SK452000A3 - Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them - Google Patents

Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them Download PDF

Info

Publication number
SK452000A3
SK452000A3 SK45-2000A SK452000A SK452000A3 SK 452000 A3 SK452000 A3 SK 452000A3 SK 452000 A SK452000 A SK 452000A SK 452000 A3 SK452000 A3 SK 452000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazin
choh
triol
trihydroxybutyl
butane
Prior art date
Application number
SK45-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9709056A external-priority patent/FR2766181B1/fr
Priority claimed from FR9709206A external-priority patent/FR2766186B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer Sa filed Critical Rhone Poulenc Rorer Sa
Publication of SK452000A3 publication Critical patent/SK452000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, spôsob ich prípravy a liečivá, ktoré ich obsahujú
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka derivátov polyhroxyalkylpyrazínu, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré obsahujú tieto deriváty ako účinné látky.
Doterajší stav techniky
V Nippon Shokuhin Kogyo Gakkaishi, 37(2), 154 (1990), Agric. Biol. Chem., 44(5), 1189 (1980), Carbohydr. Res., 67(2), 549 (1978) je opísaná zlúčenina vzorca:
V Dev. Food Sci., 13, 85 (1986) je opísaná zlúčenina vzorca:
OH OH OH OH
Pri týchto derivátoch nie je opísaná žiadna farmakologická aktivita.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka liečiv obsahujúcich ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca
(I) alebo jeden z jej stereoizomérov alebo jej soli s anorganickou alebo organickou kyselinou, nových zlúčenín všeobecného vzorca I a spôsobu ich prípravy.
Vo všeobecnom vzorci I buď R1 je reťazec -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH alebo R1 je reťazec -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHF-CHOH-CH2OH, alebo R1 je reťazec -CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-Rb, alebo R1 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, alebo R1 a R2 sú rovnaké a sú reťazec -(CHOH)n-CH2OH, kde n sa rovná 1, 2, 3 alebo 4,
Ra je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo atóm fluóru,
Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2- alebo skupina
-CH2-NH2.
Pretože zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujú niekoľko asymetrických atómov uhlíka, vyskytujú sa v stereoizomérnych formách. Tieto rôzne stereoizomérne formy tvoria súčasť podľa predkladaného vynálezu.
Výhodné sú liečivá, ktoré obsahujú ako aktívnu zložku najmenej jednu z nasledujúcich zlúčenín:
4-[6-(2,3,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-metoxybután-l,2,3-triol,
4-(6-(2,3, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-fluórbután-l,2,3-triol,
1-[6-(2-fluór-3,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-fluórbután-1,3,4-triol,
1-[6-(2,3-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-1,2,3—triol,
4-[6-(2,3-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxybutánová kyselina,
4-[6-(2, 3-dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2,3,4—trihydroxybutánamid,
4-[6-(2,3, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2,3-triol,
1-[6-(1,2-dihydroxyetyl)pyrazin-2-yl]etán-1,2-diol,
1-(6-(1,2,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propán-1,2,3—triol, 1-(6-(1,2,3, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-l,2,3,4-tetraol,
1-(6-(1,2,3,4,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1,2,3,4S,5-pentaol,
I ich stereoizoméry a ich soli s' farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
Zvlášť výhodné liečivá obsahujú zlúčeninu vybranú z nasledujúcich zlúčenín:
4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-metoxybután-1,2Ä,3S-triol,
4-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3R-triol,
4- [6- (2S, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3S—triol,
4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-42?-f luórbután-1,2R, 32?—triol,
1-[6-(2S-fluór-32?,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután -12?,3R,4—triol,
4-[6-[2R, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluórbután-1,2R, 3Rr— triol,
1- [6- (2S,32?-dihydroxy-4-aminobutyl) pyrazin-2-yl]-4-aminobután-12?,2R,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-12?,2R,3S—triol,
4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxybutánová kyselina,
4-[6-(2R,3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3R,4R-trihydroxybutánová kyselina,
4-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R -trihydroxybutánamid,
4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2R,3S-triol 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2R,32?-triol 1- [6- (12?,2-dihydroxyetyl) pyrazin-2-yl] etán-12?,2-diol,
1-[6-(1S,2-dihydroxyetyl)pyrazin-2-yl]etán-lS,2-diol,
1-[6-(1Ä,2S,3-trihydroxypropyl) pyrazin-2-yl]propán-12?,2S,3-triol,
1-[6-(1S,2R,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propán-lS,2R, 3-triol,
1- [6- (1S, 2S, 3-trihydroxyp'ropyl) pyrazin-2-yl]propán-lS,2S, 3- ’ -triol,
1- [6- (12?, 22?, 32?, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-12?, 22?, 32?, 4-tetraol,
1- [6- (12?, 22?, 3S, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yljbután-12?, 22?, 3S, 4-tetraol,
1- [6- (12?, 2S, 32?, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-12?, 2S, 32?, 4-tetraol,
1- [6- (12?, 2S, 3S, 4-tetrahydroxybutyl) pyrazin-2-yl] bután-12?, 2S, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(1S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R, 3R, 4-tetraol,
