JP4443032B2 - ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬 - Google Patents
ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体、それらの製造およびそれらを含有する医薬 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
本発明は、有効成分として、式：
【０００２】
【化４】
【０００３】
の化合物またはそれらの立体異性体あるいは無機または有機酸とそれらの塩類の少なくとも１種を含有する医薬、式（Ｉ）の新規化合物、およびそれらの製造に関する。
【０００４】
式（Ｉ）において、
Ｒ1は−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、あるいは
Ｒ1およびＲ2は同一でありそれぞれ−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４であり、
Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、Ｒｂはカルボキシル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉炭素を含むので、［脱落］立体異性体体を示す。これら種々の立体異性体は本発明の一部を構成する。
【０００６】
式：
【０００７】
【化５】
【０００８】
の化合物はＮｉｐｐｏｎ Ｓｈｏｋｕｈｉｎ Ｋｏｇｙｏ Ｇａｋｋａｉｓｈｉ，３７（２），１５４（１９９０），Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４４（５），１１８９（１９８０），Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，６７（２），５４９（１９７８）に記載されている。
【０００９】
式：
【００１０】
【化６】
【００１１】
の化合物は、Ｄｅｖ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．，１３，８５（１９８６）に記載されている。
【００１２】
これらの誘導体については薬理作用は記載されていない。
【００１３】
式（Ｉ）のその他の化合物は新規であり、それ自体、本発明の一部を構成する。
【００１４】
好適な医薬は有効成分として下記の化合物：
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−メトキシブタン−１，２，３−トリオール、
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−フルオロブタン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロブタン−１，３，４−トリオール、
− １−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１，２，３−トリオール、
− ４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール、
− １−［６−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
− １−［６−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１，２，３，４Ｓ，５−ペンタオール、
それらの立体異性体およびそれらの薬理学的に許容し得る無機または有機酸との塩類の少なくとも１種を含むものである。
【００１５】
特に好適な医薬は下記の化合物：
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（１Ｒ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｒ，２−ジオール、
− １−［６−（１Ｓ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｓ，２−ジオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｒ，２Ｓ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｓ，２Ｒ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｓ，２Ｓ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール、
およびそれらの薬理学的に許容し得る無機または有機酸との塩類から選ばれた化合物を含むものである。
【００１６】
さらに好適な医薬は下記の化合物：
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
およびそれらの無機または有機酸との塩類から選ばれた化合物を含むものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は蟻酸アンモニウムと式
ＯＨＣ−ＣＨＯＨ−Ｒｃ （ＩＩ）
（式中、Ｒｃは−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨまたは−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４に等しく、Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、Ｒｂはカルボキシル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す）の１種または２種の誘導体あるいはその立体異性体の１種との反応により調製することができる。
【００１８】
この反応は一般に水性媒体中で２０℃と１００℃の間の温度で行われる。
【００１９】
式（ＩＩ）の誘導体およびそれらの立体異性体は市販されているか、または
ａ）市販のアルドース類から
− エピマー化反応により、Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１３，６３，（１９５８）に記載の方法の適用または適合により、特に塩基性媒質中、希釈水酸化ナトリウム水溶液（０．０３〜０．０５％）を用いて２０℃と４０℃の間の温度で行うことにより、
− 連鎖延長反応により、“Ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ”，Ｗ．ＰｉｇｍａｎおよびＤ．Ｈｏｒｔｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ ＩＡ，１３３（１９７２）に記載の方法の適用または適合により、特に原料アルドースのシアンヒドリンを形成し（例えば、水溶液中、１０℃と３０℃の間の温度で水酸化ナトリウムの存在下、ｐＨ９の範囲内で、シアン化ナトリウムと反応させることにより）、ついで、こうして形成されたニトリル官能基の対応する酸への加水分解を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ，４３６頁およびＶｏｌｕｍｅ ＩＩＩ，８５頁に記載の方法の適用または適合により（例えば、濃硫酸または塩酸を用いて、水溶液中、２０℃と反応混合物の還流温度との間の温度で）行い、ついでカルボン酸官能基の対応するアルデヒドへの還元をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１２２（１９４９）に記載の方法の適用または適合により、特にホウ水素化アルカリ金属（例えば、ホウ素水素化ナトリウム）を用い、水溶液中、２０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行うことにより、
− 連鎖短縮反応により、“Ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ”，Ｗ．ＰｉｇｍａｎおよびＤ．Ｈｏｒｔｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ ＩＢ，１９８０，９２９頁またはＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８３，５５９（１９５０）に記載の方法の適用または適合により、特にアルドースのアルデヒド官能基の対応するヒドロキシルアミンへの転化を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶｏｌｕｍｅＩＩ，３１４頁に記載の方法の適用または適合により（例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、水溶液中、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、２０℃と５０℃の間の温度で）行い、ついで３，４−ジニトロフルオロベンゼンとの反応を二酸化炭素と、炭酸水素ナトリウムのような塩基と、脂肪族アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）との存在下、５０℃と８０℃の間の温度で行うことにより得ることができるか、または
