且降低了各步骤的反应温度，本发明的合成方法能够适应各种规模的生产，具备较好的工业化生产前景。
本发明的合成路线为：
Figure BDA0002419394980000021
本发明的技术方案为：
(1)化合物Ⅰ与2-氯乙基甲基醚反应生成化合物Ⅱ；(2)化合物Ⅱ通过过氧乙酸氧化生成化合物Ⅲ；(3)化合物Ⅲ与苯磺酰氯反应生成化合物Ⅳ；(4)化合物Ⅳ与氯化铵、甲酰胺进行关环反应生成化合物Ⅴ；(5)化合物Ⅴ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅵ；(7)化合物Ⅵ与间氨基苯乙炔反应生成化合物Ⅶ厄洛替尼。
优选的，所述步骤(1)的合成法方为：将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚加入超临界反应釜中，将反应釜抽至真空后开启搅拌；再向反应釜内通入氨气至反应釜内压力变为常压，然后向反应釜内通入二氧化碳；当二氧化碳逐渐成为液态，将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚充分溶解后，将反应釜内的温度升高至45～55℃，反应0.5～1h后停止反应；将反应釜内的压力平衡至常压后加入甲醇和丙酮的混合液，降温至0～5℃搅拌10～20min，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ。
优选的，所述步骤(1)的合成法方为：将化合物Ⅰ和无水氢氧化钡加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至55～65℃搅拌0.5～1h，然后缓慢加入溶有2-氯乙基甲基醚的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在55～65℃条件下继续反应3.5h，TLC监测化合物Ⅰ反应完全，真空蒸除60～70％的N,N-二甲基甲酰胺，把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌降温至0～10℃，用1M稀硫酸调节pH＝6～7，过滤，分出有机相，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，浓缩有机相，得化合物Ⅱ。
优选的，所述步骤(2)的合成方法为：将化合物Ⅱ、催化剂和四氢呋喃加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入高压反应釜内，加入过氧乙酸，然后通入气体使反应釜压力达到2.0～3.0MPa，升温至50～70℃，搅拌反应2～7h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至20～30℃，加入活性炭，加热至50～60℃搅拌10～20min，热滤，滤液冷却后再向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ。
优选的，所述步骤(3)的合成方法为：将化合物Ⅲ、三乙胺和二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌下将反应液降至-5～0℃，滴加溶有甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加过程控制反应液温度≤0℃，滴加完毕后升至20～30℃反应2h，TLC监测化合物Ⅲ反应完全，加入水淬灭反应，静置分层，取二氯甲烷相，浓缩后得化合物Ⅳ。
优选的，所述步骤(4)的合成方法为：依次将化合物Ⅳ、氯化铵和N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌均匀，反应液在氮气保护下加热至80℃反应4～5h，再向反应液中滴加溶有甲酰胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕后将反应液升温至100℃，反应1～1.5h，TLC监测化合物Ⅳ反应完全；蒸出N,N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷，搅拌均匀，然后用水洗涤，浓缩后得化合物Ⅴ。
优选的，所述步骤(5)的合成方法为：将化合物Ⅴ、三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌下升温至110℃反应；反应结束后将反应液降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7～8，然后反应液用二氯甲烷萃取，浓缩后得化合物Ⅵ。
优选的，所述步骤(6)的合成方法为：将化合物Ⅵ和异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加入间氨基苯乙炔，将反应液加热至回流，反应3h后TLC监测化合物Ⅵ反应完全；将反应液降温至0～5℃搅拌0.5～1h，过滤，干燥得厄洛替尼。
优选的，所述步骤(1)中，2-氯乙基甲基醚的投料量为以化合物Ⅰ重量计1.00～1.25g/g。
优选的，所述步骤(2)中，催化剂为硫酸亚铁、氧化铜、三苯基膦或磺化酞菁钴中的一种或几种的组合。
优选的，所述步骤(2)中，气体为臭氧、氧气或笑气中的一种。
