ES2205535T3 - Derivados de plihidroxialquilpirazinas, su preparacion y medicamento que los contienen. - Google Patents
Derivados de plihidroxialquilpirazinas, su preparacion y medicamento que los contienen.Info
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Abstract
La invención se refiere a medicamentos que contienen como principio activo almenos un compuesto de fórmula (I) en la que R{sub,1} representa una cadena -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH{sub,2}OH y R{sub,2} representa una cadena -CH{sub,2}-CHF-CHOH-CHOH-CH{sub,2}OH, bien R{sub,1} representa una cadena -CHOH-CHF-CHOH-CH{sub,2}OH y R{sub,2} representa una cadena -CH{sub,2}-CHF-CHOH-CH{sub,2}OH, bien R{sub,1} representa una cadena -CHOH-CHOH-CHOH-Rb y R{sub,2 representa una cadena -CH{sub,2}CHOH-CHOH-Rb, bien R{sub,1} representa una cadena -CH{sub,2-CHOH-CHOH-CH{sub,2}OH y R{sub,2} representa una cadena -CH{sub,2}-CHOH-CHOH-CH{sub,2}OH, bien R{sub,1} y R{sub,2} son idénticos y representan cada uno una cadena -(CHOH)nCH{sub,2}OH en la que n es igual a 1, 2, 3 o 4, Ra representan un radical alcoxi (1-6 C) o un átomo de flúor y Rb representa un radical carboxi, -CO-NH{sub,2 o -CH{sub,2-NH{sub,2}, sus estereoisómeros, sus sales, los nuevos derivados de fórmula (I) y su preparación.
Description
Derivados de polihidroxialquilpirazinas, su
preparación y medicamentos que los contienen.
La presente invención se refiere a medicamentos
que contienen como principio activo al menos un compuesto de
fórmula:
o uno de sus estereoisómeros o sus sales con un
ácido mineral u orgánico, los nuevos compuestos de fórmula (I) y su
preparación
En la fórmula (I),
bien R_{1} representa una cadena
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHF-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHF-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb y
R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-Rb,
o bien R_{1} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} y R_{2} son idénticos y
representan cada uno una cadena
-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH en la cual n es
igual a 1, 2, 3 ó 4,
Ra representa un radical alcoxi
(C_{1-6} de cadena lineal o ramificada) o un
átomo de flúor,
Rb representa un radical carboxi,
-CO-NH_{2} o
-CH_{2}-NH_{2}
Los compuestos de fórmula (I) que constan de
varios carbonos asimétricos, presentan las formas estereoisómeras.
Estos estereoisómeros diferentes forman parte de la invención.
El compuesto de fórmula:
está descrito en Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi
37(2), 154 (1990), Agric. Biol. Chem. 44(5), 1189
(1980), Carbohydr. Res. 67(2), 549
(1978).
El compuesto de fórmula:
está descrito en Dev. Food Sci. 13, 85
(1986).
No está descrita ninguna actividad farmacológica
para estos derivados.
Los otros compuestos de fórmula (I) son nuevos y
como tales, forman parte de la presente invención.
Los medicamentos preferidos son los que contienen
como principio activo al menos uno de los compuestos siguientes:
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4-metoxi-butano-1,2,3-triol,
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-butano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(2-fluoro-3,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2-fluoro-butano-1,3,4-triol,
- -
- 1-[6-(2,3-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1,2,3-triol,
- -
- Ácido 4-[6-(2,3-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2,3,4-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2,3-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2,3,4-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1,2-diol,
- -
- 1-[6-(1,2,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(1,2,3,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2,3,4-tetraol, y
- -
- 1-[6-(1,2,3,4,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1,2,3,4S,5-pentaol,
sus estereoisómeros y sus sales con un ácido
mineral u orgánico farmacéuticamente
aceptable.
Los medicamentos preferidos particularmente, son
los que contienen un compuesto escogido entre los compuestos
siguientes:
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S-fluoro-3R,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2S-fluoro-butano-1R,3R,4-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3R-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3S-triol,
- -
- Ácido 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- Ácido 4-[6-(2R,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3R,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(1R,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1R,2-diol,
- -
- 1-[6-(1S,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1S,2-diol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1R,2S,3-triol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1S,2R,3-triol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1S,2S,3-triol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4S,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2R,3R,4S,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3S,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3S,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4S,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3R,4S,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2R,3R,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3R,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1S,2R,3R,4R,5-pentaol, y
- -
- 1-[6-(1S,2R,3S,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1S,2R,3S,4R,5-pentaol,
y sus sales con un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente
aceptable.
