-
Die vorliegende Erfindung betrifft
die Medikamente, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel:
oder eins ihrer Stereoisomere
oder ihre Salze mit einer mineralischen oder organischen Säure enthalten,
die neuen Verbindungen der Formel (I) und ihre Herstellung.
-
In der Formel (I)
stellt entweder
R1 eine Kette -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH dar und stellt R2 eine
Kette -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH
dar,
oder stellt R1 eine Kette -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH dar und stellt R2 eine
Kette -CH2-CHF-CHOH-CH2OH
dar,
oder stellt R1 eine Kette -CHOH-CHOH-CHOH-Rb
dar und stellt R2 eine Kette -CH2-CHOH-CHOH-Rb dar,
oder stellt R1 eine Kette -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH dar und stellt R2 eine
Kette -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH dar,
oder
sind R1 und R2 gleich
und stellt jedes eine Kette -(CHOH)n-CH2OH
dar, worin n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist,
stellt Ra einen Alkoxyrest
(1–6C
in gerader oder verzweigter Kette) oder ein Fluoratom dar,
stellt
Rb einen Carboxyrest, -CO-NH2 oder -CH2-NH2 dar.
-
Die Verbindungen der Formel (I),
die mehrere asymmetrische Kohlenstoffe umfassen, weisen stereoisomere
Formen auf. Diese verschiedenen Stereoisomere sind Teil der Erfindung.
-
Die Verbindung der Formel:
ist in Nippon Shokuhin Kogyo
Gakkaishi 37(2), 154 (1990), Agric. Biol. Chem. 44(5), 1189 (1980),
Carbohydr. Res. 67(2), 549 (1978) beschrieben.
-
Die Verbindung der Formel:
ist in Dev. Food Sci. 13,85
(1986) beschrieben.
-
Keinerlei pharmakologische Wirksamkeit
wird für
diese Derivate beschrieben.
-
Die anderen Verbindungen der Formel
(I) sind neu und sind als solche Teil der vorliegenden Erfindung.
-
Die bevorzugten Medikamente sind
diejenigen, die als Wirkstoff wenigstens eine der folgenden Verbindungen
enthalten:
- – 4-[6-(2,3,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-methoxy-butan-1,2,3-triol,
- – 4-[6-(2,3,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4
fluor-butan-1,2,3-triol,
- – 1-[6-(2-Fluor-3,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2-fluor-butan-1,3,4-triol,
- – 1-[6-(2,3-Dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butan-1,2,3-triol,
- – 4-[6-(2,3-Dihydroxy-4-carboxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy-butansäure,
- – 4-[6-(2,3-Dihydroxy-4-carbamoyl-propyl)-pyrazin-2-yl]-2,3,4-trihydroxy-butanamid,
- – 4-[6-(2,3,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2,3-triol,
- – 1-[6-(1,2-Dihydroxy-ethyl)-pyrazin-2-yl]-ethan-1,2-diol,
- – 1-[6-(1,2,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propan-1,2,3-triol,
- – 1-[6-(1,2,3,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2,3,4-tetraol,
- – 1-[6-(1,2,3,4,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1,2,3,4S,5-pentaol,
ihre
Stereoisomere und ihre Salze mit einer pharmazeutisch annehmbaren
mineralischen oder organischen Säure.
-
Die besonders bevorzugten Medikamente
sind diejenigen, die eine Verbindung enthalten, die ausgewählt ist
unter den folgenden Verbindungen:
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-methoxy-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-methoxy-butan-1,2R,3R
triol,
- – 4-[6-(2S,3R,4
Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-methoxy-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-fluor-butan-1,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S-fluor-butan-1–6CR,3R,4-triol,
- – 4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-fluor-butan-1,2R,3R
triol,
- – 1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butan-1–6CR,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butan-1–6CR,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-carboxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R
trihydroxybutansäure,
- – 4-[6-(2R,3S-Dihydroxy-4-carboxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3R,4R-trihydroxy-butansäure,
- – 4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-carbamoyl-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(1R,2-Dihydroxy-ethyl)-pyrazin-2-yl]-ethan-1R,2-diol,
- – 1-[6-(1S,2-Dihydroxy-ethyl)-pyrazin-2-yl]-ethan-1S,2-diol,
- – 1-[6-(1R,2S,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propan-1R,2S,3-triol,
- – 1-[6-(1S,2R,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-propan-1S,2R,3-triol,
- – 1-[6-(1S,2S,3-Trihydroxy-propyl)-pyrazin-2
yl]-propan-1S,2S,3-triol,
- – 1-[6-(1R,2R,3R,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2R,3R,4-tetraol,
- – 1-[6-(1R,2R,3S,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2R,3S,4-tetraol,
- – 1-[6-(1R,2S,3R,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3R,4-tetraol,
- – 1-[6-(1R,2S,3S,4-Tetrahydroxy-butyn-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3S,4-tetraol,
- – 1-[6-(1S,2R,3R,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3R,4-tetraol,
- – 1-[6-(1S,2R,3S,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3S,4-tetraol,
- – 1-[6-(1S,2S,3R,4
Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3R,4-tetraol,
- – 1-[6-(1S,2S,3S,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3S,4-tetraol,
- – 1-(6-(1R,2R,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1R,2R,3R,4S,5-pentaol,
- – 1-[6-(1R,2S,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1R,2S,3S,4R,5-pentaol,
- – 1-[6-(1R,2S,3R,4S,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1R,2S,3R,4S,5-pentaol,
- – 1-[6-(1R,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1R,2R,3R,4R,5-pentaol,
- – 1-[6-(1R,2S,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1R,2S,3R,4R,5-pentaol,
- – 1-[6-(1S,2R,3R,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1S,2R,3R,4R,5-pentaol,
- – 1-[6-(1S,2R,3S,4R,5-Pentahydroxy-pentyl)-pyrazin-2-yl]-pentan-1S,2R,3S,4R,5-pentaol
und
ihren Salzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren mineralischen
oder organischen Säure.
-
Die noch stärker bevorzugten Medikamente
sind diejenigen, die eine Verbindung enthalten, die ausgewählt ist
unter den folgenden Verbindungen:
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R-methoxy-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-(6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4S-methoxy-butan-1,2R,3R
triol,
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-bunyl)-pyrazin-2-yl]-4S-methoxy-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-4R
fluor-butan-1,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(2S-Fluor-3R,4-dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-2S
fluor-butan-1R,3R,4-triol,
- – 4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2
yl]-4S-fluor-butan-1,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butan-1R,2R,3R-triol,
- – 1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-amino-butyl)-pyrazin-2-yl]-4-amino-butan-1R,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-carboxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R
trihydroxy-butansäure,
- – 4-[6-(2R,3S-Dihydroxy-4-carboxy-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3R,4R-trihydroxy-butansäure,
- – 4-[6-(2S,3S-Dihydroxy-4-carbamoyl-propyl)-pyrazin-2-yl]-2S,3S,4R-trihydroxybutanamid,
- – 4-[6-(2S,3R,4
Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2R,3S-triol,
- – 4-[6-(2R,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1,2R,3R-triol
und
ihren Salzen mit einer mineralischen oder organischen Säure.
-
Die Verbindungen der Formel (I) können durch
Einwirkung von Ammoniumformiat auf ein oder zwei Derivate der Formel: OHC-CHOH-Rc (II)worin
Rc eine Kette -CH(Ra)-CHOH-CHOH-CH2OH, -CHOH-CHF-CHOH-CH2OH, -CHOH-CHOH-CHOH-Rb, -CH2-CHOH-CHOH-CH2OH oder -(CHOH)n-CH2OH
darstellt, worin n gleich 1, 2, 3 oder 4 ist, Ra einen Alkoxyrest
(1–6C
in gerader oder verzweigter Kette) oder ein Fluoratom darstellt
und Rb einen Carboxyrest, -CO-NH2 oder -CH2-NH2 darstellt,
oder eins seiner Stereoisomere hergestellt werden.
-
Diese Reaktion erfolgt im Allgemeinen
in wässrigem
Medium bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C.
-
Die Derivate der Formel (II) und
ihre Stereoisomere werden im Handel angeboten oder können erhalten
werden aus:
- a) im Handel erhältlichen
Aldosen:
- – durch
Epimerisierungsreaktionen unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren,
die in Adv. Carbohydr. Chem., 13,63, (1958) beschrieben sind, insbesondere
in basischem Medium mittels einer verdünnten wässrigen Natriumhydroxdlösung (0,03
bis 0,05%) bei einer Temperatur zwischen 20 und 40°C,
- – durch
Kettenverlängerungsreaktionen
unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in «The Carbohydrates», Herausgeber:
W. Pigman und D. Horton, Academic Press, New-York, Band IA, 133
(1972) beschrieben sind, und insbesondere unter Bildung des Cyanhydrins
der Ausgangsaldose (beispielsweise durch Einwirkung von Natriumcyanid
in wässriger
Lösung
bei einer Temperatur zwischen 10 und 30°C und in Gegenwart von Natronlauge
bei einem pH nahe 9), dann Hydrolyse der so gebildeten Nitrilfunktion
zu entsprechender Säure
unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in Organic Synthesis
Band I Seite 436 und Band III Seite 85 beschrieben sind (beispielsweise
mit Hilfe von Salzsäure
oder konzentrierter Schwefelsäure
in wässriger
Lösung
bei einer Temperatur zwischen 20 °C
und der Rückflusstemperatur des
Reaktionsmediums), dann Reduktion der Carbonsäurefunktion zu entsprechendem
Aldehyd unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in J.
Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) beschrieben sind, insbesondere mit
Hilfe eines Borhydrids eines Alkalimetalls (beispielsweise Natriumborhydrid)
in wässriger
Lösung
bei einer Temperatur zwischen 20°C
und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums,
- – durch
Kettenverkürzungsreaktionen
unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren, die in «The Carbohydrates», Herausgeber:
W. Pigman und D. Horton, Academic Press, New-York, Band IB, 1980,
Seite 929 oder Chem. Ber., 83, 559 (1950) beschrieben sind, und
insbesondere unter Umwandlung der Aldehydfunktion der Aldose in
entsprechendes Hydroxylamin unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren,
die in Organic Synthesis Band II Seite 314 beschrieben sind, (beispielsweise
mit Hilfe von Hydroxylamin Hydrochlorid in wässriger Lösung und in Gegenwart einer
Base, wie Natriumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 20 und
50°C), dann
Einwirkung von 3,4-Dinitrofluorbenzen in Gegenwart von Kohlendioxid
und einer Base, wie Natriumhydrogencarbonat, in wässriger
Lösung
und eines aliphatischen Alkohols (beispielsweise Isopropylalkohol)
bei einer Temperatur zwischen 50 und 80°C,
- b) entsprechenden Allylalkoholen unter Anwendung oder Anpassung
der Verfahren, die in Science, 220, 949 (1983) beschrieben sind,
und insbesondere mit Hilfe von tert.-Butylhydroperoxid in Gegenwart
eines Titan(IV)-Komplexes, wie der Titan(IV)-isopropylat Komplex, und optisch reinem
Dialkyltartrat (beispielsweise Diethyltartrat), gefolgt von der
aufeinander folgenden Einwirkung von Natriumthiophenolat, para-Chlorperbenzoesäure in Essigsäureanhydrid
und Düsopropylaluminiumhydrid.
-
Die Derivate der Formel (II) können auch
unter Anwendung oder Anpassung der Verfahren erhalten werden, die
in J. Am. Chem. Soc., 113(21), 8137 (1991), Chem. Pharm. Bull.,
35(7), 2894 (1987), Carbohydr. Res., 154, 127 (1986), Sen Gakkaihi,
35(12), 525 (1979), Chem. Ber., 101(7), 2294 (1968), J. Carbohydr. Chem,
3(2) 219 (1984) und Tetrahedron, 40(12) 2233 (1984) und den Patenten
WO 9310137 und WO 89-US51089029 beschrieben sind.
-
Die verschiedenen Stereoisomere der
Verbindungen der Formel (I) werden aus den entsprechenden Stereoisomeren
der Zwischenverbindungen (II) erhalten. Unter diesen Stereisomeren
verwendet man vorzugsweise 3-Methoxy-D-glucopyranose, 3-Fluor-3-deoxy-D-glucose,
4-Fluor-4-deoxy-D-glucose, 6-Amino-6-deoxy-D-glucose, D-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, D-Glucuronamid
und 3-Deoxy-D-glucose.
-
Es versteht sich für den Fachmann,
dass es für
die Durchführung
der zuvor beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren notwendig sein
kann, Schutzgruppen der Amino-, Hydroxy- und Carboxyfunktionen einzuführen, um
Nebenreaktionen zu vermeiden. Diese Gruppen sind diejenigen, die
es ermöglichen,
entfernt zu werden, ohne den Rest des Moleküls anzutasten. Als Beispiele
für Schutzgruppen
der Aminofunktion kann man die tert.-Butyl- oder Methylcarbamate
anführen,
die mittels lodtrimethylsilan regeneriert werden können. Als
Beispiele für
Schutzgruppen der Hydroxyfunktion kann man die Trialkylsilyle (beispielsweise
Triethylsilyl), Benzyl anführen.
Als Schutzgruppen der Carboxyfunktionen kann man die Ester (beispielsweise
Methoxymethylester, Tetrahydropyranylester, Benzylester), die Oxazole
und die 2-Alkyl-1,3-oxazoline anführen. Weitere bei diesen Verfahren
verwendbare Schutzgruppen sind auch von W. GREENE et coll., Protective
Groups in Organic Synthesis, zweite Auflage, 1991, John Wiley & Sons, und P.
J. KOCIENSKI, Protecting groups, Herausgeber Thieme Verlag (1994)
beschrieben.
-
Die Reaktionsgemische, die durch
die verschiedenen zuvor beschriebenen Verfahren erhalten werden,
werden gemäß herkömmlichen
physikalischen Verfahren (beispielsweise Verdampfung, Extraktion,
Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen
Verfahren (beispielsweise Bildung von Salzen) behandelt.
-
Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls
in Additionssalze mit einer mineralischen oder organischen Säure durch
Einwirkung einer solchen Säure
in einem organischen Lösungsmittel,
wie ein Alkohol, ein Keton, ein Ether oder ein chloriertes Lösungsmittel,
umgewandelt werden.
-
Diese Salze sind ebenfalls Teil der
Erfindung.
-
Als Beispiele für pharmazeutisch annehmbare
Salze können
die Additionssalze mit den mineralischen oder organischen Säuren, wie
Acetat, Propionat, Succinat, Benzoat, Fumarat, Maleat, Oxalat, Methansuffonat, Isethionat,
Theophyllinacetat, Salicylat, Methylen-bis-β-oxynaphthoat, Hydrochlorid,
Sulfat, Nitrat und Phosphat, angeführt werden.
-
Die bevorzugten Verbindungen der
Formel (I) sind diejenigen, die zuvor als Wirkstoff der bevorzugten Medikamente
angeführt
wurden, mit Ausnahme der bekannten Produkte.
-
Die folgenden Beispiele erläutern die
Erfindung:
-
BEISPIEL 1
-
Zu einer Lösung von 2 g 3-Methoxy-D-glucopyranose
in 3,4 cm3 destilliertem Wasser fügt man 3,2
g Ammoniumformiat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 2 h lang unter
Rühren
zum Rückfluss
auf eine Temperatur von etwa 100°C
erhitzt. Nach Abkühlen
auf eine Temperatur von etwa 25°C
wird das Gemisch mit 25 cm3 Ethylacetat
verdünnt
und dekantiert. Die wässrige
Phase wird mit 25 cm3 Ethylacetat gewaschen,
dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe
70°C konzentriert.
Der Rückstand
wird in 100 cm3 absolutem Ethanol wiederaufgenommen,
dann 24 h lang gerührt.
Der so erhaltene Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert,
mehrere Male mit absolutem Ethanol gewaschen und das Filtrat wird
unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 45°C konzentriert
(einmal wiederholter Vorgang). Das verbleibende Öl wird über eine Säule mit 160 g Kieselgel (0,02–0,05 mm),
die mit einem Gemisch Wasser/Ethanol 1–6C: 199 in Volumen bei Atmosphärendruck
eluiert wird und wobei man 10 cm3-Fraktionen
gewinnt, chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt
enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa)
bei einer Temperatur nahe 55°C
konzentriert. Man erhält
so das 4-[6-(2S,3R,4-Trihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]- 4R-methoxy-butan-1,2R,3S-triol
[1H-NMR-Spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in
ppm): 2,73 und 3,09 (2dd, J = 14 und 9,5 Hz beziehungsweise J =
14 und 3 Hz, jeweils 1H: CH2 6α); 3,34 (s,
3H: OCH3 in 2α); von 3,30 bis 3,55 und von
3,55 bis 3,70 (2 mts: die 7H, die entsprechen: CH 2β-CH 2γ-CH2O 2δ-CH
6γ und CH2O 6δ);
3,79 (mt, 1H: CH 6β);
von 4,00 bis 5,00 (mehrere mfs verbreitert: OH); 4,61(s breit, 1H:
CH 2α);
8,39 (s, 1H: =CH in 5); 8,42 (s, 1H: =CH in 3)].
-
BEISPIEL 2
-
Zu einer Lösung von 10 g L-Gulose in 28
cm3 destilliertem Wasser fügt man 21g
Ammoniumformiat hinzu. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang
unter Rühren
zum Rückfluss
auf eine Temperatur von etwa 100°C
erhitzt. Nach Abkühlen
auf eine Temperatur von etwa 25°C
wird das Gemisch unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur
nahe 50°C
konzentriert. Der Rückstand
wird 5 Mal in Ethanol wieder aufgenommen, dann unter den gleichen
Bedingungen wieder konzentriert und schließlich in Ethanol wieder aufgenommen
und 3 h lang gerührt.
Der so erhaltene Niederschlag wird über eine Glasfritte filtriert,
mit Diethylether gewaschen und abgenutscht. Das Filtrat wird unter
vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur nahe 50°C konzentriert.
Der Rückstand
wird über
eine Säule
mit 800 g Kieselgel (0,02–0,05
mm), die mit einem Gemisch Wasser/Ethanol 1 : 19 in Volumen bei
Atmosphärendruck
eluiert wird und wobei man 30 cm3-Fraktionen gewinnt,
chromatographiert. Die Fraktionen, die das erwartete Produkt enthalten,
werden vereinigt und unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur nahe 40°C
konzentriert. Das erhaltene Produkt wird in einem Gemisch Wasser/Ethanol
umkristallisiert, dann unter vermindertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur nahe 25°C
getrocknet. Man isoliert so das 1-[6-(1R,2S,3S,4-Tetrahydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3S,4-tetraol.
Die Verbindungen der Formel (I) weisen interessante pharmakologische
Eigenschaften auf. Sie sind blutruckersenkend.
-
Die blutruckersenkende Wirksamkeit
der Verbindungen der Formel (I) wurde an der hyperglykämischen
Reaktion auf orale Verabreichung von Glucose bei der Maus mit normalem
Blutruckerspiegel gemäß dem folgenden
Protokoll bestimmt:
-
Swiss-Albinomäuse, die zwischen 22 und 26
g wiegen, werden 2 Stunden lang nüchtern gelassen. Am Ende dieses
Zeitraums wird der Blutruckerspiegel gemessen und sofort danach
wird eine Glucosedosis (2 g/kg) oral verabreicht. Dreißig Minuten
später
wird der Blutzuckerspiegel noch einmal gemessen. Die Mäuse, die
mit einem erhöhten
Blutzuckerspiegel von höher
als 170 mg/dl reagieren, werden ausgewählt und für den Nachweis der blutzuckersenkenden
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen
verwendet.
-
Die so ausgewählten Mäuse werden in Gruppen von wenigstens
10 Tieren aufgeteilt. Unterschiedliche Gruppen erhalten eine Lösung von
3 bis 50 mg/kg des zu untersuchenden Produkts in einem Träger, wie
Wasser oder ein Gemisch von Methylcellulose/Tween und Wasser, oder
des Trägers
einmal pro Tag durch eine Magensonde. Die Behandlung dauert 4 Tage.
Am 4. Tag nach der letzten Behandlung erhalten die Tiere eine Glucosedosis
(2 g/kg) und der Blutzuckerspiegel wird 20 bis 40 Minuten später gemessen.
Der Prozentsatz an Hemmung der hyperglykämischen Reaktion auf die Glucoseverabreichung
wird in Bezug auf die Reaktion berechnet, die bei der mit dem Träger behandelten
Gruppe gemessen wird.
-
Bei diesem Versuch weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen
einen Prozentsatz an Hemmung des Blutzuckerspiegels höher oder
gleich 10% auf.
-
Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) gemäß der Erfindung
weisen eine geringe Toxizität
auf. Ihre DL50 ist höher
als 2000 mg/kg auf oralem Weg bei der Maus.
-
In der Humantherapie sind diese Produkte
geeignet bei der Vorbeugung und der Behandlung des Diabetes und
insbesondere des Typ-11-Diabetes (NID Diabetes), des Diabetes des Übergewichtigen,
des im 5. Lebensjahrzehnt auftretenden Diabetes, des metaplethorischen
Diabetes, des Altersdiabetes und des leichten Diabetes. Sie können als
Ergänzung
der Insulintherapie beim insulinabhängigen Diabetes, wo sie es
ermöglichen,
die Insulindosis schrittweise zu verringern, beim instabilen Diabetes,
beim insulinresistenten Diabetes, als Ergänzung der blutzuckersenkenden
Sulfamide, wenn diese keine ausreichende Senkung des Blutzuckerspiegels
bewirken, verwendet werden. Diese Produkte können auch bei den Komplikationen
des Diabetes verwendet werden, wie die Hyperlipidämien, die
Störungen
des Fettstoffwechsels, die Dyslipidämien, das Übergewicht. Sie sind auch geeignet
bei der Vorbeugung und der Behandlung der arteriosklerotischen Schädigungen
und ihrer Komplikationen (Erkrankungen der Herzkranzgefäße, Myokardinfarkt,
Herzmuskelerkrankungen, Entwicklung dieser drei Komplikationen zur
linksseitigen Herzkammerinsuffizienz, verschiedene Arterienerkrankungen,
Arterienentzündungen
der unteren Gliedmaßen
mit Hinken und Entwicklung zu Geschwüren und Wundbrand, zerebrale
vaskuläre
Insuffizienz und ihre Komplikationen, sexuelle Impotenz vaskulären Ursprungs),
der diabetischen Retinopathie und aller ihrer Erscheinungen (Erhöhung der
Kapillardurchlässigkeit,
Kapillarweiterung und -thrombose, Mikroaneurysmen, arteriovenöser Shunt,
Venenerweiterung, punktförmige
und Makula-Blutungen,
Exsudate, Makulaödeme,
Erscheinungen der proliferativen Retinopathie: Gefäßneubildunge,
Narben von proliferativer Netzhautentzündung, Blutungen des Glaskörpers, Ablösung der
Netzhaut), des diabetischen Katarakts, der diabetischen Neuropathie
in ihren verschiedenen Formen (periphere Polyneuropathien und ihre
Erscheinungen, wie Empfindungsstörungen, Überempfindlichkeit
und Schmerzen, Mononeuropathien, Radikulopathien, autonome Neuropathien,
diabetische Muskelatrophien), der Erscheinungen des diabetischen
Fußes
(Geschwüre
der unteren Gliedmaßen
und des Fußes),
der diabetischen Nierenerkrankung in ihren beiden Formen, diffus
und nodulär,
Atheromatose (Erhöhung
der HDL-Lipoproteine, die die Entfernung des Cholesterins aus den
atheromatösen
Plaques begünstigt,
Absenken der LDL-Lipoproteine, Absenken des Verhältnisses LDL/HDL, Hemmung der
Oxidation der LDL, Verringerung des Haftvermögens der Blutplättchen),
Hyperlipidämien
und Dyslipidämien
(hoher Cholesterinspiegel, hoher Triglyceridspiegel, Normalisierung
des Gehalts an Fettsäuren,
Normalisierung des Harnsäuregehalts,
Normalisierung der Apoproteine A und B), des Katarakts, des arteriellen
Bluthochdrucks und seiner Folgen.
-
Die erfindungsgemäßen Medikamente bestehen aus
einer erfindungsgemäßen Verbindung
oder einer Kombination dieser Produkte in reinem Zustand oder in
Form einer Zusammensetzung, worin sie mit jedem anderen pharmazeutisch
kompatiblen Produkt, das inert oder physiologisch wirksam sein kann,
kombiniert ist. Die erfindungsgemäßen Medikamente können oral,
parenteral, rektal oder topisch angewandt werden.
-
Als feste Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung können
Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Oblatenkapseln) oder
Granulate verwendet werden.
-
In diesen Zusammensetrungen wird
der erfindungsgemäße Wirkstoff
mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie Stärke, Cellulose,
Saccharose, Lactose oder Siliciumdioxid, unter einem Argonstrom gemischt.
Diese Zusammensetrungen können
auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise
ein oder mehrere Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Talk, einen
Farbstoff, ein Überzugsmittel
(Dragees) oder einen Lack.
-
Als flüssige Zusammensetrungen für die orale
Verabreichung kann man Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Säfte verwenden, die pharmazeutisch
annehmbar sind und inerte Verdünnungsmittel, wie
Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl, enthalten.
Diese Zusammensetrungen können
andere Substanzen als die Verdünnungsmittel
enthalten, beispielsweise Benetrungsmittel, Süßstoffe, Verdickungsmittel,
Aromastoffe oder Stabilisatoren.
-
Die sterilen Zusammensetrungen für die parenterale
Verabreichung können
vorzugsweise wässrige oder
nicht wässrige
Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann
man Wasser, Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, Pflanzenöle, insbesondere
Olivenöl,
injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere
geeignete organische Lösungsmittel
verwenden. Diese Zusammensetrungen können auch Zusatrstoffe, insbesondere
Benetrungsmittel, isotonisierende Mittel, Emulgatoren, Dispersionsmittel
und Stabilisatoren enthalten. Die Sterilisation kann auf mehrere
Arten, beispielsweise durch aseptische Filtration, indem man der
Zusammensetzung sterilisierende Mittel zusetrt, durch Bestrahlung
oder durch Erhitren erfolgen. Sie können auch in Form von sterilen
festen Zusammensetrungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der
Verwendung in sterilem Wasser oder jedem anderen injizierbaren sterilen
Medium aufgelöst
werden können.
-
Die Zusammensetzungen für die rektale
Verabreichung sind die Zäpfchen
oder die Rektalkapseln, die außer
dem Wirkstoff Hiffsstoffe, wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride
oder Polyethylenglykole enthalten.
-
Die Zusammensetrungen für die topische
Verabreichung können
beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mund- und Rachenlösungen,
Nasentropfen oder Aerosole sein.
-
Die Dosen hängen von der angestrebten Wirkung,
der Dauer der Behändlung
und dem verwendeten Verabreichungsweg ab; oral liegen sie im Allgemeinen
zwischen 150 mg und 600 mg für
einen Erwachsenen mit Einzeldosen von 50 mg bis 200 mg aktiver Substanz.
-
Allgemein wird der Arzt die geeignete
Dosierung in Abhängigkeit
vom Alter, dem Gewicht und allen anderen dem zu behandelnden Patienten
eigenen Faktoren festlegen.
-
Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße Zusammensetzungen:
-
BEISPIEL A
-
Man stellt gemäß der üblichen Technik Gelatinekapseln,
die mit 50 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung
her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Cellulose | 18
mg |
| Lactose | 55
mg |
| Kolloidales
Siliciumdioxid | 1
mg |
| Carboxymethylstärke Natriumsalz | 10
mg |
| Talk | 10
mg |
| Magnesiumstearat | 1
mg |
-
BEISPIEL B
-
Man stellt gemäß der üblichen Technik Tabletten,
die mit 50 mg Wirkstoff dosiert sind, mit der folgenden Zusammensetzung
her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Lactose | 104
mg |
| Cellulose | 40
mg |
| Polyvidon | 10
mg |
| Carboxymethylstärke Natriumsalz | 22
mg |
| Talk | 10
mg |
| Magnesiumstearat | 2
mg |
| Kolloidales
Siliciumdioxid | 2
mg |
| Gemisch
von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72-3,5-24,5) q.s.
für 1 fertige
Filmtablette mit 245 mg | |
-
BEISPIEL C
-
Man stellt eine injizierbare Lösung, die
50 mg Wirkstoff enthält,
mit der folgenden Zusammensetzung her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Benzoesäure | 80
mg |
| Benzylalkohol | 0,06
ml |
| Natriumbenzoat | 80
mg |
| Ethanol
95%ig | 0,4
ml |
| Natriumhydroxid | 24
mg |
| Propylenglykol | 1,6
ml |
| Wasser | g.s.
für 4 ml |
-
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung
der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) für die Herstellung von pharmazeutischen
Zusammensetzungen, die für
die Behandlung oder die Vorbeugung des Diabetes und der Diabeteskomplikationen
geeignet sind.
ihre Steroisomere und ihre Salze mit einer mineralischen oder organischen Säure.