SK462000A3

SK462000A3 - Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicines containing them

Info

Publication number: SK462000A3
Application number: SK46-2000A
Authority: SK
Inventors: Georges Bashiardes; Jean-Christophe Carry; Michel Evers; Bruno Filoche; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date: 1997-07-17
Filing date: 1998-07-15
Publication date: 2000-06-12
Also published as: DK1001942T3; MXPA00000437A; DE69815854T2; HUP0004661A2; CZ290896B6; CN1264368A; JP4443033B2; AU745905B2; ZA986336B; US6288066B1; NO20000199D0; BR9810595A; PT1001942E; ATE243683T1; PL338147A1; CZ2000121A3; WO1999003841A1; NZ502279A; NO20000199L; IL134039A0

Description

Predložený vynález sa týka liečiv obsahujúcich ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I:

alebo jej stereoizoméry alebo jednu z ich solí, nových zlúčenín všeobecného vzorca I, ich stereoizomérov a ich solí a spôsobu ich prípravy.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde buď (A) R⁹ a R¹⁰ sú každý skupina -CH₂OH a buď (a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- *a .jeden zo substituentov R¹, R², R⁵ a R⁶ sú karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina -CHF, skupina -CH(NHR⁷)- alebo skupina -CH(OR⁸)- a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a r5 sú každý skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR⁷)- alebo skupina -CH(OR⁸)-, (c) R¹ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R²,

R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý predstavuje karbonylovú skupinu, metylénovú skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR⁷)alebo skupinu -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R⁵ a R⁶ sú každý skupina -CHOHt-, a -R²-R³- sú skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina, R⁹ je skupina -CH2F alebo skupina -CH2OH, R¹⁰ je skupina -CH2F alebo skupina -CH₂OH, R⁹ a R·¹·⁸ nie sú obidva skupina -CH₂OH,

H

R je atóm vodíka alebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar alebo skupina -CO-Het,

Q

R je alkylová skupina, skupina -alk-COOH alebo skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina,

Het je nasýtený alebo nenasýtený mono-, di- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci 1 až ·9. atómov uhlíka a jeden alebo ¹ , » I , viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka.

V predchádzajúcich a nasledujúcich definíciách alkylové skupiny a alkoxyskupiny alebo časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené a atómy halogénu sú atóm chlóru, atóm fluóru, atóm jódu a atóm brómu.

Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú asymetrické atómy uhlíka, vyskytujú sa v stereo!zomérnych formách.

Tieto rôzne stereoizomérne formy tvoria súčasť podľa predloženého vynálezu. Ďalej zlúčeniny, v ktorých je skupina -R²-R³skupina -CH=CH-, môžu existovať vo forme cis alebo trans izomérov; tieto formy tvoria tiež súčasť podľa predloženého vynálezu.

I , ,

Het je výhodne heterocyklus vybraný zo skupiny, ktorú tvoria 2-, 3- alebo 4-pyridylová skupina, imidazolylová skupina, tiazolylová skupina a oxazolylová skupina.

Inými slovami majú zlúčeniny všeobecného vzorca I nasledujúce vzorce:

kde R je karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina

-CHF-, skupina -CH(NHR⁷)- alebo skupina -CH(OR⁸), R⁷, R⁸, R⁹ a R¹⁰ majú rovnaký význam, ako je skôr uvedené, ich stereoizomérne formy a cis a trans formy zlúčenín obsahujúcich reťazec

CH=CH.

Výhodné liečivá sú také liečivá, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú najmenej jednu zlúčeninu vybranú z nasledujúcich zlúčenín:

1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4tetraol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Metyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Metyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Etyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Etyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután- ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] 5 bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol, t t

1-[5-(2R-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Etoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Etoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(2-Hydroxyetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(2-Hydroxyetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(Karboxymetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] * ¹ » , bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(Karboxymetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4

-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetra ol,

1-[5-(3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3Ŕ,4-tetraol,

I

1-[5-(3R-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Metyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Metyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Etyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután -ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután -ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután- ÍR, 2S,3R,4-tetraol,

1- [5-r (3S- (N-Acetyl) amino-2R, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lŔ,2S,3R;4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,

3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

I

1-[5-(3S-Etoxy-2S, 4-dihydroxybutyl) pyra'zin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol, ¹

1-[5-(3R-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-lR,3S,4R-trihydroxybutan-2-ón, ' , '

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2R,4-triol

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-fluórbután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-fluórbután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-aminobután-lR,2R,4-triol,

1-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R-(N-metyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-metyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-etyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-etyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-n-butyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-n-butyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-benzyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-acetyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-acetyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-butanoyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-butanoyl)aminobután-ÍR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-benzoyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-benzoyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R-metoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-metoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-etoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-etoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(2S-hydroxyetyl)oxy]bután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(2-hydroxyetyl) oxy] bután- ÍR, 2S, 4-triol ,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(karboxymetyl)oxy]bután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(karboxymetyl) oxy] bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -ÍR, 3R,4-trihydroxybutan-2-ón,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,3R,4-triol

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-fluórbután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-aminobután-lS,3S,4-triol, ,1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-metyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-metyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-etyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-etyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-n-butyl)ami10 nobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-n-butyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzyl)aminobután-lS,3S,4-triol, , , ¹ t

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutýl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-acetyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-acetyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-butanoyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-butanoyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzoyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzoyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-metoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-metoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-etoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5- (2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-etoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-ÍR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-ÍR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]bután-ÍR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(3-hydroxy-n11 propyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(karboxymetyl) oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(karboxymetyl) oxy] bután- ÍR, 3R, 4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-karboxy-npropyl)oxy]bután-ÍR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(3-karboxy-npropyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4-dihydroxybután-1,3-dión,

4-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluórbután-1,3S-<liol,

4-[5-(3S-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-difluórbután-1,3S-diol,

1- [5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-diaminobután-l,3S-diol,

1-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diaminobután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R, 4R-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S, 4S-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R, 4R-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol, · . ’ '

1-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybútyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-butaňoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dime toxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dime toxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dietoxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-dietoxybután-l,3S-diol,

1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di -n-butoxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di -n-butoxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -3-yl] -2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[Š-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl] -2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl] -2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl] -2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4-dihydroxy] -bután-1,2-dión,

4-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluórbután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Fluór-2S,4-dihydroxybutýl)pyrazin-2-yľ]-2S,4S-difluórbután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diaminobután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diaminobután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R, 4R-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R, 4R-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S, 4S-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4- [5- (3S- (N-Benzoyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] 14

-2S,4S-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-dimetoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-dimetoxybután-1,3S-diol, ‘

4-[5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dietoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-dietoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di-n-butoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di-n-butoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-l,3S-diol,

4- [5-(3S-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-l,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di [ (3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4- [5-(3R-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S, 4S-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

4-Fluór-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3S-triol,

1-[5-(4-Fluór-2S,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,-3R,4-tetraol a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

Zvlášť výhodné sú liečivá, ktoré ako aktívnu zložku obsahujú najmenej jednu zlúčeninu vzorca I, kde:

buď (A) R⁹ a R¹⁰ obidva sú skupina -CH₂OH a buď >

(a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- a jeden zo substituentov R¹, R², R^ a R⁸ je skupina -CHF alebo skupina -CH(OR⁸) a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je skupina -CH(OR⁸), (c) R¹ a R⁸ je skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý je skupina -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R⁵ a R⁶ je každý skupina -CHOH- a -R²-R³- je skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ je každý skupina -CHOH, R³ je metylénová skupina, R⁹ je skupina -CH2OH, R¹⁸ je skupina -ch2f,

R⁸ je alkylová skupina, ich stereoizoméry, cis a trans formy zlúčenín, kde skupina -R²-R³- je skupina -CH=CH- a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganipkými alebo organickými kyselinami. ,

I

Ešte výhodnejšie liečivá obsahujú ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu vzorca I vybranú z nasledujúcich zlúčenín:

1-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S, 4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]bután-1R-2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3R-metoxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

4- [5- (3R,4-Dihydroxy-2S-metoxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R,4R-dimetoxybután-1,2-diol,

4-Fluór-l-[5-(2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,-2S,3R-triol a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

Zlúčeniny vzorca A:

sú známe (Carbohydr. Res., 77, 205 (1979), ale nie je u nich opísaná žiadna farmakologická aktivita.

Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ich stereoizoméry a ich soli sú nové a ako také tvoria súčasť vynálezu.

Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú uvedené v zozname výhodných liečiv s výn'imkou zlúčeniny vzorca (A) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁹ a R¹⁸ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a R³ buď reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ reprezentuje karbonylovú skupinu a ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok; alebo R¹ a R⁶ reprezentuje -CHOH-zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje karbonylovú skupinu; alebo R a R každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý reprezentuje karbonylovú skupinu; je možné pripravié oxidáciou derivátu vybraného zo zlúčenín vzorcov:

M (III)

(VI) (VII)

kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok; alebo stereoizomérov týchto derivátov a následnou deprotekciou hydroxylových skupín.

Výhodné trialkylsilylové, alkyldifenylsilylové alebo dialkylfenylsilylové zvyšky sú trimetylsilylový, t-butyldifenylsilylový a dimetylfenylsilylový zvyšok. Oxidačné reakcie sa uskutočňujú akýmkoľvek známym spôsobom ’ oxidácie alkoholov, najmä ale spôsobmi opísanými v D. Swern a ďalší, Synthesis, 165 (1981) a T. T. Tidwell, Synthesis, 857 (1990). Táto oxidácia sa výhodne uskutočňuje v dimetylsulfoxide v prítomnosti oxalylchloridu a trietylamínu pri teplote -78°C až 0°C.

Odstránenie ochranných hydroxylových skupín sa uskutočňuje akýmkoľvek známym spôsobom na odstránenie ochranných skupín, ale najmä metódami opísanými v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley, Interscience Publication (1991) alebo S. V. Ley a ďalší, Tetrahedron, 46, 4995 (1990). Výhodne sa pri tom používa trifluóroctová kyselina pri teplote 0°C až 100°C, alebo tetra(n-butyl)amóniumfluorid v tetrahydrofuráne pri teplote 25°C.

Zlúčeniny vzorcov (II) a (III) je možné získať reakciou 2,2-dimetoxypropánu s 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazínom alebo jedným z jeho stereoizomérov a separáciou derivátov (II) a (III).

Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje za reakčných podmienok opísaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991) . Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny ako je paratoluénsulfónová kyselina, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote 0°C až 100°C.

Zlúčeniny vzorca (IV) a (V) je možné získať reakciou 2,2-dimetoxypropánu s 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazínom, s predchádzajúcim chránením koncových hydroxylových skupín reťazcov trialkylsilylchloridom alebo alkyldifenylsilylchloridom alebo dialkylfenylsilylchloridom; alebo stereoizomérov týchto zlúčenín a následnou separáciou zlúčenín vzorca (IV) a (V).

Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje za reakčných podmienok opísaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publicace (1991). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny áko je paratoluénsulfónová kyselina, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote 0°C až 100°C.

Chránenie koncových hydroxylových skupín reťazcov sa všeobecne uskutočňuje za reakčných podmienok opísaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publication (1991). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v pyridíne pri teplote 0°C až 30°C.

Zlúčeniny vzorca (VI) a (VII) je možné získať reakciou benzaldehydu, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, alebo dialkylacetálového derivátu benzaldehydu, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované aspoň jedným alkoxylovým zvyškom (napríklad benzaldehyddimetylacetal); s 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,41

-trihydroxybutyl)pyrazínom alebo'jedným z jeho stereoizomérov.

Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje za podmienok opísaných v R. S. Colman a ďalší, J. Org. Chem., 57, 3732 (1992). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kyseliny, ako je D-gáforsulfónová kyselina, v inertnom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, pri teplote 0°C až 100°C.

Zlúčeniny (VIII) a (IX) je možné získať reakciou 1,3-dichlór-1,1,3,3-tetraalkyldisiloxánu alebo 1,3-dichlór-1,1,3,3tetrafenyldisiloxánu; alebo dialkylsilylbischloridu alebo dialkylsilyl-bis-trifluórmetánsulfonátu alebo difenylsilylbischloridu alebo difenylsilylbis-trifluórmetánsulfonátu; s 2-(l,

2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazínom alebo jedným z jeho stereoizomérov, všeobecne v podmienkach opísaných v T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley-Interscience Publicace (1991). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v pyridíne v prítomnosti l,3-dichlór-l,l,3,3-tetraizopropyldisiloxánu alebo diizopropylsilylbis(trifluórmetánsulfonátu), pri teplote 0°C až 30°C.