Los medicamentos aún más particularmente
preferidos, son aquellos que contienen un compuesto escogido entre
los compuestos siguientes:
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S-fluoro-3R,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2S-fluoro-butano-1R,3R,4-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3R-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3S-triol,
- -
- Ácido 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- Ácido 4-[6-(2R,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3R,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3S-triol, y
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3R-triol,
y sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
por acción de formiato de amonio sobre uno o dos derivados de
fórmula:
\newpage
(II)OHC-CHOH-Rc
en la cual Rc representa una cadena
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
-CHOH-CHF-CHOH-CH_{2}OH,
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb,
CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
o -(CHOH)_{n}- CH_{2}OH en la cual, n es igual a 1, 2, 3
ó 4, Ra representa un radical alcoxi (C_{1-6} de
cadena lineal o ramificada) o un átomo de flúor y Rb representa un
radical carboxi, -CO-NH_{2} o
-CH_{2}-NH_{2} o uno de sus
estereoisómeros.
Esta reacción se efectúa generalmente en medio
acuoso, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC.
Los derivados de fórmula (II) y sus
estereoisómeros se comercializan o se pueden obtener a partir:
- a)
- De aldosas comercialmente disponibles:
- -
- Por reacciones de epimerización por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) particularmente en medio básico, por medio de una disolución acuosa diluida de sosa (0,03 a 0,05%), a una temperatura comprendida entre 20 y 40ºC,
- -
- Por reacciones de prolongación de cadena por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New York, Volumen IA, 133 (1972), y particularmente formando la cianhidrina de la aldosa de partida (por ejemplo, por acción de cianuro de sodio en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 10 y 30ºC y en presencia de sosa, a un pH cercano a 9) después, hidrólisis de la función nitrilo así formada en el ácido correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen I página 436 y volumen III página 85 (por ejemplo, con la ayuda de ácido clorhídrico o de ácido sulfúrico concentrado, en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del medio reaccionante) después, reducción de la función ácido carboxílico en el aldehído correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), particularmente con la ayuda de un borohidruro de un metal alcalino (borohidruro de sodio, por ejemplo), en disolución acuosa a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio reaccionante,
- -
- Por reacciones de acortamiento de cadenas por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New York, Volumen IB, 1980, página 929 o Chem. Ber., 83, 559 (1950) y particularmente, transformando la función aldehído de la aldosa en la hidroxilamina correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen II página 314 (por ejemplo, con la ayuda del hidrocloruro de hidroxilamina, en disolución acuosa y en presencia de una base tal como carbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC) después, acción del 3,4-dinitro-fluorobenceno en presencia de dióxido de carbono y de una base tal de hidrógeno-carbonato de sodio en disolución acuosa y de un alcohol alifático (alcohol isopropílico, por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC,
- b)
- De alcoholes alifáticos correspondientes por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Science, 220, 949 (1983), y particularmente con la ayuda de hidroperóxido de tercbutilo en presencia de un complejo de titanio (IV) tal como, el complejo isopropilato de titanio (IV) y tartrato de dialquilo ópticamente puro (tartrato de dietilo, por ejemplo), seguido de la acción sucesiva de tiofenolato de sodio, de ácido para-cloroperbenzoico en anhídrido acético y de hidruro de diisopropilaluminio.
Los derivados de fórmula (II) se pueden obtener
igualmente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en
J. Am. Chem. Soc., 113(21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull.,
35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154, 127 (1986), Sen'i
Gakkaihi, 35(12) 525 (1979), Chem. Ber., 101(7), 2294
(1968), J. Carbohydr. Chem., 3(2) 219 (1984) y Tetrahedron,
40(12) 2233 (1984) y las patentes WO 9310137 y WO
89-US/51089029.
Los diferentes estereoisómeros de los compuestos
de fórmula (I) se obtuvieron a partir de los estereoisómeros
correspondientes de los productos intermedios (II). Entre estos
estereoisómeros, se utiliza de preferencia
3-metoxi-D-glucopiranosa,
3-fluoro-3-desoxi-D-glucosa,
4-fluoro-4-desoxi-D-glucosa,
6-amino-6-desoxi-D-glucosa,
ácido D-glucurónico, ácido
D-galacturónico, D-glucuronamida y
3-desoxi-D-glucosa.