优选的，所述步骤(2)中，催化剂的投料量为以化合物Ⅱ重量计0.15～0.4g/g；三苯基膦的投料量为以化合物Ⅱ重量计0.15～0.2g/g；过氧乙酸的投料量为以化合物Ⅱ重量计1～4ml/g。
优选的，所述步骤(3)中三乙胺的投料量为以化合物Ⅲ重量计0.96～1.10g/g；甲磺酰氯的投料量为以化合物Ⅲ重量计0.37～0.44g/g。
优选的，所述步骤(4)中氯化铵的投料量为以化合物Ⅳ重量计0.37～0.43g/g；甲酰胺的投料量为以化合物Ⅳ重量计0.20～0.25g/g。
优选的，所述步骤(5)中三氯氧磷的投料量为以化合物Ⅴ重量计3.0～3.5g/g。
优选的，所述步骤(6)中间氨基苯乙炔的投料量为以化合物Ⅵ重量计0.40～0.45g/g。
本发明的有益效果为：
(1)本发明的合成方法避免使用了现有合成工艺中的铂、钯等贵金属催化剂，所使用的原材料均为一般物料，简单易得。
(2)本发明降低了各步骤的反应温度，缩短了反应时间，能够适应各种规模的生产，具备较好的工业化生产前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例6的HPLC图谱；
图2是本发明实施例8的HPLC图谱；
图3是本发明实施例10的HPLC图谱；
图4是本发明实施例10的1HNMR图谱；
图5是本发明实施例10的MS图谱；
图6是本发明实施例10的13CNMR图谱。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002419394980000051
将化合物Ⅰ200g和2-氯乙基甲基醚220g加入3L超临界反应釜中，将反应釜抽至真空后开启搅拌；再向反应釜内通入氨气至反应釜内压力变为常压，然后向反应釜内通入二氧化碳；当二氧化碳逐渐成为液态，将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚充分溶解后，将反应釜内的温度升高至50℃，反应0.5h后停止反应；将反应釜内的压力平衡至常压，反应釜内出现固体混浊，将反应液转移至2L反应瓶中，然后加入甲醇600ml和丙酮400ml的混合液，降温至0℃搅拌10min，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ310g，收率：94.6％。
实施例2
将化合物Ⅰ18.0g和无水氢氧化钡19.0g加入到N,N-二甲基甲酰胺200ml中，在氮气保护下加热至60℃搅拌40min，将2-氯乙基甲基醚20.0g溶于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，然后缓慢滴入反应液中，在60℃下继续反应3.5h，TLC监测化合物Ⅰ反应完全。真空蒸除N,N-二甲基甲酰胺250ml，把浓缩物加入二氯甲烷200ml中，搅拌降温至0～10℃，用1M稀硫酸调节pH＝6～7，过滤，分出有机相，水相用二氯甲烷反萃4次，每次50ml，合并有机相，有机相浓缩，得化合物Ⅱ27.3g，收率92.5％。
实施例3
Figure BDA0002419394980000052
将化合物Ⅱ30.0g、三苯基膦5.0g、硫酸亚铁5.0g和四氢呋喃150ml加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入1L高压反应釜内，加入过氧乙酸100ml，然后通入臭氧使反应釜压力达到2.0MPa，升温至70℃，搅拌反应7h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至25℃后转移至反应瓶中，加入活性炭10.0g，加热至50℃搅拌10min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ25.4g，收率：80.4％，LC-MS(ESI):m/z315[M+H]+。
实施例4
将化合物Ⅱ30.0g、三苯基膦5.0g、氧化铜5.0g和四氢呋喃150ml加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入1L高压反应釜内，加入过氧乙酸100ml，然后通入臭氧使反应釜压力达到2.0MPa，升温至70℃，搅拌反应4h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至25℃后转移至反应瓶中，加入活性炭10.0g，加热至50℃搅拌10min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ27.6g，收率：87.3％，LC-MS(ESI):m/z 315[M+H]+。
实施例5
将化合物Ⅱ30.0g、磺化酞菁钴5.0g和四氢呋喃250ml加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入1L高压反应釜内，加入过氧乙酸30ml，然后通入氧气使反应釜压力达到3.0MPa，升温至50℃，搅拌反应3.5h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至25℃后转移至反应瓶中，加入活性炭10.0g，加热至50℃搅拌10min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷200ml萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ28.8g，收率＝91.1％，LC-MS(ESI):m/z 315[M+H]+。