2-(1,2,3,4-Tetrahydroxybutyl)-5-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazín a jeho stereoizoméry' je možné získať buď z jednej alebo dvoch aminoaldóz OHC-CH(NH2)-(CHOH)3-CH^OH alebo v kyslom prostredí, konkrétnejšie v prostredí octovej kyseliny; reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote 15°C až 100°C; alebo z jednej alebo z dvoch ketóz HOCH2-CO-(CHOH)β-ΟΕ^ΟΗ alebo z niektorého z ich stereoizomérov, reakciou s mravčanom amónnym, výhodne pri teplote 15°C až 100°C a výhodne vo vodnom prostredí.

Aminoaldóza OHC-CH(NH₂)-(CHOH)₃-CH₂OH a jej stereoizoméry sú komerčne dostupné, alebo ich je možné pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných napríklad:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), ktorý pozostáva z prevedenia aldehydickej funkcie zodpovedajúcej aldózy na nitroetylénovú skupinu s použitím nitrometánu v zásaditom prostredí (napríklad etoxid sodný), následným podrobením zísl,i ť kaného produktu pôsobeniu nasýteného vodného roztoku amoniaku pri teplote 20°C až 30°C, vodného roztoku Ba(OH)₂ pri teplote 20°C až 30°C, a nakoniec zriedenej kyseliny sírovej (10 až 15 %) pri teplote 20°C a 30°C, (b) The Amino Sugar, R. W. Jeanlozi Academic Press, New York, 1969, strana 1, alebo The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, diel IB, 1980, strana 664, ktorý pozostáva z prevedenia aldehydickej funkcie zodpovedajúcej aldózy na iminoskupinu primárneho aromatického amínu (napríklad anilínu) a následnej postupnej reakcii s kyanovodíkovou kyselinou pri teplote 0°C až 20°C, a potom vodíkom v prítomnosti paládia v rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán) alebo alifatický alkohol (napríklad etanol alebo metanol), pri teplote 20°C až 50°C.

Ketóza HOCH₂-CO-(CHOH)₃-CH₂OH a jej stereoizoméry sú komerčne dostupné, alebo ich je možné pripraviť aplikáciou alebo adaptáciou postupov opísaných napríklad v:

a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), ktorý pozostáva z reakcie zodpovedajúcej aldózy buď so zásadou ako je hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridín alebo chinolín, alebo s kyselinou ako je kyselina sírová, vo vodnom roztoku alebo v čistej fáze, pri teplote 20 až 50°C,

b) Tetrahedron Asymmetry, 7 (8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118 (33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60 (13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33 (3'6), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113 (17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100 (5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992), ktoré pozostávajú napríklad z kondenzácie buď hydroxypyruvaldehydu, 1,3-dihydroxyacetónu, 1,3-dihydroxyacetónmonofosfátu alebo hydroxypyro22 hroznovej kyseliny s 2-hydroxyacetaldehydom, ktorý je substituovaný v polohe 2 a ktorý je prípadne opticky čistý; prípadne v prítomnosti enzýmu ako je transketoláza. Táto reakcia sa všeobecne uskutočňuje vo vodnom roztoku pri teplote 20 až 50°C, prípadne v prítomnosti zásady (napríklad hydroxid sodt ný), chlorid bárnatý, chlorid horečnatý alebo chlorid zinočnatý. Deriváty s 2-hydroxyacetaldehydickou skupinou sú komerčne dostupné, alebo ich je možné pripraviť z aldóz aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v P. Collins a R. Ferrier, Monosaccharidies, Their Chemistry and Their Rols in Natural Products, J. Wiley (1995), a M. Bois, Carbohydrate Building Blocks, J. Wiley (1996).

Zodpovedajúce aldózy a ich stereoizoméry sú komerčne dostupné alebo ich je možné získať z:

a) komerčne dostupných aldóz: epimerizáciou pomocou aplikácie alebo adaptácie spôsobov opísaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958), najmä v zásaditom prostredí, pôsobením zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05 %) , pri teplote 20 až 40°C;

- predĺžením reťazca epimerizáciou pomocou aplikácie alebo adaptácie spôsobov opísaných v The Carbohydrátes, W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, diel IA, 133 (1972), a najmä tvorbou kyánhydrínov východiskových aldóz (napríklad reakciou s kyanidom sodným vo vodnom roztoku pri teplote 10 až 30°C v prítomnosti hydroxidu sodného, pri teplote 10 až 30°C ' I I ' a pH 9), následnou hydrolýzou nitrilovej funkcie a teda prípravou zodpovedajúcej kyseliny aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v Organic Synthesis, diel I, strana 436 a diel III, strana 85 (napríklad s použitím koncentrovanej sírovej alebo chlorovodíkovej kyseliny vo vodnom roztoku pri teplote 20°C až teplote varu reakčnej zmesi); a následnou redukciou karboxylovej funkcie na zodpovedajúci aldehyd aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), najmä s použitím borohydridu alkalického kovu (napríklad nátriumborohydridu), vo vodnom roztoku pri teplote

20°C až teplote varu reakčnej zmesi,

- skrátením reťazca aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, diel IB, 1980, strana 929 alebo Chem. Per., ’ t

83, 559 (1950) a najmä konverziou aldehydickej funkcie aldózy na zodpovedajúci hydroxylamín aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v Organic Synthesis, diel II, strana 314 (napríklad s použitím hydroxylamínhydrochloridu vo vodnom roztoku v prítomnosti zásady ako je uhličitan sodný pri teplote 20 až 50°C) a následnou reakciou s 3,4-dinitrofluórbenzénom v prítomnosti oxidu uhličitého a zásady ako je hydrogenuhličitan sodný vo vodnom roztoku alifatického alkoholu (napríklad izopropylalkohol) pri teplote 50 až 80°C,

b) zodpovedajúcich alylalkoholov aplikáciou alebo adaptáciou spôsobov opísaných v Science, 220, 949 (1983) a najmä s použitím t-butylhydroperoxidu v prítomnosti titaničitého komplexu ako je komplex izopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartarátu (napríklad dietyltartarátu), a následnou reakciou s tiofenolátom sodným, parachlórperbenzovovou kyselinou v acetánhydride, a diizopropylalumíniumhydridom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ zvyškov reprezentuje metylénový zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok; alebo R?^- a R⁶ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok ä R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje metylénový zvyšok; alebo R² a R^ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok a R¹, R³, R⁴ a R⁶ každý reprezentuje metylénový zvyšok; je možné pripraviť kondenzáciou alkyl alebo fenylchlórtionokarbonátu s derivátom vzorca (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (IX), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok, alebo stereoizomérov týchto de24 rivátov, následnou redukciou získaného produktu a deprotekciou hydroxylových skupín.

Kondenzácia a redukcia sa všeobecne uskutočňuje podľa reakčných podmienok opísaných v D. H. R. Barton, J. Chem. Soc., Perkin I, 1574 (1975) a H.' Paulsen ’a ďalší, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). Kondenzácia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) alebo éter (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán), v prítomnosti akceptora kyseliny ako je organická zásada ako pyridín alebo 4-dimetylaminopyridín, pri teplote 20°C. Redukcia sa uskutočňuje tributylcínhydridom a azobis-2-metylpropionitrilom v inertnom rozpúšťadle ako je aromatické rozpúšťadlo (napríklad benzén alebo toluén), pri teplote 80°C až 110°C. Deprotekcia sa uskutočňuje, ako je uvedené skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde buď (A) R⁹ a r!0 každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a buď R³reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ reprezentuje -CHF- zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok, alebo R¹ a R⁶ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje -CHF- zvyšok, alebo R² a R⁵ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R^ sú rovnaké a každý reprezentuje -CHF- zvyšok, alebo ' , * I (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a r6 každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R¹reprezentuje metylénový zvyšok, R⁹ reprezentuje zvyšok -CH2F alebo -CH2OH zvyšok, R¹® reprezentuje zvyšok -CH2F alebo -CH₂OH zvyšok, R⁹ a R¹⁰ nie sú obidva -CH₂OH zvyšok, je možné pripraviť fluoráciou derivátu vzorca (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (IX), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne subs25 tituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok, alebo stereoizomérov týchto derivátov a následnou deprotekciou hydroxylových skupín.

Ako zmes so zlúčeninami pripravenými z intermediátu (IV) sa získajú zlúčeniny, kde R¹, R², R⁴, R⁵ a ‘R⁶ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R¹ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁹reprezentuje -CH2F alebo -CH2OH zvyšok, R¹⁰ reprezentuje -CH2F alebo -CH₂OH zvyšok, ale R⁹ a R¹⁸ nie sú obidva -CH₂OH zvyšok.

Fluorácia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v W. J. Middleton, J. Org. Chem., 40, 574 (1975). Fluorácia sa výhodne uskutočňuje dialkylaminosulfidtrifluoridom (napríklad dietylaminosulfidtrifluoridom) v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) alebo éter (napríklad tetrahydrofurán), pri teplote -78°C až 20°C. Deprotekcia sa uskutočňuje, ako je uvedené skôr.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁹ a R¹⁸ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a buď R reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ zvyškov reprezentuje -CH(NHR⁷)- zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok alebo a R⁸ každý reprezentuje -CHOHzvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje -CH(NHR⁷)- zvyšok alebo R² a R⁵každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok , a R¹, R⁴ a R⁸ sú rovnaké a každý reprezentuje -CHÍNHR')- zvyšok, je možné pripravit redukciou derivátov vzorcov:

(IXa) kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, Rc reprezentuje alkyl alebo fenylový zvyšok a Rd reprezentuje azidový zvyšok; alebo stereoizomérov týchto derivátov, prípadne nasledovanou reakciou s derivátom vzorca HalR⁷, kde R⁷ má rovnaký význam ako vo všeobecnom vzorci I okrem vodíka, a Hal reprezentuje atóm halogénu; a následnou deprotekciou hydroxylových skupín.

Redukcia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakcia sa výhodne uskutočňuje buď vodíkom v prítomnosti katalyzátora ako je paládium, v inertnom rozpúšťadle ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metanol), pri teplote 20°C; alebo hydridom alkalického kovu ako je nátriumborohydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter), pri teplote -78°C až 100°C.

Reakcia so zlúčeninou HalR sa všeobecne uskutočňuje za reakčných podmienok opísaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady ako je amín (trialkylamín, ako je trietylamín, alebo pyridín), alebo organokovovej zásady, ako je dialkylamid alkalického kovu (napríklad sodíka alebo lítia) alebo hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný), alebo anorganickej zásady ako. je hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo draselný) , v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán), alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metanol alebo etanol), chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán), dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid, pri teplote 0°C až teplote varu reakčnej zmesi.

Deprotekcia sa uskutočňuje, ako je opísané skôr.

Deriváty vzorca (Ila), (IHa), (IVa) , (Va) , (Via), (Vila), (VlIIa) a (IXa), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, Rc reprezentuje alkyl alebo fenylový zvyšok a Rd reprezentuje azidový zvyšok,' a ich stereoizoméry je možné získať reakciou azidu alkalického kovu (výhodne sodíka) s derivátom vzorca (Ila), (IHa), (IVa), (Va) , (Via), (Vila), (VlIIa) alebo (IXa), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, Rc reprezentuje alkyl alebo fenylový zvyšok a Rd reprezentuje -OSO₂-Re zvyšok, kde Re reprezentuje metyl, trifluórmetyl alebo 4-metylfenylový zvyšok, alebo so stereoizomérmi týchto derivátov.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v A. C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218 (1972). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle ako je dimetylformamid pri teplote 0°C až 100°C.

Deriváty vzorca (Ila) , (IHa) , (IVa) , (Va) , (Via) , (Vila), (VlIIa) alebo (IXa), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, Re reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok a Rd reprezentuje -OSO₂-Re zvyšok, a ich stereoizoméry je možné pripraviť reakciou ClSO₂Re alebo (ReSO₂)₂O derivátov, kdé Re má význam uvedený skôr; s derivátmi vzorcov (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) alebo (IX), kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Re reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok; alebo stereoizoméry týchto derivátov.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v A. C. Richardson, Methods Carbohydr. Chem., 6, 218, (1972) a H. Paulsen, Liebigs Ann. Chem., 735 (1992). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán), v prítomnosti organickej zásady ako je pyridín, pri teplote -20°C až 20°C.

* ' 1

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a buď R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ zvyškov reprezentuje -CH(OR⁸)- zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok alebo R¹ a R⁸ reprezentuje -CHOH- zvyšok, R⁸reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje -CO(OR⁸)- zvyšok, alebo R² a R⁸ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý reprezentuje -CH(OR⁸)- zvyšok; je možné pripraviť reakciou derivátov (II), (III), (IV), (V) , (VI), (VII), (VIII) alebo (IX) alebo stereoizomérov týchto deQ Q rivátov so zlúčeninou HalR , kde R má význam uvedený pri všeobecnom vzorci I.

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti organickej zásady ako je amín (trialkylamín ako je trietylamín alebo pyridín), organokovovej zásady ako je dialkylamid alkalického kovu (napríklad lítiumdiizopropylamid) alebo hydrid alkalického kovu (napríklad hydrid sodný); alebo anorganickej zásady (hydroxid alkalického kovu - napríklad hydroxid sodný alebo draselný); v inertnom rozpúšťadle ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dietyléter), alifatický alkohol (napríklad metanol alebo etanol), chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán), dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid; pri teplote 0°C až teplote varu reakčnej zmesi.

Deprotekcia sa uskutočňuje ako už bolo uvedené.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R¹, R⁴, R⁸ a R⁸ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok a -R²-R³- zvyšok, je možné pripraviť dehydratáciou derivátu všeobecného vzorca Ha, kde Rd re30 prezentuje -OH skupinu alebo -OSO₂-Re, kde Re reprezentuje metylový zvyšok, trifluórmetylový zvyšok alebo 4-metylfenylový zvyšok, alebo stereoizoméru tohto derivátu a následnou deprotekciou hydroxylových skupín.

» ¹ l ,

Reakcia sa všeobecne uskutočňuje v podmienkach opísaných v R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publications (1989). Reakcia sa výhodne uskutočňuje organickou zásadou ako je amín (trialkylamín ako je trietylamín, alebo 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én), organokovová zásada (alkoxid alkalického kovu ako je etoxid sodný) alebo dialkylamidom alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy (napríklad lítiumdiizopropylamid); alebo anorganickou zásadou ako je hydroxid alkalického kovu (napríklad hydroxid sodný alebo draselný) ; v inertnom rozpúšťadle ako je alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka (napríklad metanol alebo etanol), éter (napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán), chlórované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán) alebo dimetylformamid; pri teplote 0°C až teplote varu reakčnej zmesi. Túto reakciu je možné uskutočniť tiež v podmienkach opísaných v O. Mitsunobu, Synthesis, strana 1 (1981). Reakcia sa výhodne uskutočňuje v organickom prostredí inertného rozpúšťadla ako je éter (napríklad dietyléter alebo tetrahydrofurán), v prítomnosti trialkylfosfínu (napríklad trifenylfosfinu) a dialkylazodikarboxylát (napríklad dietylazokarboxylátu), pri teplote 0°C až teplote varu reakčnej zmesi. Zo zodpovedajúcich stereoizomérov jednotlivých intermediátov II, III, IV, V, VI, VII, VIII alebo IX sa získajú jednotlivé stfereoizoméry zlúčeniny všeobecného vzorca I. Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že na zabránenie vedľajším reakciám môže byť nevyhnutné, na uskutočnenie skôr opísaných spôsobov podľa predloženého vynálezu, použiť ochranné skupiny pre aminoskupiny, hydroxylová a karboxylové funkčné skupiny. Tieto skupiny je možné odstrániť bez ovplyvnenia zvyšku molekuly. Príkladom ochrannej skupiny aminovéj funkcie (ktorú je možné regenerovať jódtrimetylsilánom) sú t-butylová skupina alebo metylkarbamáty. Príkladom ochrannej skupiny hydroxylovej funkcie sú trialkylsilylová (napríklad trietylsilylová) alebo benzylová skupina. Príkladom ochrannej skupiny karboxylovej funkcie sú estery (napríklad metoxymetylester, tetrahydropyranylester alebo benzylester), oxazoly a 2-alkyl-l,3-oxazolíny. Ďalšie vhodné ochranné skupiny, ktoré je možné v týchto postupoch využiť, sú opísané v W. Greene a ďalší, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, 1991, John Wileý & Sons, a P. J. Kocienski, Protecting Groups, Thieme Verlag (1994).

Reakčné zmesi získané v rôznych skôr opísaných postupoch sa spracovávajú bežnými fyzikálnymi (napríklad odparenie, extrakcia, destilácia, chromatografia alebo kryštalizácia) alebo chemickými (napríklad tvorba solí) metódami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I je možné prípadne previesť na adičné soli anorganických alebo organických kyselín, a to pôsobením týchto kyselín v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol a ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce kyslé zvyšky je možné známymi postupmi previesť na soli kovov alebo adičné soli dusíkatých zásad. Tieto soli je možné získať pôsobením kovovej zásady (napríklad alkalickej zásady alebo zásady kovu alkalickej zeminy), amoniaku, amínov alebo solí amínov na zlúčeniny všeobecného vzorca I v rozpúšťadle. Soli ktoré vzniknú sa izolujú obvyklými metódami.

Soli tiež tvoria súčasť vynálezu. Príklady farmaceutický upotrebiteľných solí sú adičné soli anorganických alebo organických kysélín (ako je octan, propionán, sukcinát, benzoán, fumarán, maleán, šťavelan, metánsulfonán, izotionán, teofylínoctan, salicylan, metylén-bis-S-oxynaftoán, hydrochlorid, síran, dusičnan a fosforečnan), soli alkalických kovov (sodíka, draslíka alebo lítia) alebo kovov alkalických zemín (vápnika alebo horčíka), amónne soli alebo soli dusíkatých zásad (etanolamín, trimetylamín, metylamín, benzylamín, N-benzyl-p-fenetylamín, cholín, arginín, leucín, lyzín alebo N-metylglukamín).

Vynález ilustrujú nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad l

K 349 mg 2-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yletyl]-5-[2,22^{1 *},2¹-tetrametyl- [4R,4'R]bi [ [1,3]dioxolanyl]-5S-yl]-pyrazínu sa pridá 50 cm³ 80 % vodného roztoku trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C 4 hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C sa zvyšný olej •J prevedie do 10 cm toluénu a znova sa zahustí pri rovnakých podmienkach. Získaný olej sa prevedie do 2 cm³ absolútneho etanolu a na 2 hodiny sa umiestni do ľadového kúpeľa. Získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, presaje vzduchom a potom sa vysuší v exsikátore za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 25°C. Získa sa béžová pevná látka, ktorá sa prekryštalizuje zo zmesi voda/absolútny etanol (1:8 objemovo). Kryštály sa odfiltrujú na frite, premyjú 0,2 cm³ absolútneho etanolu, prešajú vzduchom a potom sa vysušia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 158 mg 1-[S-(3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-bután-lR,2S,3R,4-tetraolu vo forme kryštalického prášku farby slonovej kosti s teplotou topenia 171°C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm): 1,63 a 1,88 (2 mt, každý 1H, 5S CH₂), 2,79 a 2,86 (2 mt, každý 1H, 5a CH₂), od 3,20 do 3,70 (mt, 7H, 2S CH, 2t CH, 5t CH, 2δ CH₂ a 5δ CH₂O), 4,38 a 4,51 (široký t a t, J=6 Hz, každý 1H, OH na 2δ a ΟΗ5δ), 4,43 (d, J=7,5 Hz, 1H, OH), 4,58 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,65 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,95 (široký d, J=6 Hz, 1H, 2a CH), 5,31 (d, J=6 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (s, 1H, CH na 6), 8,63 (s, 1H, CH na 3) ;

a_D ²⁰ = -55,9° ± 1,5 (c=0,36, voda)

2-[2,2-Dimetyl-[1,3]dioxalan-4R-yletyl] -5-[2,2,2¹,2'-tetrametyl- [4R,4'R]-bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl]pyrazín sa pripra33 ví podľa nasledujúceho postupu: roztok 1,1 cm³ tributylcínhydridu a 13 mg 2,2'-azobis-2-metylpropionitrilu v 14 cm³ toluénu sa pod argónom pridá k roztoku 0,72 g 1S-2, 2-dimetyl- [1,3]-dioxolan-4R-yl-2- [5-(2,2,2¹,2'-tetrametyl-[4R, 4 ’R] -bis[[1,3]dióxolanyl]-5S-yl) pyrazin-2-yl] etylfenyltionokarbonátu v 56 cm³ toluénu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu 80°C počas minút a potom do varu na teplotu asi 110°C počas 70 hodín.

Po filtrácii cez filtračný papier sa zmes zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Zvyšný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fác za etylacetát/cyklohexán (1/4 objemovo), tlak asi l,5xl0³ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 0,36 g 2-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yletyl]-5-[2,2,2' ,2'-tetrametyl-[4R, 4 ¹ R] bi [ [1, 3] dioxolanyl]-5S-yl] pyrazínu vo forme žltého oleja (Rf=0,5; tenkovrstvová chromatografia; mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (l/l objemovo).

1S-(2,2-Dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2'2¹-tetrametyl- [4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]etylfenyltionokarbonát sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 2 cm³ pyridinu, 0,021 g 4-dimetylaminopyridínu a 0,35 cm³ fenylchlórtionokarbonátu sa postupne pridá k roztoku 0,72 g 1S- (2,2-dimetyl - [1,3] dioxolan-4R-yl) -2 - [S- (2,2,2 ' , 2 ' - tetrametyl- [4R, 4 ¹ R] bi [ [1,3] dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2-yl] etanolu v 50 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C *2 Q počas 1 dňa a potom sa zriedi zmesou 20 cnr vody a 20 cm dichlórmetánu. Po oddelení vrstiev sa organická fáza trikrát premyje 20 cm³ vody, vysuší sa síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45°C. Zvyšný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0, 045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/4 objemovo), tlak 1,5 x 10⁸ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 0,74 g 1S-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R- -yl)-2-[5-(2,2, 2 ', 2'-tetrametyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl] etylfenyltionokarbonátu vo forme žltého oleja (Rf=0,2; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylace34 tát/cyklohexán (1/4 objemovo)).

1S (2,2-Dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[5-(2,2,2',2'-tetrametyl- [4R, 4 ’R] bi [ [1,3] dioxolanyl] -5S-yl)pyrazin-2-yl] etanol sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 81 cm³ 2,2-dimetoxyprppánu a potom 0,3 g para-tôluénsulfónovej kyseliny sa za miešania pridá k roztoku 10 g deoxyfruktozazínu v 250 cm³ dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 20 hodín, potom sa pridá 10 cm³ 2,2-dimetoxypropánu a miešanie pokračuje ďalšie 3 hodiny. Zmes sa potom 21 hodín zohrieva na teplotu 50°C. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C sa zvyšný olej rozpustí v 300 cm³ dichlórmetánu a dvakrát sa premyje 100 cm³ 5 % vodného hydrogenuhličitanu sodného a potom dvakrát 200 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C. Získaný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/1 objemovo), tlak 1,5 x 10^ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 5,2 g lS-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl) -2-[5-(2,2,2' ,2'-tetrametyl-[4R, 4 ' R] bi [ [1,3] dioxolanyl]-5S-yl) pyrazin-2-yl]-etanolu vo forme bielej pevnej látky a 2,4 g rovnakého produktu s nižšou čistotou, ktorý sa prekryštalizuje zo zmesi voda/absolútny etanol (5/1 objemovo). Tým sa získa 0,6 g 1S-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2 -[5-(2,2,2',2'-tetrametyl-[4R,4’R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl) pyrazin-2-yl] etanolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 74°C.

I * i ¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm): 1,04, 1,20, 1,28, 1,33 a 1,44 (5s, 3H, 3H, 3H, 3H a 6H, čo je 6 CH₃ skupín), 2,79(dd, J=13 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,06 (dd, J=13 a 2,5 Hz, 1H, druhý vodík 5a CH₂), 3,79 (nerozlíšený pík, 1H, 5S CH), od 3,80 do 3,90 (mt, 2H, 1H, 2δ CH₂ a 1H 5δ CH₂) , 3,91 (mt, 1H, 5t CH), 4,00 (t,J=7 Hz, 1H, druhý H 5δ CH₂) , 4,06 (t,J=7,5 Hz, 1H, druhý H 2δ CH₂), 4,28 (mt, 1H, 2t CH), 4,33 (t, J=7 Hz, 1H, 2S CH), 4,99 (d, J=7,5 Hz, 1H, 2 (x CH)), 5,07 (široký d, J=5 Hz, 1H, -OH na 5β) , 8,54 (s, 1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = + 6,7° ± 1,1 (c=0,5, dichlórmetán);

Rf=0,36; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán 1/1 objemovo.

Z tejto kolóny sa izoluje vo forme žltého oleja tiež 1,4g 2,2-dimetyl-4S-[5-(2,2,2¹,2'-tetrametyl-[4R,4¹ R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-ylmetyl] -[1,3]dioxan-5R-olu.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm): 0,95, 1,18, 1,28 a 1,44 (4 s, 3H, 6H, 3H a 6H, 6 CH₃ skupín), 2,83 (dd, J=13 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂) , 3,29 (dd, J=13 a 2,5 Hz, 1H, druhý H 5a CH₂), od 3,30 do 3,40 (mt, 1H, 5r CH), 3,53 (t, J=ll Hz, 1H, 1H 5δ CH₂), 3,74 (dd, J=ll a 5,5 Hz, 1H, druhý H 5δ CH₂), 3,84 (dd, J=9 a 4 Hz, 1H, 1H 2δ CH₂), od 3,95 do 4,15 (mt, 2H, druhý H 2δ CH₂ a 5E CH), od 4,20 do 4,35 (mt, 2H, 2S CH a 2t CH), 4,98 (d, J=7 Hz, 1H, 2a CH), 5,20 (d, J=6 Hz, 1H, OH na

5τ) , 8,53 (s, 1H, =CH na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

α^²θ = -23,8° ± 1,1 (c=0,5, dichlórmetán);

Rf = 0,28; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán 1/1 objemovo.

Deoxyfruktozazín je možné pripraviť podľa K. Sumoto a ďalší v Chem. Farm. Bull., 39, 792 (1991).

t

Príklad 2

K 0,72 g 2- (2,2,2¹,2¹-tetra-metyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl] -5S-yl)-S- (2- [2,2-dimetyl-[1,3] dioxolan-4S-yl]-E-etenyDpyrazínu sa pridá 100 cm³ 80 % vodného roztoku trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 2,5 hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C sa hnedý zvyšok prevedie do zmesi 10 cm³ etanolu a 1 cm³ vody a prekryštalizuje sa. Získaná zrazenina sa odfil36 truje na frite, premyje chladnou zmesou rovnakého zloženia, prešaje vzduchom, a potom sa vysuší v exsikátore za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C. Tým sa získa 200 mg 1-[5-(3S,4-dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R, 4-tetraolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 192°C.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg (mt, 3H, 1H 2b CH₂O a 5δ CH₂O), od H 2b CH₂O, 2S CH a 2t CH), 4,23 J=6 Hz, 1H, OH na 2a), 4,46 (d,

J=4 Hz, 1H, OH), 4,75 (t, J=6 Hz, d, J=6,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,12 (d, (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 6,74 =CH), 6,91 (dd, J=16 a 4,5 Hz, 1H, na 6), 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

(mt, 1H, 5t J=7 Hz, 1H, δ v ppm): od 3,20 do 3,50 3,55 do 3,70 (mt, 3H, druhý CH), 4,39 (t, OH), 4,66 (d,

1H, OH na 5δ), 4,96 (široký J=5 Hz, 1H, OH na 5τ), 5,34 (široký d, J=16 Hz, 1H, 5a 5S =CH), 8,58 (s, 1H, =CH a_D ²⁰ = -29,70 ± 1,0 (c = 0,5, voda)

2-(2,2,2¹, 2'-Tetrametyl-[4R,4'R] bi[[1,3]-dioxolanyl)-5S-yl)-5-(2-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl] -E-etenyl)pyrazín sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 132 mg sukcínimidu a 340 mg trifenylfosfínu sa postupne pridá k roztoku 0,5 g 1S-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2-[S-(2,2,2',2'-tetrametyl- [4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]etanolu v 9,6 cm³ tetrahydrofuránu. Potom sa po kvapkách pridá 40 % roztok dietylazodikarboxylátu v toluéne (0,62 cm³) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 4 hodín, na konci ktorých sa pridá, ešte 396 mg sukcínimidu, 1,02 g trifenylfosfínu a 1,87 cm³ 40 % roztoku dietylazodikarboxylátu v toluéne. Zmes sa mieša 48 hodín, zahustí sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45°C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/4 potom 1/2,3 objemovo), tlak 1,5 x 10^ Pa. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45°C. Tým sa získa 340 mg 2-(2,2,2',2'-tetrametyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2-[2,2-dimetyl [l,3]dioxolan-4S-yl]E-etenyl)pyrazínu vo forme viskózneho belavého oleja (Rf=0,7; tenkovrstvová chromatografia na šili37 kagéli; eluent etylacetát).

Príklad 3

K 0,45 g 2-(2,2,2 ', 2 '-tetrametyl-[4R,'4'R] bi [ [1,3] dioxolanyl)-5S-yl]-5-(2S-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-metoxy-. etyl)pyrazínu sa pridá 62 cn? 80 % vodného roztoku trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 2 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 65°C sa zvyšný hnedý olej trikrát odparí s éterom a potom sa znova zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45°C. Zvyšok sa prevedie do 4 cn? etanolu a prekryštalizuje. Získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, premyje etanolom, presaje vzduchom a potom sa vysuší za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 100 mg 1-[5-(2S-metoxy-3R,4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-lR, 2S, 4-tetraolu vo forme béžového kryštalického prášku s teplotou topenia 144°C.

^•H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm): 2,92 a 3,02 (2 dd, J=14 a 8 Hz a J=14 a 4 Hz, každý 1H, 5a CH₂), 3,14 (s, 3H, OCH₃ na 5S), od 3,30 do 3,50 a od 3,50 do 3,60 (2 mts, 2H a 6H, 2S CH, 2r CH, 2δ CH₂O, 5S CH, 5t CH a 5δ CH₂O), 4,39 a 4,53 (2 t, J=5,5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,45 (d, J=7,5 Hz, 1H, OH), 4,65 (široký d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,70 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,95 (d, J=6,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,31 (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,43 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,65 (široký s, 1H, =CH na 3) i ',

- [2,2,2',2'-Tetrametyl-[4R,4'R]bi([1,3]-dioxolaňyl]-5S-yl) -5- (2S- [2,2-dimetyl- [1,3] dioxolan-4R-yl] -2-metoxyetyl)pyrazín sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: suspenzia 104 g hydridu sodného (60 % v oleji) v 5 cm³ dimetylformamidu sa pridá k roztoku 1,0 g 1S-(2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl)-2- [5-(2,2,2',2'-tetrametyl[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolaňyl]-5S-yl)-pyrazin-2-yl]etanolu v 5 cm³ dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 30 minút a potom sa pridá 0,15 cm³ metyljodidu. Zmes sa mieša 48 hodín, potom sa pridá 25 cm³ vody a 25 cm³ etylacetátu a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 25 cm³ etylacetátu a organické extrakty sa spoja, vysušia síranom horečnatým a potom sa zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cýklohexán (1/2,3 objemovo). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Tým sa získa 0,45 g 2-(2,2,2¹,2'-tetrametyl- [4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2S-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-metoxyetyl)pyrazínu vo forme béžovej pevnej látky (Rf=0,6; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán (1/1 objemovo).

Príklad 4

K 0,58 g 2-(2,2,2',2'-tetrametyl-[4R,4'R]bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluóretyl)-pyrazínu sa pridá 100 cm³ vodného 80 % roztoku trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 16 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C sa zvyšný olej chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etanol/n-butanol/vodný amoniak (8/1/1 objemovo). Frakcie obsahujúce požadované produkty sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Tým sa získa 1-[5-(2R-fluór-3R,4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-lR, 2S, 3R, 4 -tetraol vo forme pieskovo n

sfarbenej pevnej látky, ktorá sa prevedie do zmesi 1,2 cm etanolu a 0,2 cm³ vody á'prekryštalizuje sa. Získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, premyje sa dietyléterom, presaje sa vzduchom a potom sa vysuší za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C. Tým sa získa 62 mg 1-[5-(2R-fluór-3R,4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraolu vo forme bielych kryštálov s teplotou topenia 172’C.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm, pri teplote 30°C): od 3,00 do 3,40 (mt, 2H, 5a CH₂), od 3,40 do 3,70 (mt, 7H, 2p CH, 2t CH, 2δ CH₂O, 5t CH a 5δ CH₂O), 4,38 a 4,73 (2 široké t, J=5 Hz, každý 1H, OH na 2δ a OH na 5δ), 4,46 (d, J=7 Hz, 1H,

OH), 4,66 (d, J=5 Hz, 1H, OH), 4,96 (široký d, J=5,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,02 (dekaplovaný d, Jhf^{=44 Ηζ}» 1H, 5S CH), 5,35 (d, J=5,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,47 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,69 (široký a, 1H, =CH na 3).

I

2-(2,2,2’,2¹-Tetrametyl-[4R,4¹ R]bi[[1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-fluóretyl)pyrazín sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 1,25 cm³ dietylaminosulfidtrifluoridu sa po kvapkách pridá k roztoku (ochladenému na -78°C v atmosfére dusíka) 2,0 g 1S-(2,2-dimetyl-[1,3]-dioxolan-4R-yl)-2- [5-(2,2,2¹,2¹-tetrametyl-[4R,4¹ R]bi-[[1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)pyrazin-2-yl]etanolu v 40 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa vytemperuj e na -10°C. Po 4 hodinách pri tejto teplote sa pridá 60 cm³ metanolu. Potom sa zmes mieša 30 minút a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Zvyšný hnedý olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (l/3 objemovo). Frakcie obsahujúce očakávané produkty sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C. Tým sa získa 0,67 g zmesi 2-(2,2,2¹,2¹-tetrametyl-[4R,4¹ R]bi[[1,3]-dioxolanyl]-5S-yl)-5-(2R-[2,2-dimetyl-[1,3]-dioxolan-4R-yl]-2-fluóretyl)pyrazínu a 2-(2,2,2¹,2’-tetrametyl-[4R,4'R] bi[[1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-12S-[2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4R-yl]-2-(4-fluórbutoxy)etyl]pyrazínu vo forme bezfarebného oleja (Rf=0,3 pre 2 produkty; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán (l/l objemovo) .

Príklad 5

K 0,36 g 2-(2,2,2',2'-tetrametyl-[4R,4'R]bi[[1,3] dioxolanyl] -5S-yl)-S-([5R-metoxy-2,2-dimetyl-[1,3]dioxan-4S-yl]metyl) pyrazínu sa pridá 51 cm³ vodnej 80 % trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 18 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C sa zvyšný oranžový olej prevedie do 4 cm³ etanolu a prekryštalizuje sa. Získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, premyje etanolom, presaje vzduchom a potom sa vysuší za zníženého tla40 ku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa izoluje 88 mg l-[5-(2S,4-dihydroxy-3R-metoxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraolu vo forme béžového kryštalického prášku s teplotou topenia 96°C.

^XH NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg δ v ppm, s pridaním niekoľkých kvapiek CD^COOD): 2,79 a 2,97 (2 dd, J=14 a 9 Hz a J=14 a 3 Hz, každý 1H, 5ce CH₂) , 3,10 (mt, 1H, 5r CH), 3,38 (s, 3H, OCH₃ 5t), od 3,40 do 3,70 (mt, 4H, 2S CH, 2t CH a 2δ CH₂O), 3,50 a 3,64 (dd, J=5 a 12 Hz a mt, každý 1H, 5δ CH₂O), 3,93 (mt, 1H, 5S CH), 4,95 (široký s, 1H, 2a CH), 8,40 (s, 1H, =CH na 6), 8,64 (s, 1H, =CH na 3).

2-(2,2,2¹,2'-Tetrametyl-[4R,4'R]bi[[1,3'-dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-metoxy-2,2-dimetyl-[1,3']dioxan-4S-yl]metyl]pyrazín sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: k suspenzii 0,14 g hydridu sodného (60 % v oleji) v 10 cm³ dimetylformamidu ochladenej na 0°C sa pod dusíkom pridá roztok 1,24 g 2,2-dimetyl-4S-[5-(2,2,2';2'-tetrametyl-[4R,4 ’R]-bi[[1,3]dioxolanyl] -5S-yl) pyrazin-2 -ylmetyl] - [1, 3 ¹ -dioxan-5R-olu] v 15 cm³dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 30 minút a potom sa pridá 0,19 cm³ metyljodidu. Reakčná zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti 25°C. Zmes sa mieša 16 hodín, potom sa pridá 25 cm³ vody a 25 cm³ etylacetátu a vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje 25 cm³etylacetátu, organické extrakty sa spoja, vysušia síranom horečnatým a potom sa zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/2,3 objemovo). Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Tým sa získa 0,36 g 2-(2,2,2'2¹-tetrametyl-[4R,4¹ R]bi([1,3]dioxolanyl]-5S-yl)-5-([5R-metoxy-2,2-dimetyl-[1,3]dioxan-4S-yl]-metyl)pyrazínu vo forme bezfarebného oleja (Rf=0,5; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán (l/l objemovo).