ｂ）対応するアリルアルコールから、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２０，９４９（１９８３）に記載の方法の適用または適合により、特にｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを用い、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドと光学的に純粋な酒石酸ジアルキル（例えば、酒石酸ジエチル）との錯体のようなチタン（ＩＶ）錯体の存在下で反応を行い、ついでチオ石炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、無水酢酸中パラクロロ過安息香酸、および水素化ジイソプロピルアルミニウムと順次反応させる。
【００２０】
式（ＩＩ）の誘導体はまたＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３（２１），８１３７（１９９１）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５（７），２８９４（１９８７）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５４，１２７（１９８６）、Ｓｅｎ‘ｉ Ｇａｋｋａｉｓｈｉ，３５（１２），５２５（１９７９）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０１（７），２２９４（１９６８），Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，３（２），２１９（１９８４）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０（１２），２２３３（１９８４）並びに特許ＷＯ９３１０１３７およびＷＯ８９−ＵＳ５１０８９０２９に記載の方法の適用または適合によって得ることができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の種々の立体異性体は中間体（ＩＩ）の対応する立体異性体から得られる。これらの立体異性体のうち、３−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース、３−フルオロ−３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−フルオロ−４−デオキシ−Ｄ−グルコース、６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−グルコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロンアミド、および３−デオキシ−Ｄ−グルコースが好適に使用される。
【００２２】
当業者には理解されるように、上述の本発明に係る方法を実施するためには、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基のための保護基を導入して副反応を防止することが必要になることがある。これらの基は分子の残りの部分に影響を及ぼすことなく容易に除去することができるものである。アミノ官能基のための保護基の例としては、ヨードトリメチルシランにより再生することができるｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカーバメートが挙げられる。ヒドロキシル官能基のための保護基の例としては、トリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）またはベンジルが挙げられる。カルボキシル官能基のための保護基の例としては、エステル類（例えば、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステルまたはベンジルエステル）、オキサゾール類、および２−アルキル−１，３−オキサゾリン類が挙げられる。これらの方法において使用できる他の保護基はまたＷ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓおよびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載されている。
【００２３】
上述の種々の方法により得られる反応混合物を従来の物理的（例えば、蒸発、抽出、蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化）方法あるいは化学的（例えば、塩形成）方法に従って処理する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、任意に、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒のような有機溶媒中で無機または有機酸の付加塩に、そのような酸の作用により、転化することができる。
【００２５】
これらの塩も本発明の一部を構成する。
【００２６】
製薬上許容し得る塩類の例としては、無機または有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（ ―オキシナフトエート）。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩を挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）の好適な化合物は好適な医薬の有効成分として上述したものであるが、公知の生成物は除外する。
【００２８】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００２９】
【実施例】
実施例１
蟻酸アンモニウム３．２ｇを、３−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース２ｇを蒸留水３．４ｃｍ3に溶解した溶液に添加する。反応混合物を撹拌下、約１００℃の温度で２時間加熱還流する。約２５℃の温度に冷却後、混合物を酢酸エチル２５ｃｍ3で希釈し、沈殿により分離する。水相を酢酸エチル２５ｃｍ3で洗浄し、ついで減圧（２．７ｋＰａ）下７０℃の領域の温度で濃縮する。残滓を無水エタノール１００ｃｍ3に取り、ついで２４時間撹拌する。このようにして得られた沈殿物を焼結ガラスで濾過し、無水エタノールで数度洗浄し、濾液を減圧（２．７ｋＰａ）下４５℃の領域の温度で濃縮する（操作を１回繰り返す）。残油をシリカ（０．０２−０．０５ｍｍ）１６０ｇのカラム上でクロマトグラフイーにかけ、大気圧下、１／１９９容の水／エタノール混液で溶出し、１０ｃｍ3の画分を得る。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧（２．７ｋＰａ）下５５℃の領域の温度で濃縮する。このようにして４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４―トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオールを得る。［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ、 はｐｐｍで表示）：２．７３および３．０９（２ ｄｄ、それぞれＪ＝１４および９．５ＨｚならびにＪ＝１４および３Ｈｚ、それぞれ１Ｈ、６αＣＨ2）、３．３４（ｓ、３Ｈ、２αにおいてＯＣＨ3）、３．３０〜３．５５および３．５５〜３．７０（２ ｍｔｓ、７Ｈが対応しているのは：２ ＣＨ、２ ＣＨ、２ ＣＨ2Ｏ、６ ＣＨおよび６ ＣＨ2Ｏ）、３．７９（ｍｔ、１Ｈ、６ ＣＨ）、４．００〜５．００（いくつかのブロードな未決定ピーク、ＯＨ）、４．６１（ブロードｓ、１Ｈ、２αＣＨ）、８．３９（ｓ、１Ｈ、５位における＝ＣＨ）、８．４２（ｓ、１Ｈ、３位における＝ＣＨ）
実施例２
蟻酸アンモニウム２１ｇを、Ｌ−グルコース１０ｇを蒸留水２８ｃｍ3に溶解した溶液に添加する。反応混合物を撹拌下、約１００℃の温度で３０分間加熱還流する。約２５℃の温度に冷却後、混合物を減圧（２．７ｋＰａ）下５０℃の領域の温度で濃縮する。残滓を５回エタノールに取り、同じ条件下で再濃縮し、最終的にエタノールに取り、３時間撹拌する。このようにして得られた沈殿物を焼結ガラスで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥する。濾液を減圧（２．７ｋＰａ）下５０℃の領域の温度で濃縮する。残滓をシリカ（０．０２−０．０５ｍｍ）８００ｇのカラム上でクロマトグラフイーにかけ、大気圧下、１／１９容の水／エタノール混液で溶出し、３０ｃｍ3の画分を得る。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧（２．７ｋＰａ）下４０℃の領域の温度で濃縮する。得られた生成物を水／エタノール混液から再結晶し、ついで減圧下２５℃の領域の温度で乾燥する。このようにして１−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４―テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオールを単離する。式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。それらは血糖降下薬型である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の血糖降下作用を、正常血糖マウスへの経口投与に対する血糖上昇作用について、下記のプロトコルに従って決定した。