Se debe entender por los expertos que para la
realización de los procedimientos, según la invención descritos
anteriormente, puede ser necesario introducir grupos protectores de
las funciones amino, hidroxi y carboxi, a fin de evitar reacciones
secundarias. Estos grupos, son los que permiten ser eliminados sin
tocar al resto de la molécula. Como ejemplos de grupos protectores
de la función amino, se pueden citar los carbamatos de
terc-butilo o de metilo que pueden ser regenerados
por medio de yodotrimetilsilano. Como ejemplos de grupos protectores
de la función hidroxi, se pueden citar trialquilsililo
(trietilsililo, por ejemplo), bencilo. Como grupos protectores de
las funciones carboxi, se pueden citar los ésteres (éster
metoximetílico, éster tetrahidropiranílico, éster bencílico, por
ejemplo), oxazoles y
2-alquil-1,3-oxazolinas.
Otros grupos protectores utilizables en estos procedimientos son
igualmente descritos por W. GREENE et al., Protective Groups in
Organic Synthesis, segunda edición, 1991, John Wiley & Sons y
P.J. KOCIENSKI, Protecting groups, editor Thieme Verlag (1994).
Las mezclas reaccionantes obtenidas por los
diversos procedimientos descritos anteriormente, se tratan según los
métodos clásicos físicos (evaporación, extracción, destilación,
cromatografía, cristalización, por ejemplo) o químicos (formación de
sales, por ejemplo).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden
transformar eventualmente en sales de adición con un ácido mineral u
orgánico por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente
orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente
clorado.
Estas sales forman parte igualmente de la
invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, se pueden citar las sales de adición con los ácidos
minerales u orgánicos tales como acetato, propionato, succinato,
benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isotianato,
teofilinacetato, salicilato,
metilen-bis-\beta-oxinaftoato,
hidrocloruro, sulfato, nitrato y fosfato.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos, son los
mencionados anteriormente como principio activo de los medicamentos
preferidos con la excepción de los productos conocidos.
Los ejemplos siguientes ilustran la
invención:
A una disolución de 2 g de
3-metoxi-D-glucopiranosa
en 3,4 cm^{3} de agua destilada, se añaden 3,2 g de formiato de
amonio. La mezcla reaccionante se calienta a reflujo bajo agitación
a una temperatura de alrededor de 100ºC durante 2 h. Después de
enfriamiento a una temperatura de alrededor de 25ºC, la mezcla se
diluye con 25 cm^{3} de acetato de etilo y se decanta. La fase
acuosa se lava con 25 cm^{3} de acetato de etilo, después se
concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana
a 70ºC. El residuo se vuelve a poner en 100 cm^{3} de etanol
absoluto, después se agita durante 24 h. El precipitado así obtenido
se filtra sobre vidrio fritado, se lava varias veces con etanol
absoluto y el filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa)
a una temperatura cercana a 45ºC (operación repetida una vez). El
aceite residual se cromatografía sobre una columna de 160 g de
sílice (0,02-0,05 mm) eluída con una mezcla
agua/etanol 1:199 en volúmenes a presión atmosférica y se recogen
fracciones de 10 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto
esperado se reúnen y concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a
una temperatura cercana a 55ºC. Se obtiene así,
4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-metoxi-butano-1,2R,3S-triol
[Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6,
\delta en ppm): 2,73 y 3,09 (2 dd, respectivamente J=14 y 9,5 Hz y
J=14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); 3,34 (s, 3H:
OCH_{3} en 2\alpha); de 3,30 a 3,55 y de 3,55 a 3,70 (2 mts: los
7H que corresponden a: CH 2\beta-CH
2\gamma-CH_{2}0 2\delta-CH
6\gamma y CH_{2}0 6\delta); 3,79 (mt, 1H: CH 6\beta); de
4,00 a 5,00 (varios mfs expuestos: OH); 4,61 (s ancho, 1H: CH
2\alpha); 8,39 (s, 1H: =CH en 5); 8,42 (s, 1H: =CH en 3).
A una disolución de 10 g de
L-Gulosa en 28 cm^{3} de agua destilada, se añaden
21 g de formiato de amonio. La mezcla reaccionante se calienta a
reflujo bajo agitación a una temperatura de alrededor de 100ºC
durante 30 minutos. Después de enfriamiento a una temperatura de
alrededor de 25ºC, la mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7
kPa) a una temperatura cercana a 50ºC. El residuo se vuelve a poner
5 veces en etanol, después se vuelve a concentrar en las mismas
condiciones y por último, se vuelve a poner en etanol y se agita
durante 3 h. El precipitado así obtenido se filtra sobre vidrio
fritado, se lava con éter dietílico y se seca. El filtrado se
concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana
a 50ºC. El residuo se cromatografía sobre una columna de 800 g de
sílice (0,02-0,05 mm) eluída con una mezcla
agua/etanol 1:19 en volúmenes a presión atmosférica y se recogen
fracciones de 30 cm^{3}. Las fracciones que contienen el producto
esperado, se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa)
a una temperatura cercana a 40ºC. El producto obtenido se
recristaliza en una mezcla agua/etanol, después se seca bajo presión
reducida (2,7 kPa) a una temperatura cercana a 25ºC. Se aisla así el
1-[6-(1R,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol.
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas
interesantes. Son hipoglicemiantes.
La actividad hipoglicemiante de los compuestos de
fórmula (I) se ha determinado sobre la respuesta hiperglicémica en
la administración de glucosa por vía oral en el ratón normoglicémico
según el protocolo siguiente:
Ratones Swiss albinos que pesaban entre 22 y 26 g
se dejaron en ayunas durante 2 horas. Al final de este periodo, se
midió la glicemia e inmediatamente después, se les administró por
vía oral una dosis de glucosa (2 g/kg). Treinta minutos más tarde,
la glicemia se midió una vez más. Los ratones que respondían por una
hiperglicemia superior a 170 mg/dl se seleccionaron y utilizaron
para detectar la actividad hipoglicemiante de los compuestos según
la invención.
Los ratones así elegidos se repartieron en grupos
de al menos 10 animales. Los distintos grupos recibían una
disolución de 3 a 50 mg/kg de producto a ensayar en un vehículo tal
como agua o una mezcla de metilcelulosa/Tween y agua o del vehículo
una vez por día por tubo gástrico. El tratamiento dura 4 días. Al 4º
día, después del último tratamiento, los animales recibieron una
dosis de glucosa (2 g/kg) y la glicemia se midió 20 a 40 minutos más
tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a
la administración de glucosa se calculó con relación a la respuesta
medida en el grupo tratado por el vehículo.
En este ensayo, los compuestos según la invención
presentaron un porcentaje de inhibición de la glicemia superior o
igual a 10%.
Los compuestos de fórmula general (I) según la
invención, presentan una débil toxicidad. Su DL_{50} es superior a
2000 mg/kg por vía oral en el ratón.
En terapéutica humana, estos productos son útiles
en la prevención y el tratamiento de diabetes y particularmente, de
diabetes tipo II (diabetes NDI), diabetes del obeso, diabetes de los
50 años, diabetes metapletórica, diabetes del sujeto anciano y
diabetes ligera. Pueden ser utilizados como complemento de la
insulinoterapia en la diabetes dependiente de insulina o permiten
disminuir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes
inestable, diabetes resistente a la insulina, como complemento de
las sulfamidas hipoglicemiantes cuando éstas no determinan la
disminución suficiente de la glicemia. Estos productos se pueden
utilizar igualmente en complicaciones de la diabetes tal como
hiperlipemias, desórdenes de metabolismo lipídico, dislipemias, y
obesidad. Son útiles también en la prevención y el tratamiento de
lesiones de aterosclerosis y sus complicaciones (coronopatías,
infarto de miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres
complicaciones frente a la insuficiencia ventricular izquierda,
arteriopatías diversas, artritis de los miembros inferiores con
cojera y evolución hacia úlceras y gangrena, insuficiencia vascular
cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen
vascular), retinopatía diabética y todas sus manifestaciones
(aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis
capilar, microaneurismas, shunt arteriovenoso, dilatación
venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas
maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante; neovasos,
cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del cristalino,
desprendimiento de retina), catarata diabética, neuropatía diabética
en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus
manifestaciones tales como parestesias, hiperestesias y dolores,
mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotrofias
diabéticas), manifestaciones del pie diabético (úlceras de las
extremidades inferiores y del pie), nefropatía diabética en sus dos
formas, difusa y nodular, ateromatosis, (elevación de las
lipoproteínas HDL que favorecen la eliminación del colesterol a
partir de las placas de ateroma, descenso de las lipoproteínas LDL,
descenso de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación del LDL,
disminución de la adhesividad plaquetaria), hiperlipemias y las
dislipemias (hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias,
normalización de la tasa de ácidos grasos, normalización de la
uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), de la catarata,
de la hipertensión arterial y sus consecuencias.