Príklad 6

K 573 mg 2-(ÍR,2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl] -1,2-dimetoxyetyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-metoxyetyl]pyrazínu sa pridá 12,5 cm³ vodnej 80 % trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 5,5 hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 45°C sa zvyšný olej prevedie do 10 cm³ toluénu a znova sa zahustí za rovnakých podmienok. Získaný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,040-0,063 mm), mobilná fáza dichlórmetán/metanol (95/5 objemovo) a potom etanol/n-butanol/vodný amoniak (8/2/1 objemovo), tlak l,6xl0⁵ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50°C. Získaný olej sa prevedie do etanolu, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa niekoľkokrát prevrství dichlórmetánom a potom sa prevedie do toluénu. Rozpúšťadlo sa odparí a zrazenina sa odfiltruje za získania žltej pevnej látky, ktorá sa znova prevrství dichlórmetánom, ktorý sa potom zleje. Tým sa získa 135 mg 4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-metoxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimetoxybután-l,2-diolu , vo forme svetlo žltej pevnej látky s teplotou topenia 84°C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm): 2,82, 3,08 a 3,33 (3 s, každý 3H, OCH₃), 2,93 a 3,05 (2 dd, J=14 a 9 Hz a J=14 a

Hz, každý 1H, 5a CH₂), od 3,30 do 3,50 (mt, 3H zodpovedajúce

5δ CH₂0 a 2β CH), od 3,50 do 3,70 (mt, 5H, 2t CH, 2δ CH₂O, 5β

CH a 5t CH), 4,46 (t,J=5,5 Hz, 1H, OH na 2δ),4,55 (t,J=5,5 Hz,

1H, OH na 5δ), 4,62 (d, J=2,5 Hz, 1H, 2a CH), 4,81 (mt, 2H, OH na 2t a OH na 5rJ,-8,52 (s, 1H, =CH na 6), 8,56 (s, 1H, CH na * * ¹ » I

3) .

2-(1R,2S)-2-[(2R)-1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dimetoxyetyl-5-[(2S)-2- [(2R)-1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl] -2-metoxyetyl)pyrazín je možné pripraviť nasledujúcim postupom: roztok 0,5 g 2-(1R,2S)-2-[(2R)-l,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl] -1,2-dihydroxyetyl-5-[(2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyetyl]pyrazínu v 7 cm³ dimetylformamidu sa pridá (atmosféra argónu, 0°C) k suspenzii 150 mg hydridu sodného *3 w v 5 cm dimetylformamidu. Žltá suspenzia sa mieša 0,5 hodiny a potom sa pomaly pridá 0,21 cm³ metyljodidu. Teplota sa potom zvýši na 15°C a po kvapkách sa pridá 25 cm³ vody. Reakčná zmes •a sa trikrát extrahuje 25 cnr etylacetátu. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, sfiltruje sa a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45°C. Tým sa získa 0,58 g 2-(1R,2S)-2-[ (2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]-dec-2-yl)-1,2-dimetoxyetyl-5- [ (2S)-2- [ (2R)-1,4-dioxa-spiro[4,5]dec-2-yl]-2-metoxyetyl]pyrazinu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcom kroku.

2-(1R,2S)-2- [ (2R) -1,4-Dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dihydroxyetyl-5- [ (2S)-2- [ (2R)-1,4-dioxaspiro-[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyetyl]pyrazín je možné získať nasledujúcim spôsobom: 2,54 cm³ cyklohexanónu a 31 mg monohydrátu paratoluénsulfónovej kyseliny sa postupne pridá pri teplote 20°C k suspenzii 500 mg 2-[(lR,2S,3R)-(l,2,3,4-tetrahydroxy-butyl)]-5-[(2'S,3^lR)-(2^,/3',4' -trihydroxybutyl) ] -pyrazínu v 12 cm³ dimetylformamidu. Získaný roztok sa 2 hodiny 45 minút mieša pri teplote 20°C. Potom sa pridá síran horečnatý a reakčná zmes sa mieša ďalších 16 hodín pri teplote 20°C. Zmes sa potom niekoľko minút zohrieva na 60°C, čím vznikne mliečno-biele sfarbenie. Zmes sa vytemperuje na 20°C a zriedi sa zmesou 10 cm³ destilovanej vody a 10 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa dvakrát premyje 10 cm³ destilovanej vody. Vodné fázy sa spoja a raz sa extrahujú 10 cm³ etylacetátu. Spojené organické fázy sa vysušia síranom horečnatým, sfiltrujú na frite a potom sa zahustia do sucha ža zníženého tlaku (0,27 kPa) pri teplote 30°C. Tým sa' získa 910 mg svetlo žltej peny, ktorá sa prevedie do 10 cm³etyléteru. Zmes sa mieša 10 minút pri teplote 20°C a potom sa nerozpustný materiál odfiltruje na frite a premyje 5 cm³etyléteru, pričom sa získa biely produkt, ktorý sa vysuší pri 40°C za zníženého tlaku (0,27 kPa) . Tým sa získa 417 mg

2-(ÍR,2S)-2-[(2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-1,2-dihydroxyetyl-5-[(2S)-2- [ (2R)-1,4-dioxaspiro[4,5]dec-2-yl]-2-dihydroxyetyl]pyrazínu vo forme pevnej bielej látky.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm): od 1,25 do 1,65 (nerozlíšený pík, 20 H, 10 CH2 2 cyklohexylov) , 2,76 (dd, J= =14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂), 3,04 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý H 5a CH₂), 3,61 (dt, J=7 a 1,5 Hz, 1H, 2fi CH), 3,77 (mt, 1H, 5β CH), od 3,80 do 3,95 a od 3,95 do 4,10 (2 mt, 3H a 2H, 5t CH, 2δ CH₂O a 5δ CH₂O), 4,18 (mt, 1H, 2t CH), 4,80 (mt, 2H, 2a CH a OH 2S),5,02 (d, J=7 Hz, 117, OH na 5β),5,54 (d,,J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a)', 8,43 (s, 1H, =CH na 6) , 8,65 (s, 1H, =CH na 3) .

4- [S- (3R,4-Dihydroxy-2S-metoxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R, 4R-dimetoxybután-1,2-diol je možné pripraviť podobne, ale s použitím l-{5-[2(S)-hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraizopropyl-[1,3,5,2,4]trioxadizilepan-6(R)-yl)etyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraizopropyl[1,3,5,2,4]trioxadisilepan-6(R)-yl)etán-1(R),2 (S)-diolu.

1-{5-[2-(S)-Hydroxy-2-(2,2,4,4-tetraizopropyl-[1,3,5,2,4]trioxadizilepan-6(R)-yl)etyl] pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraizopropyl- [1,3,5,2,4]trioxadizilepan-6(R)-yl)etán-1(R),2(S)-diol je možné získať nasledujúcim spôsobom: k roztoku 1 g deoxyfruktozazínu v 27 cm³ pyridínu sa pridá 2,3 cm³ 1,3-dichlór-1,1,3,3-tetraizopropyldisiloxánu (za miešania a v dusíkovej atmosfére). Reakčná zmes sa mieša pri 25°C počas 41 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 60°C sa zvyšný olej trikrát odparí s 30 cm³ pentánu a potom sa zahustí za rovnakých podmienok. Získaný pevný zvyšok sa rozpustí v 50 cm³ dichlórmetánu a postupne sa dvakrát premyje 30 cm³vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 30 cm³ vody a potom dvakrát 30 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom .horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku'(2,7 kPa) pri 40°C. Získaný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (gradient od 1/4 do 1/2 objemovo), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 1,5 g 1-{5-[2(S)-hydroxy-2- (2,2,4,4-tetraizopropyl-[1,3,5,2,4]trioxadizilepan-6(R)-yl)etyl]pyrazin-2-yl}-2-(2,2,4,4-tetraizopropyl[1,3,5,2,4]trioxadizilepan-6(R)-yl)etán-1(R),2(S)-diolu vo forme bielej peny s teplotou topenia 87°C.

'H NMR spektrum (250 MHz, DMSO-dg, δ v ppm) : od 0,80 do 1,30 (mt, 56H, 8 CH (CH₃)₂), 2,78 (dd, J=14 a 9 Hz, 1H, 1H 5a CH₂) , 3,17 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý H 5a CH₂), 3,53 (široký t, J=9 Hz, 1H, 20 CH), od 3,60 do 3,70 (mt, 4H, 5β CH, 5r CH, 1H 2δ CH₂O a 1H 5δ CH₂O), od 4,05 do 4,30 (mt, 3H, 2r CH, druhý H 2δ CH₂O a druhý H 5δ CH₂O), 4,82 (d, J=8 Hz, 1H, OH na 20), od 4,90 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 5S OH), 5,46 (d, J=6 Hz, 1H, 2a OH); 8,43 (s, 1H, =CH na 6); 8,66 (s, 1H, =CH na 3);

α^²⁰= -11,1 ±0,5 (c=0,5; dichlórmetán)

4-[5-(3R,4-dihydroxy-2S-metoxybutyl)-pyrazin-2-yl]-3R,4R-dimetoxy-bután-1,2-diol sa pripraví podobným spôsobom ako 1-[5-(3,4-O-benzylidén-2S,3R,4-trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]bután-3,4,O-benzylidén-lR,2S,3R,4-tetraol.

1-[5-(3,4-0-benzylidén-2S,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-bután-3,4-O-benzylidén-lR,2S,3R,4-tetraol sa pripraví nasledujúcim spôsobom: roztok 2,0 g deoxafruktozazínu v 24 ml dimetylformamidu sa pri 20°C pod argónom pridá k 20 mg kyseliny D-gáforsulfónovej. Biela suspenzia sa zohreje na 50°C, čím sa odfarbí, potom sa pridá 5 ml dimetylacetalu benzaldehydu. Roztok sa mieša pri 50°C 20 hodín, potom sa ochladí na teplotu miestnosti a pridá sa 60 ml vody. Zmes sa dvakrát extrahuje 20 ml etylacetátu, premyje sa hydrogenuhličitanom sodným, suší sa nad síranom horečnatým a filtruje sa. Organické vrstvy sa odparia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C a oranžový zvyšok sa čistí'pomocou kolónovej chromatografie na silikagéli (0,040-0,063 mm) za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol (95/5 objemovo). Frakcie obsahujúce produkt sa odparia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C, pričom sa získa 1-[5-(3,4-O-benzylidén-2S,3R,4-trihydroxybutyl)-pyrazin-2-yl]-bután-3,4,O-benzylidén-lR,2S,3R,4-tetraolu ako zmesi stereoizomérov 4/6 vo forme žltého oleja. Olej sa trituruje pri 70°C dietyléterom, pričom sa získa biela pevná látka ¹H NMR spektrum (400 MHz,(CD₃)SO dg, δ v ppm); zmes diastereoizomérov asi 40/60: 2,34 (dd široký, J=14 a 10 Hz, 1H; 1H od CH₂ 5a); 3,09 (d široký, J=14 Hz, 1H; H od CH₂ 5a); 3,70 až 4,50 (mt, 8H; CH 2β - CH 2t -CH₂0 2ô - CH 5β- CH 5t a CH₂0 5δ); 4,83 (s široký, 1H; CH 2a); 5,00 (d široký, J=5 Hz, 1H; OH na 2t); 5,21 (d široký, J=3 Hz, 1H; OH na 5β; 5,69 (mt, 1H; OH na 2a); 5,77-5,79 a 5,90 (3s, 2H celkom; 2 OCHO); 8,46₍a 8,49 (2s, 1H celkom:

* =CH na 6) ; 8,70 (s, 1H; =CH na 3) . ''

Ďalšie frakcie z chromatografie poskytnú 1-[5-(2,4-0-benzylidén-2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-2,4,0-benzylidén-lR,2S,3R,4-tetraol.

Príklad 7

Pri dodržaní rovnakého postupu ako v prechádzajúcich príkladoch, ale s použitím (2,2-diizopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diizopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)metyl]pyrazin-2-yl}metan-lR-olu sa získa 4-[5-(3R-metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimetoxybután-l,3S-diol.

