CN108003141A - 一种制备喹唑啉类药物的改进工艺 - Google Patents

一种制备喹唑啉类药物的改进工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，提供了一种以2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉为中间体的合成路线，具体包含以下步骤：丙烯腈与甲胺醇溶液发生胺化反应得到中间体(I)；在三乙胺做缚酸剂的条件下用氯化苄做保护基生成中间体(II)；利用金属复氢化物还原生成中间体(III)；与四氢呋喃甲酰氯发生酰化反应得到中间体(IV)；中间体(IV)在钯碳催化下与甲酸胺发生氢解反应即得中间体(V)；最后与2‑氯‑4‑氨基‑6，7‑二甲氧基喹唑啉发生缩合反应，即得喹唑啉类药物盐酸阿呋唑嗪(VI)。相较于其它生产工艺，本发明提供一种操作简单，安全，反应条件易于控制，能耗低，收率稳定的生产工艺，且具有良好工业化应用前景。

Description

一种制备喹唑啉类药物的改进工艺
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备盐酸阿呋唑嗪的改进工艺。
背景技术
良性前列腺增生症(benignprostatichyperplasia，BPH)是常见的、多发的男性老年病之一，α-受体阻滞剂可以阻断α-受体的激活，使平滑肌松弛从而降低尿道张力，缓解排尿困难。盐酸阿呋唑嗪(alfuzosinhydrochloride)系喹唑啉类药物，其化学名为N-[3-[(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)甲基氨基]丙基]-2-四氢呋喃甲酰胺盐酸盐，是一种α-肾上腺素受体阻断剂，可选择性地阻断分布于膀胱、尿道和前列腺三角区的突触后肾上腺素受体，拮抗该受体介导的下泌尿道平滑肌收缩，从而改善良性前列腺增生，改善患者生活质量，由赛诺菲-圣德拉堡公司开发，1988年在法国上市，临床上广泛用于治疗良性前列腺增生症，具体结构式如下：
化学医药工作者对合成盐酸阿呋唑嗪的方法进行了广泛的研究，其共同点在于以2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉作为关键中间体来合成目标化合物，举例如下：
例1：根据沈阳药科大学学报，2000；17(增刊)；13阿呋唑嗪盐酸盐如下制备：
工艺分析：工艺可行，所用原料成本低廉，但用(氢气/镍还原)催化反应慢，且反应不完全。
例2：法国工艺
工艺分析：工艺先进，但还原反应中原料金属铑用作加氢催化剂成本高昂，技术难度大。
例3：J Med Chem 1986；29：19
工艺分析：合成路线可行，但原料喹唑啉中不稳定的嘧啶环先导入，降低了可靠性，收率低。
因此，本领域需一种操作简单，安全，收率稳定并适用规模生产的工艺路线来制备盐酸阿呋唑嗪的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的盐酸阿呋唑嗪的方法中危险性高、成本高、产品收率不稳定的缺陷，提供一种适合工业化生产的简单可靠、收率稳定的制备盐酸阿呋唑嗪的方法。
本发明人在研究中意外发现，在N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈经还原反应生成胺类化合物时，选择氢化铝锂作为还原剂，相比乙硼烷(B2H6)更经济适用，同时缩短了反应时间，也避免了使用Raney/Ni加氢的危险性。
为了实现上述目的，本发明提供了一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，该方法包括以下步骤：
①15℃以下，将丙烯腈滴入甲胺醇溶液中搅拌，经蒸馏处理得到3-甲胺基丙腈(I)；
②控温在5～12℃，将氯化苄滴入含有缚酸剂、有机溶剂和3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂萃取，旋干溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈(II)；
③将N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈滴入溶有还原剂的有机溶剂中，加热回流，再依次缓慢滴入20％氢氧化钠溶液，经蒸馏处理得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺(III)；
④干燥条件下，将氯化亚砜滴入到四氢呋喃甲酸中，控温25～35℃，反应3小时，得四氢呋喃甲酰氯，然后，控制温度在5～15℃条件下，将四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂、有机溶剂和N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺的混合溶液，滴毕，控温25～35℃，反应3小时，用碳酸氢钠溶液调PH值至8，经有机溶剂萃取，旋干得N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(IV)；
⑤将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺加入到溶有催化剂，甲酸胺和有机溶剂中，回流反应2小时，过滤，蒸馏溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(V)；
⑥将N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉在有机溶剂存在下，回流10小时，冷却过滤，旋蒸除有机溶剂，用乙醚分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，得盐酸阿呋唑嗪(VI)。
步骤②中所述溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃；
步骤②中反应温度控制在25～40℃；
步骤③中所述还原剂及溶剂组合为金属钠和无水乙醇或乙硼烷和四氢呋喃或氢化铝锂和无水乙醚；
步骤④中反应温度控制在25～35℃；
步骤⑤中供氢体为氢气，甲酸或甲酸胺；
步骤⑤中催化剂为氢氧化钯或钯碳(Pd/c)；
步骤⑥中反应有机溶剂为乙醇，异丙醇，异戊醇或N，N-二甲基甲酰胺；
本发明制备简捷，反应可靠，副产物少，安全性高，后处理简便，收率稳定，经济和社会效益显著，具有较好工业化前景。
附图说明
图1为本发明的反应流程图
具体实施方式
实施例1
本实施例制备盐酸阿呋唑嗪的方法包括以下步骤：
①15℃以下，将200g(3.77mol，99％)丙烯腈滴入433.7g(3.77mol，27％)甲胺醇溶液中搅拌，经常压蒸馏去乙醇，再减压蒸馏处理得到3-甲胺基丙腈253g，收率80％；
②控温在5～12℃，将417g(3.1mol)氯化苄滴入含有缚酸剂三乙胺、有机溶剂二氯乙烷和253g(3.0mol)3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，控温35℃，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂二氯乙烷萃取，旋蒸溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈435g，收率83％；