【００３１】
スイスアルビノマウス（体重２２〜２６ｇ）を２時間絶食させる。この期間の終わりに血糖値を測定し、直後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）の一回服用量（ａ ｄｏｓｅ）を経口投与する。３０分後、再度血糖値を測定する。１７０ｍｇ／ｄｌより高い高血糖値による応答を示すマウスを用いて本発明に係る化合物の血糖降下作用を検出する。
【００３２】
このようにして選んだマウスを少なくとも１０匹の各群に分ける。いくつかの群には、３〜５０ｍｇ／ｋｇの被検生成物を（水またはメチルセルロース／ツイーン（ｔｗｅｅｎ）と水の混合物のような）ビヒクルに溶解した溶液またはビヒクルを一日一度、胃内挿管法（ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｔｕｂａｔｉｏｎ）により与える。この措置を４日間続ける。４日目、最後の措置後、動物にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を与え、血糖値を２０〜４０分後に測定する。グルコース投与への血糖上昇応答の阻害率（％）をビヒクルで措置した群で測定した応答に関して計算する。
【００３３】
この試験では、本発明に係る化合物は１０％より大きいかまたは等しい血糖値の阻害率（％）を示す。
【００３４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は低毒性である。それらのＬＤ50はマウスにおいて経口ルートによる場合、２０００ｍｇ／ｋｇより高い。
【００３５】
ヒトの治療においては、これらの生成物は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（ＮＩＤ糖尿病）、肥満糖尿病、約５０歳時糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｔ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ａｂｏｕｔ ｆｉｆｔｙ）、多血症後の糖尿病（ｍｅｔａｐｌｅｔｈｏｒｉｃ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、中高年を冒す糖尿病および軽症糖尿病の予防および治療に有効である。それらはインスリン依存糖尿病（それらはインスリンの服用量を漸減することを可能にする）、不安定な糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン療法に対する補足として、および血糖降下スルファミド類に対する補足としてそれらが血糖値を十分低下させない場合に用いることができる。これらの生成物はまた糖尿病の合併症、例えば高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｓ）、脂質代謝異常、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐａｅｍｉａｓ）および肥満症に用いることができる。それらはまたアテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）障害（ｌｅｓｉｏｎｓ）およびそれらの合併症（冠状動脈疾病（ｃｏｒｏｎｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、これら３つの合併症の左心室不全（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、跛行（ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ）を伴う下肢動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｅｓ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｌｉｍｂ）への進行、および潰瘍（ｕｌｃｅｒｓ）および壊疽（ｇａｎｇｒｅｎｅ）への進行、脳血管不全（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）およびその合併症、血管由来性的不能）、糖尿病性網膜障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）およびその症状発現のすべて（毛細管透過性（ｃａｐｉｌｌａｒｌｙ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）、毛細管血栓症（ｃａｐｉｌｌａｒｌｙ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）および拡張（ｄｉｌａｔｉｏｎ）、毛細血管瘤（ｍｉｃｒｏａｎｅｕｒｙｓｍｓ）、動静脈シャント（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｓｈｕｎｔ）、静脈拡張（ｖｅｎｏｕｓ ｄｉｌａｔｉｏｎ）、点状および斑点状出血（ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍ ａｎｄ ｍａｃｕｌａｒ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ）、滲出物（ｅｘｕｄａｔｅｓ）、斑点状浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｏｅｄｅｍａｓ）、増殖性網膜障害（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）の発現：新生血管（ｎｅｏｖｅｓｓｅｌｓ）、増殖性網膜症瘢痕（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｓｃａｒｓ）、水晶体の出血（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｂｏｄｙ）、網膜剥離（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ））、糖尿病性白内障（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｔａｒａｃｔ）、種々の形態の糖尿病性神経障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（末梢性多発神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）およびその発現、例えば感覚異常（ｐａｒａｅｓｔｈｅｓｉａｓ）、知覚過敏症（ｈｙｐｅｒｅｓｔｈｅｓｉａｓ）および痛み、単神経障害（ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、神経根障害（ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｈｔｙ）、自立神経障害（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、糖尿病性筋萎縮症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｅｓ））、糖尿病足（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｏｏｔ）の症状発現（下肢および足の潰瘍）、びまん性および結節性形態（ｄｉｆｆｕｓｅ ａｎｄ ｎｏｄｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ）の２種の糖尿病性腎障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、アテローム症（ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｓｉｓ）（アテローム・プラークからのコレステロール除去を促進するＨＤＬリポタンパクの増加、ＬＤＬリポタンパクの減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下、ＬＤＬ類の酸化の阻止、プラーク接着性の減少）、高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｓ）、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐａｅｍｉａｓ）（高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａｓ）、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａｅｍｉａｓ）、脂肪酸値の正常化、尿酸血（ｕｒｉｃａｅｍｉａ）の正常化、ＡおよびＢアポ蛋白の正常化）、白内障、動脈性高血圧（ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）およびその結果の予防および治療に有効である。