1-[6-(IS,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(IS,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3R, 4-tetraol,
1-[6-(IS, 2S, 3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 3S, 4-tetraol,
1-16-(ÍR,2R, 3R,4S,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 2R, 3R, 4S, 5-pentaol,
1-[6-(ÍR,2S,3S,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R,2S, 3S, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(ÍR,2S,3R,4S,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 2S, 3R, 4S, 5-pentaol,
1-[6-(ÍR,2R,3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl] pentán-1R,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(ÍR,2S, 3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 2S, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-[6-(IS,2R,3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl] pentán-1S,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-[6-(IS,2R, 3S,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1S, 2R, 3S, 4R, 5-pentaol a ich soli s farmaceutický prijatelnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
I
Ešte výhodnejšie,'liečivá sú tie, ktoré obsahujú zlúčeninu vybranú z nasledujúcich zlúčenín:
4-[6-(2S, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-metoxybután-1,2R,3S—triol,
4-[6-(2R, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3R-triol,
4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3S-triol,
4-[6-(2S,3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-fluórbután-1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-fluór-32?,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután-1R,3R,4—triol,
4- [6- (22?, 32?, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl] -4S-fluórbután-1,22?, 32?—triol,
1- [6- (2S, 32?-dihydroxy-4-aminobutyl) pyrazin-2-yl] -4-aminobután-12?, 22?, 32?-triol,
1-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-12?, 22?, 3S— triol,
4- [6- (2S, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl) pyrazin-2-yl] -2S, 3S, 42?-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (22?, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl] -2S, 32?, 42?-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (2S, 3S-dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2S, 3S, 42?-trihydroxybutánamid,
4- [6- (2S, 32?, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-1,22?, 3S-triol,
4- [6- (22?, 32?, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-1,22?, 32?-triol a ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť reakciou mravčanu amónneho s jedným alebo dvoma derivátmi vzorca:
OCH-CHO-Rc (II) kde Rc je skupina -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHOH-CHOH-Rb, skupina CH2-CHOH-CHOH-CH2OH alebo skupina -(CHOH)n-CH2OH, kde n sa rovná 1, 2,· 3' alebo
I . ‘
4, Ra je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená alebo atóm fluóru a Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2- alebo skupina -CH2-NH2, alebo s jedným z jeho stereoizomérov.
Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vodnom prostredí, pri teplote 20 až 100 °C.
Deriváty všeobecného vzorca II á ich stereoizoméry sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať z:
a) komerčne dostupných aldóz:
pomocou epimerizačnej reakcie, použitím spôsobov opísaných v Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) alebo modifikovaných spôsobov, výhodne v zásaditom médiu pomocou zriedeného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05 %), pri teplote 20 až 40 °C, pomocou reakcie predlžujúcej reťazec, použitím spôsobov opísaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, diel IA, 133 (1972) a najmä za vzniku kyanhydrínu východiskovej aldózy (napríklad reakciou s kyanidom sodným vo vodnom roztoku, pri teplote 10 až 30 °C a v prítomnosti hydroxidu sodného, pri pH okolo 9) potom hydrolýzou takto vzniknutej nitrilovej funkčnej skupiny za vzniku zodpovedajúcej- kyseliny pomocou spôsobov opísaných v Organic Synthesis, diel I, strana 436 a diel III, strana 85 (napríklad použitím koncentrovanej kyseliny sírovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, vo vodnom roztoku, pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu reakčnej zmesi) a potom redukciou karboxylovej funkčnej skupiny na zodpovedajúci aldehyd pomocou spôsobov opísaných v J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949), najmä použitím tetrahydridoboritanu alkalického kovu (napríklad tetrahydridoboritanu sodného), vo vodnom roztoku, pri teplote 20 °C až pri teplote varu reakčnej zmesi, pomocou reakcií skracujúcich reťazec, použitím spôsobov opísaných v The Carbohydrates, W. Pigman a D. Horton, Academic Press, New York, diel IB, 1980, strana 929 alebo Chem. Ber., 83, 559 (1950) a najmä pomocou prevedenia aldehydovej funkčnej skupiny aldózy na zodpovedajúci hydroxylamín použitím spôsobov opísaných v Organic Synthesis, diel II, strana 314 hydrochloridu hydroxylamínu, vo (napríklad použitím vodnom roztoku a v prítomnosti zásady, ako je uhličitan sodný, pri teplote 20 až 50 °C) a potom pomocou reakcie s 3,4-dinitrofluorobenzénom v prítomnosti oxidu uhličitého a zásady, ako je hydrogenuhličitan sodný, vo vodnom roztoku a alifatického alkoholu (napríklad izopropylalkoholu), pri teplote 50 až 80 °C,
b) zodpovedajúcich alylalkoholov, použitím spôsobov opísaných v Science, 220, 949 (1983) a najmä použitím terc-butylhydroperoxidu v prítomnosti komplexu štvormocného titánu, ako je komplex izopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu (napríklad dietyltartrátu), potom pomocou postupných reakcií s tiofenolátom sodným, p-chlórbenzoovou kyselinou v anhydride kyseliny octovej a diizopropylalumíniumhydridom.