实施例6
将化合物Ⅱ200.0g、磺化酞菁钴34.0g和四氢呋喃1500ml加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入3L高压反应釜内，加入过氧乙酸650ml，然后通入笑气使反应釜压力达到3.0MPa，升温至50℃，搅拌反应2h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至25℃后转移至反应瓶中，加入活性炭30.0g，加热至50℃搅拌10min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50％氢氧化钠水溶液调节反应液pH＝7～8，再加入二氯甲烷2000ml萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ200.6g，收率＝95.2％。HPLC：99.861％，具体检测结果如下表1：
表1-实施例5HPLC检测结果
Figure BDA0002419394980000061
Figure BDA0002419394980000071
实施例7
Figure BDA0002419394980000072
将化合物Ⅲ180.0g、三乙胺173.8g和二氯甲烷1800ml加入5L反应瓶中，搅拌下将反应液降至-5℃，再将甲磺酰氯78.7g溶于二氯甲烷500ml后缓慢滴加入反应液中，滴加过程控制反应液温度≤0℃，滴加完毕后升至20℃反应2h，TLC监测化合物Ⅲ反应完全，加入1000ml水淬灭反应，静置分层，取二氯甲烷相，浓缩后得化合物Ⅳ191.2g，收率：85.1％，LC-MS(ESI):m/z 393[M+H]+。
实施例8
Figure BDA0002419394980000073
依次将化合物Ⅳ190.0g、氯化铵77.7g和N,N-二甲基甲酰胺1900ml加入3L反应瓶中，搅拌均匀，反应液在氮气保护下加热至80℃反应4h，再将甲酰胺43.6g溶于N,N-二甲基甲酰胺200ml中，然后滴入反应液中；滴加完毕后升温至100℃，反应1.2h，TLC监测化合物Ⅳ反应完全；蒸出N,N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷950ml，搅拌均匀，然后用水洗涤3次，每次500ml，浓缩后得化合物Ⅴ128.8g，收率90.4％。HPLC：99.666％，具体检测结果如下表2：
表2-实施例7HPLC检测结果
Figure BDA0002419394980000074
Figure BDA0002419394980000081
其他检测结果如下：
mp：186～188℃；
1HNMR(DMSO-d):12.07(s，1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.16(s,1H),4.25(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),4.20(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.72(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.71(t,J1＝4.0Hz,J2＝4.0Hz,2H),3.33(s,6H)。
实施例9
Figure BDA0002419394980000082
将化合物Ⅴ126.0g、三氯氧磷394g和N,N-二甲基甲酰胺700ml加入2L反应瓶中，搅拌下升温至110℃反应；反应结束后将反应液降温至0～10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7～8，搅拌20min，然后反应液用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，将三次萃取液二氯甲烷合并后，用300ml饱和食盐水洗涤一次，浓缩后得化合物Ⅵ110.7g，收率：82.1％。
实施例10
Figure BDA0002419394980000083
将化合物Ⅵ105g和异丙醇1050ml加入反应瓶中，搅拌下加入间氨基苯乙炔43.0g，将反应液加热至回流，反应过程中逐渐有固体析出，反应3h后TLC监测化合物Ⅵ反应完全；将反应液降温至0℃搅拌0.5h，过滤，干燥得厄洛替尼119.6g，收率：90.7％，总收率：51.6％。HPLC：99.726％，具体检测结果如下表3：
表3-实施例9HPLC检测结果
峰号 保留时间/min 高度 面积 面积/％
1 10.092 149 1798 0.004
2 12.23 131 2466 0.006
3 13.257 93 1431 0.003
4 25.751 2082577 44524427 99.726
5 28.023 1019 19438 0.044
6 31.686 316 5910 0.013
7 31.984 123 1731 0.004
8 33.496 129 2415 0.005
9 34.668 593 10627 0.024
10 35.421 119 1925 0.004
11 35.84 913 17879 0.04
12 42.467 288 4117 0.009
13 43.184 185 2334 0.005