【００３６】
本発明に係る医薬は本発明に係る化合物からなるか、あるいはこれらの生成物を純粋な状態でまたは任意の他の製薬的に許容し得る生成物（不活性または生理学的に活性であってもよい）と組み合わせた組成物の形での組み合わせからなる。本発明に係る医薬は経口的に、非経口的に、経直腸的に（ｒｅｃｔａｌｌｙ）または局所的に用いることができる。
【００３７】
経口投与用の固形組成物としては、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）（ゼラチンカプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ））または顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）を用いることができる。これらの組成物では、本発明に係る有効成分は１種以上の不活性希釈剤、例えばでんぷん、セルロース、蔗糖、乳糖またはシリカとアルゴン気流下で混合する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、色剤、コーティング（ｄｒａｇｅｅｓ）または釉薬（ｇｌａｚｅ）を含むことができる。
【００３８】
経口投与用液状組成物としては、製薬的に許容し得る溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）（不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンを含有している）を用いることができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香料または安定化剤を含むことができる。
【００３９】
非経口投与用滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性形態の、懸濁液または乳濁液であってもよい。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、その他の適当な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物はまたアジュバント、特に湿潤剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ）、乳化剤、分散剤および安定化剤を含有していてもよい。滅菌はいくつかの方法により、例えば無菌濾過（ａｓｅｐｔｉｚｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、組成物中への滅菌剤の導入、放射線照射（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）または加熱により行うことができる。また、使用時に滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒体に溶解することができる滅菌固形組成物の形で調製することもできる。
【００４０】
直腸投与用組成物は、有効生成物に加えて賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、例えばココアバター、半合成グリセリド類、またはポリエチレングリコールを含有する座薬または直腸カプセルである。
【００４１】
局所投与用組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼薬（ｃｏｌｌｙｒｉａ）、含漱薬（ｃｏｌｌｕｔｏｒｉａ）、点鼻剤（ｎｏｓｅ ｄｒｏｐｓ）またはエーロゾル（ａｅｒｏｓｏｌｓ）であってもよい。
【００４２】
服用量は所望の効果、治療期間および使用する投与ルートによって決まり、一般に成人用経口ルートで１５０ｍｇ〜６００ｍｇ／日、１回服用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）は有効物質５０ｇ〜２００ｍｇの範囲である。
【００４３】
一般に、医者は治療対象に特異的な年齢、体重および他のすべてのファクターに従って適切な服用量を決める。
【００４４】
以下の実施例は本発明に係る組成物を説明するものである。
実施例Ａ
下記組成を有する硬質ゼラチンカプセル（活性生成物５０ｍｇの服用量）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− セルロース １８ｍｇ
− 乳糖 ５５ｍｇ
− コロイダルシリカ １ｍｇ
− カルボキシメチルでんぷんナトリウム １０ｍｇ
− タルク １０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
実施例Ｂ
下記組成を有する錠剤（活性生成物の服用量５０ｍｇ）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− 乳糖 １０４ｍｇ
− セルロース ４０ｍｇ
− ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ） １０ｍｇ
− カルボキシメチルでんぷんナトリウム ２２ｍｇ
− タルク １０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
− コロイダルシリカ ２ｍｇ
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、
酸化チタン（７２／３．５／２４．５）混合物
最終フィルム−コート錠剤１個に十分な量
計 ２４５ｍｇ
実施例Ｃ
下記組成を有する注射液（活性生成物量５０ｍｇ）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− 安息香酸 ８０ｍｇ
− ベンジルアルコール ０．０６ｍｇ
− 安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
− ９５％エタノール ０．４ｍｌ
− 水酸化ナトリウム ２４ｍｇ
− プロピレングリコール １．６ｍｌ
− 水 十分量
計 ４ｍｌ
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の、糖尿病および糖尿病合併症の治療または予防に用いる製薬組成物の調製における使用に関する。
本発明は、有効成分として、式：
【０００２】
【化４】
の化合物またはそれらの立体異性体あるいは無機または有機酸とそれらの塩類の少なくとも１種を含有する医薬、式（Ｉ）の新規化合物、およびそれらの製造に関する。
【０００４】
式（Ｉ）において、
Ｒ1は−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、あるいは
Ｒ1およびＲ2は同一でありそれぞれ−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４であり、
Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、Ｒｂはカルボキシル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物はいくつかの不斉炭素を含むので、［脱落］立体異性体体を示す。これら種々の立体異性体は本発明の一部を構成する。
【０００６】
式：
【０００７】
【化５】
の化合物はＮｉｐｐｏｎ Ｓｈｏｋｕｈｉｎ Ｋｏｇｙｏ Ｇａｋｋａｉｓｈｉ，３７（２），１５４（１９９０），Ａｇｒｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，４４（５），１１８９（１９８０），Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，６７（２），５４９（１９７８）に記載されている。
【０００９】
式：
【００１０】
【化６】
の化合物は、Ｄｅｖ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．，１３，８５（１９８６）に記載されている。
【００１２】
これらの誘導体については薬理作用は記載されていない。
【００１３】
式（Ｉ）のその他の化合物は新規であり、それ自体、本発明の一部を構成する。
【００１４】
好適な医薬は有効成分として下記の化合物：
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−メトキシブタン−１，２，３−トリオール、
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−フルオロブタン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロブタン−１，３，４−トリオール、
− １−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１，２，３−トリオール、
− ４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール、
− １−［６−（１，２，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１，２，３−トリオール、
− １−［６−（１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２，３，４−テトラオール、
− １−［６−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１，２，３，４Ｓ，５−ペンタオール、
それらの立体異性体およびそれらの薬理学的に許容し得る無機または有機酸との塩類の少なくとも１種を含むものである。
【００１５】
特に好適な医薬は下記の化合物：
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（１Ｒ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｒ，２−ジオール、
− １−［６−（１Ｓ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｓ，２−ジオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｒ，２Ｓ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｓ，２Ｒ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３−トリヒドロキシプロピル）ピラジン−２−イル］プロパン−１Ｓ，２Ｓ，３−トリオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
− １−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール、
およびそれらの薬理学的に許容し得る無機または有機酸との塩類から選ばれた化合物を含むものである。
【００１６】
さらに好適な医薬は下記の化合物：
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
− １−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
− ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
− ４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
およびそれらの無機または有機酸との塩類から選ばれた化合物を含むものである。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は蟻酸アンモニウムと式
ＯＨＣ−ＣＨＯＨ−Ｒｃ （ＩＩ）
（式中、Ｒｃは−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨまたは−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４に等しく、Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、Ｒｂはカルボキシル、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す）の１種または２種の誘導体あるいはその立体異性体の１種との反応により調製することができる。
【００１８】
この反応は一般に水性媒体中で２０℃と１００℃の間の温度で行われる。
【００１９】
式（ＩＩ）の誘導体およびそれらの立体異性体は市販されているか、または
ａ）市販のアルドース類から
− エピマー化反応により、Ａｄｖ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，１３，６３，（１９５８）に記載の方法の適用または適合により、特に塩基性媒質中、希釈水酸化ナトリウム水溶液（０．０３〜０．０５％）を用いて２０℃と４０℃の間の温度で行うことにより、
− 連鎖延長反応により、“Ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ”，Ｗ．ＰｉｇｍａｎおよびＤ．Ｈｏｒｔｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ ＩＡ，１３３（１９７２）に記載の方法の適用または適合により、特に原料アルドースのシアンヒドリンを形成し（例えば、水溶液中、１０℃と３０℃の間の温度で水酸化ナトリウムの存在下、ｐＨ９の範囲内で、シアン化ナトリウムと反応させることにより）、ついで、こうして形成されたニトリル官能基の対応する酸への加水分解を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅ Ｉ，４３６頁およびＶｏｌｕｍｅ ＩＩＩ，８５頁に記載の方法の適用または適合により（例えば、濃硫酸または塩酸を用いて、水溶液中、２０℃と反応混合物の還流温度との間の温度で）行い、ついでカルボン酸官能基の対応するアルデヒドへの還元をＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，１２２（１９４９）に記載の方法の適用または適合により、特にホウ水素化アルカリ金属（例えば、ホウ素水素化ナトリウム）を用い、水溶液中、２０℃と反応混合物の沸点との間の温度で行うことにより、
− 連鎖短縮反応により、“Ｔｈｅ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ”，Ｗ．ＰｉｇｍａｎおよびＤ．Ｈｏｒｔｏｎ編集、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｖｏｌｕｍｅ ＩＢ，１９８０，９２９頁またはＣｈｅｍ．Ｂｅｒ．，８３，５５９（１９５０）に記載の方法の適用または適合により、特にアルドースのアルデヒド官能基の対応するヒドロキシルアミンへの転化を、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＶｏｌｕｍｅＩＩ，３１４頁に記載の方法の適用または適合により（例えば、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用い、水溶液中、炭酸ナトリウムのような塩基の存在下、２０℃と５０℃の間の温度で）行い、ついで３，４−ジニトロフルオロベンゼンとの反応を二酸化炭素と、炭酸水素ナトリウムのような塩基と、脂肪族アルコール（例えば、イソプロピルアルコール）との存在下、５０℃と８０℃の間の温度で行うことにより得ることができるか、または
ｂ）対応するアリルアルコールから、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２０，９４９（１９８３）に記載の方法の適用または適合により、特にｔｅｒｔ−ブチルハイドロパーオキサイドを用い、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドと光学的に純粋な酒石酸ジアルキル（例えば、酒石酸ジエチル）との錯体のようなチタン（ＩＶ）錯体の存在下で反応を行い、ついでチオ石炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｈｉｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ）、無水酢酸中パラクロロ過安息香酸、および水素化ジイソプロピルアルミニウムと順次反応させる。
【００２０】
式（ＩＩ）の誘導体はまたＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１１３（２１），８１３７（１９９１）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５（７），２８９４（１９８７）、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１５４，１２７（１９８６）、Ｓｅｎ‘ｉ Ｇａｋｋａｉｓｈｉ，３５（１２），５２５（１９７９）、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１０１（７），２２９４（１９６８），Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．，３（２），２１９（１９８４）およびＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０（１２），２２３３（１９８４）並びに特許ＷＯ９３１０１３７およびＷＯ８９−ＵＳ５１０８９０２９に記載の方法の適用または適合によって得ることができる。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物の種々の立体異性体は中間体（ＩＩ）の対応する立体異性体から得られる。これらの立体異性体のうち、３−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース、３−フルオロ−３−デオキシ−Ｄ−グルコース、４−フルオロ−４−デオキシ−Ｄ−グルコース、６−アミノ−６−デオキシ−Ｄ−グルコース、Ｄ−グルクロン酸、Ｄ−ガラクツロン酸、Ｄ−グルクロンアミド、および３−デオキシ−Ｄ−グルコースが好適に使用される。