Deriváty všeobecného vzorca II sa môžu taktiež získať použitím spôsobov opísaných v J. Am. Chem Soc., 113(21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull., 35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154, 127 (1986), Sen'i Gakkaihi, 35(12), 525 (1979), Chem. Ber., 101(7), 2294 (1968), J. Carbohydr. Chem., 3(2), 219 (1984) a Tetrahedron, 40(12), 2233 (1984) a patentoch WO 9310137 a WO 89-0551089029.
Rôzne stereoizoméry zlúčenín všeobecného vzorca I sa získajú zo zodpovedajúcich stereoizomérov medziproduktov II. Výhodne sa použijú nasledujúce stereoizoméry: 3-metoxy-D-glukopyranóza, * _ I
3-fluór-3-deoxy-D-glukóza, 4-fluoro-4-deoxy-D-glukóza, 6-amino-6-deoxy-D-glukóza, D-glukurónová kyselina, D-galakturónová kyselina, D-glukurónamid a 3-deoxy-D-glukóza.
Odborníkom v tejto oblasti je zrejmé, že pri použití predtým opísaných postupov podía predkladaného vynálezu môže byť nutné zaviesť skupiny ochraňujúce aminoskupinu, hydroxylová skupinu a karboxylovú funkčnú skupinu, aby sa zabránilo vedlajším reakciám. Medzi tieto skupiny patria také skupiny, ktoré sa môžu lahko odstrániť, bez toho žeby sa ovplyvnil zvyšok molekuly. Ako príklady skupín ochraňujúcich aminoskupinu možno uviesť terc-butylovú skupinu alebo metylkarbamátovú skupinu, ktoré sa môžu regenerovať pomocou jódtrimetylsilánu. Ako príklady skupín ochraňujúcich hydroxylovú funkčnú skupinu možno uviesť trialkylsilylovú skupinu (napríklad trietylsilylovú skupinu) alebo benzylovú skupinu. Ako príklady skupín ochraňujúcich karboxylovú funkčnú skupinu možno uviesť esterovú funkčnú skupinu (napríklad metoxymetylesterovú skupinu, tetrahydropyranylesterovú skupinu alebo benzylesterovú skupinu), oxazolové skupiny a 2-alkyl-l,3-oxazolínové skupiny. Ďalšie ochraňujúce skupiny, ktoré sa môžu použiť pri týchto spôsoboch sú opísané v W. Greene a kol., Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, 1991, John Wiley & Sons a P. J. Kocienski, Protecting Groups, vydal Thieme Verlag (1994).
Reakčné zmesi získané rôznymi predtým opísanými spôsobmi sa spracujú podľa známych fyzikálnych spôsobov (napríklad odparovanie, extrakcia, destilácia, chromatografia alebo kryštalizácia) alebo chemických spôsobov (napríklad vznik solí).
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa prípadne môžu previesť na adičné soli s anorganickými a organickými kyselinami pomocou pôsobenia týchto kyselín v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo.
Tieto soli tvoria taktiež súčasť podľa predkladaného
I * vynálezu. , ,
Ako príklady farmaceutický prijateľných adičných solí s anorganickými a organickými kyselinami možno uviesť acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánsulfonát, izotionát, teofylínacetát, salicylát, meylénbis(β-oxynaftoát), hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I predtým uvedené ako aktívne zložky výhodných liečiv, okrem známych produktov.
Vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Mravčan amónny (3,2 g) sa pridá k roztoku 2 g 3-metoxy-D-glukopyranózy v 3,4 cm3 destilovanej vody. Reakčná zmes sa zahrieva do varu za miešania pri teplote asi 100 °C počas 2 hodín. Po ochladení na asi 25 °C sa zmes zriedi 25 cm3 etylacetátu a vrstvy sa potom oddelia. Vodná fáza sa premyje 25 cm3 etylacetátu a potom sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 70 °C. Zvyšok sa prevedie do 100 cm3 absolútneho etanolu a potom sa mieša 24 hodín. Vzniknutá zrazenina sa odfiltruje na frite a niekoľkokrát premyje absolútnym etanolom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 45 °C (operácia sa ešte raz zopakuje). Zostatkový olej sa chromatograficky čistí na 160 g silikagélu (0,02-0,05 mm) s mobilnou fázou voda/etanol v objemovom pomere 1/199 pri atmosférickom tlaku so zachytávaním frakcií s objemom 10 cm3. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 55 °C. Získa sa 4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-metoxybután-1,2R,3S-triol.
• » I , 1 XH NMR spektrum (400 MHz, perdeuterodimetylsulfoxid, δ v ppm) : 2,73 a 3,09 (2 dd, J = 14 a 9,5 Hz a J = 14 a 3 Hz, každý pre
1H, 6a CH2), 3,34 (s, 3H, OCH3 na 2a), 3,30 až 3,55 a 3,55 až
3,70 (2 mt, 7H zodpovedá: 2β CH, 2γ CH, 2δ CH2O, 6γ CH a 6δ CH2O), 3,79 (mt, 1H, 6β CH, 4,00 až 5,00 (niekoľko širokých nerozlíšených píkov, OH), 4,61 (široký s, 1H, 2a CH), 8,39 (s,
1H =CH na 5), 8,42 (s, 1H, =CH na 3).
Príklad 2 g Mravčanu amónneho sa pridá k roztoku 10 g L-glukózy v 28 ml destilovanej vody. Reakčná zmes sa zahrieva za miešania do varu asi na 100 °C 30 minút. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa zmes zahustí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote okolo 50 °C. Zvyšok sa päťkrát prevedie do etanolu a potom sa znova odparí za rovnakých podmienok a nakoniec sa prevedie do etanolu a mieša sa 3 hodiny. Takto získaná zrazenina sa odfiltruje na frite, premyje sa dietyléterom a suší sa. Filtrát sa odparí za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote okolo 50 °C. Zvyšok sa chromatograficky čistí na 800 g silikagélu (0,02-0,05 mm) s mobilnou fázou voda/etanol v objemovom pomere 1/19 pri atmosférickom tlaku so zachytávaním frakcií s objemom 30 cm3. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spoja a zahustia sa za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote 40 °C. Získaný produkt sa rekryštalizuje zo zmesi voda/etanol a potom sa suší za zníženého tlaku (2,7 kPa) pri teplote okolo 25 °C. Takto sa izoluje 1—[6— -(ÍR,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-lR,2S,3S,4-tetraol. Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú výhodné farmakologické vlastnosti. Sú to látky hypoglykemického typu.
Hypoglykemická aktivita zlúčenín všeobecného vzorca I sa určila pomocou hypoglykemickej odozvy pri orálnom podávaní glukózy normoglykemických myší podľa nasledujúceho postupu:
J » » .
· , '
Albíni švajčiarskych myší s hmotnosťou 22 až 26 g sa nechali 2 hodiny bez potravy. Na konci tohto času sa merala glykémia a okamžite potom sa orálne podávala dávka 2 g/kg glukózy. 0 30 minút neskôr sa znovu odmerala glykémia. Vybrali sa myši, ktorých hyperglykemická odozva bola väčšia ako 170 mg/dl a použili sa na určenie hypoglykemickej aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Takto vybrané myší sa rozdelili do skupín približne po 10 zvieratách. Niektoré skupiny dostali roztok 3 až 50 mg/kg testo12 vanej zlúčeniny v nosiči, ako je voda alebo zmes metylcelulóza/tween a voda, alebo samotný nosič denne pomocou gastrickej intubácie. Liečenie trvalo 4 dni. Na štvrtý deň po ukončení liečby dostali zvieratá dávku glukózy (2 g/kg) a po 20 až 40 minútach sa odmerala glykémia. Vypočítala sa percentuálna inhibícia hyperglykemickej odozvy na podávanie glukózy vzhladom na odozvu odmeranú pri zvieratách liečených nosičom.
V tomto teste vykazujú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu percentuálnu inhibíciu glykémie vyššiu alebo rovnajúcu sa 10 %.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú nízku toxicitu. Pri orálnom podávaní myšiam je ich LD50 vyššie ako 2000 mg/kg.