③将N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈120g(0.69mol)滴入溶有氢化铝锂39.4g(1.04mol)的乙醚溶剂中，加热回流，反应结束后缓慢滴入20％氢氧化钠溶液，过滤，母液旋干，经蒸馏处理得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺99g，收率80.6％；
④干燥条件下，将氯化亚砜66.6g(0.616mol)滴入到四氢呋喃甲酸中，控温35℃，反应3小时，得四氢呋喃甲酰氯，然后，控制温度在5～15℃条件下，将四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂三乙胺56.7g(0.56mol)、有机溶剂二氯乙烷和N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺99g(0.56mol)的混合溶液，滴毕，控温35℃，反应3小时，用碳酸氢钠溶液调PH值至8，经有机溶剂萃取，旋干得N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺粗品128g，经过纯化后得到精制品101g，收率65.8％；
⑤将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺101g(0.365mol)加入到溶有适量催化剂Pd/C，甲酸胺69g(1.095mol))和甲醇溶剂中，反应回流2小时，过滤，旋干溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺56g，收率82.4％；
⑥将N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺56g(0.30mol)与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉72.2g(0.30mol)在有机溶剂异戊醇存在下，回流10小时，冷却过滤，旋蒸除有机溶剂后，用乙醚分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，得盐酸阿呋唑嗪84.5g，收率66％，纯度97％。
实施例2
对步骤②中使用的反应溶剂进行考察，具体包括以下步骤：
控温在5～12℃，将417g(3.1mol)氯化苄滴入含有缚酸剂、有机溶剂四氢呋喃和253g(3.0mol)3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，控温35℃，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂二氯乙烷萃取，旋蒸溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈405g，收率77.3％；
实施例3
步骤②中的反应温度进行考察，具体包括以下步骤：
控温在5～12℃，将417g(3.1mol)氯化苄滴入含有缚酸剂、有机溶剂二氯乙烷和253g(3.0mol)3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，常温(25～30℃)，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂二氯乙烷萃取，旋蒸溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈410g，收率78.2％；
实施例4
步骤③中所述还原剂及溶剂组合进行考察，具体包括以下步骤：
将N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈120g(0.69mol)，加入无水乙醇后，启动搅拌，将备好的钠丝23.92g(1.04mol)少量多次投入反应瓶中，加热回流，加钠结束后，继续搅拌至钠丝反应完全，再搅拌30分钟至无气泡产生，停止反应，自然冷却，加水溶解，常压蒸馏除乙醇，经减压蒸馏处理得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺56g，收率45.6％；
实施例5
步骤④中反应温度进行考察，具体包括以下步骤：
干燥条件下，将氯化亚砜66.6g(0.616mol)滴入到四氢呋喃甲酸中，控温35℃，反应3小时，得四氢呋喃甲酰氯，然后，控制温度在5～15℃条件下，将四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂三乙胺56.7g(0.56mol)、有机溶剂二氯乙烷和N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺99g(0.56mol)的混合溶液，滴毕，常温25℃，反应3小时，用碳酸氢钠溶液调PH值至8，经有机溶剂萃取，旋干得N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺粗品128g，经过纯化后得到101g，收率65.8％；
实施例6
步骤⑤中供氢体进行考察，具体包括以下步骤：
将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺101g(0.365mol)加入到溶有适量催化剂Pd/C和甲醇溶剂中，通入氢气(无加压釜)，反应时间长，反应不充分，原料有剩余，旋干溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺40.8g，收率65％；
将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺101g(0.365mol)加入到溶有适量催化剂Pd/C，甲酸50.37g(1.095mol)和甲醇溶剂中，反应回流2小时，过滤，旋干溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺47.6g，收率70％；
实施例7
步骤⑤中催化剂进行考察，具体包括以下步骤：
将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺101g(0.365mol)加入到溶有催化剂氢氧化钯153.74g(1.095mol)和甲醇溶剂中，反应回流2小时，过滤，旋干溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺56.8g，收率84％；
实施例8
步骤⑥中反应有机溶剂进行具体考察，具体包括以下步骤：
将N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺56g(0.30mol)与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉72.2g(0.30mol)在有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺存在下，回流10小时，冷却过滤，旋蒸去除有机溶剂后，用乙醚分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，得盐酸阿呋唑嗪72g，收率56.2％，纯度96％。

Claims (8)

1.本发明涉及一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于该方法包括以下步骤：
①15℃以下，将丙烯腈滴入甲胺醇溶液中搅拌，经蒸馏处理得到3-甲胺基丙腈(I)；
②控温在5～12℃，将氯化苄滴入含有缚酸剂、有机溶剂和3-甲胺基丙腈的混合溶液中，滴加完毕，搅拌8小时，用碳酸氢钠溶液中和，经有机溶剂萃取，旋干溶剂得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈(II)；
③将N-甲基-N-苄基-3-胺基丙腈滴入溶有还原剂的有机溶剂中，加热回流，再依次缓慢滴入20％氢氧化钠溶液，经蒸馏处理得N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺(III)；
④干燥条件下，将氯化亚砜滴入到四氢呋喃甲酸中，控温25～35℃，反应3小时，得四氢呋喃甲酰氯，然后，控制温度在5～15℃条件下，将四氢呋喃甲酰氯滴入含有缚酸剂、有机溶剂和N-甲基-N-苄基-3-胺基丙二胺的混合溶液，滴毕，控温25～35℃，反应3小时，用碳酸氢钠溶液调PH值至8，经有机溶剂萃取，旋干得N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(IV)；
⑤将N-甲基-N-苄基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺加入到溶有催化剂，甲酸胺和有机溶剂中，回流反应2小时，过滤，蒸馏溶剂，得N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺(V)；
⑥将N-甲基-3-胺基-四氢呋喃甲酰胺与2-氯-4-氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉在有机溶剂存在下，回流10小时，冷却过滤，旋蒸除去有机溶剂，用乙醚分散析出固体，再用混合溶剂重结晶，即得盐酸阿呋唑嗪(VI)。
2.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤②中所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷或四氢呋喃，优选二氯乙烷。
3.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤②中反应温度在25～40℃，优选35℃。
4.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤③中所述还原剂及溶剂组合为金属钠和无水乙醇，氢化铝锂和无水乙醚或乙硼烷和四氢呋喃，优选氢化铝锂和无水乙醚。
5.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤④中反应温度控制在25～35℃，优选30℃。
6.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤⑤中供氢体为氢气，甲酸或甲酸胺，优选甲酸胺。
7.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤⑤中催化剂为氢氧化钯或钯碳，优选钯碳。
8.根据权利要求1所述的一种制备喹唑啉类药物的改进工艺，其特征在于，步骤⑥中反应有机溶剂为乙醇，异丙醇，异戊醇或N，N-二甲基甲酰胺，优选异戊醇。
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CN113801069A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113801069A (zh) * 2020-06-15 2021-12-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物
CN113801069B (zh) * 2020-06-15 2024-03-15 鲁南制药集团股份有限公司 一种盐酸阿夫唑嗪中间体化合物
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