【００２２】
当業者には理解されるように、上述の本発明に係る方法を実施するためには、アミノ、ヒドロキシルおよびカルボキシル官能基のための保護基を導入して副反応を防止することが必要になることがある。これらの基は分子の残りの部分に影響を及ぼすことなく容易に除去することができるものである。アミノ官能基のための保護基の例としては、ヨードトリメチルシランにより再生することができるｔｅｒｔ−ブチルまたはメチルカーバメートが挙げられる。ヒドロキシル官能基のための保護基の例としては、トリアルキルシリル（例えばトリエチルシリル）またはベンジルが挙げられる。カルボキシル官能基のための保護基の例としては、エステル類（例えば、メトキシメチルエステル、テトラヒドロピラニルエステルまたはベンジルエステル）、オキサゾール類、および２−アルキル−１，３−オキサゾリン類が挙げられる。これらの方法において使用できる他の保護基はまたＷ．Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｓｅｃｏｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ ＳｏｎｓおよびＰ．Ｊ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ（１９９４）に記載されている。
【００２３】
上述の種々の方法により得られる反応混合物を従来の物理的（例えば、蒸発、抽出、蒸留、クロマトグラフィーまたは結晶化）方法あるいは化学的（例えば、塩形成）方法に従って処理する。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、任意に、アルコール、ケトン、エーテルまたは塩素化された溶媒のような有機溶媒中で無機または有機酸の付加塩に、そのような酸の作用により、転化することができる。
【００２５】
これらの塩も本発明の一部を構成する。
【００２６】
製薬上許容し得る塩類の例としては、無機または有機酸の付加塩、例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス（ ―オキシナフトエート）。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩および燐酸塩を挙げることができる。
【００２７】
式（Ｉ）の好適な化合物は好適な医薬の有効成分として上述したものであるが、公知の生成物は除外する。
【００２８】
以下の実施例は本発明を説明するものである。
【００２９】
【実施例】
実施例１
蟻酸アンモニウム３．２ｇを、３−メトキシ−Ｄ−グルコピラノース２ｇを蒸留水３．４ｃｍ3に溶解した溶液に添加する。反応混合物を撹拌下、約１００℃の温度で２時間加熱還流する。約２５℃の温度に冷却後、混合物を酢酸エチル２５ｃｍ3で希釈し、沈殿により分離する。水相を酢酸エチル２５ｃｍ3で洗浄し、ついで減圧（２．７ｋＰａ）下７０℃の領域の温度で濃縮する。残滓を無水エタノール１００ｃｍ3に取り、ついで２４時間撹拌する。このようにして得られた沈殿物を焼結ガラスで濾過し、無水エタノールで数度洗浄し、濾液を減圧（２．７ｋＰａ）下４５℃の領域の温度で濃縮する（操作を１回繰り返す）。残油をシリカ（０．０２−０．０５ｍｍ）１６０ｇのカラム上でクロマトグラフイーにかけ、大気圧下、１／１９９容の水／エタノール混液で溶出し、１０ｃｍ3の画分を得る。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧（２．７ｋＰａ）下５５℃の領域の温度で濃縮する。このようにして４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４―トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオールを得る。［1Ｈ Ｎ．Ｍ．Ｒ．スペクトル（４００ＭＨｚ、ｄ６−（ＣＤ3）2ＳＯ、 はｐｐｍで表示）：２．７３および３．０９（２ ｄｄ、それぞれＪ＝１４および９．５ＨｚならびにＪ＝１４および３Ｈｚ、それぞれ１Ｈ、６αＣＨ2）、３．３４（ｓ、３Ｈ、２αにおいてＯＣＨ3）、３．３０〜３．５５および３．５５〜３．７０（２ ｍｔｓ、７Ｈが対応しているのは：２ ＣＨ、２ ＣＨ、２ ＣＨ2Ｏ、６ ＣＨおよび６ ＣＨ2Ｏ）、３．７９（ｍｔ、１Ｈ、６ ＣＨ）、４．００〜５．００（いくつかのブロードな未決定ピーク、ＯＨ）、４．６１（ブロードｓ、１Ｈ、２αＣＨ）、８．３９（ｓ、１Ｈ、５位における＝ＣＨ）、８．４２（ｓ、１Ｈ、３位における＝ＣＨ）
実施例２
蟻酸アンモニウム２１ｇを、Ｌ−グルコース１０ｇを蒸留水２８ｃｍ3に溶解した溶液に添加する。反応混合物を撹拌下、約１００℃の温度で３０分間加熱還流する。約２５℃の温度に冷却後、混合物を減圧（２．７ｋＰａ）下５０℃の領域の温度で濃縮する。残滓を５回エタノールに取り、同じ条件下で再濃縮し、最終的にエタノールに取り、３時間撹拌する。このようにして得られた沈殿物を焼結ガラスで濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、吸引乾燥する。濾液を減圧（２．７ｋＰａ）下５０℃の領域の温度で濃縮する。残滓をシリカ（０．０２−０．０５ｍｍ）８００ｇのカラム上でクロマトグラフイーにかけ、大気圧下、１／１９容の水／エタノール混液で溶出し、３０ｃｍ3の画分を得る。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧（２．７ｋＰａ）下４０℃の領域の温度で濃縮する。得られた生成物を水／エタノール混液から再結晶し、ついで減圧下２５℃の領域の温度で乾燥する。このようにして１−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４―テトラヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４−テトラオールを単離する。式（Ｉ）の化合物は有利な薬理学的性質を示す。それらは血糖降下薬型である。
【００３０】
式（Ｉ）の化合物の血糖降下作用を、正常血糖マウスへの経口投与に対する血糖上昇作用について、下記のプロトコルに従って決定した。
【００３１】
スイスアルビノマウス（体重２２〜２６ｇ）を２時間絶食させる。この期間の終わりに血糖値を測定し、直後にグルコース（２ｇ／ｋｇ）の一回服用量（ａ ｄｏｓｅ）を経口投与する。３０分後、再度血糖値を測定する。１７０ｍｇ／ｄｌより高い高血糖値による応答を示すマウスを用いて本発明に係る化合物の血糖降下作用を検出する。
【００３２】
このようにして選んだマウスを少なくとも１０匹の各群に分ける。いくつかの群には、３〜５０ｍｇ／ｋｇの被検生成物を（水またはメチルセルロース／ツイーン（ｔｗｅｅｎ）と水の混合物のような）ビヒクルに溶解した溶液またはビヒクルを一日一度、胃内挿管法（ｇａｓｔｒｉｃ ｉｎｔｕｂａｔｉｏｎ）により与える。この措置を４日間続ける。４日目、最後の措置後、動物にグルコース（２ｇ／ｋｇ）を与え、血糖値を２０〜４０分後に測定する。グルコース投与への血糖上昇応答の阻害率（％）をビヒクルで措置した群で測定した応答に関して計算する。
【００３３】
この試験では、本発明に係る化合物は１０％より大きいかまたは等しい血糖値の阻害率（％）を示す。
【００３４】
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は低毒性である。それらのＬＤ50はマウスにおいて経口ルートによる場合、２０００ｍｇ／ｋｇより高い。
【００３５】
ヒトの治療においては、これらの生成物は糖尿病、特にＩＩ型糖尿病（ＮＩＤ糖尿病）、肥満糖尿病、約５０歳時糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ ａｔ ｔｈｅ ａｇｅ ｏｆ ａｂｏｕｔ ｆｉｆｔｙ）、多血症後の糖尿病（ｍｅｔａｐｌｅｔｈｏｒｉｃ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、中高年を冒す糖尿病および軽症糖尿病の予防および治療に有効である。それらはインスリン依存糖尿病（それらはインスリンの服用量を漸減することを可能にする）、不安定な糖尿病、インスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン療法に対する補足として、および血糖降下スルファミド類に対する補足としてそれらが血糖値を十分低下させない場合に用いることができる。これらの生成物はまた糖尿病の合併症、例えば高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｓ）、脂質代謝異常、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐａｅｍｉａｓ）および肥満症に用いることができる。それらはまたアテローム性動脈硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）障害（ｌｅｓｉｏｎｓ）およびそれらの合併症（冠状動脈疾病（ｃｏｒｏｎｏｐａｔｈｙ）、心筋梗塞（ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ）、心筋症（ｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙ）、これら３つの合併症の左心室不全（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、跛行（ｃｌａｕｄｉｃａｔｉｏｎ）を伴う下肢動脈炎（ａｒｔｅｒｉｔｅｓ ｏｆ ｌｏｗｅｒ ｌｉｍｂ）への進行、および潰瘍（ｕｌｃｅｒｓ）および壊疽（ｇａｎｇｒｅｎｅ）への進行、脳血管不全（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）およびその合併症、血管由来性的不能）、糖尿病性網膜障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）およびその症状発現のすべて（毛細管透過性（ｃａｐｉｌｌａｒｌｙ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）、毛細管血栓症（ｃａｐｉｌｌａｒｌｙ ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ）および拡張（ｄｉｌａｔｉｏｎ）、毛細血管瘤（ｍｉｃｒｏａｎｅｕｒｙｓｍｓ）、動静脈シャント（ａｒｔｅｒｉｏｖｅｎｏｕｓ ｓｈｕｎｔ）、静脈拡張（ｖｅｎｏｕｓ ｄｉｌａｔｉｏｎ）、点状および斑点状出血（ｐｕｎｃｔｉｆｏｒｍ ａｎｄ ｍａｃｕｌａｒ ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ）、滲出物（ｅｘｕｄａｔｅｓ）、斑点状浮腫（ｍａｃｕｌａｒ ｏｅｄｅｍａｓ）、増殖性網膜障害（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）の発現：新生血管（ｎｅｏｖｅｓｓｅｌｓ）、増殖性網膜症瘢痕（ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｓｃａｒｓ）、水晶体の出血（ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｖｉｔｒｅｏｕｓ ｂｏｄｙ）、網膜剥離（ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ））、糖尿病性白内障（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｃａｔａｒａｃｔ）、種々の形態の糖尿病性神経障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）（末梢性多発神経障害（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｐｏｌｙｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）およびその発現、例えば感覚異常（ｐａｒａｅｓｔｈｅｓｉａｓ）、知覚過敏症（ｈｙｐｅｒｅｓｔｈｅｓｉａｓ）および痛み、単神経障害（ｍｏｎｏｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ）、神経根障害（ｒａｄｉｃｕｌｏｐａｈｔｙ）、自立神経障害（ａｕｔｏｎｏｍｏｕｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｅｓ）、糖尿病性筋萎縮症（ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｅｓ））、糖尿病足（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｆｏｏｔ）の症状発現（下肢および足の潰瘍）、びまん性および結節性形態（ｄｉｆｆｕｓｅ ａｎｄ ｎｏｄｕｌａｒ ｆｏｒｍｓ）の２種の糖尿病性腎障害（ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）、アテローム症（ａｔｈｅｒｏｍａｔｏｓｉｓ）（アテローム・プラークからのコレステロール除去を促進するＨＤＬリポタンパクの増加、ＬＤＬリポタンパクの減少、ＬＤＬ／ＨＤＬ比の低下、ＬＤＬ類の酸化の阻止、プラーク接着性の減少）、高脂血症（ｈｙｐｅｒｌｉｐａｅｍｉａｓ）、異常脂血症（ｄｙｓｌｉｐａｅｍｉａｓ）（高コレステロール血症（ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｅｍｉａｓ）、高トリグリセリド血症（ｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄａｅｍｉａｓ）、脂肪酸値の正常化、尿酸血（ｕｒｉｃａｅｍｉａ）の正常化、ＡおよびＢアポ蛋白の正常化）、白内障、動脈性高血圧（ａｒｔｅｒｉａｌ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）およびその結果の予防および治療に有効である。
【００３６】
本発明に係る医薬は本発明に係る化合物からなるか、あるいはこれらの生成物を純粋な状態でまたは任意の他の製薬的に許容し得る生成物（不活性または生理学的に活性であってもよい）と組み合わせた組成物の形での組み合わせからなる。本発明に係る医薬は経口的に、非経口的に、経直腸的に（ｒｅｃｔａｌｌｙ）または局所的に用いることができる。
【００３７】
経口投与用の固形組成物としては、錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒｓ）（ゼラチンカプセル、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔｓ））または顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）を用いることができる。これらの組成物では、本発明に係る有効成分は１種以上の不活性希釈剤、例えばでんぷん、セルロース、蔗糖、乳糖またはシリカとアルゴン気流下で混合する。これらの組成物はまた希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような潤滑剤、色剤、コーティング（ｄｒａｇｅｅｓ）または釉薬（ｇｌａｚｅ）を含むことができる。
【００３８】
経口投与用液状組成物としては、製薬的に許容し得る溶液、懸濁液、乳濁液、シロップおよびエリキシル剤（ｅｌｉｘｉｒｓ）（不活性希釈剤、例えば、水、エタノール、グリセロール、植物油または流動パラフィンを含有している）を用いることができる。これらの組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味剤、増粘剤、香料または安定化剤を含むことができる。
【００３９】
非経口投与用滅菌組成物は、好ましくは水性もしくは非水性形態の、懸濁液または乳濁液であってもよい。溶媒またはビヒクルとしては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注射用有機エステル類、例えばオレイン酸エチル、その他の適当な有機溶媒を用いることができる。これらの組成物はまたアジュバント、特に湿潤剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｚｉｎｇ）、乳化剤、分散剤および安定化剤を含有していてもよい。滅菌はいくつかの方法により、例えば無菌濾過（ａｓｅｐｔｉｚｉｎｇ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）、組成物中への滅菌剤の導入、放射線照射（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ）または加熱により行うことができる。また、使用時に滅菌水または任意の他の注射用滅菌媒体に溶解することができる滅菌固形組成物の形で調製することもできる。
【００４０】
直腸投与用組成物は、有効生成物に加えて賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）、例えばココアバター、半合成グリセリド類、またはポリエチレングリコールを含有する座薬または直腸カプセルである。
【００４１】
局所投与用組成物は、例えばクリーム、ローション、洗眼薬（ｃｏｌｌｙｒｉａ）、含漱薬（ｃｏｌｌｕｔｏｒｉａ）、点鼻剤（ｎｏｓｅ ｄｒｏｐｓ）またはエーロゾル（ａｅｒｏｓｏｌｓ）であってもよい。
【００４２】
服用量は所望の効果、治療期間および使用する投与ルートによって決まり、一般に成人用経口ルートで１５０ｍｇ〜６００ｍｇ／日、１回服用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅｓ）は有効物質５０ｇ〜２００ｍｇの範囲である。
【００４３】
一般に、医者は治療対象に特異的な年齢、体重および他のすべてのファクターに従って適切な服用量を決める。
【００４４】
以下の実施例は本発明に係る組成物を説明するものである。
実施例Ａ