Pri liečbe ľudí sú tieto látky vhodné na prevenciu a liečenie diabetu, najmä diabetu typu II (NID diabetes), diabetu pri obezite, diabetu vo veku okolo 50 rokov, metapletorického diabetu, diabetu postihujúceho starších ľudí a ľahkého diabetu. Môžu sa použiť ako doplnok pri liečbe inzulínom pri diabete závislom od inzulínu, kedy umožňujú postupné zníženie dávok inzulínu, pri nestabilnom diabete, diabete odolnom proti inzulínu, a ako doplnok hypoglykemických sulfamidov, ak tieto látky neposkytujú dostatočné zníženie glykémie. Tieto látky sa môžu taktiež použiť pri komplikáciách diabetu, ako je hyperlipémia, poruchy metabolizmu tukov, dislipémia a obezita. Sú taktiež vhodné na prevenciu a liečenie lézií pri ateposkleróze a jej komplikáciách (koronopatia, infarkt myokardu, kardiomyopatia, postup týchto troch komplikácií k nedostatočnosti lavej komory, rôzne ateriopatie, artritídy dolných končatín s krívaním a progresiou k vredom a gangréne, mozgovo-cievna nedostatočnosť a jej komplikácie a sexuálna impotencia cievneho pôvodu), diabetickej retinopatie a všetkých jej prejavov (zvýšenie priepustnosti kapilár, kapilárna trombóza a dilatácia, mikroaneuryzmy, arteriovenózny skrat, rozťahovanie ciev, bodové a škvrnité krvácanie, výpotky, škvrnité edémy, prejavy proliferačnej retinopatie: nové cievy, proliferačné jazvy, krvácanie sklovca, retinálne odchlopenie), pri diabetických očných komplikáciách, diabetickej neuropatii v jej rôznych formách (periférna polyneuropatia a jej prejavy, ako je paraesteziáza, hyperesteziáza a bolesť, mononeuropatia, rádiokulopatia, autonómna neuropatia, diabetická amyotrofia), pri prejavoch diabetu na nohách (vredy dolných končatín a nôh), pri diabetickej neuropatii v jej dvoch difúznych a nodulárnych formách, ateromatóze (vzrast HDL lipoproteínov vyvolávajúcich elimináciu cholesterolu z povlaku aterómu, pokles LDL lipoproteínov, pokles pomeru LDL/HDL, inhibícia oxidácie LDL, pokles priľnavosti povlaku), pri hyperlipémii a dyslipémii (hypercholesterolémia, hypertriglyceridémia, normalizácia hladiny mastných kyselín, normalizácia uricémie, normalizácia A a B apoproteínov), katarakty, artériovej hypertenzii a jej následkov.
Liečivá podľa predkladaného vynálezu sa skladajú zo zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo kombinácií týchto zlúčenín, v čistom stave alebo vo forme prostriedkov, v ktorých sú zmiešané s akýmkoľvek farmaceutický prijateľným produktom, ktorý môže byť buď inertný alebo fyziologický aktívny. Liečivá podľa predkladaného vynálezu sa môžu použiť orálne, parenterálne, rektálne alebo miestne.
Ako pevné prostriedky na orálne podávanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové tobolky, oplátky) alebo
I i granule. V týchto prostriedkoch sú aktívne zložky podlá predkladaného vynálezu zmiešané s jedným alebo viacerými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, sacharóza, laktóza alebo oxid kremičitý, v prúde argónu. Tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad jedno alebo viac mazadiel, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivá, povlaky (dražé) alebo polevu.
Ako kvapalné prostriedky na orálne .podávanie sa môžu použiť farmaceutický prijateľné roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a tinktúry obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo kvapalné parafíny. Tieto prostriedky môžu obsahovať látky iné ako sú riedidlá, napríklad zvlhčovadlá, sladidlá, zahusťovadlá, príchute alebo stabilizačné látky.
Sterilné prostriedky na parenterálne podávanie môžu byť výhodne roztoky vo vodnej alebo nevodnej forme, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, polyetylénglykol, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injektovatelné organické estery, napríklad etyloleát, alebo iné vhodné organické rozpúšťadlá. Tieto prostriedky môžu taktiež obsahovať adjuvans, najmä zvlhčovadlá, izotonizujúce emulgátory, dispergačné a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad aseptizačnou filtráciou, pridaním sterilizačných činidiel. do prostriedku, ožiarením alebo zahriatím. Môžu sa taktiež pripraviť vo forme sterilných pevných prostriedkov, ktoré sa môžu rozpustiť tesne pred použitím v sterilnej vode alebo v akomkoľvek inom injektovatelnom sterilnom médiu.
Prostriedky na rektálne podávanie sú čapíky alebo rektálne tobolky, ktoré obsahujú, okrem aktívnej látky, prísady, ako je kakaové maslo, semikryštalické glyceridy alebo polyetylénglykoly.