(2,2-Diizopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-4S-yl-5-{(2,2-diizopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)metylpyrazin-2-yl}metan-lR-ol je možné získať nasledujúcim spôsobom: 2,1 cm³ diizopropylsilyl-bis-trifluórmetánsulfonátu sa za miešania pridá pod dusíkom k roztoku 1 g deoxyfruktozazínu v 27 cm³ pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 71 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 50 °C sa zvyšný olej , trikrát odparí s 30 cpi³ pentánu i . · a potom sa znova zahustí za rovnakých podmienok. Získaný olej sa rozpustí v 50 cm³ dichlórmetánu a postupne sa premyje dvakrát 30 cm³ vodnej kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 30 cm³

Q vody a potom dvakrát 30 cm nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa, 40°C). Získaná pena sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (l/l objemovo), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C.

Získaná pena sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/1 objemovo), tlak l,5xl0⁵. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 60 mg (2,2-diizopropyl[1,3,2] dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)-{5-[(2,2-diizopropyl-[1,3,2]dioxasilinan-5R-ol-4S-yl)metyl]pyrazin-2-yl}metan-lR-olu vo forme bielej peny s teplotou topenia 54“C.

¹H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm): od 0,65 do 1,15 (mt, 28H, 4 CH(CH₃)₂), 2,80 (dd, J=14 a 9 Hz, ΙΗ, 1H 5a CH₂), 3,28 (mt, druhý H 5a CH₂), 3,40 (mt, 1H, 5r CH), 3,68 (mt, 2H, 1H 2d CH₂O a 1H .50 CH₂O), 3,83 (mt, 1H, 2t CH), od 3,90 do 4,05 (mt, 3H, 2S CH, druhý H 2b CH₂O a druhý H 5δ CH₂O), 4,13 (široký t, J=9,5 Hz, 1H, 5S CH), 4,99 (široký d, J=6,5 Hz, 1H, 2a CH), 5,22 (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2r), 5,34 (d, J=6 Hz, 1H, 5t OH), 5,39 (d, J=6,5 Hz, 1H, OH na 2a), 8,41 (s, 1H, =CH na 6), 8,70 (s, 1H, =CH na 3);

= -38,3° ± 0,8 (c=0,5, dichlórmetán)

Príklad 8

K 54 mg 2-fluór-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-metyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3] dioxolan-4R-yl]etanolu sa pridá 8 cm³ vodného 80 % roztoku trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri 25°C počas' 1,5' hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) , ¹ ’ · pri 45°C sa zvyšok prevedie do toluénu a potom sa znova zahustí za rovnakých podmienok. Postup sa ešte raz opakuje. Zvyšný hnedý olej sa rozpustí v 5 cm³ metanolu, sfiltruje sa cez filtračný papier a potom sa znova zahustí za rovnakých podmienok. Zvyšný žltý olej sa prevedie do 0,4 cm³ etanolu a prekryštalizuje sa. Získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, premyje sa 0,1 ml etanolu, presaje vzduchom a potom sa vysuší za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 25°C. Tým sa získa 31 mg 4-fluór-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-bután-lR,2S,3R-triolu vo forme béžového kryštalického prášku s teplotou topenia 141°C.

^H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm): 2,76 a 3,08 (2 dd, J=14 a 9 Hz a J=14 a 2 Hz, každý 1H, 5a CH₂), od 3,30 do 3,45 (mt, 2H, ' ΙΗ 5δ CH₂O a 5t CH), od 3,50 do'3,70 (mt, 1H, druhý H 5δ CH₂O) , 3',64 (široký d, J=9 Hz, 1H, 2S CH), 3,80 (mt, 1H, 5S CH), od 3,70 do 3,90 (mt, 1H, 2t CH), od 4,35 do 4,70 (mt, J_HF=48 Hz, 2H, 26 CH₂F), 4,97 (široký s, 1H, 2a CH), 8,44 (široký s, 1H, =CH na 6), 8,67 (široký s, 1H, =CH na 3).

2-Fluór-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3] dioxolan-4S-yl] metyl}pyrazin-2-yl) -2,2-dimetyl- [1,3] dioxolan-4R-yl]etanol sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 0,84 cm³ l,0M roztoku tetra(n-butyl)amóniumfluoridu v tetrahydrofuráne sa po kvapkách pridá pod argónom k roztoku 210 mg

2-fluór-lS-[5R-(5-{(5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3'-dioxolan-4S-yl]metyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]etanolu v 20 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri 25°C počas 1,5 hodiny. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C sa jantárový olej chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,040-0,063 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán 9/1 objemovo, tlak l,5xl0³ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 54 mg

2-fluór-lS-[5R-(5-{[5R-(hydroxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3] dioxolan-4S-yl]metyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimetyl[1,3]dioxolan-4R-yl] etanolu vo forme žltého oleja; (Rf = 0,2; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán, 9/1 ob* * j emovo. ' ¹

2-Fluór-lS-[5R-(5-{[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl) -2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl]-metyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimetyl- [1,3] dioxolan-4R-yl]etanol sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 0,32 cm³ dietylaminosulfidtrifluoridu sa po kvapkách pridá (-45°C, pod argónom) k roztoku 1,0 g 2-(t-butyldifenylsilanyloxy) -ÍR- (5R-{5- [5R- (t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl-metyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)etanolu v 6 cm³ tetrahydrofu48 ránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote -45°C počas 2 hodín a potom sa po kvapkách pridá 0,2 cm³ metanolu. Potom sa vytemperuje na 25°C a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Vzniknutý hnedý olej sa rozpustí v 50 cm³dichlórmetánu a trikrát sa extrahuje 5 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa-zahustí zá zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C. Zvyšný hnedý olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán 1/9 objemovo, tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 0,17 g

2-fluór-lS-[5R-(5-{[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-2,2-dimetyl- [1,3] dioxolan-4S-yl]metyl}pyrazin-2-yl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4R-yl]etanolu vo forme viskózneho žltého oleja; (Rf=0,3, tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán 1/2,3 objemovo).

2-(t-Butyldifenylsilanyloxy)-ÍR-(5R-{5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl) -2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-ylmetyl]pyrazin-2-yl}-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl)etanol sa pripraví podl'a nasledujúceho postupu: 5 cm³ 2,2-dimetoxypropánu a potom 0,01 g paratoluénsulfónovej kyseliny sa za miešania pridá k roztoku 1 g 1-[5-(4-(t-butyldifenylsilanyloxy)-2S,3R-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]bután-lR,2S,3R-triolu v 50 cm³ dimetylformamidu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 60°C počas 42 hodín. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C sa zvyšný olej rozpustí v 60 cm³ dichlórmetánu a dvakrát sa premyje 20 cm³ vodným 5 % ¹ roztokom hydrogenuhličitanu a potom dvakrát 20 cnr vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získaný olej sa chromatograficky čistí na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza etylacetát/cyklohexán (1/9 objemovo), tlak l,5x xlO^ Pa. Frakcie obsahujúce očakávané produkty sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Tým sa získa 0,3 g 2-(t-butyldifenylsilanyloxy)-ÍR-(5R-{5-[5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-yl-metyl] pyrazin-2-yl}-2,2-dimetyl-[l,3]dioxolan-4S-yl)etanol vo forme viskózneho žltého oleja.

NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm): 0,90 a 1,01 (2s, každý 9H, 2 C(CH₃)₃), 1,22, 1,35, 1,44 a 1,46 (4 s, každý 3H,

CH₃), 3,08 (dd, J=14 a 9 Hz, ΙΗ, 1H 5a CH₂), 3,15 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý H 5α CIÍ₂),'3,60 (limitovaný AB, 2H> 2δ CH₂O), 3,71 (dd, J=ll a 5 Hz, ΙΗ, ΙΗ 5δ CH₂0), od 3,80 do 3,95 (mt, 2H, druhý H 5δ CH₂ a 2t CH), 4,32 (q, J=5 Hz, 1H, 5t CH),

4,48 (dd, J=7 a 5 Hz, 1H, 2S CH), 4,70 (mt, ΙΗ, 5β CH), 5,14 (d, J=7 Hz, 1H, 2a CH), 5,19 (d, J=5 Hz, 1H, OH na 2τ), od

7,35 do 7,80 (mt, 20H, aromatické H 4 fenylov), 8,53 (s, 1H,

CH na 6), 8,68 (s, 1H, =CH na 3);

a_D ²⁰ = -32,6° ± 0,8 (c=0,5, dichlórmetán);

(Rf=0,30; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán 1/4 objemovo)

Z tohto stĺpca sa tiež izoluje 0,2 g 4R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-6R-{5- [5R-(t-butyldifenylsilanyloxymetyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxolan-4S-ylmetyl] pyrazin-2-yl}-2,2-dimetyl-[1,3] dioxan-5S-olu vo forme žltého oleja.

^H NMR spektrum (400 MHz, DMSO-dg, δ v ppm) : 1,01 a 1,05 (2s, každý 9H, 2 C(CH₃)₃), 1,24, 1,36 a 1,50 (3 s, 3H, 6H a 3H, 4

CH₃), 3,03 (dd, J=14 a 9 Hz, ΙΗ, 1H 5a CH₂), 3,12 (dd, J=14 a 3,5 Hz, 1H, druhý H 5a CH₂), 3,70 (dd, J=ll a 5,5 Hz, ΙΗ, 1H 5δ CH₂O), od 3,75 do 3,95 (mt, 4H, 2t CH, 2δ CH₂O a druhý H 5δ CH₂Ó) , 4,03 (mt, ΙΗ, 2β CH), 4,32 (mt,’ ΙΗ, 5t CH) , 4,70 (mt, ΙΗ, 5β CH), od 4,95 do 5,05 (mt, 2H, 2a CH a 2β OH), od 7,35 do 7,55 a od 7,60 do 7,80 (2 mts, 12H a 8H, aromatické H 4 fenylov); 8,46 (s, 1H, =CH na 6), 8,53 (s, 1H, =CH na 3);

α^²θ = -47,5° ± 1,5 (c=0,5, dichlórmetán);

(Rf=0,24; tenkovrstvová chromatografia na silikagéli; eluent etylacetát/cyklohexán 1/4 objemovo)

1- [5-(4- (t-Butyldifenylsilanyloxy) -2S, 3R-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]bután-lR,2S,3R-triol sa pripraví podľa nasledujúceho postupu: 4,3 cm³ t-butyldifenylchlórsilanu sa za miešania pridá k roztoku 2 g deoxyfruktozazínu v 55 cm³ pyridínu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 25°C počas 68 hodín, potom sa pridá 0,5 cm³ terbutyldifenylchlórsilanu a miešanie pokračuje 8 dní. Po zahustení za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 60°C sa zvyšný olej rozpustí v 100 cm³ dichlórmetánu a trikrát sa premyje 30 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40°C. Získaný olej sa chromatografuje na stĺpci silikagélu (0,020-0,045 mm), mobilná fáza metanol/dichlórmetán (1/49 objemovo), tlak l,5xl0⁵ Pa. Frakcie obsahujúce očakávaný produkt sa spoja a zahustia za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri 40°C. Tým sa získajú 4 g 1-[5-(4-(t-butyldifenylsilanyloxy)-2(S), 3(R)-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-[t-butyldifenylsilanyloxy]bután-1(R), 2(S), 3(R)-triolu vo forme žltej peny (Rf=0,13; tenkovrstvová chromatograf ia na silikagéli; eluent metanol/dichlórmetán (1/19 objemovo) .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú výhodné farmakologické vlastnosti. Sú to hypoglykemické činidlá.

Hypoglykemická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa určila pomocou hypoglykemickej odozvy pri orálnom podávaní glukózy normoglykemickým myšiam podľa nasledujúceho postupu:

I ' '

Albíni švajčiarskych myší s hmotnosťou 22 až 26 g sa nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci tohto času sa merala glykémia a okamžite potom sa orálne podávala dávka 2 g/kg glukózy. O 30 minút neskôr sa znova odmerala glykémia. Vybrali sa myši, ktorých hyperglykemická odozva bola vyššia ako 170 mg/dl a použili sa na určenie hypoglykemickej aktivity zlúčenín podľa predloženého vynálezu.

Takto vybrané myši sa rozdelili do skupín asi po 10 zvieratách. Niektoré skupiny dostali roztok 3 až 50 mg/kg testová51 nej zlúčeniny vo vehikule, ako je voda alebo zmes metylcelulóza/ tween a voda, alebo samotné vehikulum denne, pomocou gastrickej intubácie. Liečenie trvalo 4 dni. Na štvrtý deň po ukončení liečenia dostali zvieratá dávku glukózy (2 g/kg) a po 20 až 40 minútach sa odmerala glykémia. Vypočítala sa percen. i tuálna inhibícia hyperglykemickej · odozvy na podávanie glukózy vzhľadom na odozvu odmeranú u zvierat liečených vehikulom.

Pri tomto teste vykazujú zlúčeniny podľa predloženého vy• nálezu percentuálnu inhibíciu glykémie vyššiu alebo rovnú

%.

f

Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu majú nízku toxicitu. Pri orálnom podávaní myšiam je ich LD50 vyššie ako 2000 mg/kg.

Pri liečení ľudí sú tieto látky vhodné na prevenciu a liečenie diabetu, najmä diabetu typu II (NID diabetes), diabetu pri obezite, diabetu vo veku asi 50 rokov, metapletorického diabetu, diabetu postihujúceho starších ľudí a ľahkého diabetu. Môžu sa použiť ako doplnok pri liečbe inzulínom pri diabete závislom na inzulíne, kedy umožňujú postupné zníženie _f dávok inzulínu, pri nestabilnom diabete, diabete odolnom proti inzulínu, a ako doplnok hypoglykemických sulfamidov, ak tieto ; látky neposkytujú dostatočné zníženie glykémie. Tieto látky sa môžu tiež použiť pri komplikáciách diabetu, ako je hyperlipémia, poruchy metabolizmu tukov, dyslipémia a obezita. Vhodné sú tiež pri prevencii a liečení lézií pri· aterosklerqze a jej . komplikáciách (koronopatia, infarkt myokardu, kárdiomyopatia, postup týchto troch komplikácií k nedostatočnosti ľavej komory, rôzne ateriopatie, arteritídy dolných končatín s krívaním a progresii k vredom a gangréne, mozgovo cievna nedostatočnosť a jej komplikácie a sexuálna impotencia cievneho pôvodu), diabetickej retinopatii a všetkých jej prejavov (zvýšenie priepustnosti kapilár, kapilárna trombóza a dilatácia, mikroaneuryzmus, arteriovenózny skrat, rozťahovanie ciev, bodkovíté a škvrnité krvácanie, výpotky, škvrnité edémy, prejavy proliferačnej retinopatie: nové cievy, proliferačné retinitídne jazvy, krvácanie sklovca, retinálne odchlopenie sa), pri diabetických očných komplikáciách, diabetickej neuropatii v jej rôznych formách (periférna polyneuropatia a jej prejavy, ako je parestézia, hyperestézia a bolesť, mononeuropatia, rádiokulopatia, autonómna neuropatia, diabetická amyotrofia), pri • ' ¹ I prejavoch diabetu na nohách¹(vredy dolných končatín a nôh), pri diabetickej neuropatii v jej dvoch difúznych a modulárnych formách, ateromatóze (vzrast HDL lipoproteínov vyvolávajúci elimináciu cholesterolu z plaku aterómu, pokles LDL lipoproteínov, pokles pomeru LDL/HDL, inhibícia oxidácie LDL, pokles priliehavosti plaku), pri hyperlipémii a dyslipémii (hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, normalizácia hladiny mastných kyselín, normalizácia uricémie, normalizácia A a B apoproteínov), katarakty, arteriálna hypertenzia a jej následky.

Liečivá podľa predloženého vynálezu sa skladajú zo zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo kombinácie týchto zlúčenín, v čistom stave alebo vo forme prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť buď inertný alebo fyziologicky aktívny. Liečivá podľa predloženého vynálezu sa môžu použit orálne, parenterálne, rektálne alebo miestne.

Ako pevné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové tobolky, oblátky) alebo granuly. V týchto prostriedkoch sú aktívne zložky podľa predloženého vynálezu zmiešané s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo oxid kremičitý, v prúde argónu. Tieto prostriedky môžu’ tiež obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad jedno alebo viac mazadiel, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlaky (dražé) alebo polevu.

Ako kvapalné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijatelné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo kvapalné parafíny. Tieto prostriedky môžu obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad zvlhčovadlá, sladidlá, zahusťovadlá, prichute alebo stabilizačné látky.

Sterilné prostriedky na parenterálne podávanie môžu byť výhodne roztoky vo vodnej alebo nevodnej forme, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu tiež obsahovať adjuvanty, najmä zvlhčovadlá, izotonizujúce emulgátory, dispergačné a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizačnou filtráciou, pridaním sterilizačných činidiel do prostriedku, ožiarením alebo zohriatím. Môžu sa tiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v akomkoľvek inom injikovateľnom sterilnom médiu.

Prostriedky na rektálne podávanie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré obsahujú, okrem aktívnej látky, prísady, ako je kakaové maslo, semikryštalické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Prostriedky na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, vody, očné kvapky, kloktadlá, nosné kvapky alebo aerosóly.

Dávky závisia na požadovanom účinku, trvaní liečby a spôsobe podávania; obvykle sa pohybujú· v rozsahu 150 mg a 600 mg na deň pri orálnom podávaní dospelému človeku, pričom sa jednotlivé dávky pohybujú v rozsahu 50 mg až 200 mg aktívnej látky.

Lekár obvykle určí príslušnú dávku podľa veku, hmotnosti a všetkých ďalších faktorov špecifických pre pacienta, ktorý sa má liečiť.

Nasledujúce príklady ilustrujú prostriedky podľa predloženého vynálezu.

Príklad A

Tvrdé želatínové tobolky, pri dávke 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa s použitím ob-

vyklého postupu:
Aktívna zložka Celulóza Laktóza Koloidný oxid kremičitý Sodná sol karboxymetylškrobu Mastenec Stearát horečnatý	50 mg 18 mg 55 mg 1 mg 10 mg 10 mg 1 mg
Príklad B

Tablety obsahujúce 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa podľa obvyklého postupu:

Aktívna zložka	50 mg
Laktóza	104 mg
Celulóza	40 mg
Polyvidón Sodná soľ karboxymetylškrobu Mastenec	10 mg 22 mg 10 mg
Stearát horečnatý Koloidný oxid kremičitý	2 mg . 2 mg

Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 na povrchovú úpravu tabliet potiahnutých

filmom, obsahujúcich	245 mg
Príklad C

Injikovatelný roztok obsahujúci 50 mg aktívnej zložky, ktorý má nasledujúce zloženie:

Aktívna zložka mg

Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoát sodný Etanol 95 % Hydroxid sodný Propylénglykol Voda mg 0,06 ml ml 0,4 ml mg 1,6 ml qs do 4 ml

Predložený vynález sa týka tiež použitia zlúčenín všeobecného vzorca I pri príprave farmaceutických prostriedkov na použitie pri liečení alebo prevencii diabetu a komplikácií diabetu.

Claims

1. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsai , huje najmenej jednu zlúčeninu vzorca I:

V ^Rí , ^R

V° (I) kde:

buď (A) R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké a každý skupina -CH₂OH a buď (a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- a jeden zo substituentov R¹, R², R⁵ a R⁶ je karbonylová skupina, mei-l tylénová skupina, skupina -CHF, skupina -CH(NHR')- alebo skupina -CH(OR⁸)- a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a r5 sú každý skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR⁷)- alebo skupina -CH(OR⁸)-, (c) R¹ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je' metylénová skupina a R², R⁴ a r5 sú rovnaké a každý predstavuje karbonylovú skúpinu, metylénovú skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR )alebo skupinu -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R⁵ a R⁶ sú každý skupina -CHOH-, a -R²-R³- sú skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R^ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina, R⁹ je skupina -CH₂F alebo skupina -CH₂OH, R¹⁰ je skupina -CH₂F alebo skupina -CH₂OH, R⁹ a R¹⁰ nie sú obidva skupina -CH₂OH, R? je atóm vodíka alebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar alebo skupina -CO-Het,

R⁸ je alkylová skupina, skupina -alk-COOH alebo skupina -alk-OH, ' ' · alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina,

Het je nasýtený alebo nenasýtený mono-, di- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci 1 až 9 atómov uhlíka a jeden alebo viac heteroatómov vybraných zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry a atóm dusíka.

alkylové a alkoxyskupiny a časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo jej stereoizoméry, pri zlúčeninách, kde skupina -R²-R³je skupina -CH=CH-, jej cis alebo trans formu, alebo jej soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

> i ’ ' I

2. Liečivo podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že v zlúčenine vzorca I je Het heterocyklus vybraný z 2-, 3- alebo 4-pyridylovej skupiny, imidazolylovej skupiny, tiazolylovej skupiny a oxazolylovej skupiny.

3. Liečivo podľa nároku 1,vyznačujúce sa tým, že zlúčenina vzorca I je vybraná z nasledujúcich zlúčenín :

1- [5- (3R, 4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR, 2S, 3R,4tetraol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-ÍR,2S,3R,4-tetra ol,

1-[5-(2S-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2R-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(2S-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Etyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután -ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Etyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután -ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-n-Butyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Benzyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]butáň-lR, 2S, 3R,4-tetraol, '··,,

1-[5-(2R-(N-Acetyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(N-Butanoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(N-Benzoyl)amino-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-Etoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,-, * / * ’

3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Etoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-n-Butoxy-3S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (2R-n-Butoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR_/2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(2-Hydroxyetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(2-Hydroxyetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(Karboxymetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(Karboxymetyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-ýl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol, ' ,

1 ¹

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-Amino-2R, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-Amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(N-Metyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Metyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu-_itán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután -ÍR,2S,3R, 4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bu tán-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Benzyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S, 3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1- [5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5- (3R-'( 2-Hydroxyetyl) oxy-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] * r · ’ , bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1- [5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-lR,3S,4R-trihydroxybutan-2-ón,

1-(5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2R,4-triol 1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-fluórbután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-fluórbután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-aminobután-lR,2R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-(N-metyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-metyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-etyl)amino62 bután-lR,2R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R,4-Trihydŕoxybutyl)pyrazin-2-yl] -3R-’(N-benzyl) aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-(N-butanoyl)aminobután-lR,2R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-metoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-metoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-etoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihyďroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-etoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-n-butoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-n-butoxybután-1R,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(2S-hydroxyetyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(2S-hydroxyetyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(3-hydroxy-n63

-propyl)oxy]bután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R-[(karboxymetyl)oxy]bután-ÍR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxýbutyl)pyrazin-2-yl]-3S-[(kaŕboxymetyl)oxy]bután-lR,2S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-ÍR,3R,4-trihydroxybutan-2-ón,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,3R,4-triol 1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-fluórbután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-aminobután-lS, 3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-metyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-etyl)aminobután-lS, 3S, 4-triol',· . .

1-[5-(2S,3Ŕ,4-Trihydroxybutyl)pýrazin-2-yl]-2S-(N-etyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-n-butyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-n-butyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R-(N-acetyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-acetyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R-(N-butanoyl)aminobután-lS, 3S, 4-triol,

1- [5- (2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S- (N-butanoyl) aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-(N-benzoyl)aminobután-lS,3S,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-(N-benzoyl)aminobután-1S,3 S,4 -1riol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-metoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-metoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -2R-etoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-etoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-n-butoxybután-1R,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-n-butoxybután-1R,3R,4-triol,

1- [5- (2S, 3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R- [(2-hydroxyetyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S, 3R, 4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S-[(3-hydroxy-npropyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1- [5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(karboxymetyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-[(karboxymetyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R-[(3-karboxy-npropyl)oxy]bután-lR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,3R,4-Trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S-[ (3-karboxy-npropyl)oxy]bután-ÍR,3R,4-triol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3-oxobutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4-dihydroxybután-1,3-dión,

4-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-l,3S-diol,

4- [5- (3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-difluórbután-1,3S-diol,

1- [5- (3R-Amino-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -2R,4R-diaminobután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S, 4S-diaminobután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-Metyl) amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R, 4R-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3S- (N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S, 4S-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-Etyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R, 4R-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-y1]-2S,4S-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R, 4R-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-Benzyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol, l-i [5- (3S- (N-Benzyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-Acetyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -2R,4R-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3S- (N-Acetyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3S- (N-Butanoyl) amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1- [5- (3R- (N-Benzoyl) amino-2S, 4-dihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] 66

-2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dime toxybután-l,3S-diol, ,

1- [5- (3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dime toxybután-l,3S-diol,

1-[5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dietoxybután-1,3S-diol,

1- [5- (3S-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dietoxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di -n-butoxybután-1,3S-diol,

1- [5-(3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di -n-butoxybután-1,3S-diol,

1-[5-(3R-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1- [5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -2S,4S-di[(karboxymetyl)oxy]bután-l,3S-diol,

1-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin -2-yl]-2S,4S-di [ (3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3R,4-Dihydroxy-2-oxobutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4-dihydroxy bután-1,2-dión,

4-[5-(2S,4-Dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,3S-diol,

4- [5-(3R-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-difluórbután-1,3S-diol,

4- [5-(3S-Fluór-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-difluórbután-l,3S-diol,

4-[5-(3R-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-diaminobután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-diaminobután-1,3S-diol, '4-[5-(3R-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Metyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-metyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Etyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-etyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-n-Butyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-n-butyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Acetyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-acetyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Butanoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-butanoyl)amino]bután-1,3S-diol, ¹

. , ·

4-[5-(3R-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(N-Benzoyl)amino-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(N-benzoyl)amino]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dimetoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-Metoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-dimetoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-Etoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-dietoxybután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di-n-butoxybután-1,3S-diol,

4- [5- (3S-n-Butoxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-'2-yl] -2S,4S-di-n-butoxybután-1,3S-diol,

4-[5-{3R-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(2-Hydroxyetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(2-hydroxyetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-hydroxyn-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Hydroxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-hydroxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(Karboxymetyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(karboxymetyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3R-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2R,4R-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

4-[5-(3S-(3-Karboxy-n-propyl)oxy-2S,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S,4S-di[(3-karboxy-n-propyl)oxy]bután-1,3S-diol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R, 4-tetraol,

4-Fluór-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR, 2S,3S-triol,

1-[5-(4-Fluór-2S,3S-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, -3R,4-tetraol , a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde:

buď (A) R⁹ a R¹⁰ obidva sú skupina -CH₂OH a buď (a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- a jeden zo substituentov R¹, R², R⁵ a R⁸ je skupina -CHF alebo skupina -CH(OR⁸) a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a R⁸ sú skupina'-CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je skupina -CH(OR⁸), (c) R¹ a R⁶ je skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý je skupina -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R⁵ a R⁶ je každý skupina -CHOH- a -R²-R³- je skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁶ je každý skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina, R⁸ je skupina -CH2OH, R¹⁰ je skupina -ch2f,

R⁸ je alkylová skupina, ich stereoizoméry, cis a trans formy zlúčenín, kde skupina -R²-R³- je skupina -CH=CH- a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I vybranú z nasledujúcich zlúčenín:

1- [5- (3S, 4-Dihydroxybutyl) pyrazin-2-yll'bután-ÍR, 2S, 3R, 4> ¹ r

-tetraol,

1-[5-(3S,4-Dihydroxy-lE-butenyl)pyrazin-2-yl]bután-ÍR,2S,3R, 4-tetraol,

1-[5-(2S-Metoxy-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2R-Fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S, 3R,4-tetraol,

1-[5-(2S,4-Dihydroxy-3R-metoxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3R,4-tetraol,

4-[5-(3R,4-Dihydroxy-2S-metoxybutyl)pyrazin-2-yl]-3R,4R-dime70 toxybután-1,2-diol,

4-Fluór-l-[5-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,-2S,3R-triol a ich solí s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.

6. Zlúčenina všeobecného vzorca I

K , ^RV \¹⁰ (I) kde:

buď (A) R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké a každý skupina -CH₂OH a buď (a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- a jeden zo substituentov R¹, R², R⁵ a R⁶ je karbonylovú skupina, metylénová skupina, skupina -CHF, skupina -CH(NHR )- alebo skupina -CH(OR⁸)- a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a R⁵ sú každý skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je karbonylovú skupina, n

metylénová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR )- alebo skupina -CH(OR⁸)-, ' · (c) R¹ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý predstavuje karbonylovú skúpin nu, metylénovú skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR )alebo skupinu -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R³ a R⁸ sú každý skupina -CHOH-, a -R²-R³- sú skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylé71 nová skupina, R⁹ je skupina -CH2F alebo skupina -CH2OH, R¹⁰ je skupina -CH2F alebo skupina -CH₂OH, R⁹ a R¹⁰ nie sú obidva skupina -CH₂OH, R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, skupina -CO-alk, skupina -CO-Ar alebo skupina -CO-Het,

Q '

R je alkylova skupina, skupina -alk-COOH alebo ' skupina -alk-OH, alk je alkylová skupina,

alkylové a alkoxyskupiny a časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo jeden z ich stereoizomérov, alebo pri zlúčeninách, kde skupina -R²-R³- je skupina -CH=CH-, jej cis alebo trans forma, alebo jej soli, okrem zlúčeniny vzorca :

7. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, kde R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a buď

R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R^ a R⁸ reprezentuje karbonylovú skupinu a ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok; alebo R¹ a R⁸ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje karbonylovú sku. 1 i pinu; alebo R² a ' R⁵ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R⁸ sú rovnaké a každý reprezentuje karbonylovú skupinu; vyznačujúci sa tým, že sa derivát vybraný zo vzorcov:

Rb (VI) (VII) kde Ra reprezentuje trialkylsilylový, alkyldifenylsilylový zvyšok alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok; kedy alkylové alebo alkoxylové zvyšky a časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo stereoizoméry týchto derivátov, oxidujú, potom sa z hydroxylových skupín odstránia ochranné skupiny a produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na soľ.

8. Spôsob .prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, kde R? a R¹⁰ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a R³reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁵ a R⁶ zvyškov reprezentuje metylénový zvyšok a ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok; alebo R¹ a R® každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje metylénový zvyšok; alebo R² a R^ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok a R¹, R³, R⁴ a R® každý reprezentuje metylénový zvyšok, vyznačujúci sa tým, že sa alkyl alebo fenylchlórtionokarbonát kondenzuje s derivátom vybraným z nasledujúcich zlúčenín:

(VIII) kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zvyšok, alkyldifenylsilylový zvyšok alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový zvyšok alebo fenylový zvyšok, kde alkylové a alkoxylová zvyšky a časti obsahujúce 1 až 6 atómov uhlíka sú priame alebo rozvetvené, alebo stereoizomérom tohto derivátu, potom sa odstránia ochranné skupiny z hydroxylových skupín a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podľa nároku 6, kde buď (A) R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -CH2OH zvyšok a buď R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁸ a R⁸ reprezentuje -CHFzvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok, alebo R¹a R⁸ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý reprezentuje -CHF- zvyšok, alebo R² a R⁸ každý reprezentuje.-CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R⁸ sú rovnaké a každý reprezentuje -CHF- zvyšok, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵a R⁸ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁹ reprezentuje zvyšok -CH2F alebo -CH₂0H zvyšok, R¹⁰ reprezentuje zvyšok -CH2F alebo -CH2OH zvyšok, R⁹ a R¹⁰nie sú obidva -CH2OH zvyšok, vyznačuj úci tým, že sa derivát vybraný z nasledujúcich vzorcov:

(II) 0») (VIII) kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zvyšok, alkyldifenylsilylový zvyšok alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok, kedy alkylové alebo alkoxylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo stereoizomér tohto derivátu fluóruje, potom sa odstránia ochranné hydroxylové skupiny a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

10. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 6, kde R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -C^OH zvyšok a buď R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z R¹, R², R⁹ a R^ zvyškov reprezentuje -CH(NHR⁷)zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok alebo R¹a R⁶ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R , R a R³ sú rovnaké a každý reprezentuje -CH(NHR⁷)- zvyšok alebo R² a R⁵ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje métylénový zvyšok a •R¹,' R⁴ a R⁶ sú’ rovnaké a každý reprezentuje -CH(NHR⁷)- zvyšok, vyznačujúci sa tým, že sa derivát vybraný zo zlúčenín vzorcov:

(Vllla) »' kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zvyšok, alkyldifenylsilylový zvyšok alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom, Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok a Rd reprezentuje azidový zvyšok, kde alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo stereoizomér takého derivátu, redukuje, potom prípadne nasleduje reakcia s derivátom vzorca HalR⁷, kde R⁷ má rovnaký význam ako v nároku 4, Hal reprezentuje atóm halogénu, odstránia sa ochranné skupiny z hydroxylových skupín a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

11. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, podľa nároku 6, kde R⁹ a R¹⁰ každý reprezentuje -CH₂OH zvyšok a buď R³ reprezentuje metylénový zvyšok, R⁴ reprezentuje -CHOH- zvyšok a jeden z r\ R², r5 a R⁸ zvyškov reprezentuje -CH(OR⁸)- zvyšok a všetky ostatné reprezentujú -CHOH- zvyšok alebo R¹ a R⁶ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³ reprezentuje metylénový zvyšok a R², R⁴ a R⁸ sú rovnaké a každý reprezentuje -CH(OR®)zvyšok, alebo R² a R⁵ každý reprezentuje -CHOH- zvyšok, R³reprezentuje metylénový zvyšok a R¹, R⁴ a R⁸ sú rovnaké a každý reprezentuje -CH(OR⁸)- zvyšok, vyznačujúci sa tým, že sa derivát vzorca:

(VIII) (IX) kde Ra reprezentuje trialkylsilylový zvyšok, alkyldifenylsilylový zvyšok alebo dialkylfenylsilylový zvyšok, Rb reprezentuje fenylový zvyšok prípadne substituovaný aspoň jedným alkoxylovým zvyškom a Rc reprezentuje alkylový alebo fenylový zvyšok a, kde alkylové a alkoxylové zvyšky obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo stereoizomér takého derivátu reaguje s derivátom HalR⁸, kde R⁸ má význam uvedený v nároku 4, z hydroxylových skupín sa odstránia ochranné skupiny a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

_t

12. Spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, podľa nároku 6, kde R⁹ a R¹⁸ sú každý zvyšok -CH₂OH a R¹, R⁴, R$ a R⁸ sú každý

X zvyšok -CHOH- a -R²-R³- je zvyšok -CH=CH-, vyznačujúci sa tým, že sa derivát vzorca :

kde Rd je zvyšok -OSO₂-Re a Re je metylová skupina, trifluórmetylová skupina alebo 4-metylfenylová skupina; alebo stereoizomér tohto derivátu, dehydratuje, potom sa odstránia ochrán82 né skupiny z hydroxylových skupín a produkt sa izoluje a prípadne prevedie na soľ.

13. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I:

kde:

buď (A) R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké a každý skupina -CH₂OH a buď (a) R³ je metylénová skupina, R⁴ je skupina -CHOH- a jeden zo substituentov R¹, R², R^ a R® je karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR⁷)- alebo skupina -CH(OR⁸)- a ostatné sú skupina -CHOH-, (b) R² a R⁵ sú každý skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R¹, R⁴ a R⁶ sú rovnaké a každý je karbonylová skupina, metylénová skupina, skupina -CHF-, skupina -CH(NHR')- alebo skupina -CH(OR⁸)-, (c) R¹ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina a R², R⁴ a R⁵ sú rovnaké a každý predstavuje karbonylovú skúpinu, metylénovú skupinu, skupinu -CHF-, skupinu -CH(NHR')alebo skupinu -CH(OR⁸), (d) R¹, R⁴, R⁵ a R⁸ sú každý skupina -CHOH-, a -R²-R³- sú skupina -CH=CH-, alebo (B) R¹, R², R⁴, R⁵ a R⁸ sú skupina -CHOH-, R³ je metylénová skupina, R⁹ je skupina -CH2F alebo skupina -CH2OH a R¹⁰je skupina -CH2F alebo skupina -CH₂OH, R⁹ a R^-θ nie sú obidva skupina -CH₂OH, R⁷ je atóm vodíka alebo alkylová skupina, sku83 pina -CO-alk, skupina -CO-Ar alebo skupina -CO-Het,

Q

R je alkylová skupina, skupina -alk-COOH alebo skupina -alk-OH, t

I ’ alk je alkylová skupina,

Ar je fenylová skupina alebo fenylová skupina substituovaná jedným alebo viacerými substituentami vybranými zo skúpi. ny, ktorú tvorí atóm halogénu alebo alkylová skupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, aminoskupina, monoalkylaminoskupina alebo dialkylaminoskupina,

Het je nasýtený alebo nenasýtený, mono-, di- alebo tricyklický heterocyklus obsahujúci 1 až 9 atómov uhlíka, alkylové a alkoxyskupiny a časti obsahujú 1 až 6 atómov uhlíka a sú priame alebo rozvetvené, alebo jedného z ich stereoizomérov, alebo pri zlúčeninách, kde skupina -R²-R³- je skupina -CH=CH-, jej cis alebo trans formy, alebo jednej z ich solí s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, na prípravu liečiva na použitie pri liečení alebo prevencii diabetu a komplikácií diabetu.