下記組成を有する硬質ゼラチンカプセル（活性生成物５０ｍｇの服用量）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− セルロース １８ｍｇ
− 乳糖 ５５ｍｇ
− コロイダルシリカ １ｍｇ
− カルボキシメチルでんぷんナトリウム １０ｍｇ
− タルク １０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
実施例Ｂ
下記組成を有する錠剤（活性生成物の服用量５０ｍｇ）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− 乳糖 １０４ｍｇ
− セルロース ４０ｍｇ
− ポリビドン（Ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｅ） １０ｍｇ
− カルボキシメチルでんぷんナトリウム ２２ｍｇ
− タルク １０ｍｇ
− ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
− コロイダルシリカ ２ｍｇ
− ヒドロキシメチルセルロース、グリセロール、
酸化チタン（７２／３．５／２４．５）混合物
最終フィルム−コート錠剤１個に十分な量
計 ２４５ｍｇ
実施例Ｃ
下記組成を有する注射液（活性生成物量５０ｍｇ）を通常の技法に従って調製する：
− 活性生成物 ５０ｍｇ
− 安息香酸 ８０ｍｇ
− ベンジルアルコール ０．０６ｍｇ
− 安息香酸ナトリウム ８０ｍｇ
− ９５％エタノール ０．４ｍｌ
− 水酸化ナトリウム ２４ｍｇ
− プロピレングリコール １．６ｍｌ
− 水 十分量
計 ４ｍｌ
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の、糖尿病および糖尿病合併症の治療または予防に用いる製薬組成物の調製における使用に関する。
Claims (5)
- 式：
Ｒ1は−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ鎖を表すか、
Ｒ1は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、かつＲ2は−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ鎖を表すか、あるいは
Ｒ1およびＲ2は同一でありそれぞれ−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４であり、
Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、
Ｒｂはカルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す）
の化合物（ただし、式：
- ４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−メトキシブタン−１，２，３−トリオール、
４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４−フルオロブタン−１，２，３−トリオール、
１−［６−（２−フルオロ−３，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２−フルオロブタン−１，３，４−トリオール、
１−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１，２，３−トリオール、
４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタン酸、
４−［６−（２，３−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２，３，４−トリヒドロキシブタナミド、
４−［６−（２，３，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２，３−トリオール、
１−［６−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１，２−ジオール、および
１−［６−（１，２，３，４，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−
２−イル］ペンタン−１，２，３，４Ｓ，５−ペンタオール
よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（１Ｒ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｒ，２−ジオール、
１−［６−（１Ｓ，２−ジヒドロキシエチル）ピラジン−２−イル］エタン−１Ｓ，２−ジオール、
１−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
１−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール、
１−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５−ペンタオール、
１−［６−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
１−［６−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、
１−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５−ペンタオール、および
１−［６−（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタヒドロキシペンチル）ピラジン−２−イル］ペンタン−１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５−ペンタオール
よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - ４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−メトキシブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｒ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ−フルオロ−３Ｒ，４−ジヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ−フルオロブタン−１Ｒ，３Ｒ，４−トリオール、
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］−４Ｓ−フルオロブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ，３Ｒ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ−トリオール、
１−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−アミノブチル）ピラジン−２−イル］−４−アミノブタン−１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、
４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
４−［６−（２Ｒ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルボキシプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ−トリヒドロキシブタン酸、
４−［６−（２Ｓ，３Ｓ−ジヒドロキシ−４−カルバモイルプロピル）ピラジン−２−イル］−２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ−トリヒドロキシブタナミド、
４−［６−（２Ｓ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｓ−トリオール、および
４−［６−（２Ｒ，３Ｒ，４−トリヒドロキシブチル）ピラジン−２−イル］ブタン−１，２Ｒ，３Ｒ−トリオール
よりなる群から選ばれる請求項１記載の化合物。 - 蟻酸アンモニウムと式：
ＯＨＣ−ＣＨＯＨ−Ｒｃ （ＩＩ）
（式中、Ｒｃは−ＣＨ（Ｒａ）−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＦ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−Ｒｂ、−ＣＨ2−ＣＨＯＨ−ＣＨＯＨ−ＣＨ2ＯＨまたは−（ＣＨＯＨ）n−ＣＨ2ＯＨ鎖を表し、ここでｎは１，２，３または４に等しく、Ｒａはアルコキシ基（１−６Ｃの直鎖または分岐鎖）またはフッ素原子を表し、Ｒｂはカルボキシ、−ＣＯ−ＮＨ2または−ＣＨ2−ＮＨ2基を表す）の１種または２種の誘導体あるいはその立体異性体の１種とを反応させ、生成物を単離し、かつ任意に無機または有機酸との塩に添加する、請求項１記載の化合物の製造方法。
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