’ I I
Prostriedky na miestne podávanie môžu byť napríklad krémy, vody, očné kvapky, kloktadlá, nosné kvapky alebo aerosóly.
Dávky závisia od požadovaného účinku, trvania liečby a spôsobu podávania; obvykle sa pohybujú medzi 150 mg a 600 mg na deň pri orálnom podávaní dospelému človeku, pričom sa jednotlivé dávky pohybujú medzi 50 mg až 200 mg aktívnej látky.
Lekár obvykle stanoví príslušnú dávku podlá veku, hmotnosti a všetkých ďalších faktorov špecifických pre pacienta, ktorý sa má liečiť.
Nasledujúce príklady ilustrujú prostriedky podlá predkladaného vynálezu:
Príklad A
Tvrdé želatínové tobolky, pri dávke 50 mg aktívnej dávky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa použitím obvyklého postupu:
Aktívna zložka 50 mg
Celulóza 18 mg
Laktóza 55 mg
Koloidný oxid kremičitý 1 mg
Sodná sol karboxymetylškrobu 10 mg
Mastenec 10 mg
Stearát horečnatý 1 mg
Príklad B
Tablety obsahujúce 50 mg aktívnej látky, ktoré majú nasledujúce zloženie a pripravia sa podľa obvyklého postupu:
Aktívna zložka 50 mg Laktóza 104 mg Celulóza 40 mg Polyvidón 10 mg Sodná sol karboxymetylškrobu 22 mg Mastenec 10 mg Stearát horečnatý 2 mg Koloidný oxid kremičitý 2 mg
Zmes hydroxymetylcelulózy, glycerolu, oxidu titaničitého (72/3,5/24,5) do 1 na povrchovú úpravu tabliet potiahnutých filmom obsahujúcim 245 mg
Príklad C
Inj ektovateľný ktorý má nasledujúce Aktívna zložka Kyselina benzoová Benzylalkohol Benzoát sodný Etanol 95 %
Hydroxid sodný Propylénglykol Voda roztok obsahujúci 50 mg zloženie:
50 mg
80 mg
0,06 ml
80 ml
0,4 ml
24 mg
1,6 ml
qs do 4 ml
aktívnej zložky,
Predkladaný vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I na prípravu farmaceutických prostriedkov na použitie pri liečení alebo prevencii diabetu a komplikácií diabetu.
ρν <ίδ-2οσο

Claims (7)

1. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I kde buď R1 je reťazec -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH alebo R1 je reťazec -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHF-CHOH-CH2OH, alebo R1 je reťazec -CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-Rb, alebo R1 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, alebo R1 a R2 sú rovnaké a sú reťazec - (CHOH) n-CH2OH, kde n sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, 1
Ra je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, alebo atóm fluóru,
Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2- alebo skupina -CH2-NH2, jej stereoizoméry a jej soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 vybranú z nasledujúcich zlúčenín:
4- [6- (2,3, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-metoxybután-l,2,3-triol,
4-[6-(2,3, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4-fluórbután-l,2,3-triol,
1-[6-(2-fluór-3,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-fluórbután-1,3,4-triol,
1-[6-(2,3-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-1,2,3,4-triol,
4-[6-(2,3-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2,3, 4-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (2,3-dihydroxy-4-karbamoylpropyl) pyrazin-2-yl] -2,3, 4-trihydroxybutánamid,
4- [6-(2,3, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2, 3—triol,
1- [6- (1,2-dihydroxyetyl) pyrazin-2-yl] etán-1,2-diol,
1- [6-(1, 2,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propán-l, 2,3-triol,
1- [6- (1, 2,3, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2,3,4-tetraol,
1-(6-(1,2,3, 4,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1,2,3, 4S,5-pentaol, ich stereoizoméry a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
3. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že ako aktívnu zložku obsahuje najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 vybranú z nasledujúcich zlúčenín:
4-[6-(2S, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-metoxybután-1,2R,3S-triol,
4- [6- (2R, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3B-triol,
4-[6-(2S, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3S-triol,
4- [6- (2S, 3R, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl] -4jR-f luórbután-1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-fluór-3R,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután-1Λ,3R,4-triol,
4-[6-[2R, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluórbután-1,2R,3R—triol,
1-[6-(2S,3R-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-1Λ, 2R, 3i?-triol,
1-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-1R, 2R,3S—triol,
4-[6-(2S, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl]-2S, 3S, 4R-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (2jR, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl] -2S, 3R, 4R-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (2S,3S-dihydroxy-4-karbamoylpropyl)pyrazin-2-yl]-2S, 3S, 4R-trihydroxybutánamid,