Los medicamentos según la invención, están
constituidos por un compuesto según la invención o una combinación
de estos productos, en estado puro o bajo forma de una composición
en la cual, está asociado a cualquier otro producto
farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente
activo. Los medicamentos según la invención, pueden ser empleados
por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración
oral, pueden ser utilizadas como comprimidos, píldoras, polvos
(cápsulas de gelatina, sellos) o gránulos. En estas composiciones,
el principio activo según la invención se mezcló en uno o varios
diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa
o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden
igualmente constar de sustancias distintas de los diluyentes, por
ejemplo, uno o varios lubricantes tales como, estearato de magnesio
o talco, un colorante, un revestimiento (en caso de grageas) o un
barniz.
Como composiciones líquidas para administración
oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan
diluyentes inertes, tales como agua, etanol, glicerol, aceites
vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden constar
de sustancias distintas a los diluyentes, por ejemplo productos
humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o
estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración
parenteral, pueden ser de preferencia disoluciones acuosas o no
acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se
puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites
vegetales, en particular, aceite de oliva, ésteres orgánicos
inyectables, por ejemplo, oleato de etilo u otros disolventes
orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente
contener adyuvantes, en particular, agentes humectantes,
isotonificantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La
esterilización se puede realizar de varias maneras, por ejemplo, por
filtración aséptica incorporando en la composición agentes
esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Pueden
igualmente ser preparadas bajo forma de composiciones sólidas
estériles que pueden ser disueltas en el momento de empleo en agua
estéril u otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para la administración rectal
son supositorios o cápsulas rectales que contienen, además del
producto activo, excipientes tales como manteca de cacao, glicéridos
semisintéticos o polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica
pueden ser por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios,
gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la
duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada;
están generalmente comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día por
vía oral para un adulto con dosis unitarias de 50 mg a 200 mg de
sustancia activa.
De una manera general, el médico determinará la
posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los
otros factores propios del sujeto a tratar.
Los ejemplos siguientes ilustran los medicamentos
según la invención:
Se prepararon, según la técnica habitual,
cápsulas dosificadas a 50 mg de producto activo, que tenían la
siguiente composición:
- Producto activo
\dotl50 mg
- Celulosa
\dotl18 mg
- Lactosa
\dotl55 mg
- Sílice coloidal
\dotl1 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl10 mg
- Talco
\dotl10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl1 mg
Se prepararon, según la técnica habitual,
comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo, que tenían la
siguiente composición:
- Producto activo
\dotl50 mg
- Lactosa
\dotl104 mg
- Celulosa
\dotl40 mg
- Polividona
\dotl10 mg
- Carboximetilalmidón sódico
\dotl22 mg
- Talco
\dotl10 mg
- Estearato de magnesio
\dotl2 mg
- Sílice coloidal
\dotl2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina,
óxido de titanio (72-3,5-24,5)
c.s.p. 1 comprimido con película terminado a 245 mg
Se preparó una disolución inyectable, que
contenía 50 mg de producto activo, que tenía la siguiente
composición:
- Producto activo
\dotl50 mg
- Ácido benzoico
\dotl80 mg
- Alcohol bencílico
\dotl0,06 ml
- Benzoato de sodio
\dotl80 mg
- Etanol al 95%
\dotl0,4 ml
- Hidróxido de sodio
\dotl24 mg
- Propilenglicol
\dotl1,6 ml
- Agua
\dotlc.s.p. 4 ml
La invención se refiere igualmente a la
utilización de los compuestos de fórmula general (I) para la
preparación de composiciones farmacéuticamente útiles para el
tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones
de la diabetes.
Claims (7)
1. Medicamentos que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula:
en la
que
bien R_{1} representa una cadena
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHF-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHF-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb y
R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-Rb,
o bien R_{1} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} y R_{2} son idénticos y
representan cada uno una cadena
-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH en la cual, n es
igual a 1, 2, 3 ó 4,
Ra representa un radical alcoxi
(C_{1-6} de cadena lineal o ramificada) o un átomo
de flúor,
Rb representa un radical carboxi,
-CO-NH_{2} o -CH_{2}-NH_{2},
sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
2. Medicamentos que contienen un compuesto de
fórmula (I) según la reivindicación 1 escogidos entre los compuestos
siguientes:
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4-metoxi-butano-1,2,3-triol,
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4-fluoro-butano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(2-fluoro-3,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2-fluoro-butano-1,3,4-triol,
- -
- 1-[6-(2,3-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1,2,3,4-tetraol,
- -
- Ácido 4-[6-(2,3-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2,3,4-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2,3-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2,3,4-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2,3,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(1,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1,2-diol,
- -
- 1-[6-(1,2,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1,2,3-triol,
- -
- 1-[6-(1,2,3,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2,3,4-tetraol, y
- -
- 1-[6-(1,2,3,4,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1,2,3,4S,5-pentaol,
sus estereoisómeros y sus sales con un ácido
mineral u orgánico farmacéuticamente
aceptable.
3. Medicamentos que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación
1 escogidos entre los compuestos siguientes:
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S-fluoro-3R,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2S-fluoro-butano-1R,3R,4-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3R-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3S-triol,
- -
- Ácido 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- Ácido 4-[6-(2R,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3R,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(1R,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1R,2-diol,
- -
- 1-[6-(1S,2-dihidroxi-etil)-pirazin-2-il]-etano-1S,2-diol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1R,2S,3-triol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1S,2R,3-triol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3-trihidroxi-propil)-pirazin-2-il]-propano-1S,2S,3-triol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3R,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1S,2S,3S,4-tetrahidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S,4-tetraol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4S,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2R,3R,4S,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3S,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3S,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4S,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3R,4S,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2R,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2R,3R,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1R,2S,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1R,2S,3R,4R,5-pentaol,
- -
- 1-[6-(1S,2R,3R,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1S,2R,3R,4R,5-pentaol, y
- -
- 1-[6-(1S,2R,3S,4R,5-pentahidroxi-pentil)-pirazin-2-il]-pentano-1S,2R,3S,4R,5-pentaol,
y sus sales con un ácido mineral u orgánico
farmacéuticamente
aceptable.
4. Medicamentos que contienen como principio
activo al menos un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación
1 escogidos entre los compuestos siguientes:
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-metoxi-butano-1,2R,3S-triol,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4R-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S-fluoro-3R,4-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-2S-fluoro-butano-1R,3R,4-triol,
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-4S-fluoro-butano-1,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3R-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3R-triol,
- -
- 1-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-amino-butil)-pirazin-2-il]-4-amino-butano-1R,2R,3S-triol,
- -
- Ácido 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- Ácido 4-[6-(2R,3S-dihidroxi-4-carboxi-propil)-pirazin-2-il]-2S,3R,4R-trihidroxi-butanoico,
- -
- 4-[6-(2S,3S-dihidroxi-4-carbamoil-propil)-pirazin-2-il]-2S,3S,4R-trihidroxi-butanamida,
- -
- 4-[6-(2S,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3S-triol, y
- -
- 4-[6-(2R,3R,4-trihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1,2R,3R-triol,
y sus sales con un ácido mineral u
orgánico.
5. Compuestos de fórmula:
en la
que
bien R_{1} representa una cadena
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHF-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHF-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} representa una cadena
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb y
R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-Rb,
o bien R_{1} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
y R_{2} representa una cadena
-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
o bien R_{1} y R_{2} son idénticos y
representan cada uno una cadena
-(CHOH)_{n}-CH_{2}OH en la cual, n es
igual a 1, 2, 3 ó 4,
Ra representa un radical alcoxi
(C_{1-6} de cadena lineal o ramificada) o un átomo
de flúor,
Rb representa un radical carboxi,
-CO-NH_{2} o -CH_{2}-NH_{2},
con la excepción de los compuestos de fórmula:
sus estereoisómeros y sus sales con un ácido
mineral u
orgánico.
6. Procedimiento de preparación de los compuestos
de fórmula (I) según la reivindicación 5, caracterizado
porque se hace reaccionar formiato de amonio sobre uno o dos
derivados de fórmula:
(II)OHC-CHOH-Rc
en la cual Rc representa una cadena
-CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH_{2}OH,
-CHOH-CHF-CHOH-CH_{2}OH,
-CHOH-CHOH-CHOH-Rb,
CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH
o -(CHOH)_{n}- CH_{2}OH en la cual, n es igual a 1, 2, 3
ó 4, Ra representa un radical alcoxi (C_{1-6} de
cadena lineal o ramificada) o un átomo de flúor y Rb representa un
radical carboxi, -CO-NH_{2} o
-CH_{2}-NH_{2} o uno de sus estereoisómeros, se
aisla el producto y se transforma finalmente en sal con un ácido
mineral u
orgánico.
7. Utilización de un compuesto de fórmula (I)
según la reivindicación 1 o uno de sus estereoisómeros o una de sus
sales con un ácido mineral u orgánico para la preparación de
composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la
prevención de la diabetes y de las complicaciones de la
diabetes.
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