14 43.574 111 1259 0.003
15 49.972 2478 49003 0.11
总计 / 2089224 44646762 100
其他检测结果如下：
1HNMR(400Hz,DMSO-d6):9.48(s,1H),8.51(s,1H),8.00(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.41(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.23(t,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,2H),4.31-4.29(m,4H),4.21(s,1H),3.80-3.75(m,4H),3.38(s,3H),3.36(s,3H)；
13CNMR(101Hz,DMSO-d6):156.59,154.15,153.27,148.61,147.49,140.28,129.37,126.81,125.21,123.02,122.21,109.39,108.69,103.65,83.97,81.03,70.59,70.52,68.85,68.52,58.87,58.82。
实施例11
Figure BDA0002419394980000091
将化合物Ⅱ30.0g溶于冰乙酸300ml中，搅拌下降温至10℃，缓慢滴加发烟硝酸13.0g，滴加完成再滴加浓硫酸20.0g，然后升温至45℃反应，TLC检测化合物Ⅱ反应完全，降至20℃后将反应液倒入2000ml冰水中，搅拌0.5h后抽滤，滤饼用无水乙醇20ml和水30ml进行重结晶，得化合物Ⅲ-A 21.8g，收率：63.2％。
实施例12
Figure BDA0002419394980000101
将化合物Ⅲ-A 20.0g、10％Pd/C 2.0g、无水乙醇150ml加入到高压反应釜中，搅拌10min后用氮气对高压反应釜置换三次气体，然后向反应釜内通入氢气，使反应釜内的压力达到0.6MPa，缓慢升温至60℃反应；反应过程维持反应釜内压力在0.5～0.6MPa，TLC监控化合物Ⅲ-A反应完全后，过滤反应液，向滤液中滴加1M盐酸溶液，使滤液的pH＝1～2，降温至0～10℃搅拌析晶2h，抽滤，干燥得化合物Ⅳ-A 16.7g，收率：91.3％。
实施例13
Figure BDA0002419394980000102
将化合物Ⅳ-A 15.0g加入反应瓶中，加入甲酰胺65ml、甲酸铵9.0g，搅拌均匀，氮气保护下升温至165℃反应5h，TLC监测化合物Ⅳ-A完全后，降温至20～30℃，向反应液中加入100ml乙酸乙酯和40ml水萃取，取有机相，浓缩后得化合物Ⅴ11.6g，收率：82.3％。HPLC：97.363％
由本发明的合成方法与现有的合成方法相比可知，在由化合物Ⅱ合成化合物Ⅴ的过程中，本发明的总收率可达到50％以上，而按照现有合成方法的总收率则不到35％，本发明的产品收率要明显优于现有合成方法。并且，本发明在不论是在反应所使用物料的获取方式上还是反应的条件参数上明显优于现有的合成方法。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (15)

1.一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，包括以下的合成步骤：（1）化合物Ⅰ与2-氯乙基甲基醚反应生成化合物Ⅱ；（2）化合物Ⅱ通过过氧乙酸氧化生成化合物Ⅲ；（3）化合物Ⅲ与甲磺酰氯反应生成化合物Ⅳ；（4）化合物Ⅳ与氯化铵、甲酰胺进行关环反应生成化合物Ⅴ；（5）化合物Ⅴ与三氯氧磷反应生成化合物Ⅵ；（6）化合物Ⅵ与间氨基苯乙炔反应生成化合物Ⅶ厄洛替尼；其中，
化合物Ⅰ：
Figure 116177DEST_PATH_IMAGE001
；化合物Ⅱ：
Figure 930549DEST_PATH_IMAGE002
；化合物Ⅲ：
Figure 753012DEST_PATH_IMAGE003
；化合物Ⅳ：
Figure 20045DEST_PATH_IMAGE004
；化合物Ⅴ：
Figure 218945DEST_PATH_IMAGE005
；
化合物Ⅵ：
Figure 956000DEST_PATH_IMAGE006
；化合物Ⅶ：
Figure 949364DEST_PATH_IMAGE007
。
2.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的合成法方为：将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚加入超临界反应釜中，将反应釜抽至真空后开启搅拌；再向反应釜内通入氨气至反应釜内压力变为常压，然后向反应釜内通入二氧化碳；当二氧化碳逐渐成为液态，将化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚充分溶解后，将反应釜内的温度升高至45~55℃，反应0.5~1h后停止反应；将反应釜内的压力平衡至常压后加入甲醇和丙酮的混合液，降温至0~5℃搅拌10~20min，抽滤，干燥，得化合物Ⅱ；或
所述步骤（1）的合成法方为：将化合物Ⅰ和无水氢氧化钡加入到N,N-二甲基甲酰胺中，在氮气保护下加热至55~65℃搅拌0.5~1h，然后缓慢加入溶有2-氯乙基甲基醚的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在55~65℃条件下继续反应3.5h，TLC监测化合物Ⅰ反应完全，真空蒸除60~70%的N,N-二甲基甲酰胺，把浓缩物加入二氯甲烷中，搅拌降温至0~10℃，用1M稀硫酸调节pH=6~7，过滤，分出有机相，水相用二氯甲烷反萃，合并有机相，浓缩有机相，得化合物Ⅱ。
3.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的合成方法为：将化合物Ⅱ、催化剂和四氢呋喃加入反应瓶中，加热至回流搅拌30min；冷却后转入高压反应釜内，加入过氧乙酸，然后通入气体使反应釜压力达到2.0~3.0MPa，升温至50~70℃，搅拌反应2~7h；反应结束后将反应釜压力平衡至常压，反应液降温至20~30℃，加入活性炭，加热至50~60℃搅拌10~20min，热滤，滤液冷却后，向滤液中缓慢加入50%氢氧化钠水溶液调节反应液pH=7~8，再加入二氯甲烷萃取，二氯甲烷相浓缩得化合物Ⅲ。
4.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的合成方法为：将化合物Ⅲ、三乙胺和二氯甲烷加入反应瓶中，搅拌下将反应液降至-5~0℃，滴加溶有甲磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加过程控制反应液温度≤0℃，滴加完毕后升至20~30℃反应2h，TLC监测化合物Ⅲ反应完全，加入水淬灭反应，静置分层，取二氯甲烷相，浓缩后得化合物Ⅳ。
5.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）的合成方法为：依次将化合物Ⅳ、氯化铵和N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌均匀，反应液在氮气保护下加热至80℃反应4~5h，再向反应液中滴加溶有甲酰胺的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕后将反应液升温至100℃，反应1~1.5h，TLC监测化合物Ⅳ反应完全；蒸出N,N-二甲基甲酰胺后加入二氯甲烷，搅拌均匀，然后用水洗涤，浓缩后得化合物Ⅴ。
6.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）的合成方法为：将化合物Ⅴ、三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺加入反应瓶中，搅拌下升温至110℃反应；反应结束后将反应液降温至0~10℃，加入饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7~8，然后反应液用二氯甲烷萃取，浓缩后得化合物Ⅵ。
7.如权利要求1所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）的合成方法为：将化合物Ⅵ和异丙醇加入反应瓶中，搅拌下加入间氨基苯乙炔，将反应液加热至回流，反应3h后TLC监测化合物Ⅵ反应完全；将反应液降温至0~5℃搅拌0.5~1h，过滤，干燥得厄洛替尼。
8.如权利要求2所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中，2-氯乙基甲基醚的投料量为以化合物Ⅰ重量计1.00~1.25g/g。
9.如权利要求3所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，催化剂为硫酸亚铁、氧化铜、三苯基膦或磺化酞菁钴中的一种或几种的组合。
10.如权利要求3所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，气体为臭氧、氧气或笑气中的一种。
11.如权利要求3所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中，催化剂的投料量为以化合物Ⅱ重量计0.15~0.4g/g；三苯基膦的投料量为以化合物Ⅱ重量计0.15~0.2g/g；过氧乙酸的投料量为以化合物Ⅱ重量计1~4ml/g。
12.如权利要求4所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中三乙胺的投料量为以化合物Ⅲ重量计0.96~1.10g/g；甲磺酰氯的投料量为以化合物Ⅲ重量计0.37~0.44g/g。
13.如权利要求5所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（4）中氯化铵的投料量为以化合物Ⅳ重量计0.37~0.43g/g；甲酰胺的投料量为以化合物Ⅳ重量计0.20~0.25g/g。
14.如权利要求6所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（5）中三氯氧磷的投料量为以化合物Ⅴ重量计3.0~3.5g/g。
15.如权利要求7所述的一种厄洛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤（6）中间氨基苯乙炔的投料量为以化合物Ⅵ重量计0.40~0.45g/g。
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