4-[6-(2S, 3R, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-y1]bután-1,2R,3S—triol, 4-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1,2R, 3R-triol, 1- [6- (ÍR, 2-dihydroxyetyl) pyrazin-2-yl] etán-lJ?, 2—diol,
1- [6- (1S,2-dihydroxyetyl)pyrazin-2-yl]etán-lS,2-diol,
1-[6-(ÍR,2S,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propán-ΙΗ,2S, 3-triol,
1-[6-(1S,2R,3-trihydroxypropyl)pyrazin-2-yl]propán-lS,2R, 3-triol,
1-[6-(1S,2S, 3-trihydroxypropyl)pyrazin72-yl]propán-ÍS,2S,3-triol,
1-[6-(ÍR,2R, 3R, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2R,3R,4-tetraol,
1-[6-(1Ä,2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(ÍR,2S, 3R, 4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1R,2S,3R,4-tetraol,
1-[6-(ÍR,2S,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1Ή, 2S, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(1S,2R,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2R, 3R, 4-tetraol,
1-[6-(15, 2R,3S,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2R, 3S, 4-tetraol,
1-[6-(1S,2S,3R,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S,2S, 3R, 4-tetraol,
1-[6-(15,25,35,4-tetrahydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-1S, 2S, 35, 4-tetraol,
1-[6-(1R,2R,3R,4S,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán. -ÍR, 2R, 3R, 4S, 5—pentaol,
1-[6-(ÍR,2S,3S,4 R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 2S, 3S, 4R, 5—pentaol,
1-[6-(ÍR,2S,3R,4S,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 2S, 3R, 4S, 5-pentaol,
1-[6-(ÍR,2R,3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R,2R,3R,4R,5-pentaol,
1-(6-(ÍR,2S,3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1R, 25, 3R, 4R, 5-pentaol,
1-(6-(15,2R,3R,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentän-15,2R, 3R, 4R, 5—pentaol,
1-[6-(15,2R,3S,4R,5-pentahydroxypentyl)pyrazin-2-yl]pentán-1S, 2R, 3S, 4R, 5-pentaol a ich soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami.
»
I * i .
I ·
4. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 vybranú z nasledujúcich zlúčenín:
4-(6-(25, 3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4R-metoxybután-1,2R,3S—triol,
4-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután-1,2R,3R-triol,
4-[6-(25,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-metoxybután21
-1,2R,3S—triol,
4-[6-(2S,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-42?-fluórbután-1,2R,3R-triol,
1-[6-(2S-f luór-32?,4-dihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-2S-fluórbután-12?,3R,4-triol,
4-[6-(2R,3R,4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]-4S-fluórbután-1,2R,3R—triol,
1-[6-(2S,32?-dihydroxy-4-aminobutyl) pyrazin-2-yl]-4-aminobután-12?,2R,32?-triol,
1-[6-(2S,3S-dihydroxy-4-aminobutyl)pyrazin-2-yl]-4-aminobután-12?,2R,3S—triol,
4- [6- (2S, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl) pyrazin-2-yl] -2S, 3S, 42?-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (22?, 3S-dihydroxy-4-karboxypropyl)pyrazin-2-yl] -2S, 32?, 42?-trihydroxybutánová kyselina,
4- [6- (2S, 3S-dihydroxy-4-karbamoylpropyl) pyrazin-2-yl] -2S, 3S, 42?-trihydroxybutánamid,
4- [6- (2S, 32?, 4-trihydroxybutyl) pyrazin-2-yl]bután-l, 22?, 3S-triol, 4- [6- (22?, 32?, 4-trihydroxybutyl)pyrazin-2-yl]bután-l, 22?, 32?-triol a ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
5. Zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde buď R1 je reťazec -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH alebo R1 je reťazec -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec -CH2-CHF-CHOH-CH2OH, alebo R1 je reťazec -CHOH-CHOH-CHOH-Rb a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-Rb, alebo R1 je reťazec -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH a R2 je reťazec
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH, alebo R1 a R2 sú rovnaké a sú reťazec - (CHOH)n-CH2OH, kde n sa rovná 1, 2, 3 alebo 4,
Ra je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, alebo atóm fluóru,
Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2- alebo skupina -CH2-NH2, okrem zlúčenín všeobecného vzorca:
ich stereoizoméry a ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
’ ’ I » ' ,
1 1
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podlá nároku 5, vyznačujúci sa tým, že mravčan amónny reaguje s jedným alebo dvoma derivátmi vzorca:
OCH-CHO-Rc (II) kde
Rc je skupina -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH, skupina -CHOH-CHOH-CHOH-Rb, skupina CH2-CHOH-CHOH-CH2OH alebo skupina - (CHOH)n-CH2OH, kde n sa rovná 1, 2, 3 alebo 4, Ra je alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, ktorá je priama alebo rozvetvená, alebo atóm fluóru a Rb je karboxylová skupina, skupina -CO-NH2- alebo skupina -CH2-NH2, alebo s jedným z ich stereoizomérov, produkt sa izoluje a prípadne sa prevedie na sol s anorganickou alebo organickou kyselinou.
7. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I podía nároku 1 alebo jedného z jej stereoizomérov alebo jednej z jej solí s anorganickými a organickými kyselinami na prípravu farmaceutických prostriedkov využiteľných pri liečení alebo prevencii diabetu a komplikácií diabetu.
SK45-2000A 1997-07-17 1998-07-15 Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them SK452000A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9709056A FR2766181B1 (fr) 1997-07-17 1997-07-17 Derives de polyhydroxybutylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant
FR9709206A FR2766186B1 (fr) 1997-07-21 1997-07-21 Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation
PCT/FR1998/001540 WO1999003839A1 (fr) 1997-07-17 1998-07-15 Derives de polyhydroxyalkylpyrazines, leur preparation et les medicaments les contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK452000A3 true SK452000A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=26233681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK45-2000A SK452000A3 (en) 1997-07-17 1998-07-15 Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6362185B1 (sk)
EP (1) EP0998464B1 (sk)
JP (1) JP4443032B2 (sk)
KR (1) KR20010021815A (sk)
CN (1) CN1264369A (sk)
AT (1) ATE252089T1 (sk)
AU (1) AU751588B2 (sk)
BR (1) BR9810893A (sk)
CA (1) CA2296732C (sk)
DE (1) DE69819002T2 (sk)
DK (1) DK0998464T3 (sk)
ES (1) ES2205535T3 (sk)
HU (1) HUP0002403A3 (sk)
IL (1) IL134036A0 (sk)
MX (1) MXPA00000443A (sk)
NO (1) NO20000054L (sk)
NZ (1) NZ502055A (sk)
PL (1) PL338132A1 (sk)
RU (1) RU2193032C2 (sk)
SK (1) SK452000A3 (sk)
WO (1) WO1999003839A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114401992A (zh) 2019-07-05 2022-04-26 艾欧麦克斯治疗股份公司 结合igsf11（vsig3）的igc2的抗体及其用途
CN111266090B (zh) * 2020-02-19 2022-11-15 渤海大学 一种快速吸附和选择性分离阳离子染料污染物的吸附分离材料及其应用
US20240010720A1 (en) 2020-07-06 2024-01-11 Iomx Therapeutics Ag Antibodies binding igv of igsf11 (vsig3) and uses thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0729990A (ja) * 1993-07-14 1995-01-31 Fujitsu Ltd 半導体装置
FR2744365B1 (fr) * 1996-02-06 1998-02-27 Inst Malgache Rech Appl Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
RU2193032C2 (ru) 2002-11-20
MXPA00000443A (es) 2002-04-17
ES2205535T3 (es) 2004-05-01
DE69819002T2 (de) 2004-07-29
DE69819002D1 (de) 2003-11-20
US6362185B1 (en) 2002-03-26
DK0998464T3 (da) 2004-02-16
NO20000054D0 (no) 2000-01-06
IL134036A0 (en) 2001-04-30
JP2001510184A (ja) 2001-07-31
AU8810098A (en) 1999-02-10
PL338132A1 (en) 2000-09-25
HUP0002403A2 (en) 2001-05-28
EP0998464A1 (fr) 2000-05-10
JP4443032B2 (ja) 2010-03-31
HUP0002403A3 (en) 2001-07-30
AU751588B2 (en) 2002-08-22
KR20010021815A (ko) 2001-03-15
CN1264369A (zh) 2000-08-23
ATE252089T1 (de) 2003-11-15
CA2296732A1 (fr) 1999-01-28
WO1999003839A1 (fr) 1999-01-28
EP0998464B1 (fr) 2003-10-15
NZ502055A (en) 2001-09-28
NO20000054L (no) 2000-01-06
BR9810893A (pt) 2000-09-26
CA2296732C (fr) 2008-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK452000A3 (en) Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them
US6288066B1 (en) Polyhydroxybutylpyrazines, their preparation and medicaments comprising them
US6392042B1 (en) Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicaments comprising them
US6407110B2 (en) Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them
CZ2000119A3 (cs) Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují
KR100648324B1 (ko) 신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물
CZ2001143A3 (cs) Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy
FR2766182A1 (fr) Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation