JP2022538688A - ＩＧＳＦ１１（ＶＳＩＧ３）のＩｇＣ２に結合する抗体及びその使用 - Google Patents

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Abstract

IGSF11(VSIG3)の細胞外領域（ESD）の免疫グロブリン様（Ig）領域に結合する抗体は、IGSF11とVSIR（VISTA）のようなIGSF11受容体間の相互作用をも阻害し、このような相互作用の阻害は、抗腫瘍免疫反応に対して、腫瘍細胞を感受性にするという驚くべき発見にもとづく。特に、本発明は、VSIRとのIGSF11相互作用の阻害剤であるようなものを含む、特に、IGSF11-ECDのIg領域を標的にする抗原結合タンパク質である、IGSF11のモジュレータを使い疾患を処置するための物質、組成物、及び方法を提供する。また、本発明は、細胞性媒介免疫応答の細胞障害効果に対抗する細胞増殖性疾患と関連する感受性細胞の提供の方法、及び／又は、このような細胞の殺傷すること、及び／又は、IGSF11-ECDのIg領域に結合する抗体のようなIGSF11阻害剤を使い、細胞増殖性疾患を処置するための方法、同様に、このような関連する態様を検出、診断、スクリーニングする方法、を提供する。

Description

本発明は、IGSF11（VSIG3）の細胞外ドメイン（ECD）の免疫グロブリン様（Ig）ドメインに結合する抗体がIGSF11とVSIR（VISTA）等のIGSF11受容体との間の相互作用を阻害することもでき、そのような相互作用の阻害が腫瘍細胞を抗腫瘍免疫応答に対して感作し得るという驚くべき知見に基づいている。特に、本発明は、IGSF11とVSIRとの相互作用の阻害因子であるものを含むIGSF11の調節因子、特にIGSF11-ECDのIgドメインを標的とする抗原結合タンパク質を使用して疾患を処置する産物、組成物、及び方法を提供する。また、IGSF11-ECDのIgドメインに結合する抗体等のIGSF11阻害因子を使用して、増殖性障害に関与する細胞を細胞媒介性免疫応答の細胞傷害性効果に対して感作する方法、及び／又はそのような細胞を殺傷する方法、及び／又は増殖性疾患を処置する方法、並びに検出方法、診断方法、及びスクリーニング方法を含む或る特定の関連する態様も提供される。
癌の治療には、免疫系の1つ以上の構成要素を直接又は間接的に必要とする又は利用するアプローチを含む、療法により腫瘍細胞の除去をもたらすことができる多数のアプローチがある。かかる療法と関連する制限の1つは、癌性細胞が、免疫認識を妨げるか又は腫瘍特異的細胞傷害性T細胞（CTL）応答を下方調節し、それにより免疫応答に対する耐性を生じること等によって患者の免疫系を回避するために免疫チェックポイントを利用することが多いことである（非特許文献1、非特許文献2）。正常条件下では、かかる免疫調節チェックポイントは、生理的条件下での自己免疫寛容の維持に不可欠であるが、それらが癌においても重要な役割を果たし得ることがますます認められている（非特許文献3）。癌性細胞は、免疫系を回避及び抑制するためにこれらの機構を乗っ取ることで、腫瘍へと変わることがある（非特許文献4）。
現行の技術水準の癌療法は、現在知られており、作用機構が理解されている幾つかの免疫調節チェックポイントの遮断を含む。例えば、CTLA4及びPD-L1等の表面発現免疫調節タンパク質に対する遮断抗体（非特許文献5、非特許文献6）は、抗腫瘍免疫を強化することができ、多くの癌型に対して臨床的成果が示されている（非特許文献7）。しかしながら、癌患者の大半がかかるチェックポイント遮断療法に対して反応を示さず（非特許文献8、非特許文献9、非特許文献10）、他の免疫チェックポイント経路が活性であり得ることが示されている。実際に、幾つかの免疫調節経路間の相乗的協調作用により腫瘍に対する免疫寛容が維持され、これにより1つの免疫調節チェックポイントの分岐点のみの遮断が依然として腫瘍エスケープをもたらす可能性がある理由が説明され得る（非特許文献11、非特許文献12）。しかしながら、かかる免疫調節経路の作用機構の中心となる分子的因子については殆ど知られていない。実際に、癌免疫療法の成功には、腫瘍によって発現される「免疫モジュラトーム（immune modulatome）」である免疫調節回路全体の系統的な描写が必要とされる。したがって、今日では依然として、免疫調節チェックポイントとして働くことができる更なる分子標的を特定するという満たされていない必要性、特に医薬、診断及び研究等において、このような考え得るチェックポイント標的を調節し、検出し、他の形で利用する手段及び方法の満たされていない必要性がある。
非特許文献13によって「T細胞活性化のVドメインIg抑制因子」（VISTA）として当初記載され呼称されたVセット免疫調節受容体（VSIR）は、T細胞応答を負に調節する免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリーリガンドである。VISTAは主に造血細胞で発現され、VISTA発現は骨髄抗原提示細胞（APC）及びT細胞において高度に制御されている。Wangらにより、APCにおける可溶性VISTA-Ig融合タンパク質又はVISTA発現がT細胞増殖及びサイトカイン産生をin vitroで阻害すること、並びにVISTA特異的モノクローナル抗体がVISTA発現APCによるT細胞応答のVISTA誘導性抑制をin vitroで妨害することが記載された。これらの知見は、VISTAが他のIgスーパーファミリーメンバーと重複しない機能的活性を有することを示し、Wangらは更に、VISTAが癌における自己免疫及び免疫監視の発生に役割を果たす可能性があると仮定した。
VISTAは、それ以来、癌免疫療法についての広範囲の負のチェックポイント制御因子として知られている（非特許文献14）。例えば、初期の研究では、VISTAは造血細胞において発現されるT細胞機能の強力な負の制御因子であると説明された。VISTAレベルは腫瘍微小環境（TME）内で高まり、マウスにおいて腫瘍微小環境内でそれを遮断することにより抗腫瘍免疫応答が増強され得る。これらの結果により、VISTAは、T細胞活性化を抑制し、Foxp3発現を誘導し、かつ腫瘍微小環境内で高度に発現される負のチェックポイント制御因子として確立されたことから、VISTA遮断がヒトの癌についての免疫療法戦略を提供し得るという示唆につながる（非特許文献15）。
実際、VISTA遮断は、抑制機能を損ない、腫瘍特異的Foxp3+CD4+制御性T細胞の出現を減少させることが示されている。その結果、単剤療法としてのVISTAモノクローナル抗体の投与は、移植及び誘導の両方が可能である黒色腫の成長を大幅に抑制した。VISTA遮断と、アジュバントとしてTLRアゴニストを含むペプチドベースの癌ワクチンとを使用する組合せレジメンを探る初期の研究では、VISTA遮断が該ワクチンと相乗作用して、確立された腫瘍の成長を効果的に損なうことが示唆された。これらの研究により、VISTAを標的としたアプローチを単剤療法として又は癌免疫療法のための追加の免疫標的化戦略と組み合わせて設計する基盤が確立された（非特許文献16）。
その後、VISTAは、転移性黒色腫患者における抗PD-1療法に対する獲得耐性と関連付けられ（非特許文献17、2017年8月4日にオンラインで発行）、イピリムマブ療法後の前立腺腫瘍における代償性抑制経路として関連付けられた（非特許文献18）。さらに、免疫チェックポイントタンパク質VISTAは、IL-23/IL-17の炎症軸を決定的に制御することが記載されている（非特許文献19）。
特許文献1は、VISTAに対する受容体としてのVセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質8（VSIG8）、並びにVSIG8及び／又はVISTA及び／又はVSIG8/VISTAの結合性相互作用の効果に作動又は拮抗するアゴニスト化合物又はアンタゴニスト化合物、好ましくは、抗体、ポリペプチド、及び融合タンパク質の特定又は合成におけるVSIG8の使用を記載している。そこでは、そのようなVSIG8アンタゴニストは、T細胞免疫に対するVISTAの抑制効果を抑制するのに使用され、より詳細には、癌又は感染性疾患の処置において使用されることが想定され、そのようなアゴニスト化合物は、T細胞免疫に対するVISTAの抑制効果を強化又は増強することによりT細胞免疫を抑制するのに、例えば自己免疫、アレルギー、又は炎症状態の処置において使用されることが想定された。アゴニスト及びアンタゴニスト、及び／又はVISTA及び／又はVSIG8/VISTAの結合性相互作用化合物を特定するスクリーニングアッセイも特許文献1に記載された。
最近、Johnstonらにより、酸性pH条件下でのVISTAについての独立したリガンドとしてP-セレクチン糖タンパク質リガンド-1（PSGL-1）が記載された（非特許文献20）。酸性条件下で選択的に結合してこの相互作用を遮断するように操作されたVISTA特異的抗体は、in vitro及びin vivoで免疫抑制をレスキューすることが示された。さらに、特許文献2は、VISTAとロイシンリッチリピート及び免疫グロブリン様ドメイン1（LRIG1）との相互作用を開示している。LRIG1は、受容体型チロシンキナーゼによるシグナル伝達を負に調節することが示されている膜貫通タンパク質である。特許文献2は、VISTAとの相互作用を妨害し、異種移植マウスモデルにおいて抗腫瘍活性を媒介するLRIG1結合抗体を開示している。特許文献3はまた、VISTAとVISTAとの間の同種親和性相互作用も想定している。
免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質のIgスーパーフォールドは、数百アミノ酸にまたがる一次配列モチーフによって特徴付けられる。三次元では、この配列モチーフは、向かい合って充填された2つの逆平行βシートから構成される密なドメイン構造ということになる。Igスーパーフォールドには規定のトポロジー及び接続性が存在するが、βストランドの数は可変である。この可変性を考慮に入れるために、Ig様ドメインは、βストランドの数及び配置に応じて異なるセットに分類されている。命名法はAからGまで順次名付けられたβストランドで標準化されており、異なるセットにおける構造的に同等のβストランドは同じ文字を保持する。Iセットは、一方のβシートにストランドABEDを有し、もう一方のβシートにA'GFCC'を有すると定義される。Vセットは後者のβシートに余分のC-デルタストランドを有するのに対して、セットC1及びセットC2はそれぞれストランドA'、及びストランドA'、及びストランドDを欠如している。
免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー間の相互作用における免疫グロブリン様V型ドメインの前面（特に、GFC、CFCC'、又はAGFCC'のIgのβサンドイッチ前面）の重要な役割は、当該技術分野で一般的に理解されており、そのようなGFC面に媒介されるIgドメインの相互作用は、Igドメインが結合する最も一般的な様式であり、細胞表面免疫調節受容体間のほぼ全ての最小結合複合体（非特許文献21）において、更に抗体及びT細胞受容体（TCR）複合体（非特許文献22）においてもX線結晶学によって捉えられている。実際、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体／リガンドのペア間の細胞間結合におけるV型ドメインの役割は、（i）PDL1又はPDL2と相互作用するPD1（例えば、非特許文献22、非特許文献23）、（ii）CD28又はCTLA4と相互作用するCD80（例えば、非特許文献24、非特許文献25）、及び（iii）CD28又はCTLA4と相互作用するCD86（例えば、非特許文献26）等の腫瘍細胞免疫回避に関与する幾つかの免疫グロブリンスーパーファミリー受容体／リガンドのペアを含め、一般的に受け入れられ、広く記載されている。
特許文献4（Bio-Techne Corp）は、IGSF11（VSIG3）のIgVドメインに結合する抗体を開示しており、特許文献5は、組換えヒトIGSF11（VISIG3）に結合し、VISTAと組換えヒトVSIG3との相互作用を調節する抗体を開示している。そのような文献には、そこに開示されている抗体のin-vivoでの抗腫瘍活性は示されておらず、特に、組換えIGSF11の特定のドメインに結合する抗体、並びにそのような結合ドメイン間の結び付き、VISTAと組換えVSIG3との間の相互作用の調節、及びin-vivoでの活性は示されていない。
最近、IGSF11（VISIG3）の発現は、高い骨髄浸潤を有する扁平上皮非小細胞肺癌（sqNSCLC）試料においては、低い骨髄浸潤を有する扁平上皮非小細胞肺癌試料と比べて大幅に低いことが報告された（非特許文献27）。IGSF11（VISIG3）（及びVISTAの別の推定リガンドであるPSGL1）は、ヒトNSCLCにおいて上方制御され、VISTAとともに頻繁に共発現され、EGFR突然変異肺腺癌においてより高い共局在が示されることが報告され、VSIG3/VISTA（及びPSGL1/VISTA）の共局在は、免疫療法で処置されていないNSCLC患者におけるより良好な予後と、一方でPD-1軸遮断薬で処置された症例におけるより悪い転帰と一貫して関連付けられることが記載された（非特許文献28）。
国際公開第2016/090347号 国際公開第2019/165233号 国際公開第2015/179799号 国際公開第2018/027042号 国際公開第2019/152810号
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したがって、上記の観点の1つ以上から、或る特定の障害（例えば、腫瘍）に関与する細胞を免疫系に対してより高く（又はより低く）感受性にし、特に腫瘍免疫逃避機構を回避する新しいアプローチが求められている。本発明は、特に、既存の又は新規の化合物、例えば、そのような細胞を免疫系又はその構成要素の細胞傷害性応答に対して感作する化合物及びABPを含む新規の処置アプローチ及び処置方法を提供しようと試みている。さらに、本発明は、そのような免疫応答又は構成要素に対する細胞耐性を診断、予後予測、及び／又はモニタリングする新規戦略だけでなく、或る特定の障害の処置において有用な化合物を特定するスクリーニングアプローチも提供しようと試みている。したがって、本発明の目的は、これらの問題又はその他の問題の1つ以上に対処する代替的な、改善された、より単純な、より安価な、及び／又は統合された手段又は方法を提供することである。本発明の基礎となるそのような目的は、本明細書中の別の箇所に開示又は定義される主題によって、例えば、添付の特許請求の範囲の主題によって解決される。
本発明は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11「IGSF11」（又はVSIG3）の免疫グロブリン様C2型ドメインが、IGSF11とB7ファミリーメンバーのVセット免疫調節受容体「VSIR」（当初はT細胞活性化のV-ドメインIg抑制因子、すなわちVISTAと記載され呼称されていた）との間の相互作用に関与しており、かつIGSF11のそのような免疫グロブリン様C2型ドメインに結合する抗体が、例えば、免疫応答に対するそのような細胞により示される耐性を減弱させることによって、腫瘍細胞において発現されるIGSF11の機能に影響を与えるという驚くべき知見に基づいている。
したがって、一般的に、そして簡単な説明として、本発明の主な態様は、以下のように記載され得る：
一態様においては、本発明は、ABPをIGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける方法であって、IGSF11タンパク質のそのようなドメインの（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合を検出し、それにより、ABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける工程を含む、方法に関する。
別の態様においては、本発明は、医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付ける方法であって、（x）IGSF11タンパク質に結合するABPを準備する工程と、（y）準備されたABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定し及び／又は特徴付け、それにより、医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付ける工程とを含む、方法に関する。
本発明の他の態様には、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインの使用及びそれを必要とする様々な方法が含まれる。
さらに、ABPに関する第1の態様においては、本発明は、IGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメインに特異的に結合する抗原結合タンパク質（ABP）であって、任意に、IGSF11タンパク質又はその変異体へのVSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体等の相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、ABPに関する。
第2の態様においては、本発明は、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインに結合する第1の態様のABPと競合するABPに関する。関連する態様においては、本発明は、第1の態様のABPと同じエピトープに結合するABPに関する。
別の態様においては、本発明は、本発明のABPの抗原結合ドメイン（ABD）に関する。
第3の態様においては、本発明は、本発明のABP若しくはABD又はそれらの構成要素をコードする核酸に関し、関連する態様においては、本発明は、そのような核酸を含む核酸コンストラクト（NAC）に関し、かつ本発明の核酸又はNACを含む宿主細胞に関する。
第4の態様においては、本発明は、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、若しくは宿主細胞、又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）のIgC2ドメイン又はIGSF11のそのようなドメインの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子に特異的に結合する及び／又は該調節因子である化合物と、薬学的に許容可能な担体、安定剤、及び／又は添加剤とを含む、医薬組成物に関する。
第5の態様においては、本発明は、被験体に産物を投与することにより被験体における或る特定の疾患、障害、又は病態を処置する方法であって、該産物が、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、及び宿主細胞からなるリストから選択される、又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）のIgC2ドメイン若しくはIGSF11のそのようなドメインの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子に特異的に結合する及び／又は該調節因子である化合物である、方法に関する。関連する態様においては、本発明は、医学において使用される産物に関し、かつ医薬の製造のための産物の使用であって、該産物が、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、若しくは宿主細胞からなるリストから選択される、又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）のIgC2ドメイン若しくはIGSF11のそのようなドメインの変異体に特異的に結合する、及び／又は該ドメイン若しくはその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である化合物である、使用に関する。
本発明はまた、本発明の組換え細胞系統若しくはABP、本発明のABPを産生することができるハイブリドーマ若しくは宿主細胞を生産する様々な方法、並びに様々な決定方法及び／又は診断方法、又は使用、及びそのような決定方法及び／又は診断方法に有用なキット、並びに化合物を特定する及び／又は特徴付ける様々な方法、及び／又はABP、例えば、医学において使用するのに適したABPを特定、作製、及び／又は生産する方法に関する。
IGSF11（VSIG3）のドメイン構造の図解である。Ig-V/C2＝免疫グロブリンV/C2様、TM＝膜貫通、及びPB＝PDZ結合。出典Jang et al（2016; Nat Neurosci 19:84）（A）。ヒトIGSF11の予測構造。シグナルペプチド、IgV様ドメイン及びIgC2様ドメイン、膜貫通領域、並びにヒトIGSF11タンパク質の細胞質尾部が示されている（Wang et al, 2018から）（B）。 IGSF11（VSIG3）ノックダウンにより肺腫瘍細胞が腫瘍浸潤リンパ球（TIL）媒介性の細胞傷害性に対して感作されることを示す図である。pEGFP-lucレポータープラスミドで安定的にトランスフェクションされたH23 NSCLC細胞系統を、示されるsiRNAで処理し、次いで、患者由来のTILの存在下（A）又は不存在下（B）で共培養した後に、腫瘍細胞の生存率を残留ルシフェラーゼ活性について測定した。 IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）と間の結合の阻害を検出するELISAアッセイを示す図である。精製及び固定化されたヒトIGSF11（VSIG3）の細胞外ドメイン（ECD）（HIS6タグ付き）は、VSIR（VISTA）と相互作用することができ、この相互作用はマウス抗VISTAモノクローナル抗体（丸）で遮断することができるが、アイソタイプのコントロール抗体（正方形）では遮断することができない。また、IGSF11の可溶性ECD（三角形）も、該相互作用を阻害することができる。 本発明のscFv-Fc形式のABPがIGSF11とVSIR（Fcタンパク質）との間の相互作用を阻害し得ることを示す図である：（A）6.6 μg/mLのVSIR-Fc濃度（約74 nMの二量体濃度）で約1.5 nM未満のIC50を有する。丸＝本発明のscFv-Fc形式の抗体A-015、正方形＝無関係の抗体アイソタイプのコントロール。（B）それぞれ約20 μg/mL～1.6 μg/mL（約22 nM～8 nMの二量体濃度）のVSIR-Fc濃度で約2.2 nM～1.6 nMのIC50を有する。VSIR-Fc濃度：黒丸＝20 μg/mL、黒正方形＝6.66 μg/mL、黒菱形＝2.22 μg/mL、白丸＝0.74 μg/mL、白正方形＝0.062 μg/mL、及び白三角形＝0.027μg/mL、それぞれ約222 nM、74 nM、24.7 nM、8.2 nM、2.7 nM、0.9 nM、及び0.3 nMのVSIR-Fc二量体濃度に対応する。 IGSF11（Fcタンパク質）が刺激されたT細胞によるIL-2の産生を阻害し得ることを示す図である。「*」＝P＜0.05、「**」＝P＜0.01。 IGSF11が健康なボランティアのPBMCからの単球の表面に検出され得ることを示す図である。FACSヒストグラム曲線は、抗IGSF11のscFv-Fc形式の抗体A-015の以下の濃度：1＝150 μg/mL、2＝37.5 μg/mL、3＝9.38 μg/mLでの2人のボランティア（A及びB）の単球におけるIGSF11の検出を示している。「*」により表示されているのは、対応する濃度で使用されたマウスIgG2aアイソタイプのコントロールからのヒストグラム曲線である。 （A）本発明者らによって試験された様々な特定の癌細胞系統にわたるIGSF11の発現、qPCRを使用して測定された発現レベル。X軸：（GAPDHに対する）相対的なIGSF11発現；Y軸：細胞系統名。（B）RNA発現によって示されるTCGA汎癌ゲノム発現データベースにおける幾つかの腫瘍型にわたって示されるIGSF11の発現（図／TCGA汎癌ゲノム発現データベースからcBioportal for Cancer Genomicsを使用して分析されたデータ：Gao et al2013, Sci Signal 6:pl1: Cerami et al 2012, Cancer Discov 2:401）。X軸：相対的なIGSF11発現-RNA Seq V2（log2）；Y軸：1＝肝臓、2＝AML、3＝結腸直腸、4＝DLBC、5＝子宮頸部、6＝乳房、7＝前立腺、8＝胃、9＝肺腺腫、10＝肉腫、11＝嫌色素性細胞、12＝ccRCC、13＝甲状腺、14＝胆管癌、15＝子宮、16＝中皮腫、17＝食道、18＝子宮CS、19＝頭頸部、20＝膀胱、21＝pRCC、22＝精巣生殖細胞、23＝膵臓、24＝卵巣、25＝ACC、26＝胸腺腫、27＝PCPG、28＝肺扁平上皮、29＝黒色腫、30＝ブドウ膜黒色腫、31＝LGG、32＝GBM。 同上 siRNAプール並びに（A）黒色腫細胞系統M579及び（B）肺癌細胞系統A549についてのプールからデコンボリューションされた個々のsiRNAによるIGSF11発現（mRNAレベル／qPCR）のノックダウンを示す図である。X軸：相対的発現（スクランブルされたコントロールsiRNAに対して正規化されたqPCRからのΔΔCt）。 （A）siRNAによるIGSF11ノックダウンの際の黒色腫細胞M579-A2-lucのT細胞に対する細胞傷害性の増強（「X」：TIL209、「Y」：TIL 412、及び「Z」：インフルエンザ特異的）、（B）インフルエンザ特異的T細胞に対する低IGSF11発現肺癌細胞系統A459-lucの細胞傷害性の限定的な増加を示す図である。X軸：細胞傷害性：生存率の比率（T細胞なし）、「m」：モックトランスフェクション、「-」：スクランブルされたネガティブコントロール、「+」：PD-L1 siRNAポジティブコントロール、「1」：IGSF11 siRNA1、「2」：IGSF11siRNA2、「3」：IGSF11 siRNA3、「4」：IGSF11 siRNA14、及び「P」：IGSF11 siRNAプール。結果は3連で行われた3回の独立した実験の累積である。 本発明の抗体からの可変ドメインのアミノ酸配列のアラインメント：（A）抗体A-012及び抗体A-013のVHドメイン、（B）抗体A-002、抗体A-005、抗体A-006、抗体A-012、及び抗体A-013のVLドメインを示す図である。対応するCDRの位置が表示されており、配列分散の特定の位置が「*」により示されている。 His-TGSF11への抗体及び鎖交換抗体の結合：（A）抗体A-006及び抗体A-006からの重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のいずれかを含む他の抗体の結合、並びに（B）抗体A-012及び抗体A-012からの重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のいずれかを含む他の抗体の結合を示す図である。X軸：IgG抗体の濃度（nM）、及びY軸：吸光度。「SN」：上清コントロール。 VSIRへのIGSF11の結合の抗体及び鎖交換抗体による阻害：（A）抗体A-006及び抗体A-006からの重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のいずれかを含む他の抗体による阻害、並びに（B）抗体A-012及び抗体A-012からの重鎖可変領域又は軽鎖可変領域のいずれかを含む他の抗体による阻害を示す図である。X軸：IgG抗体の濃度（nM）、及びY軸：VSIRへのIGSF11の結合の残りの%。「SN」：上清コントロール。 IGSF11 siRNA（「KD」）又はスクランブルされたコントロール（「SC」）のいずれかで処理された癌細胞系統のDMS273（「D」）、M579-A2-luc（「M」）及びCL-11（「C」）への本発明の抗体の結合のFACS検出、並びに本発明のIgG1形式の抗体だけでなく、ヒトアイソタイプのネガティブコントロール（「-」）、ポジティブコントロール（「+」）及び二次抗体のみ（「2゜」）も使用して検出された結合を示す図である。（A）ドットプロットとしてのFACS出力の例、（B）ヒートマップとして表された結合のパーセンテージを用いた類似の実験。 本発明の抗体が癌細胞に対するT細胞の細胞傷害性を増強することを示す図である。×印：BiTEのみ、白三角形：BiTE+アイソタイプのコントロール、白丸：BiTE+抗PD-L1抗体、白正方形：BiTE+抗VISTA抗体、黒三角形：BiTE+本発明のA-006抗体、黒丸：BiTE+本発明のA-012抗体。X軸：アッセイにおけるBiTE分子の濃度、Y軸：「BiTE+アイソタイプのコントロール」に対して正規化された相対ルシフェラーゼ値（RLU）として表された腫瘍細胞生存率（%）。 MDA-MB-231-luc細胞にp443MYCIN（proQinase）に基づくIGSF11をコードするレンチウイルスベクター（A）を形質導入したこと又はモック形質導入（B）したことを示す図である。細胞表面におけるIGSF11過剰発現を、A-006抗体とそれに続く抗ヒトIgG-AF647二次抗体によるフローサイトメトリー染色を使用して確認した。X軸：IGSF11シグナル、Y軸：事象（細胞）の数。 担癌マウスモデルにおけるIGSF11のin-vivoでの関連性（A）。モック形質導入された野生型（「WT」）、IGSF11ノックアウト（「KO」）、及びIGSF11過剰発現（「OE」）のMC38マウス腫瘍細胞の腫瘍成長曲線。KO腫瘍（三角形）は免疫系によってWT腫瘍（丸）よりも良好に拒絶され、IGSF11 OE腫瘍（正方形）はマウスの免疫系が抑制されるため、より強い成長を示す。X軸：接種後の日数、Y軸：腫瘍体積（mm3）。「**」＝WTのモック形質導入コントロールと比較してP＜0.01、「*」＝WTのモック形質導入コントロールと比較してp＜0.05。OE腫瘍及び／又はWT（モックコントロール）と比較した、KO腫瘍における腫瘍内gMDSCの減少（B）、及び腫瘍内CTLの増加（C）。Y軸：生存可能な腫瘍内細胞の%。 IGSF11の完全長ECDへの比較例のIgG抗体の結合（A）。IGSF11のIgC2ドメインへの比較例のIgG抗体の結合（B）。IGSF11のIgVドメインへの比較例のIgG抗体の結合（C）。X軸：IgG濃度（nM）、Y軸：吸収（任意単位）。A-006様（左列）又はA-024様（右列）のIGSF結合性ABP（IgG1形式）の、IGSF11の全ECD（上段）、IGSF11のIgVドメイン（中段）、及びIGSF11のIgC2ドメイン（下段）への結合を試験するBLI実験（D）。VSIRタンパク質（多量体形式）の、IGSF11の全ECD（上段）、IGSF11のIgVドメイン（中段）、及びIGSF11のIgC2ドメイン（下段）への結合を試験するBLI実験（E）。X軸：時間（秒）、Y軸：応答（nm）。 同上 同上 IGSF11の全長ECD（丸）又はIGSF11のIgC2ドメイン（正方形）へのA-006様ABPの結合（A）、及び表面結合IGSF11への結合についてのVSIRとのそれらの競合を示すBLI曲線（B）。IGSF11の全長ECD（丸）又はIGSF11のIgC2ドメイン（正方形）へのA-024様ABPの結合（C）、及び表面結合IGSF11への結合についてのVSIRとの競合がないことを示すBLI曲線（D）。表面結合IGSF11への結合についてのIgC2ドメイン結合性ABP C-004とVSIRとの競合を示す（上部）、及び表面結合IGSF11への結合についてのIgVドメイン結合性ABP C-001とVSIRとの競合がないことを示すBLI曲線（E）。（A）及び（C）、X軸：IgG濃度（nM）、Y軸：吸収（任意単位）。（B）、（D）、及び（E）、X軸：時間（秒）、Y軸：応答（nm）、「BL」＝ベースライン、「Max」＝最大VSIR結合、「SB」＝VSIR同時結合。 同上 同上 同上 IgVドメイン結合性A-024様ABP（丸）及びアイソタイプのコントロールABPである「Ref001」（星形）と比較したIgC2ドメイン結合性A-006様ABP（菱形）による結合されたVSIRへのIGSF11の結合の阻害。X軸：IgG濃度（nM）、Y軸：IGSF11の結合の残りの%。 IgVドメイン結合性A-024様ABP（三角形）及びアイソタイプのコントロールABPである「Ref001」（丸）と比較した抗EpCamxCD3「BiTE」の存在下（四角）でのIgC2ドメイン結合性A-006様ABPによるIGSF11発現MBA-MB-231細胞のT細胞媒介性殺傷の増強（A）。X軸：抗体濃度（μg/mL）、Y軸：正規化された腫瘍溶解（%）。このような腫瘍細胞殺傷はT細胞活性化と相関している（B）。X軸：抗体濃度（μg/mL）、Y軸：CD69染色の平均蛍光強度。A＝腫瘍細胞+BiTE+T細胞、B＝腫瘍細胞+T細胞、C＝T細胞のみ、D＝腫瘍細胞のみ。 可溶性IGSF11は、アイソタイプのコントロールABPである「Ref001」（正方形）と比較して抗EpCamxCD3「BiTE」の存在下（丸）でのIgC2ドメイン結合性A-006様ABPによるIGSF11発現MBA-MB-231細胞のT細胞媒介性殺傷を無効にする（A）。X軸：IGSF11-Hisタンパク質（μg/mL）、Y軸：RLU（相対発光単位）。可溶性IGSF11は、アイソタイプのコントロールABPである「Ref001」（正方形）と比較して、A-006様ABP（丸）の腫瘍細胞結合を阻害する（B）。X軸：IGSF11-Hisタンパク質（μg/mL）、Y軸：IGSF11結合のRLU（相対発光単位）、A＝腫瘍細胞のみ、B＝腫瘍細胞+T細胞、C＝腫瘍細胞+BiTE+T細胞、D＝腫瘍細胞+BiTE+IGSF11+T細胞、E＝腫瘍細胞+BiTE+IGSF11（高）+A-006様ABP、F＝腫瘍細胞+IGSF11（高）+T細胞+A-006様ABP、*＝タンパク質を含まない条件（腫瘍細胞+BiTE+T細胞+ABP）。 IgC2ドメイン結合性A-006様ABP（1）は、IgVドメイン結合性A-024様ABP（2）、アイソタイプのコントロールABPである「Ref001」（3）、及び抗PDL1抗体（4）と比較して、IGSF11を天然に発現するCOLO-741細胞のT細胞媒介性細胞殺傷の増強を示す（A）。Y軸：RLU（相対発光単位）、A＝腫瘍細胞のみ、B＝腫瘍細胞+T細胞。IgC2ドメイン結合性ABP（左上）及びIgVドメイン結合性ABP（右上）を使用したIGSF11発現についてのCOLO-741細胞のFACS染色；PDL1発現の場合（下方）（B）。 2つのIgC2ドメイン結合性A-006様ABPによるCOLO-741細胞の細胞殺傷は、T細胞上清（三角形）だけでなく、T細胞なし（丸）と比較して、T細胞（正方形）の存在に依存している（A）及び（B）。2つのIgVドメイン結合性ABPの場合には、T細胞媒介性殺傷は観察されない（C）及び（D）。X軸：抗体濃度（μg/mL）。Y軸：RLU（相対発光単位）、A＝T細胞のみ、B＝腫瘍細胞+T細胞懸濁液、C＝腫瘍細胞+T細胞、D＝腫瘍細胞のみ、E＝腫瘍細胞+「Ref001」（アイソタイプのコントロールABP、200 μg/ml）+T細胞懸濁液、F＝腫瘍細胞+「Ref001」（200 μg/ml）+T細胞、G＝腫瘍細胞+「Ref001」（200 μg/ml）。 同上 L-CDR1、L-CDR2、及びL-CDR3の位置を示しているABPのC-003及びC-004の軽鎖のアミノ酸配列アラインメント。 様々な免疫細胞におけるVISTA（X）及びIGSF（Y）の発現。Y軸＝陽性細胞のパーセンテージ（アイソタイプのコントロールに対して正規化）。免疫細胞型：A＝CD14+、B＝CD56+、C＝CD3+、D＝CD19+、E＝M1マクロファージ、F＝M2マクロファージ、及びG＝M0マクロファージ。 IGSF11は、多数の固形腫瘍における腫瘍細胞でのみ発現されるが（A）及び（B）、浸潤間質では発現されない（C）。腫瘍型：1＝黒色腫、2＝頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、3＝卵巣癌、4＝扁平上皮癌、5＝膵臓、6＝膀胱、7＝前立腺、8＝結腸直腸、9＝乳房、及び10＝腎臓。（B）Y軸；IGSF11発現率（有効範囲×陽性細胞の%）。（C）T＝HNSCC症例における腫瘍組織、S＝間質。 同上 ニボルマブ（Riaz et al 2017）で処置された33人の奏効黒色腫患者及び非奏効黒色腫患者における処置前（A）及び処置時（B）のIGSF11の発現。Y軸＝IGSF11発現（log2（TPM））、PD＝進行性疾患、CR/PR＝完全奏効又は部分奏効、SD＝安定疾患。C）IGSF11と腫瘍炎症の多重遺伝子測定値との負の相関（X軸）。 IGSF11のIgC2ドメインに結合するABP：D-114（A）及びD-222（B）によるIGSF11-VISTA結合の阻害を、IGSF11のIgVドメインに結合するABP：C-001（C）と比較して示している。IGSF11へのAPBの結合（白丸；右側のY軸、IgG会合応答（nm））を、残りのVISTA結合に対してプロットした（黒三角形；左側のY軸；VISTA-comp結合（%）；同時に結合するVISTAの結合応答を、事前の抗体結合なしのVISTAの結合応答に対して正規化した）。X軸＝APB濃度（nM）。
本発明、並びにその特定の非限定的な態様及び／又は実施形態は、以下のようにより詳細に説明することができる。
一態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、ABPをIGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付けるための（又は特定する及び／又は特徴付ける）方法であって、（X）IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合を検出し、それにより、ABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける工程を含む、方法に関する。
代替的な他の一態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、ABPをIGSF11（VSIG3）タンパク質のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付けるための（又は特定する及び／又は特徴付ける）方法であって、一実施形態においては、（X）IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合を検出し、それにより、ABPをIGSF11タンパク質のIgVドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける工程を含む、方法に関する。
そのような態様の一実施形態においては、上記方法は、（Y）IGSF11タンパク質のIgVドメイン又はその変異体の（又はそこに含まれる）エピトープ（又は他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体の又はそこに含まれるエピトープ）へのABPの結合について試験する工程を更に含み、ここで、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの検出可能な（又は実質的な若しくは測定可能な）結合の不存在は更に、ABPを、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして）特徴付ける。
IGSF11タンパク質、IGSF11タンパク質のドメイン、又はIGSF11タンパク質のドメインの（又はそこに含まれる）エピトープ、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体への結合についての試験は、当業者によって知られるであろう任意の適切な方法論によって実施され得る。例えば、（例えば、試験）ABPと所与の抗原（例えば、IGSF11タンパク質、そのドメイン、又はそのようなタンパク質若しくはドメインの若しくはそこに含まれるエピトープ）との間の結合又は相互作用は、ELISA、バイオレイヤー干渉法、又は表面プラズモン共鳴等の技術によって試験され得る。本明細書における実施例及び／又は比較例は、ABPと抗原との間の結合又は相互作用についてのそのような試験を行うのに使用され得る技術及び方法の概要詳細を提供する。
そのような方法の更なる実施形態は、検出工程（X）が第1の試験タンパク質へのABPの結合を検出することを含み、第1の試験タンパク質が（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgVドメイン又は任意にそのようなドメインの変異体を含まない（又は、他の態様においては、（i）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgC2ドメイン又は任意にそのようなドメインの変異体を含まない）、及び／又は試験工程（Y）が第2の試験タンパク質へのABPの結合を試験することを含み、ここで、第2の試験タンパク質が（a）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない（又は、他の態様においては、（a）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない）実施形態を含む。
そのような方法の文脈において、試験タンパク質は、典型的には、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はIgVドメイン（又はそのようなドメインの変異体若しくは断片）の一方又はもう一方を含むように（例えば、遺伝子組換えによって）操作されたタンパク質である。本明細書の別の箇所（例えば、実施例）において、IgC2ドメイン及びIgVドメイン、並びにそれらがどのように調製／生産され、そのような結合アッセイに使用され得るかが記載されている。
例えば、該方法の或る特定の実施形態において、第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない、及び／又は第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又はその変異体を含む。
ABP及び任意の第1の試験タンパク質は、特定の実施形態においては、検出工程の前に準備され得て、及び／又はABP及び任意の第2の試験タンパク質は、特定の実施形態においては、試験工程の前に準備され得る。
そのような方法においては、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定される及び／又は特徴付けられるABPを、医学において使用されるものとして更に特定する及び／又は特徴付けることが特に有用であり得る。
したがって、別の態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付けるための（又は特定する及び／又は特徴付ける）方法であって、IGSF11タンパク質に結合するABPを準備する工程と、準備されたABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定し及び／又は特徴付け、それにより、医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付ける工程とを含む、方法に関する。
関連する態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、医学において使用されるABPを生産するための（又は生産する）方法であって、
IGSF11タンパク質に結合するABPを発現することができるハイブリドーマ又は（宿主）細胞、例えば、上記ABPをコードするコーディング配列（複数の場合もある）を含む少なくとも1つの遺伝子コンストラクトを含む組換え細胞系統を準備する工程と、
ABPの発現を可能にする条件下で上記ハイブリドーマ又は宿主細胞を培養する工程と、
任意に、上記ハイブリドーマ又は宿主細胞によって発現されるABPを単離する工程と、
発現されたABPを、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定し及び／又は特徴付け、それにより、医学において使用されるABPを生産する工程と、
を含む、方法に関する。
これらの別の関連する態様の特定の実施形態においては、ABPは、上記の態様の方法によって、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又は変異体）に特異的に結合するものとして特定される及び／又は特徴付けられる。
更なる関連する態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、例えば、医学において使用されるABPを特定する、特徴付ける、及び／又は生産するための、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSFタンパク質のIgVドメイン）又はそのようなドメインの変異体若しくは断片（例えば、そのようなドメインの又はそこに含まれる少なくとも1つのエピトープ）の使用であって、適切には、ABPが、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン又はその変異体に特異的に結合する、使用に関する。
そのような使用においては、或る特定の実施形態は、IGSF11タンパク質のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン）又は任意にその変異体の使用であって、適切には、ABPが、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又は変異体）に結合しない、使用を更に含み得る。
特定の実施形態においては、そのような使用は、
（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgVドメインを含まない（又は、他の態様においては、（i）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgC2ドメインを含まない）第1の試験タンパク質、及び／又は、
（a）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない（又は、他の態様においては、（a）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない）第2の試験タンパク質、
の使用を更に含み得る。
例えば、そのような使用においては、
第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み得ない（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み得ない）、及び／又は、
第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又は任意にその変異体を含み得る。
特に、ABPを特定する、特徴付ける、及び／又は生産するためのIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はその変異体）のそのような使用の実施形態は、複数の候補ABPを提示するファージ又は他のライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリー）をスクリーニングすることを含み、それにより、そのようなドメインに結合することが判明したABPが特定される。別のそのような使用は、動物、特に哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ラクダ、アルパカ、又はラマ）を、タンパク質としての又は上記ドメインをコードする核酸としてのそのようなドメインにより免疫化することと、そのようなドメインに結合するABPを含む血清又は該ABPを発現するB細胞を分離することとを含む。
したがって、特定の態様において、本発明はまた、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）又はその変異体若しくは断片／エピトープに（例えば、特異的に）結合するABPを特定する、作製する、及び／又は生産するための（特定する、作製する、及び／又は生産する）方法であって、（i）複数のABPのディスプレイライブラリー（例えば、ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングするための、又は（ii）動物、特に哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ラクダ、又はラマ）を免疫化するために、そのようなドメイン（又は変異体若しくは断片／エピトープ）を使用することを含む、方法に関する。そのような態様の更なる工程及び実施形態は、本明細書の別の箇所に、特に、ABPの型、それらの作製及び改変を論じている節に記載されている。
これらの実施形態の好ましいものにおいては、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体若しくは断片／エピトープ）がスクリーニング又は免疫化において（タンパク質として、又はそのようなドメイン若しくはその又はそこに含まれる少なくとも1つ以上のエピトープをコードする核酸として）使用される場合に、そのようなタンパク質は、IGSF11のIgVドメインを含まない、又はそのエピトープ若しくはその変異体を含まない（又は、上記核酸は、IGSF11のIgVドメイン若しくはそのエピトープを含むタンパク質をコードしない）。相応して、これらの実施形態の好ましいものにおいては、IGSF11のIgVドメイン（又はその変異体若しくは断片／エピトープ）がスクリーニング又は免疫化において（タンパク質として、又はそのようなドメイン若しくはそのエピトープをコードする核酸として）使用される場合に、そのようなタンパク質は、IGSF11のIgC2ドメインを含まない、又はそのエピトープ若しくはその変異体を含まない（又は、上記核酸は、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはそのエピトープを含むタンパク質をコードしない）。
そのような実施形態の特定のものにおいては、複数のABPを提示するディスプレイライブラリー（例えば、ファージディスプレイライブラリー）がスクリーニングされ、ここで、好ましくは、そのようなライブラリーは、そのようなタンパク質に結合するABPについてスクリーニングされる。
動物の免疫化は、好ましい実施形態においては、IGSF11のそのようなIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体又はその若しくはそこに含まれる少なくとも1つ以上のエピトープを（例えば、タンパク質として又はそのようなドメイン若しくはそのエピトープをコードする核酸として）、任意に薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤と一緒に含む、免疫化組成物を動物に投与する工程を含み、より好ましくは、そのような免疫化組成物は、1つ以上のアジュバントを含む。本発明による免疫化組成物は、IGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はその変異体）に特異的な免疫化動物における免疫応答を、好ましくは、そのようなタンパク質に対する抗体の生成によって誘発する。免疫化に続いて、本発明の或る特定のそのような実施形態は、動物から（i）IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを含む血清、及び／又は（ii）IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを発現するB細胞を分離する更なる工程を含み得る。
そのような方法又は使用の態様のいずれかにおいて、医学で使用されるABPは、典型的には（そして、例えば、本明細書の別の箇所で更に詳細に記載されるように）、
IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在に関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性に関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のその変異体の発現若しくは活性に関連する増殖性障害の処置に使用されるABPであり、ここで適切には、上記増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答に耐性であり、
哺乳動物被験体における免疫応答を増強するのに使用される、好ましくは、被験体のT細胞媒介性免疫応答等の被験体における細胞媒介性免疫応答を補助するのに使用される、例えば、癌疾患等の増殖性疾患を処置する又は感染性疾患を処置するためのABPであり、及び／又は、
PD1/PDL1及び／又はCTLA4遮断療法に耐性及び／又は治療抵抗性の増殖性障害の処置において使用されるABPである。
代替的に又は付加的に、そのような方法又は使用の態様のいずれかにおいて、ABPは（そして、例えば、本明細書の別の箇所で更に詳細に記載されるように）、
IGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができ（例えば、増強し又は増加させ）、
腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は腫瘍細胞に由来する細胞及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができ（例えば、増強し又は増加させ）、
抗腫瘍抗体であり、
疾患、障害、又は病態、特に本明細書の別の箇所で言及される疾患、障害、又は病態を処置、改善、及び／又はその進行を遅延させることができる治療用抗体であり、
in-vivoで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて腫瘍成長を阻害することができ（例えば、阻害し）、
IGSF11タンパク質又はその変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができ（例えば、阻害し）、ここで、適切には、（i）該相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体であり、又は代替的には（ii）該相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体ではなく、
VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体とIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）若しくはその変異体との間の相互作用を阻害することができ（例えば、阻害し）、又は代替的には（ii）VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体とIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）若しくはその変異体との間の相互作用を阻害することができず（例えば、阻害せず）、
細胞傷害性T細胞及び／又はTILによって、IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強することができ（例えば、増強し）、
上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞に対する、活性化された細胞傷害性T細胞（CTL）によって媒介されるような細胞媒介性免疫応答を増強することができ（例えば、増強し）、
上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞の存在下において、免疫細胞、例えばT細胞の活性及び／又は生存を増加させることができ（例えば、増加させ）、
腫瘍の微小環境を改変することができ（例えば改変し）、適切には、腫瘍中に存在する免疫細胞の数及び／又は型を増加させ、より適切には、腫瘍内MDSCの数を減少させ及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させ、
任意にそれぞれの場合に腫瘍微小環境内で、M2腫瘍関連マクロファージ（TAM）（の数）を減少させ、及び／又は（腫瘍内）CTLの数を増加させ、
NK細胞を動員及び／又は活性化することができ（例えば、動員及び／又は活性化し）、及び／又は抗体依存性細胞傷害（ADCC）を媒介することができ（例えば、媒介し）、
マクロファージを動員及び／又は活性化することができ（例えば、動員及び／又は活性化し）、及び／又は抗体依存性細胞貪食（ADCP）を媒介することができ（例えば、媒介し）、
補体を動員することができ（例えば、動員し）、及び／又は補体依存性細胞傷害（CDC）を媒介することができ（例えば、媒介し）、及び／又は、
（例えば、ABPが、IGSF11を発現することができる（例えば、発現する）細胞（例えば、腫瘍細胞）に結合される場合に）細胞（例えば、IGSF11を発現する腫瘍細胞）の表面からIGSF11タンパク質の内在化を誘導することができる（例えば、内在化を誘導する、又は内在化する）。
そのような態様のいずれかにおいて（そして、例えば、本明細書の別の箇所で更に詳細に記載されるように）、ABPは、抗体又はその抗原結合断片であり得る。特に、抗体はモノクローナル抗体であり得る、又は抗原結合断片はモノクローナル抗体の断片であり得る。例えば、そのような抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体であり得る、又は抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片であり得る。
そのような態様のいずれかにおいて（そして、例えば、本明細書の別の箇所で更に詳細に記載されるように）、ABPは、免疫細胞（例えば、T細胞、例えば自己T細胞）の表面上に発現され得る。そのような実施形態の特定のものにおいては、ABPは、キメラ抗原受容体（CAR）を含み得る、及び／又はキメラ抗原受容体（CAR）として発現され得る。
本発明はまた、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、IGSF11タンパク質（又はその変異体）とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に結合する相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害するための（又は阻害する）方法であって、
IGSF11タンパク質（又はその変異体）を、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、該化合物は、本明細書の別の箇所に示される但し書き（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、及び／又は（F）の1つ以上の対象であるABPではない）に曝露し、それにより、IGSF11タンパク質（又はその変異体）とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害する工程、
を含む、方法である一態様に関する。そのような方法は、或る特定の実施形態において、in-vitroの方法として実施され得る。
本発明はまた、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、IGSF11タンパク質（又はその変異体）とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に結合する相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害することを含む、処置を必要とする被験体を処置するための（又は処置する）方法であって、
被験体に（例えば、治療有効量の）IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、該化合物は、本明細書の別の箇所に示される但し書き（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、及び／又は（F）の1つ以上の対象であるABPではない）を投与して、IGSF11タンパク質（又はその変異体）とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害する工程、
を含む、方法である別の態様に関する。
ABPに関する第1の態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、IGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメインに特異的に結合する抗原結合タンパク質（ABP）であって、任意に、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体等の相互作用タンパク質とIGSF11タンパク質又はその変異体（例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体）との間の相互作用を阻害することができる（例えば、阻害する）、ABPに関する。代替的な第1の態様においては、更に記載され、規定され、特許請求の範囲に記載され、又はその他に本明細書に開示され得るように、本発明は、IGSF11（VSIG3）タンパク質のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメインに特異的に結合する抗原結合タンパク質（ABP）であって、任意に、相互作用タンパク質とIGSF11タンパク質又はその変異体（例えば、IGSF11タンパク質のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体）との間の相互作用を阻害することができる（例えば、阻害する）、ABPに関する。
或る特定の実施形態においては、ABPは、任意に、IGSF11タンパク質の内因性結合パートナーである相互作用タンパク質へのIGSF11タンパク質又はその変異体の結合を阻害することができる（例えば、阻害する）。例えば、一実施形態においては、相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体である。しかしながら、他の実施形態においては、相互作用タンパク質は、VSIG8等の別の免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーである、又はIGSF11の補助受容体若しくは結合タンパク質（例えば、ギャップ結合タンパク質）である。更に他の実施形態においては、相互作用タンパク質は、免疫シナプスの形成、調節、及び／又は維持に関与するタンパク質、及び／又はそれぞれの場合において免疫細胞と腫瘍細胞（例えば、IGSF11を発現する腫瘍細胞）との間でのような免疫シナプス伝達及び／又は可塑性に関与するタンパク質である。
IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）を標的とする抗原結合タンパク質
「抗原結合タンパク質」（「ABP」）は、本明細書で使用される場合、標的抗原によって提示される又は標的抗原上に存在する1つ以上のエピトープ等、標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味する。本発明のABPの抗原は、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはそのオーソログ（若しくはパラログ）若しくは他の変異体である（又はこれらに含まれている）、又は代替的な態様においては、本発明のABPの抗原は、IGSF11のIgVドメイン若しくはそのオーソログ（若しくはパラログ）若しくは他の変異体である（又はこれらに含まれている）（例えば、エピトープ（複数の場合もある）は、上記IGSF11のそのようなドメイン又は変異体によって提示され得る又はこれらに存在し得る）。通例、抗原結合タンパク質は、抗体（又はそのフラグメント）であるが、他の形態の抗原結合タンパク質も本発明によって想定される。例えば、ABPは、例えばコンビナトリアルタンパク質設計の方法を用いることによって、結合機能を備えるもののような小さく強固な非免疫グロブリン「足場」から得られる別の（非抗体）受容体タンパク質であり得る（Gebauer & Skerra, 2009; CurrOpin Chem Biol, 13:245）。かかる非抗体ABPの特定の例としては、プロテインAのZドメインをベースとするアフィボディ（Affibody）分子（Nygren, 2008; FEBS J275:2668）；γ-Bクリスタリン（crystalline）及び／又はユビキチンをベースとするアフィリン（Affilins）（Ebersbach et al, 2007; J Mo Biol, 372:172）；シスタチンをベースとするアフィマー（Affimers）（Johnson et al, 2012; Anal Chem 84:6553）；スルホロブス・アシドカルダリウス（Sulfolobus acidcaldarius）に由来するSac7dをベースとするアフィチン（Affitins）（Krehenbrink et al, 2008; J Mol Biol 383:1058）；三重ヘリックスコイルドコイルをベースとするアルファボディ（Alphabodies）（Desmet et al, 2014; Nature Comms 5:5237）；リポカリンをベースとするアンチカリン（Anticalins）（(Skerra, 2008; FEBS J275:2677）；様々な膜受容体のAドメインをベースとするアビマー（Avimers）（Silvermanet al, 2005; Nat Biotechnol 23:1556）；アンキリン反復モチーフをベースとするDARPin（Strumpp et al, 2008; Drug Discov Today, 13:695）；FynのSH3ドメインをベースとするFynomer（Grabulovski et al, 2007; J Biol Chem 282:3196）；様々なプロテアーゼ阻害剤のKunitzドメインをベースとするKunitzドメインペプチド（Nixon etal, Curr opin Drug Discov Devel, 9:261）及びフィブロネクチンの10番目のIII型ドメインをベースとするセンチリン（Centyrins）及びモノボディ（Monobodies）（Diemet al., 2014; Protein Eng Des Sel27:419 doi: 10.1093/protein/gzu016；Koide & Koide, 2007; Methods Mol Biol 352:95）が挙げられる。IGSF11に特異的に結合する本発明のABPの文脈において、そのようなABPは、Vセット免疫調節受容体「VSIR」（又はVISTA）、又はVSIR（VISTA）のIGSF11結合性断片、若しくは他の変異体（特に、ヒトVSIR（VISTA）のアミノ酸配列に対して70%、80%、又は90%を超える配列同一性を有する変異体）であるタンパク質ではない。
「エピトープ」という用語は、抗体等の抗原結合タンパク質によって結合され得るあらゆる決定基を含む。エピトープは、抗原を標的とする抗原結合タンパク質によって結合されるその抗原の領域であり、抗原がタンパク質である場合に、抗原結合タンパク質に（例えば、上記タンパク質の抗原結合ドメインを介して）結合する特定のアミノ酸を含む。エピトープ決定基は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、又はスルホニル基等の分子の化学的に活性な表面原子団を含み得て、特定の三次元構造的特質、及び／又は特定の電荷特質を有し得る。一般に、特定の標的抗原に特異的な抗原結合タンパク質は、タンパク質及び／又は巨大分子の複合混合物中の標的抗原上のエピトープを優先的に認識する。標的抗原の又はその中の（例えば、そこに含まれる）エピトープは、（i）典型的には、アミノ酸の線状配列及び／又はアミノ酸の線状配列の表面原子団である連続エピトープ、又は（ii）典型的には、タンパク質が特定のコンフォメーションにフォールディングされる場合にのみ存在する不連続エピトープであり得る。例えば、本明細書で言及される不連続エピトープは、1つの抗体分子によって同時にかつ特異的に（上記で定義されるように）結合される所与のポリペプチド鎖内の少なくとも2つの非隣接アミノ酸配列ストレッチとして理解され得る。
本明細書で使用される「細胞外ドメイン」（「ECD」又は「EC」ドメイン）という用語は、細胞外空間に露出し、典型的にはリガンド結合に関与するタンパク質の1つ以上の領域を指す。免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリー遺伝子は、典型的には、Ig様V型ドメイン等の免疫グロブリン様ECDを有する。抗原結合タンパク質は、1つの抗原（例えば、IGSF11；例えば、ヒトIGSF11、そのオーソログ及び他の変異体）に対して第2の抗原に結合するよりも優先的に（例えば、より強く又はより広範囲に）結合する場合に「特異的」である。ABPの文脈において本明細書で使用される「特異的結合する」（又は「特異的に結合する」等）という用語は、ABPが他のタンパク質（又は他の分子）に結合するよりも、所望の抗原（例えば、IGSF11、特にIGSF11のECDのドメイン、例えばIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン）に優先的に結合すること、例えば、他の免疫グロブリン（Ig）スーパーファミリー遺伝子の1つ以上又はIGSF11のIg様ドメイン、例えばIgV（又はIgC2）ドメインの1つ以上と比較してそのようなIGSF11又はそのようなドメインに優先的に結合することを意味する。したがって、好ましくは、1つの抗原（例えば、IGSF11）に対するABPの結合親和性は、他の標的（例えば、マウス若しくはヒトのFcドメイン、又はストレプトアビジン等の無関係のタンパク質）に対するその親和性と比較して、少なくとも2倍、5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも2000倍、少なくとも5000倍、少なくとも10000倍、少なくとも105倍、又は更には少なくとも106倍、最も好ましくは少なくとも2倍である。したがって、特に好ましい一実施形態においては、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）である1つの抗原に対するABPの結合親和性は、他の標的（例えば、マウス若しくはヒトのFcドメイン、又はストレプトアビジン等の無関係のタンパク質）及び／又はIGSF11の別のドメイン、例えばIGSF11のIgVドメイン（又はIGSF11のIgC2ドメイン）等の抗原に対するその親和性と比較して、少なくとも2倍、5倍、少なくとも10倍、少なくとも20倍、少なくとも50倍、少なくとも100倍、少なくとも200倍、少なくとも500倍、少なくとも1000倍、少なくとも2000倍、少なくとも5000倍、少なくとも10000倍、少なくとも105倍、又は更には少なくとも106倍、最も好ましくは少なくとも2倍である。
免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11）（脳及び精巣特異的免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質（Bt-IGSF又はBTIGSE）、Vセット及び免疫グロブリンドメイン含有タンパク質3（VSIG3）、並びにコクサッキーウイルス及びアデノウイルス受容体様1（CXADRL1））は、Suzuら（2002; Biochem BiophysRes Comm 296:1215）によって、脳及び精巣の両方で優先的に発現された免疫グロブリンスーパーファミリーの新しいメンバーをコードし（したがって、BT-IgSF：脳及び精巣特異的免疫グロブリンスーパーファミリー）、かつコクサッキー及びアデノウイルス受容体（CAR）並びに内皮細胞選択的接着分子（ESAM）と顕著な相同性を示したヒト及びマウスの両方からの新規遺伝子である「BT-IgSF」として当初記載された。ヒトBt-IgSFタンパク質（431アミノ酸）は、マウスタンパク質（428アミノ酸）と88%同一であることが記載された。そのような研究からのヒト遺伝子及びタンパク質は、少なくとも、脳梁の形成不全及び精子形成欠如の診断及び処置に有用な遺伝子並びにその使用を記載している欧州特許第1321475号の主題（例えば、その配列番号1及び配列番号2）であった。しかしながら、同じ配列の代替的な変異体は、大規模なcDNAシーケンシングから（例えば、422アミノ酸、国際公開第2001/54474号の配列番号667、431アミノ酸、国際公開第2003/027228号の配列番号22）並びに後の類似の大規模なプロジェクトにおいて（例えば、428アミノ酸、米国特許出願公開第2004/0005560号の配列番号4513）予測されるタンパク質配列に基づく以前の特許出願の主題であった。Katoa及びKatoa（2003;Int J One 23:525）によりIGSF11遺伝子の2つのアイソフォーム（最初の17アミノ酸が異なる）が記載され、その遺伝子はCXADR、FLJ22415、及びESAMに相同な接着分子をコードし、腸型胃癌においてしばしば上方制御されていたことから、さらに、IGSF11は、腸型胃癌の（例えば、抗体による）早期診断及び癌細胞への薬物送達のための標的となり得ることが示唆される。Haradaら（2005; J Cell Physiol204:919）により、BT-IgSFは、カルシウム非依存的に同種親和性接着を媒介する新規の免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質として記載された。
siRNAによるIGSF11（VSIG3）の抑制により、胃癌細胞の成長が遅延したことから、IGSF11（VSIG3）が、特に胃、結腸、及び肝臓の癌についての、癌抗原としてIGSF11ペプチドを使用する癌免疫療法の優れた候補であることが示唆される（Watanabeet al, 2005; Cancer Sci 96:498、国際公開第2003/104275号及びその配列番号2、431アミノ酸）。国際公開第2004/022594号では、IGSF11のヒトの第2のアイソフォームのクローニング（例えば、その配列番号6、430アミノ酸、そこではこのようなタンパク質は「B7-H5」と呼称される（注、これは特許上の名称であり、VSIRの同義語として使用される「B7-H5」と混同されるべきではない））並びにヒト及びマウスのそのような「B7-H5」の可溶性（分泌）形の産生が記載された。特に、国際公開第2004/022594号の実施例13では、そのようなマウス「B7-H5」によるT細胞増殖ではなくB細胞増殖の刺激が記載され、実施例15及び実施例16では、そのようなマウス「B7-H5-Fc」融合タンパク質の投与後のin vivoでのB細胞の調節が記載され、そして国際公開第2004/022594号の更なる仮想例では、療法中を含むそのような「B7-H5」の他の免疫学的効果が仮定された。
最近、IGSF11（BT-IgSF）は、マウスにおける雄性不稔に主要な役割を果たすことが記載された（Pelz et al 2017, JBiol Chem 292:21490）。この研究では、全身性マウス突然変異体及び条件付きマウス突然変異体の両方においてセルトリ細胞にBT-IgSFが存在しないことにより、雄性不稔、空胞化を伴う萎縮性精巣、無精子症、及び精子形成停止が生ずることが裏付けられた。或る特定の結合タンパク質の転写産物はBT-IgSFの不存在下で上方制御されたが、血液精巣関門の機能的完全性が損なわれた。ニューロンの発達において、IGSF11は、或る特定の足場タンパク質及び神経伝達物質受容体とのその相互作用を通じて、シナプス伝達及び可塑性を調節することが示されている（Jang et al, 2016; Nat Neurosci 19:84）。
広範な機能的ELISA結合スクリーニングアッセイにより、IGSF11（VSIG3）がB7ファミリーメンバーのVセット免疫調節受容体（VSIR）（これは「T細胞活性化のVドメインIg抑制因子」（VISTA）と当初記載され呼称された）に結合する（例えば、IGSF11がそれと相互作用する）が、B7ファミリーの他の既知のメンバーとは相互作用しないことが明らかになった（Wang etal, 2017; J Immunol 198 [1 Supplement] 154.1、2016年に発表されたポスター Wang et al 2018, Immunology 156:74）。VSIR（VSIG3）は、そこでは、T細胞受容体シグナル伝達の存在下でヒトT細胞増殖を阻害し、ヒトT細胞によるサイトカイン及び或る特定のケモカインの産生を大幅に低下させることが記載された。さらに、抗VISTA中和抗体は、VSIR（VISTA）へのIGSF11（VSIG3）の結合だけでなく、VSIRに誘導されるT細胞阻害も減弱させた。したがって、Wangらは、ヒトT細胞増殖及びサイトカイン産生を阻害することができる新規のB7経路を特定したこと、並びにこのIGSF11/VSIR（VSIG3/VISTA）共阻害経路がヒトの癌、自己免疫障害、感染症、及び移植片拒絶反応の処置に新しい戦略を提供し得て、より良好なワクチンの設計に役立ち得ることを提案した。
その後、IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用が、受容体ペアリングについてハイスループットスクリーニングを使用して別個に記載された（Yang et al, 2017; J Biotech http://dx.doi.org/10.1016/j.jbiotec.2017.08.023）。Yangらは、癌細胞がIGSF11を利用してT細胞の活性化を抑制し、免疫細胞の免疫監視を回避し、さらにIGSF11が、VSIR（VISTA）の結合パートナーであるため、癌免疫療法についての潜在的な標的となり得ると推測した。
特許文献4には、VISTA（VSIR）のリガンドがVSIG3（IGSF11）として特定されることが記載されている。この開示では、IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用において、それらのN末端ドメインのみが関与し、それらの細胞間結合が4:2のVSIR（VISTA）とIGSF11（VSIG3）との間の化学量論比でIGSF11（VSIG3）のIgVドメインによって媒介されることが予測されている。IGSF11（VSIG3）のIgVドメインの「GFC」Ig βサンドイッチ前面は、VSIR（VISTA）との相互作用に関与していると示されており、IGSF11（VSIG3）のIgVドメインの「ABE」Ig βサンドイッチ背面は、IGSF11（VSIG3）分子間のホモ二量体化又はIGSF11-VSIG8Vヘテロ二量体化のいずれかに関与していることが示されている（特許文献4の図17A及び図17Bを参照）。実際、特許文献4には、抗IGSF11抗体によるIGSF11（VSIG3）及びVSIR（VISTA）の相互作用の集成を遮断する2つの異なる方法しか記載されていない（特許文献4の図17Eを参照）：（1）GFC前面-前面のIGSF11-VISTA相互作用を遮断するIGSF11のIgVドメインに結合する抗体、又は（2）ABE背面-背面のIGSF11-IGSF11ホモ二量体化（又はIGSF11-VSIG8Vヘテロ二量体化）を遮断するIGSF11のIgVドメインに結合する抗体。特に、特許文献4には、IGSF11のABE Ig面又はGFC Ig面と相互作用する抗IGSF11抗体の実施形態が特に記載されている（特許文献4の［00151］を参照）。このような面はIGSF11（VSIG3）のN末端Ig様V型ドメインに存在する。
推測されるIGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用における（Ig様V型ドメインの）GFC面の主要な役割は、そのようなGFC面に媒介されるIgドメインの相互作用が、Igドメインが結合する最も一般的な方法であり、細胞表面免疫調節受容体間のほぼ全ての最小結合複合体（非特許文献21）、及び更に抗体及びT細胞受容体（TCR）複合体（非特許文献22、特許文献4において更に裏付けられており、その図17C及び図17Dは、それぞれPVR-TIGIT及びPD1-PDL1/PDL2のGFC面に向けられる相互作用を示している）においてもX線結晶学によって捉えられているという当該技術分野における一般的な理解によって裏付けられた。特許文献4は、他の分子とのその相互作用におけるIGSF11（VSIG3）のIgC2ドメインの役割を示唆していないようであり、IgC2ドメインをIGSF11（VSIG3）のECDにおいて存在し得るIGSF11の一部として裏付けに乏しく言及することを制限する（例えば、特許文献4の［00135］）。しかしながら、注目すべきことに、その発明者らは後に、これらのアッセイが何らかのドメイン特異性を有するかどうかを疑問視する実験を発表した（Wang et al 2019）：Fc融合タンパク質としてのIGSF1（VSIG3）のIgVドメイン及びIgC2ドメインの両方が機能的ELISAアッセイ及びヒトPBMC溶解物からの共免疫沈降アッセイにおいてヒトVSIR（VISTA）に結合したことを示唆している。
実際、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体／リガンドのペア間の細胞間結合におけるV型ドメインの役割は、（i）PDL1又はPDL2と相互作用するPD1（例えば、非特許文献22、非特許文献23）、（ii）CD28又はCTLA4と相互作用するCD80（例えば、非特許文献24、非特許文献25）、及び（iii）CD28又はCTLA4と相互作用するCD86（例えば、非特許文献26）等の腫瘍細胞免疫回避に関与する幾つかの免疫グロブリンスーパーファミリー受容体／リガンドのペアを含め、一般的に受け入れられ、広く記載されている。したがって、かなりの従来技術は、Ig様V型ドメインが、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー（特に、IGSF11を含む）間の細胞間（トランス）相互作用に（ほぼ排他的に）関与し、シス相互作用においてそのような免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー間のホモ二量体化又はヘテロ二量体化にも関与し得るドメインであることを教示している。
IgCドメインが免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーのシス相互作用、例えば、（i）SIRPα（Lee et al2010, J Biol Chem 285:37953）、（ii）CD80（Girard et al 2014, Immunol Lett 161:65）、（iii）CD86（Girard etal 2014, Immunol Lett 161 :65）、及び（iv）CD277（Plaakodeti et al 2012, J Biol Chem 287:32780）のホモ二量体化に関与しているという証拠が幾つか存在する。特に、ヒト細胞接着分子CEACAM 1の同種親和性接着には、N末端ドメイン（例えば、IgVドメイン）が直接関与するが、これはIgCドメインが存在する場合にのみ可能である（Watt et al, 2001; Blood 98:1469）。
タンパク質としての「免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11」、すなわち「IGSF11」（又は「VSIG3」）は、本発明の文脈において、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーであり、典型的には、1つ以上の相互作用タンパク質（特に、内因性の結合パートナー）、例えば本明細書に記載されるVSIR（VISTA）に結合し得る（例えば結合する）ものである。ヒトIGSF11遺伝子に関する関連情報は、Entrez Gene ID：152404、HGNC ID：16669、アセンブリGRCh38のゲノム座標：CM000665.2：染色体3：リバースストランドで118,900,557～119,146,068で確認され、ヒトIGSF11タンパク質に関する情報は、UniProt：Q5DX21でアクセス可能である（例えば、2017年10月25日のエントリーバージョン115）。本発明の文脈におけるIGSF11タンパク質は、典型的には、図1Aに示されるドメイン構造を有し、好ましくは（例えば、ヒトIGSF11タンパク質として）、配列番号371～配列番号373のいずれか、より好ましくは配列番号371又は配列番号372に示されるそのアイソフォームの1つのアミノ酸配列を含む。配列番号371を参照すると、アミノ酸1～アミノ酸22はN末端シグナルペプチドを表し、アミノ酸23～アミノ酸241は細胞外ドメイン（配列番号374）を形成し、アミノ酸242～アミノ酸262はヘリカル膜貫通（TM）領域を形成し、アミノ酸263～アミノ酸431は細胞質ドメインを形成する。本明細書の別の箇所でより詳細に記載されるように、（ヒト）IGSF11の細胞外ドメイン（ECD）は2つの（サブ）ドメインを形成し、ここで、アミノ酸23～アミノ酸136（配列番号375）はIg様V型ドメインを形成し、アミノ酸144～アミノ酸234（配列番号376）はIg様C2型ドメインを形成する。
本明細書で使用される「IgVドメイン」（又は「Ig様Vドメイン」）及び「IgCドメイン」（又は「Ig様Cドメイン」）は、Igスーパーファミリーメンバードメインを広範に指す。これらのドメインは、Ig様フォールドと呼ばれる別個のフォールディングパターンを有する構造単位に対応している。Ig様フォールドは、2枚の逆平行βストランドのサンドイッチから構成されており、全てではないが殆どのドメインにおいて2枚のシート間に保存されたジスルフィド結合を有する。Ig分子、TCR分子、及びMHC分子のIgCドメインは、同じ型の配列パターンを共有し、Igスーパーファミリー内のC1セットドメインと呼ばれる。他のIgCドメインは、IgC2セットドメイン（「IgC2型ドメイン」（又はIg様C2ドメイン」又は「C2型Ig様ドメイン」等））内に含まれている。IgVドメインも配列パターンを共有し、Vセットドメインと呼ばれる。特に、ヒトIGSF11のIgC2ドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列（UniProt：Q5DX21（例えば、2017年10月25日のエントリーバージョン115））のおよそアミノ酸144からおよそアミノ酸234までを包含し、ヒトIGSF11のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメインは、ヒトIGSF11のそのようなアミノ酸配列のおよそアミノ酸23からおよそアミノ酸136までを包含する。また、タンパク質の所与の「ドメイン」（例えば、IGSF11のECD、IgVドメイン、又はIgC2ドメイン）と見なされるものは、本明細書に記載されるアミノ酸ストレッチのいずれかのアミノ末端、カルボキシル末端、又は両末端で1アミノ酸、2アミノ酸、3アミノ酸、4アミノ酸、又はそれより多くのアミノ酸だけ相違し得る。ヒトIGSF11のIgC2ドメインは、或る特定の実施形態においては、IgVドメインまでの短いアミノ酸ストレッチ（例えば、およそ7アミノ酸）を含み得るため、ヒトIGSF11のIgC2ドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列のおよそアミノ酸137から始まり得て、及び／又はTMドメインまでのヒトIGSF11の配列中のアミノ酸を含み得るため、ヒトIGSF11のIgC2ドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列のおよそアミノ酸241で終わり得る。ヒトIGSF11のIgVドメインは、或る特定の実施形態においては、IgC2ドメインまでの短いアミノ酸ストレッチを含み得るため、ヒトIGSF11のIgVドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列のおよそアミノ酸143で終わり得る。特定の一実施形態においては、ヒトIGSF11のIgC2ドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列（配列番号388）のおよそアミノ酸137からおよそアミノ酸241までを包含する。特定の一実施形態においては、ヒトIGSF11のIgVドメインは、ヒトIGSF11のアミノ酸配列（配列番号389）のおよそアミノ酸23からおよそアミノ酸143までを包含する。Wang et al, 2018（Immunology 156:74）は、ヒトIGSF11の「C型免疫グロブリン様ドメイン」がアミノ酸144からアミノ酸241（配列番号390）の間に含まれることを記載し、ヒトIGSF11の様々な領域を図1Bに示されるように表示している。IGSF11のドメインを明示的に特定しない本発明の全ての態様（及び／又はそれらの実施形態）（例えば、「IGSF11ドメイン」という語句を使用するもの、又は「IGSF／ドメイン」若しくは「IGSF、ドメイン…」の文脈における「ドメイン」という語句を使用するもの）において、（1）IGSF11のそのようなドメインがIGSF11のIgC2ドメインである実施形態、及び（2）IGSF11のそのようなドメインがIGSF11のIgVドメインである他の実施形態が含まれる。
ヒトIGSF11遺伝子は、染色体位置3q13.32に位置し、チンパンジー及び他の類人猿、アカゲザル、カニクイザル、及びミドリザル、マーモセット、イヌ、ブタ、ウシ、マウス等のような多くの種においてオーソログを有する（例えば、保存されている）。特に、カニクイザルにおけるIGSF11タンパク質についてのアミノ酸配列（UniProt識別子G7NXN0、2017年10月25日のエントリーバージョン14、ヒトと97.0%同一）は、配列番号377に示される通りであり、マウスにおけるIGSF11タンパク質についてのアミノ酸配列（UniProt識別子P0C673、2017年10月25日のエントリーバージョン78、ヒトと88.4%同一）は、配列番号378に示される通りである。ヒトIGSF11に最も近いヒトパラログは、コクサッキーウイルス及びアデノウイルスの受容体であるCXAR（ヒトIGSF11と33.3%の同一性）である。本発明の幾つかの実施形態におけるIGSF11という用語はまた、例えばTatusova及びMadden 1999（FEMS Microbiol Lett 174:247-250）により記載される「Blast 2 sequences」アルゴリズムを使用して測定されて、配列番号371～配列番号373のいずれかに示されるアミノ酸配列と実質的に同一である又は該アミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、若しくは80%、好ましくは85%、より好ましくは少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%の配列同一性（例えば、少なくとも90%又は95%の配列同一性）のアミノ酸配列を有し、かつ（好ましくは）それぞれの参照IGSF11と同一若しくは実質的に同一の生物学的活性（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質に結合する及び／又はT細胞（又は他の免疫細胞）機能／活性を抑制する）を保持するヒトIGSF11タンパク質の変異体に関係し得る。IGSF11タンパク質の好ましい変異体は、それぞれの種の集団間及び集団内の配列多型、並びにIGSF11の野生型配列（例えば、配列番号371）と比較した突然変異に起因するその配列変異体を含む。IGSF11タンパク質の好ましい変異体は、P39T（変異体dbSNP:rs2903250に対応する）、E333D（変異体dbSNP:rs36052974に対応する）、及びS388N（変異体dbSNP:rs34908332に対応する）からなるリストから選択されるIGSF11変異体（例えば、配列番号371と比較して）である。IGSF11という用語は、（より具体的に示されていなければ）文脈に規定される通りに、IGSF11タンパク質（例えば、上記のもの）又はそのようなIGSF11タンパク質をコードするmRNA分子を意味し得る。
実施形態の幾つかにおいては、ヒトIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IgVドメイン）に結合する本発明のABPは、オーソログタンパク質のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IgVドメイン）に対して交差反応性であり、例えば、カニクイザルIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IgVドメイン）及び／又はマウスIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IgVドメイン）及び／又はラットIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IgVドメイン）に対して交差反応性である。
本明細書で使用される「オーソログ」という用語は、同じ祖先遺伝子から派生するが、種分化事象により別の生物において存在する変異体を意味する。IGSF11又はそのドメインのオーソログは、典型的には、ヒトIGSF11又はそのようなドメインと同じ機能を保持する（又は同様の機能を有する）ことが予想される。ヒトIGSF11のそれらのオーソログとしては、チンパンジー（431アミノ酸、99.3%の同一性）、ウシ（437アミノ酸、91.1%の同一性）、マウス（428アミノ酸、88.4%の同一性）、及びラット（428アミノ酸、88.9%の同一性）のオーソログが挙げられる。ヒトIGSF11の特定のオーソログは、カニクイザル又はマウスのオーソログである。ヒトIGSF11のカニクイザルオーソログの一例は上記されており、ヒトIGSF11のマウスオーソログの一例は上記されている。
本明細書で使用される「パラログ」という用語は、複製事象によって同じ祖先遺伝子から派生する同じ生物における変異体を意味する。IGSF11のパラログは、典型的には、免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質、特にIGSF11のアミノ酸配列に対して少なくとも70%、80%、85%、又は90%の配列同一性を有するものであると予想される（そのような何らかのパラログがヒトに存在する場合）。
タンパク質（又はそのドメイン）の文脈において本明細書で使用される「変異体」という用語は、参照タンパク質（又は参照ドメイン）と比較して1つ以上のアミノ酸突然変異を含むが、参照タンパク質（又は参照ドメイン）と大きなアミノ酸配列同一性、例えば少なくとも70%又は75%のアミノ酸配列同一性、好ましくは少なくとも80%のアミノ酸配列同一性、より好ましくは少なくとも90%のアミノ酸配列同一性、最も好ましくは少なくとも95%、96%、97%、98%、又は99%のアミノ酸配列同一性を共有するそのようなタンパク質（又はそのようなドメイン）のあらゆる天然又は非天然のものを意味する。好ましくは、タンパク質（又はドメイン）の変異体は、参照タンパク質（又は参照ドメイン）と同じ、本質的に同じ、又は同様である少なくとも1つの機能／活性を保持及び／又は維持する。IGSF11の変異体としては、ヒトIGSF11のオーソログ及び天然変異体、例えば、天然変異体P39T、E333D、及びS388N、並びに他の変異体、例えば、Y267H、V374A、及びK395Eが挙げられ得る。IGSF11の変異体はまた、アミノ酸配列中に挿入された又はアミノ酸配列から欠失された1つ以上のアミノ酸残基を有するヒトIGSF11、例えば、集団内に天然に見られるIGSF11の変異体、又は変異体の1つ以上のドメイン（例えば、細胞外ドメイン）へとアミノ酸変化を特異的に操作するような遺伝子操作によって作製された変異体に相当し得る。IGSF11の変異体としては、IGSF11の融合タンパク質（例えば、Fc免疫グロブリンドメイン又はタグ等の異種ポリペプチド鎖に融合されたヒトIGSF11）、及び／又はエフェクター基若しくは標識基等の別の化学的部分にコンジュゲートされたIGSF11が挙げられる。IGSF11の変異体は、或る特定の実施形態においては、IGSF11の断片、例えば、IGSF11の1つ以上のECドメイン（又はその領域若しくは（サブ）ドメイン）からなるが、IGSF11の一方又は他方の（又は任意の他方の）EC、TM、又は細胞内ドメインを有しないポリペプチドを含み得る。断片であるIGSF11の好ましいそのような変異体としては、IGSF11のECDを含むが、IGSF11のTM又は細胞内ドメインのいずれも有しない変異体、より好ましくは、IGSF11のIg様V型ドメイン（配列番号375）又はIg様C2型ドメイン（配列番号376）を含むが、IGSF11の他方のECD、TM、又は細胞内ドメインの1つ以上（又は全て）を有しない変異体が挙げられる。IGSF11の変異体としては、ヒトIGSF11（又はそのオーソログ）が、特定のドメイン（例えば、細胞外）のみを提示するように又は1つ以上の他のドメインを提示しないように、及び／又はヒトIGSF11の或る特定のドメイン（例えば、ECD）と組み合わせてヒトIGSF11のパラログ及び／又はオーソログからの又は他の免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質からのドメインを提示するように改変されたものも挙げられる。IGSF11のドメイン又はアミノ酸変異体の操作を記載する方法は、当業者に知られている。或る特定の実施形態においては、IGSF11の変異体は、その機能的変異体である。IGSF11の「機能的変異体」（例えば、IGSF11タンパク質の機能的ドメイン又は断片）は、IGSF11の非変異体タンパク質（又はドメイン）の本明細書に記載される機能／活性の1つ以上を提供し、保持し、及び／又は維持するIGSF11のタンパク質の変異体である。例えば、そのような機能的変異体は、IGSF11の相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質）に結合し、及び／又はIGSF11タンパク質（又はそのドメイン）としてT細胞（又は他の免疫細胞）の機能／活性を抑制し、例えばIGSF11タンパク質（又はそのドメイン）と同じ、本質的に同じ、若しくは同様の特異性及び／又は受容体としての機能を有し得る。他の実施形態においては、そのような機能的変異体は、好ましくは、それがIGSF11タンパク質（又はそのドメイン）と同じ、実質的に同じ、又は同様である少なくとも1つの機能／活性を提供し、保持し、及び／又は維持する限り、非変異体IGSF11タンパク質（又はそのドメイン）により保持されるもの以外の活性を保持し得る。より好ましい実施形態においては、IGSF11（又はそのドメイン）の機能的変異体は、そのような機能的変異体を発現する腫瘍細胞又は癌細胞に対する1つ以上の細胞ベースの免疫応答を阻害する等によって、免疫チェックポイント阻害因子として作用し得る。
「同一性」という用語は、配列をアラインメントして比較することによって決定される、2つ以上のポリペプチド分子又は2つ以上の核酸分子の配列間の関係を指す。「パーセントの同一性」は、比較される分子中のアミノ酸又はヌクレオチド間の同一の残基のパーセントを意味し、比較される最小の分子のサイズに基づいて計算される。これらの計算については、アラインメントにおけるギャップ（存在する場合）は、好ましくは、特定の数学モデル又はコンピュータープログラム（すなわち、「アルゴリズム」）によって対処される。アラインメントされた核酸又はポリペプチドの同一性の計算に使用され得る方法としては、Computational Molecular Biology, (Lesk, A.M., ed.), 1988, New York: Oxford University Press、BiocomputingInformatics and Genome Projects, (Smith, D. W, ed.), 1993, New York: AcademicPress、Computer Analysis of Sequence Data, Part I,(Griffin, A. M., and Griffin, FI. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press、von Heinje, G., 1987, Sequence Analysis inMolecular Biology, New York: Academic Press、SequenceAnalysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J.,eds.), 1991, New York: M. Stockton Press、及びCarillo et al., 1988, SIAM J. AppliedMath. 48:1073に記載される方法が挙げられる。
パーセントの同一性の計算において、比較される配列は、典型的には、配列間で最大の一致を与えるようにアラインメントされる。パーセントの同一性の決定に使用され得るコンピュータープログラムの一例は、GAPを含むGCGプログラムパッケージである（Devereux et al., 1984, Nucl. Acid Res.12:387；ウィスコンシン州マジソンのウィスコンシン大学の遺伝学コンピューターグループ（GeneticsComputer Group））。コンピューターアルゴリズムGAPは、パーセントの配列同一性を決定する2つのポリペプチド又はポリヌクレオチドをアラインメントするのに使用される。配列は、それらのそれぞれのアミノ酸又はヌクレオチドの最適な一致のためにアラインメントされる（アルゴリズムによって決定される「一致したスパン」）。ギャップ開始ペナルティ（3×平均対角要素（diagonal）として計算され、ここで、「平均対角要素」は、使用される比較行列の対角要素の平均であり、「対角要素」は、特定の比較行列により完全アミノ酸一致にそれぞれ割り当てられるスコア又は数値である）及びギャップ伸長ペナルティー（これは、通常、ギャップ開始ペナルティーの1/10倍である）、並びにPAM 250又はBLOSUM 62等の比較行列が、上記アルゴリズムと併せて使用される。
標準的な比較行列（PAM 250比較行列については、Dayhoff et al.,1978, Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352を、BLOSUM 62比較行列についてはHenikoff et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919を参照）も上記アルゴリズムにより使用され得る。
GAPプログラムを使用してポリペプチド配列又はヌクレオチド配列についてのパーセントの同一性を決定する際に使用され得るパラメーターの例は、以下の通りである：（i）アルゴリズム：Needleman et al., 1970, J. Mol.Biol. 48:443-453、（ii）比較行列：前出のHenikoff et al., 1992からのBLOSUM 62、（iii）ギャップペナルティー：12（しかしながら、エンドギャップにはペナルティーなし）、（iv）ギャップ長ペナルティー：4、（v）類似性の閾値：0。
タンパク質又は核酸とヒトIGSF11、パラログ、オーソログ、又は他のその変異体（例えば、IGSF11のドメイン）と（又はその間）の類似性を決定する好ましい方法は、前出のUniprot（例えば、http://www.uniprot.org/uniprot/Q5DX21）でサポートされているBlast検索によって、特にアミノ酸同一性については、以下のパラメーター：プログラム：blastp、行列：blosum 62、閾値：10、フィルター化（Filtered）：偽、ギャップ化（Gapped）：真、報告されたヒットの最大数：250を使用する方法である。
2つのアミノ酸配列をアラインメントする或る特定のアラインメントスキームは、2つの配列の短い領域のみの一致をもたらす場合があり、この小さなアラインメントされた領域は、2つの全長配列間に重要な関係がなくても、非常に高い配列同一性を有する場合がある。したがって、選択されたアラインメント方法（GAPプログラム）を所望であれば調整して、標的ポリペプチド又はその領域の少なくとも約10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、又は他の個数の連続するアミノ酸にまたがるアラインメントをもたらすことができる。
本発明の特定の実施形態においては、IGSF11は、ヒトIGSF11、好ましくは、配列番号371、配列番号342、及び配列番号343（特に、配列番号371）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むタンパク質、又はこれらの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、8個以下、若しくは10個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するタンパク質である。
IGSF11の変異体の文脈において、本発明は、IGSF11の変異体が、配列番号371の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、又は97%の配列同一性（特に、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むタンパク質である実施形態を含む。
IGSF11（又はそのドメイン）のその他の変異体の文脈において、本発明はまた、IGSF11の変異体が、IGSF11のオーソログ（又はパラログ）、及びIGSF11タンパク質（又はそのドメイン）の機能的断片からなる群から選択される実施形態を含む。そのような実施形態の幾つかにおいて、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン又はIgVドメイン）のそのような機能的断片は、IGSF11の相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質）、例えば、ヒトVSIRタンパク質、又はVSIRの変異体（例えば、本明細書の別の箇所に記載されるもの）、又は本明細書の別の箇所に記載される別の相互作用タンパク質に結合する。そのような実施形態の別のものにおいて、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン）のそのような機能的断片は、そのような機能的断片を発現する癌細胞等の細胞に対する細胞ベースの免疫応答を阻害することができる（例えば、阻害する）。そのような実施形態の特定のものにおいて、IGSF11の変異体は、少なくともIGSF11タンパク質の細胞外ドメイン（ECD）、例えば、ヒトIGSF11タンパク質のECDの断片を含み、及び／又はVSIRタンパク質の変異体は、VSIRタンパク質のECDを含むようなVSIRタンパク質の機能的断片である。例えば、IGSF11の変異体は（ヒト）IGSF11のIgC2ドメインを含む（及び／又はIGSF11の変異体は（ヒト）IGSF11のIgVドメインを含む）。
本発明の特定の実施形態においては、IGSF11の細胞外ドメイン（ECD）は、ヒトIGSF11タンパク質のECDであり、ここで、例えば、ヒトIGSF11タンパク質のECDは、配列番号374、配列番号375、及び配列番号376（好ましくは、配列番号375）からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はこれらの配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、若しくは97%の配列同一性（好ましくは、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有する、及び／又はこれらの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、若しくは8個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するアミノ酸配列である。
本発明の特定の実施形態においては、IGSF11のIgC2ドメインは、ヒトIGSF11タンパク質のIgC2であり、ここで、例えば、ヒトIGSF11タンパク質のIgC2は、配列番号376、配列番号388、及び配列番号390（好ましくは、配列番号388）からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はこれらの配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、若しくは97%の配列同一性（好ましくは、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有する、及び／又はこれらの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、若しくは8個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するアミノ酸配列である。
本発明の特定の実施形態においては、IGSF11のIgVドメインは、ヒトIGSF11タンパク質のIgVであり、ここで、例えば、ヒトIGSF11タンパク質のIgVは、配列番号375及び配列番号389（好ましくは、配列番号389）からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はこれらの配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、若しくは97%の配列同一性（好ましくは、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有する、及び／又はこれらの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、若しくは8個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するアミノ酸配列である。
本発明のABPは、特定の実施形態においては、IGSF11とIGSF11に対する相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害可能であり得る（例えば、阻害する）。例えば、そのような相互作用パートナーは、（i）IGSF11の内因性結合（タンパク質）パートナー（又はそのような内因性結合パートナーの断片若しくは変異体）、又は（ii）生化学的結合（タンパク質）パートナー、すなわち生化学的アッセイにおいてIGSF11に結合するものであり得る。一実施形態においては、相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体、及びIGSF11タンパク質又はその変異体である。例えば、ABPは、任意に、相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体）へのIGSF11タンパク質又はその変異体の結合を阻害することができる（例えば、阻害する）。理論に縛られるものではないが、本発明のそのようなABPは、分子間結合に関与するIGSF11又はIGSF11と相互作用タンパク質（例えば、VSIR）との間で形成される複合体の（例えば、ECDの）領域への特異的な結合によって、IGSF11と相互作用タンパク質（例えば、VSIR）との間の相互作用を「遮断」し得る。したがって、本発明のそのようなABPは、幾つかの実施形態においては、遮断性ABPであり得る。
非特許文献13によって「T細胞活性化のVドメインIg抑制因子」（VISTA）として当初記載され呼称されたVセット免疫調節受容体（VSIR）に関する情報は上記されており、タンパク質としての「Vセット免疫調節受容体」、すなわち「VSIR」（又は「VISTA」）は、本発明の文脈において、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバーであり、典型的には、IGSF11（VSIG3）に結合することができる（例えば、結合する）ものである。ヒトVSIR遺伝子に関する関連情報は、Entrez Gene ID：64115、HGNC ID：30085、アセンブリGRCh38のゲノム座標：CM000672.2：染色体10：リバースストランドで71,747,559～71,773,498で確認され、ヒトVSIRタンパク質に関する情報は、UniProt：Q9H7M9でアクセス可能である（例えば、2017年10月25日のエントリーバージョン129）。本発明の文脈におけるVSIRタンパク質は、典型的には、約50 kDaであり、I型膜貫通タンパク質であり、1つのIgVドメインを有する。好ましくは（例えば、ヒトVSIRタンパク質として）、配列番号379に示されるアミノ酸配列を含む。配列番号379を参照すると、アミノ酸1～アミノ酸32はN末端シグナルペプチドを表し、アミノ酸33～アミノ酸194は細胞外ドメイン（配列番号380）を形成し、アミノ酸195～アミノ酸215はヘリカル膜貫通（TM）領域を形成し、アミノ酸216～アミノ酸311は細胞質ドメインを形成する。（ヒト）VSIRの細胞外ドメイン（ECD）は、アミノ酸33からアミノ酸168（配列番号381）の間にIg様V型ドメインを形成する。
ヒトVSIR遺伝子は、染色体位置10q22.1に位置し、チンパンジー及び他の類人猿、アカゲザル、カニクイザル、及びミドリザル、マーモセット、イヌ、ブタ、ウシ、マウス等のような多くの種においてオーソログを有する（例えば、保存されている）。特に、マウスにおけるVSIRタンパク質についてのアミノ酸配列（UniProt識別子Q9D659、2017年12月20日のエントリーバージョン122、ヒトと77.2%同一）は、配列番号383に示されている。ヒトVSIRに最も近いヒトパラログは、プログラム細胞死1リガンド1、CD274、又はPD-L1である（ヒトVSIRに対して24.8%の同一性）。本発明の幾つかの実施形態におけるVSIRという用語はまた、例えば本明細書の別の箇所に記載されるアルゴリズムを使用して測定されて、配列番号379に示されるアミノ酸配列と実質的に同一である又は該アミノ酸配列に対して少なくとも70%、75%、若しくは80%、好ましくは85%、より好ましくは少なくとも90%、95%、96%、97%、98%、99%、若しくは100%の配列同一性（例えば、少なくとも90%又は95%の配列同一性）のアミノ酸配列を有し、かつ（好ましくは）それぞれの参照VSIRと同一若しくは実質的に同一の生物学的活性（例えば、IGSF11（VSIG3）タンパク質に結合する及び／又はT細胞（又は他の免疫細胞）機能／活性を抑制する）を保持するヒトVSIRタンパク質の変異体に関係し得る。VSIRタンパク質の好ましい変異体は、それぞれの種の集団間及び集団内の配列多型、並びにIGSF11の野生型配列（例えば、配列番号379）と比較した突然変異に起因するその配列変異体を含む。VSIRタンパク質の好ましい変異体は、VSIR変異体（例えば、配列番号379と比較して）D187E（変異体dbSNP:rs3747869に対応する）である。VSIRという用語は、（より具体的に示されていなければ）文脈に規定される通りに、VSIRタンパク質（例えば、上記のもの）又はそのようなVSIRタンパク質をコードするmRNA分子を意味し得る。
本発明の特定の実施形態においては、VSIRは、ヒトVSIR、好ましくは、配列番号379のアミノ酸配列を含むタンパク質、又はこの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、若しくは8個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するタンパク質である。
VSIRの変異体の文脈において、本発明は、VSIRの変異体が、配列番号379の配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、又は97%の配列同一性（特に、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有するアミノ酸配列を含むタンパク質である実施形態を含む。
VSIRの他の変異体の文脈において、本発明はまた、VSIRの変異体がVSIRのオーソログ（又はパラログ）、及びVSIRタンパク質の機能的断片からなる群から選択される実施形態、好ましくは、VSIRタンパク質のそのような機能的断片がヒトIGSF11タンパク質又はIGSF11の変異体等のIGSF11（VSIG3）に結合する実施形態、及び／又はVSIRタンパク質のそのような機能的断片が免疫チェックポイントとして機能する実施形態を含む。そのような実施形態の特定のものにおいて、VSIRの変異体は、VSIRタンパク質の細胞外ドメイン（ECD）、例えば、ヒトVSIRタンパク質のECDを含み、及び／又はIGSF11タンパク質の変異体は、IGSF11タンパク質のECDを含むようなIGSF11タンパク質の機能的断片である。
本発明の特定の実施形態においては、VSIRの細胞外ドメイン（ECD）は、ヒトVSIRタンパク質のECDであり、ここで、例えば、ヒトVSIRタンパク質のECDは、配列番号380及び配列番号381（好ましくは、配列番号381）からなる群から選択されるアミノ酸配列、又はこれらの配列に対して少なくとも80%、85%、90%、92%、95%、若しくは97%の配列同一性（好ましくは、少なくとも92%又は95%の配列同一性）を有する、及び／又はこれらの配列と比較して2個以下、4個以下、6個以下、若しくは8個以下、例えば、1個以下、2個以下、若しくは3個以下、例えば1個以下のアミノ酸の置換、挿入、若しくは欠失を有するアミノ酸配列である。
IGSF11（VSIG3）の文脈における「相互作用タンパク質」という用語は、当該技術分野で認識されているが、IGSF11又は、特にIGSF11のドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）への結合（例えば、IGSF11への実質的な又は測定可能な結合）として検出可能なあらゆるポリ（ペプチド）を更に含む。そのような結合を検出する方法としては、例えば、細胞の文脈から離れて又は細胞の文脈内で起こり得るそのような相互作用タンパク質とIGSF11との間の結合を検出するin-vitro技術及びin-vivo技術が挙げられる。例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）、表面プラズモン共鳴（SPR）、又はバイオレイヤー干渉法（BLI）（例えば、本明細書の実施例に記載されるものと類似）等の方法は、タンパク質とIGSF11（又はそのドメイン）との間の結合を検出するため、当業者がそのようなポリペプチドをIGSF11（又はそのドメイン）の「相互作用タンパク質」として特定することを可能にする「in-vitro」方法と見なすことができる。本明細書（及び従来技術）の実施例は、VSIR（VISTA）がIGSF11に結合するとして検出可能であるため、IGSF11の相互作用タンパク質の一例であることを裏付けている。酵母ツーハイブリッド、細胞結合、及び共免疫沈降等の他の方法は、タンパク質とIGSF11（又はそのドメイン）との間の結合を検出するため、当業者がそのようなポリペプチドをIGSF11（又はそのドメイン）の「相互作用タンパク質」として特定することも可能にする「in-vivo」方法と見なすことができる。本発明の（適用可能な）態様のいずれかの或る特定の実施形態においては、IGSF11の相互作用タンパク質は、IGSF11の内因性結合（タンパク質）パートナー、例えば、内因性IGSF11リガンド又は受容体である。IGSF11（又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）の「内因性」結合パートナー（又は受容体／リガンド）は、生物又は細胞（複数の場合もある）の天然の生理学又は分子過程の文脈においてIGSF11又は、特にIGSF11のドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）と相互作用する分子（典型的には、ポリペプチド／タンパク質）である。そのような生理学又は分子過程は、そのような生物若しくは細胞（複数の場合もある）が健康な状態を有する場合に、又は他の実施形態において、若しくはそのような生物若しくは細胞（複数の場合もある）が疾患状態を有する場合であり得る。本発明の（適用可能な）態様のいずれかの他の或る特定の実施形態においては、IGSF11の相互作用タンパク質は、生化学的結合（タンパク質）パートナー、すなわち、ELISA、SPR、又はBLI等の生化学的アッセイにおいてIGSF11に結合するものである。
本発明の（適用可能な）態様のいずれかの特定の一実施形態においては、相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）、特にVSIRのECD（又はその部分）である。本発明の（適用可能な）態様のいずれかの別の特定の実施形態においては、相互作用タンパク質は、VSIG8、特にVSIG8のECD（又はその部分）である。
更なる実施形態においては、相互作用タンパク質は、T細胞によって／T細胞上で発現されるようなIGSF11を発現する細胞とは別の細胞によって／該細胞上で発現されるタンパク質（例えば、IGSF11以外の免疫グロブリン様タンパク質）である。このようなタンパク質とIGSF11との間の相互作用は、「トランス相互作用」又は「細胞間」相互作用と見なされる。代替的な更なる実施形態においては、相互作用タンパク質は、タンパク質（例えば、IGSF11と同じ細胞によって／該細胞上で発現される、例えば腫瘍細胞上で発現される免疫グロブリン様タンパク質）である。このようなタンパク質とIGSF11との間の相互作用は、「シス相互作用」又は「細胞内」相互作用と見なされる。このようなシス相互作用の例（したがって、相互作用タンパク質の更なる例）としては、IGSF11分子間のホモ二量体化が挙げられ、したがって、一実施形態においては、IGSF11又はそのドメインの相互作用タンパク質は、IGSF11の別の分子（例えば、IGSF11-IGSF11二量体又はより高次のホモ多量体を形成する）である。シス相互作用としては、IGSF11とVISIG8との間のようなヘテロ二量体化も挙げられる。シス相互作用の他の実施形態においては、相互作用タンパク質は、IGSF11の補助受容体であり得る。別の実施形態においては、IGSF11の相互作用タンパク質は、ギャップ結合タンパク質等の結合タンパク質であり得る。更に別の実施形態においては、相互作用タンパク質は、それぞれの場合において免疫細胞と腫瘍細胞（例えば、IGSF11を発現する腫瘍細胞）との間でのような免疫シナプスの形成、調節、及び／又は維持に関与するタンパク質、及び／又は免疫シナプス伝達及び／又は可塑性に関与するタンパク質であり得る。
IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子
そのような態様の特定の実施形態においては、ABPは、IGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IGSF11のIgVドメイン）又はIGSF11（又はそのようなドメイン）の変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子であり、ここで、例えば、ABPは、IGSF11又はそのようなドメイン又はIGSF11の変異体（又はそのようなドメインの変異体）の発現、機能、活性、及び／又は安定性を阻害し、又は特に、ABPは、上記IGSF11又はそのようなドメイン又はIGSF11の変異体（又はそのようなドメインの変異体）の機能及び／又は活性の阻害因子である。そのような実施形態の1つにおいては、本発明のABPは、IGSF11又はIGSF11の変異体とその相互作用タンパク質（例えば、その内因性結合パートナー、例えば、内因性受容体又はリガンド）、例えばVSIR又はVSIRの変異体との間の相互作用の阻害因子である。特定の一実施形態において、本発明のABPは、IGSF11タンパク質又はその変異体への相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体）の結合、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそのようなドメインの変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる（例えば、阻害する、又はその阻害因子である）。別の特定の実施形態において、本発明のABPは、IGSF11タンパク質又はその変異体への、相互作用タンパク質であると本明細書で記載される他のタンパク質のいずれかの結合、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそのようなドメインの変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる（例えば、阻害する、又はその阻害因子である）。したがって、本発明のABPは、「調節因子」であり得る。
本明細書で使用される「調節因子」という用語は、別の分子の1つ以上の特質、特性、及び／又は能力を変更し、改変し、若しくは変化させる分子、又は例えば、免疫応答、例えば細胞媒介性免疫応答を変更し、改変し、若しくは変化させる分子（「免疫調節因子」）を指す。例えば、調節因子（例えば、阻害性調節因子又は拮抗性調節因子）は、分子の発現、機能、活性、及び／又は安定性、例えば、或る特定の活性又は機能を損ない若しくは妨害し、又は、調節因子の不存在下で観察されるそのような特質、特性、若しくは能力の規模と比較して、その規模の減少を引き起こし得る。代替的な例においては、調節因子（例えば、活性化調節因子又は作動性調節因子）は、分子の発現、機能、活性、及び／又は安定性、例えば、或る特定の活性又は機能を増強し若しくは促進し、又は、調節因子の不存在下で観察されるそのような特質、特性、若しくは能力の規模と比較して、その規模の増加を引き起こし得る。分子の或る特定の例示的な特質、特性、又は能力としては、限定されるものではないが、発現、機能、活性、及び／又は安定性、例えば、結合能力又は結合親和性、酵素活性、及びシグナル伝達、例えば、本明細書に記載されるIGSF11の機能又は活性のいずれかが挙げられる。
調節性分子（特に、調節性ABP）は、IGSF11等の受容体に対して、例えば、そのような受容体へのリガンドの結合を損なう（例えば、遮断する）ことにより、例えば、IGSF11（又はそのドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）と相互作用タンパク質（例えば、VSIR）又は内因性結合パートナー、例えば、本明細書の別の箇所に記載されるもののいずれかと間の相互作用を阻害することにより「阻害因子」（「アンタゴニスト」）として作用し得る。代替的には、調節性分子（特に、調節性ABP）は、IGSF11等の受容体について、例えば、そのような受容体の機能及び／又は活性を増強又は促進することにより、例えば、受容体のシグナル伝達経路を作動させることにより、例えば、そのような受容体についての内因性リガンドの結合を模倣することにより、「活性化因子」（アゴニスト）として作用し得る。
本明細書で使用される場合に、「IGSF11発現の調節因子」等（例えば、「IGSF11発現の阻害因子（又はアンタゴニスト）」等）の用語は、IGSF11タンパク質の発現に対する効果（例えば、拮抗活性）を有するあらゆる分子（例えば、本明細書に開示されるABPのいずれか）に関連するものとし、すなわち、その分子は、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）の発現を変化させ（例えば、損ない、抑制し、減少させ、及び／又は低下させ）、例えば、IGSF11タンパク質又はIGSF11のmRNAの量（又は量の変化）の測定により決定され得る。活性化因子又はアゴニストである調節因子は、典型的には、IGSF11発現に対して（阻害因子又はアンタゴニストの効果に）対応するが逆の効果を有し、例えば、そのような調節因子は、IGSF11発現を増強し、促進し、増加させ、及び／又は上昇させる。「発現」という用語は、この文脈においては、遺伝子をmRNAに転写する細胞過程に続くmRNAのタンパク質への翻訳を意味する。したがって、「遺伝子発現」は、こうして産生されたmRNAの運命に関係なく、又は発現されたmRNAのタンパク質への翻訳に代えて／それに加えて、mRNAの生成のみを指し得る。一方で、「タンパク質発現」という用語は、タンパク質合成の完全な細胞過程を指し得る。「IGSF11（又はそのドメイン）の（オーソログ）（パラログ）（変異体）の発現の調節因子」等の用語は、IGSF11のそのような変異体（又はそのようなドメインの変異体）に関して対応する意味を有するものとする。
「IGSF11（又はそのドメイン）の安定性の調節因子」等（例えば、「IGSF11（又はそのドメイン）の安定性の阻害因子（又はアンタゴニスト）」等）の用語は、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）の安定性に対して効果（例えば、負の活性）を有するあらゆる分子（例えば、本明細書に開示されるABPのいずれか）を指すものとする。本開示の文脈における用語は、その最も広い意味で理解されるものとする。例えば、IGSF11タンパク質の半減期を妨害及び低減し、又はIGSF11タンパク質（又はそのドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）のフォールディング若しくは細胞の表面上でのタンパク質提示を妨害し邪魔するような調節因子が、その用語に含まれる。好ましい一例において、ABP等の本発明の阻害性調節因子は、IGSF11タンパク質の細胞表面からの内在化、及び任意にその分解を誘導し得る。IGSF11タンパク質のそのような内在化は、本明細書の実施例Dに記載されているものと類似の方法によって検出及び／又は測定され得る。活性化因子又はアゴニストである調節因子は、典型的には、IGSF11安定性に対して（阻害因子又はアンタゴニストの効果に）対応するが逆の効果を有し、例えば、そのような調節因子は、IGSF11（又はそのドメイン）の安定性を増強し、促進し、増加させ、及び／又は上昇させる。「IGSF11（又はそのドメイン）の（オーソログ）（パラログ）（変異体）の安定性の調節因子」等の用語は、IGSF11のそのような変異体（又はそのようなドメインの変異体）に関して対応する意味を有するものとする。
「IGSF11（又はそのドメイン）の機能（又は活性）の調節因子」等（「IGSF11（又はそのドメイン）の機能（又は活性）の阻害因子（又はアンタゴニスト）」等）の用語は、（例えば、IGSF11タンパク質又はそのドメインの発現及び／又は安定性を損なうことにより）IGSF11（又はそのドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）の1つ以上の活性、例えば、本明細書に記載される活性の1つ以上、例えば、T細胞活性化及び／又は生存率の調節因子としてのIGSF11（又はそのドメイン）の活性の効率、有効性、量、又は速度を変化させ、例えば、損なう（例えば、その減少又は低下を誘導する）あらゆる分子（例えば、本明細書に開示されるABPのいずれか）を指すものとする。一実施形態においては、そのような調節性ABPは、IGSF11タンパク質の内因性結合パートナーの1つ以上の結合を損なうことができる。例えば、そのような調節因子は、IGSF11タンパク質とVSIRタンパク質との間の相互作用を損なうことができる（例えば、そのような調節因子は、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）と相互作用タンパク質、例えば本明細書の別の箇所に記載されるもののいずれか（例えば、VSIRタンパク質）との間の結合を低減し、阻害し、又は遮断することができる）。活性化因子又はアゴニストである調節因子は、典型的には、IGSF11の機能及び／又は活性に対して（阻害因子又はアンタゴニストの効果に）対応するが逆の効果を有し、例えば、そのような調節因子は、IGSF11の機能及び／又は活性を増強し、促進し、増加させ、及び／又は上昇させる。例えば、そのような調節因子は、例えば、IGSF11のシグナル伝達経路を作動させることにより、IGSF11受容体の機能又は活性を促進又は増加させ得る。「IGSF11（又はそのドメイン）の（オーソログ）（パラログ）（変異体）の機能の調節因子」等の用語は、IGSF11のそのような変異体（又はそのようなドメインの変異体）に関して対応する意味を有するものとする。
IGSF11（又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）の調節因子の特定の実施形態は、「IGSF11（又はそのドメイン）の阻害因子」（又は「IGSF11阻害因子」、「IGSF11のIgC2ドメインの阻害因子」、若しくは「IGSF11のIgVドメインの阻害因子」）であり、その意味は、IGSF11（又はIGSF11のドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）を阻害する任意の部分を含み、これは、IGSF11（又はそのようなドメイン）、特にIGSF11（又はそのドメイン）のmRNA及び／又はタンパク質の発現（例えば、量）、機能、活性、及び／又は安定性の阻害を意味し得る。そのような実施形態の1つの特定のものにおいて、IGSF11（又はそのドメイン）の阻害因子は、IGSF11タンパク質（又はそのドメイン）の機能（及び／又は活性）を低下させることができ、そのような実施形態の別のものにおいて、IGSF11の阻害因子は、IGSF11のmRNA及び／又はタンパク質の発現を減少させることができる。
そのようなIGSF11阻害性部分又はIGSF11ドメイン阻害性部分は、例えば、IGSF11又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン又はIgVドメインに結合し、IGSF11（又はそのようなドメイン）の特性、例えばその発現、機能、活性、及び／又は安定性の1つ以上の量又は速度を減少させることにより、特に相互作用タンパク質（例えば、VSIR）とのその相互作用を阻害（例えば、遮断）し、及び／又はIGSF11を発現する腫瘍細胞の細胞媒介性免疫応答に対する感度を増加させることにより直接的に作用し得る。IGSF11阻害因子又はIGSF11ドメイン阻害因子は、IGSF11の機能又は活性の量又は速度を、その発現又は安定性を損なうことにより、例えば、IGSF11タンパク質（又はIGSF11タンパク質のドメイン）又はmRNAに結合することにより、例えば部分の除去若しくは追加又はその三次元コンフォメーションを変化させることによりそれを改変することにより、かつIGSF11タンパク質（又はIGSF11タンパク質のドメイン）又はmRNAに結合して、その安定性又はコンフォメーションの完全性を低下させることにより減少させることもできる。代替的には、IGSF11（又はIGSF11ドメイン）阻害因子は、例えば、調節性分子又は遺伝子領域に結合してそのような調節性タンパク質又は遺伝子領域の機能を調節し、したがって結果としてIGSF11発現の量又は速度（例えば、量）、機能／活性、及び／又は安定性の減少に影響を及ぼすことにより、特に、IGSF11タンパク質（又はIGSF11タンパク質のドメイン）又はmRNAの1つ以上の活性を損なうことにより（例えば、IGSF11タンパク質又はmRNAの発現の量若しくは速度及び／又は安定性を変化させることにより）間接的に作用し得る。したがって、IGSF11（又はIGSF11ドメイン）阻害因子は、IGSF11発現の量若しくは速度（例えば、量）、機能／活性、及び／又は安定性を損なう、例えばその減少をもたらすあらゆる機構（複数の場合もある）により作用し得る。IGSF11（又はIGSF11ドメイン）に直接的に作用するIGSF11（又はIGSF11ドメイン）阻害因子の非限定的な例としては、（i）IGSF11のmRNAに結合し、その発現を低下させるsiRNA又はshRNA分子、及び（ii）IGSF11タンパク質の（例えばECドメイン、IgC2ドメイン、又はIgVドメイン）に結合し、IGSF11タンパク質（又はそのようなドメイン）が相互作用タンパク質（例えば、VSIRタンパク質）、例えばIGSF11タンパク質に対する内因性結合パートナーと相互作用（例えば、結合）する能力を低下させるABPが挙げられる。IGSF11（又はIGSF11ドメイン）に間接的に作用するIGSF11（又はIGSF11ドメイン）阻害因子の非限定的な例としては、IGSF11の発現又は活性を増強するmRNA又は遺伝子に結合して、その発現を低下させ、結果としてIGSF11タンパク質（又はそのドメイン）の量（及びしたがって活性）を低下させるsiRNA分子又はshRNA分子が挙げられる。
IGSF11の阻害因子又はそのドメインの阻害因子、例えばIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメインの阻害因子（本発明のABPであるものを含む）の一般的かつ特定の例は、本明細書に示される適用可能な機能的特徴及び／又は構造的特徴により特徴付けられ得るものを含めて、本明細書の別の箇所に記載されている。
したがって、本発明の特定の実施形態においては、本発明のABPは、IGSF11（VSIG3）のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメインに特異的に結合することができる（例えば、特異的に結合する）（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメインに特異的に結合する）だけでなく、任意に、IGSF11（VSIG3）タンパク質（又はその変異体、例えば上記のもの）と相互作用タンパク質、例えばVSIR（VISTA）タンパク質（又はその変異体、例えば本明細書の別の箇所に記載されるもののいずれか）との間の相互作用を阻害（例えば、低減又は遮断）することができるものである。特定の実施形態においては、そのようなABPは、IGSF11（VSIG3）タンパク質（又はその変異体、例えば上記のもの）への相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体、例えば上記のもの）の結合を阻害することができる（例えば、阻害する）。
IGSF11（VSIG3）のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）と相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質）との間（又はそれらの変異体間）の相互作用（例えば、結合）を決定する方法論は当業者に既知であり、該方法としては（以下の実施例に記載されるような）ELISAアッセイ、並びにとりわけフローサイトメトリー、表面プラズモン共鳴、表面弾性波、及びマイクロスケール熱泳動等の技術が挙げられる。そのような決定の方法論を使用して（又は適合させて）、そのような相互作用／結合の存在を検出するだけでなく、相互作用パートナーのIGSF11（又はそのドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメインの阻害因子）と相互作用タンパク質（例えば、VSIRタンパク質、又は内因性結合パートナー）（又はその変異体）との間の結合の程度を（例えば、定量的に）測定することもできる。相互作用（結合）のそのような（定量的な）測定は、本発明の競合性（例えば、阻害性）ABPの存在下で決定又は測定され得るため、そのような相互作用を阻害（例えば、遮断）する本発明のABPの可能性が測定され、例えばIC50として報告され得る。
そのようなIC50値は、VSIRタンパク質（又はその変異体）等の相互作用タンパク質の溶液中での適切な濃度の存在下で、表面結合IGSF11（又はそのドメイン）を用いて、例えばELISA方法論を使用して（例えば、比較例5に記載されるELISAに相当する又はそれと実質的に同様のアッセイを使用して）決定され得る。VSIRタンパク質（又はその変異体）の適切な濃度としては、約100 pM～約100 μMのVSIRタンパク質（又はその変異体）、例えば、約8.2 nM～約222 nMのFc-VSIRの二量体濃度に相当する約0.75 μg/mL～約20 μg/mLの（例えば、比較例5に記載される）Fc-VSIR融合物が挙げられる。VSIRタンパク質（又はその変異体）の好ましい適切な濃度としては、約20 nMから約100 nMの間の（例えば、比較例5に記載される）Fc-VSIRの二量体濃度、例えば約75 nMのそのようなFc-VSIRが挙げられる。
（阻害因子／アンタゴニスト）調節因子（例えば、本発明のABP）のIC50は、生物学的応答（例えば、VSIR（又はその変異体）へのIGSF11又はIGSF11のドメイン（又はそれらの変異体）の結合の阻害、すなわち、これは細胞媒介性免疫応答の増強及び／又は免疫細胞活性及び／又は生存の増加をもたらし、及び／又はそれらによって測定され、例えば、比較例7及び／又は比較例8に記載される方法論に対応する又は実質的に同様の方法論を使用して決定され得る）として最大のそのような応答から調査される機能及び／又は活性に対する阻害因子／アンタゴニストの調節因子の漸増濃度の影響を調べることによって決定され得る。次に、応答を最大値に正規化し、阻害因子／アンタゴニストの調節因子の対数濃度に対してプロットして、用量応答曲線を作成し、この曲線から、最大の生物学的応答の50%阻害を与える濃度を決定することができる。
本発明のそのような実施形態の幾つかにおいては、本発明のABP（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそのパラログ、オーソログ、若しくは他の変異体（により提示される1つ以上のエピトープ）に結合するもの）は、IGSF11タンパク質（又はIGSF11のそのようなドメイン）又はその変異体へのVSIRタンパク質又はその変異体の結合を、100 nM、50 nM、又は好ましくは20 nM以下、例えば15 nM以下、10 nM以下、5 nM以下、2 nM以下、1 nM以下、500 pM以下、250 pM以下、又は100 pM以下のIC50で阻害することができる（例えば、阻害する）。そのような実施形態の特定のものにおいては、本発明のABPは、IGSF11タンパク質（又はIGSF11のそのようなドメイン）又はその変異体へのVSIRタンパク質又はその変異体の結合を、10 nM以下、例えば5 nM以下、好ましくは2 nM以下のIC50で阻害することができる（例えば、阻害する）。
本発明のABPがVSIRとIGSF11タンパク質（又はIGSF11のドメイン、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメイン）（又はその変異体）との間の相互作用（例えば、結合）を阻害するこれらの実施形態の特定のものにおいては、VSIRタンパク質はヒトVSIRタンパク質であり、及び／又はIGSF11タンパク質はヒトIGSF11タンパク質である。好ましくは（例えば、そのようなABPのIC50を決定する結合アッセイにおいて）、VSIRタンパク質はヒトVSIRタンパク質であり、IGSF11タンパク質はヒトIGSF11タンパク質であり、他の特定の実施形態においては、VSIRタンパク質の変異体はVSIRタンパク質、好ましくはヒトVSIRタンパク質のECDを含み、及び／又はIGSF11タンパク質の変異体は、IGSF11タンパク質、好ましくはヒトIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）を含み、ここで、例えば、VSIRタンパク質の変異体はヒトVSIRタンパク質のECDを含み、IGSF11タンパク質の変異体はヒトIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）を含む。そのような実施形態の特定のものにおいては、本発明のABPは、（i）比較例5に記載されるようなヒトIGSF11タンパク質のECD（任意に精製のためにhisタグ付けされた）であるIGSF11タンパク質変異体と、（ii）R&DSystemsから入手可能（カタログ番号7126-B7）であるようなヒトVSIR-Fc（ヒトIgG1）であるVSIRタンパク質変異体との間の相互作用を阻害することができ（例えば、阻害し）、ここで、特に、そのような相互作用の阻害は、そのようなタンパク質を使用したELISAアッセイ、例えば、比較例5に記載されるELISAに相当する又はそれと同様のELISAアッセイにおいて検出され得る。そのような実施形態のその他の特定のものにおいては、本発明のABPは、（i）実施例15に記載されるようなIGSF11タンパク質変異体のIgC2ドメイン（任意に精製のためにhisタグ付けされた）と、（ii）R&DSystemsから入手可能（カタログ番号7126-B7）である又は実施例15に記載されるようなヒトVSIR-Fc（ヒトIgG1）であるVSIRタンパク質変異体との間の相互作用を阻害することができ（例えば、阻害し）、ここで、特に、そのような相互作用の阻害は、そのようなタンパク質を使用したELISAアッセイ又はSPRアッセイ、例えば、実施例15に記載されるELISAアッセイ又はSPRアッセイに相当する又はそれと同様のELISAアッセイ又はSPRアッセイにおいて検出され得る。
他の実施形態においては、阻害因子又はアンタゴニストである本発明の調節因子（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するABP）は、代わりに又は更に、
細胞媒介性免疫応答のIGSF11媒介性の阻害を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）阻害し、損ない、低下させ、又は逆転させることができ、及び／又は、
体液性免疫のIGSF11媒介性の阻害を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）阻害し、損ない、低下させ、又は逆転させることができる。
「細胞媒介性免疫応答」という用語は、本明細書で使用される場合、T細胞の成熟、増殖、活性化、移動、浸潤及び／又は分化、及び／又はマクロファージ、ナチュラルキラー細胞、Tリンパ球（又はT細胞）、ヘルパーTリンパ球、メモリーTリンパ球、サプレッサーTリンパ球、制御性Tリンパ球及び／又は細胞傷害性Tリンパ球（CTL）の活性化／調節／移動／浸潤、及び／又はサイトカイン若しくはオータコイド（特に、炎症誘発性サイトカイン）等の1つ以上の細胞が分泌可能な若しくは細胞が分泌する因子の産生、放出及び／又は効果、及び／又はかかるプロセスのいずれかの1つ以上の構成要素（例えば、サイトカイン又はオータコイド、特に炎症誘発性サイトカイン）のいずれか1つ又は組合せが関与する、それを用いる、及び／又はそれを促進する宿主生物における応答を含み得るが、これに限定されない。「細胞媒介性免疫応答」という用語は、本明細書で使用される場合、遺伝子操作され、in vitroで培養された自己、異種、改変及び／又は移入Tリンパ球が関与する細胞応答を含み得るか、又は遺伝子操作によって作製される、細胞が分泌可能な又は細胞が分泌する因子（例えば、サイトカイン又はオータコイド、特に炎症誘発性サイトカイン）を含み得る。細胞媒介性免疫応答は、抗体の放出を伴う免疫応答等の液性免疫応答でないのが好ましい。或る特定の実施形態においては、特に増殖性障害が癌又は腫瘍である場合、細胞媒介性免疫応答は抗腫瘍細胞媒介性免疫応答、例えば腫瘍（細胞）成長の低減をもたらす免疫応答、例えば癌又は腫瘍の細胞を死滅させる細胞傷害性細胞媒介性免疫応答（例えば、細胞傷害性T細胞曝露）である。
或る特定の実施形態においては、細胞が媒介する細胞媒介性免疫応答はインターロイキン-1（IL-1）、IL-2、IL-12、IL-17、及びIL-18、腫瘍壊死因子（TNF）（α）、インターフェロンγ（IFN-γ）、並びに顆粒球－マクロファージコロニー刺激因子からなる群から選択されるもの等の炎症誘発性サイトカインを分泌することが可能な（例えば、分泌する）免疫細胞等の細胞によって媒介され得る。
或る特定の実施形態においては、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球（例えば、T細胞）、特に細胞傷害性Tリンパ球（CTL）等の炎症誘発性サイトカイン分泌細胞によって媒介され得る。
特定の実施形態においては、細胞媒介性免疫応答は、増殖性障害（例えば、癌）等の疾患、障害、又は病態に関連する又は関与する細胞の殺傷を誘導し得る。
「体液性免疫」（又は「体液性免疫応答」）という用語は、当業者によっても容易に理解され、分泌抗体、補体タンパク質、及び或る特定の抗微生物ペプチド等の細胞外液に見られる巨大分子によって媒介される免疫応答の一態様を含む。体液性免疫は、体液又は身体液中に見られる物質が関与しているため、そのように名付けられている。抗体が関与するその態様は、抗体媒介性免疫と呼称され得る。
本明細書で使用される場合、「被験体」には、限定されるものではないが、ヒトだけでなく、カニクイザル等の非ヒト霊長類を含む全ての哺乳動物が含まれる。これにはイヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウサギ、ブタ及び齧歯類（マウス及びラット等）も含まれる。本発明による特に好ましい被験体が障害、疾患又は病態を患う（又は患うリスクがある）ヒト等のヒト被験体、例えばヒト患者であることが理解される。
更なる他の実施形態においては、阻害因子又はアンタゴニストである本発明の調節因子（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するABP）は、代わりに又は更に、
限定されるものではないが、抗原特異的抗体応答を含むB細胞増殖又はB細胞応答を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）増加させることができ、
抗原又は細胞又は治療用抗体に対して誘発される体液性免疫応答を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）促進することができ、
治療ワクチン又は予防ワクチンにより誘発される体液性免疫応答を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）促進することができ、
以下の効果：（i）免疫応答の増加、（ii）T細胞活性化の増加、（iii）細胞傷害性T細胞活性の増加、（iv）NK細胞活性の増加、（v）T細胞抑制の緩和、（vi）炎症誘発性サイトカイン分泌の増加、（vii）IL-2分泌の増加、（viii）インターフェロンγ産生の増加、（ix）Th1応答の増加、（x）Th2応答の減少、（xi）制御性T細胞（Treg）、骨髄由来抑制細胞（MDSC）、iMC、間葉系間質細胞、TIE2発現単球の少なくとも1つの細胞数及び／又は活性の減少又は排除、（xii）制御性細胞の活性、及び／又は骨髄由来抑制細胞（MDSC）、iMC、間葉系間質細胞、TIE2発現単球の1つ以上の活性の低下、（xiii）M2マクロファージの（例えば、その数の）低下又は減少又は排除、（xiv）M2マクロファージの腫瘍形成促進活性の低下、（xv）N2好中球の減少又は排除、（xvi）N2好中球の腫瘍形成促進活性の低下、（xvii）T細胞活性化の阻害の低下、（xviii）CTL活性化の阻害の低下、（xix）NK細胞活性化の阻害の低下、（xx）T細胞枯渇の逆転、（xxi）T細胞応答の増加、（xxii）細胞傷害性細胞の活性の増加、（xxiii）抗原特異的記憶応答の刺激、（xxiv）癌細胞のアポトーシス又は溶解の誘発、（xxv）癌細胞に対する細胞傷害性効果又は細胞増殖抑制性効果の刺激、（xxvi）癌細胞の直接的殺傷の誘発、（xxvii）Th17活性の増加、及び／又は（xxviii）補体依存性細胞傷害性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性の誘導のいずれか1つ又は少なくとも1つの組合せを（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）媒介することができるが、但し、任意に、上記調節因子は（i）～（xxviii）の1つ以上とは反対の効果を誘発し得る。
更なる他の実施形態においては、本発明の調節因子（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するABP）は、腫瘍の微小環境を改変し得る。例えば、本発明のそのような調節因子は、腫瘍に存在する免疫細胞の数及び／又は型を調節することができ、例えば、（i）阻害因子又はアンタゴニストであるそのような調節因子は、代わりに又は更に、腫瘍内骨髄由来抑制細胞（MDSC）、特に顆粒球MDSC（gMDSC）又は単球MDSC（mMDSC）の数を低下させ、及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させることができ、（ii）活性化因子又はアゴニストであるそのような調節因子は、代わりに又は更に、腫瘍内骨髄由来抑制細胞（MDSC）、特に顆粒球MDSC（gMDSC）又は単球MDSC（mMDSC）の数を増加させ、及び／又は腫瘍内CTLの数を低下させることができる。腫瘍の微小環境（又は「腫瘍微小環境」（TME））という用語は当該技術分野で認識されており、周囲の血管、免疫細胞（例えば、T細胞及び骨髄由来抑制細胞）、線維芽細胞、シグナル伝達分子、及び細胞外マトリックスを含む腫瘍周辺の環境である意味を含む。腫瘍及び周囲の微小環境は密接に関連しており、絶えず相互作用している。腫瘍は、細胞外シグナルを放出し、腫瘍の血管新生を促進し、末梢免疫寛容を誘導することによって微小環境に影響を与えることができるが、TME中の免疫細胞（例えば、CTL）は癌性細胞の成長及び発達に影響を与えることができる。
代替的な実施形態においては、活性化因子又はアゴニストである本発明の調節因子（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するABP）は、代わりに又は更に、
細胞媒介性免疫応答のIGSF11媒介性の阻害を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）増強し、上昇させ、促進し、又は増加させることができ、及び／又は、
体液性免疫のIGSF11媒介性の阻害を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）増強し、上昇させ、促進し、又は増加させることができる。
更なる代替的な実施形態においては、活性化因子又はアゴニストである本発明の調節因子（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するABP）は、代わりに又は更に、
限定されるものではないが、抗原特異的抗体応答を含むB細胞増殖又はB細胞応答を（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）抑制することができ、及び／又は、
以下の効果：（i）免疫応答の減少、（ii）T細胞活性化の減少、（iii）細胞傷害性T細胞活性の減少、（iv）ナチュラルキラー（NK）細胞活性の減少、（v）T細胞活性の減少、（vi）炎症誘発性サイトカイン分泌の減少、（vii）IL-2分泌の減少、（viii）インターフェロンγ産生の減少、（ix）Th1応答の減少、（x）Th2応答の減少、（xi）制御性T細胞の細胞数及び／又は活性の増加、（xii）制御性細胞活性、及び／又は骨髄由来抑制細胞（MDSC）、iMC、間葉系間質細胞、TIE2発現単球の1つ以上の増加、（xiii）制御性細胞の活性、及び／又は骨髄由来抑制細胞（MDSC）、iMC、間葉系間質細胞、TIE2発現単球の1つ以上の活性の増加、（xiii）M2マクロファージの増加、（xiv）M2マクロファージ活性の増加、（xv）N2好中球の増加、（xvi）N2好中球の活性の増加、（xvii）T細胞活性化の阻害の増加、（xviii）CTL活性化の阻害の増加、（xix）NK細胞の活性化の阻害の増加、（xx）T細胞枯渇の増加、（xxi）T細胞応答の減少、（xxii）細胞傷害性細胞の活性の減少、（xxiii）抗原特異的記憶応答の低下、（xxiv）細胞のアポトーシス又は溶解の阻害、（xxv）細胞に対する細胞傷害性効果又は細胞増殖抑制性効果の減少、（xxvi）細胞の直接的殺傷の低下、（xxvii）Th17活性の減少、及び／又は（xxviii）補体依存性細胞傷害性及び／又は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性の低下のいずれか1つ又は少なくとも1つの組合せを（例えば、in-vitroアッセイにおいて、又は被験体、例えばそれを必要とする被験体において）媒介することができるが、但し、任意に、上記調節因子は（i）～（xxviii）の1つ以上とは反対の効果を誘発し得る。
1つ以上の相補性決定領域を含む本発明のABP
特定の実施形態においては、本発明の化合物は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はIGSF11のそのようなドメインの変異体に特異的に結合するABPである。このようなABPは、「IGSF11／ドメインの結合因子」（そのような用語が本明細書で使用される）の一例である。
特定の実施形態においては、本発明のABPは、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）、例えば、抗体（特に、ヒト抗体）由来のものを優先的に含み得て、特定の実施形態においては、ABPは、本明細書の表13.1Aに示されるCDR配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%の配列同一性（好ましくは、少なくとも90%の配列同一性）を有する、又は上記CDR配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するアミノ酸配列を有するCDRを含み得る。
本明細書で使用される「相補性決定領域」（又は「CDR」若しくは「超可変領域」）という用語は、抗体の軽鎖又は重鎖可変領域に見られる超可変領域又は相補性決定領域（CDR）の1つ以上を広く指す。例えば、"IMGT",Lefranc et al, 2003, Dev Comp Immunol 27:55、Honegger 8i Plueckthun, 2001, J Mol Biol 309:657、Abhinandan &Martin, 2008, Mol Immunol 45:3832、Kabat, et al. (1987):Sequences of Proteins of Immunological Interest, National Institutes of Health,Bethesda, Mdを参照。これらの表現には、Kabat et al (1983) Sequencesof Proteins of Immunological Interest, US Dept of Health and Human Servicesによって定義される超可変領域、又は抗体の3次元構造における超可変ループ（Chothia and Lesk, 1987; JMol Biol 196:901）が含まれる。各鎖におけるCDRは、フレームワーク領域によって近接して保持され、他の鎖からのCDRとともに、抗原結合部位の形成に寄与する。CDR内には、抗体－抗原相互作用においてCDRにより使用される重要な接触残基を表す選択性決定領域（SDR）として記載されている選択アミノ酸が存在する（Kashmiri, 2005;Methods 36:25）。
上記のように、本発明の特定の実施形態においては、ABPは、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み得る。そのような実施形態の幾つかにおいては、本発明のABPは、少なくとも1つの相補性決定領域3（CDR3）、例えば、表13.1Aに示される重鎖及び軽鎖CDR3配列から選択される配列（例えば、配列番号393、配列番号397、配列番号403、配列番号407、配列番号413、配列番号417、配列番号423、配列番号427、配列番号433、配列番号437、配列番号443、配列番号447、配列番号453、配列番号457、配列番号463、配列番号467、配列番号473、配列番号477、配列番号483、配列番号487、配列番号493、配列番号497、配列番号503、配列番号507、配列番号513、配列番号517、配列番号523、配列番号527、配列番号533、配列番号537、配列番号543、配列番号547、配列番号553、配列番号557、配列番号563、配列番号567、配列番号573、配列番号577、配列番号583、配列番号587、配列番号593、配列番号597、配列番号603、配列番号607、配列番号613、配列番号617、配列番号623、配列番号627、配列番号633、配列番号637、配列番号643、配列番号647、配列番号653、配列番号657、配列番号663、配列番号667、配列番号673、及び配列番号677からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖CDR3について表13.1Aに示されるCDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号403、配列番号407、配列番号413、配列番号417、配列番号423、配列番号427、配列番号433、配列番号437、配列番号443、配列番号447、配列番号483、配列番号487、配列番号493、配列番号497、配列番号513、配列番号517、配列番号523、配列番号527、配列番号533、配列番号537、配列番号563、配列番号567、配列番号593、配列番号597、配列番号603、配列番号607、配列番号613、及び配列番号617（又は他の態様においては、配列番号393、配列番号397、配列番号453、配列番号457、配列番号463、配列番号467、配列番号473、配列番号477、配列番号543、配列番号547、配列番号553、配列番号557、配列番号623、配列番号627、配列番号633、配列番号637、配列番号643、及び配列番号647から選択される配列）から選択される配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、例えば3個以下若しくは2個以下（例えば、H-CDR3について）、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するアミノ酸配列を有するものを含む。
上記のように、本発明の特定の更なる実施形態においては、更なるABPは、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み得る。そのような実施形態の幾つかにおいては、本発明のABPは、少なくとも1つの相補性決定領域3（CDR3）、例えば、表13.3に示される重鎖及び軽鎖CDR3配列から選択される配列（例えば、配列番号683、配列番号687、配列番号693、配列番号697、配列番号703、配列番号707、配列番号713、配列番号717、配列番号723、配列番号727、配列番号733、配列番号737、配列番号743、配列番号747、配列番号753、配列番号757、配列番号763、配列番号767、配列番号773、配列番号777、配列番号783、配列番号787、配列番号793、配列番号797、配列番号803、配列番号807、配列番号813、配列番号817、配列番号823、配列番号827、配列番号833、配列番号837、配列番号843、配列番号847、配列番号853、配列番号857、配列番号863、配列番号867、配列番号873、配列番号877、配列番号883、配列番号887、配列番号893、配列番号897、配列番号903、配列番号907、配列番号913、配列番号917、配列番号923、配列番号927、配列番号933、配列番号937、配列番号943、配列番号947、配列番号953、配列番号957、配列番号963、配列番号967、配列番号973、配列番号977、配列番号983、配列番号987、配列番号993、配列番号997、配列番号1003、配列番号1007、配列番号1013、配列番号1017、配列番号1023、配列番号1027、配列番号1033、配列番号1037、配列番号1043、配列番号1047、配列番号1053、配列番号1057、配列番号1063、及び配列番号1067からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、D-101、D-102、D-103、D-104、D-105、D-106、D-107、D-108、D-109、D-110、D-111、D-112、D-113、D-114、D-115、D-116、D-201、D-202、D-203、D-204、D-205、D-206、D-207、D-208、D-209、D-210、D-211、D-212、D-213、D-214、D-215、D-216、D-217、D-218、D-219、D-220、D-221、D-222、及びD-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくは、D-222からなる群の抗体のいずれか1つから選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖CDR3について表13.3に示されるCDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号813、配列番号817、配列番号823、配列番号827、配列番号833、配列番号837、配列番号1053、配列番号1057、配列番号1063、及び配列番号1067から選択される配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、例えば3個以下若しくは2個以下（例えば、H-CDR3について）、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するアミノ酸配列を有するものを含む。
本発明のABPは、代替的に又はCDR3配列と同様に、少なくとも1つのCDR1、及び／又は少なくとも1つのCDR2（例えば、抗体由来のもの、特にヒト抗体由来のもの）を含み得る。好ましくは、本発明のABPは、少なくとも1つのそのようなCDR3、並びに少なくとも1つのそのようなCDR1及び少なくとも1つのそのようなCDR2を含み、ここで、より好ましくは、そのようなCDRのそれぞれは、（i）表13.1Aに示される対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択される配列（例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体について表13.1Aに示される対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のCDR1配列、CDR2配列、及び／又はCDR3配列のアミノ酸配列）、又は（ii）表13.3に示される対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択される配列（例えば、D-101～D-116、又はD-201～D-223、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）からなる群の抗体のいずれか1つから選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくは、D-222からなる群の抗体のいずれか1つから選択される抗体について表13.3に示される対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のCDR1配列、CDR2配列、及び／又はCDR3配列のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するアミノ酸配列を有する。
特定の実施形態においては、本発明のABPは、抗体又はその抗原結合断片であり得る。
本明細書で使用される場合に、「抗体」という用語は、そのエピトープへの結合を可能にする任意の免疫グロブリン（Ig）として最も広い意味で理解され得る。抗体自体はABPの一種である。全長「抗体」又は「免疫グロブリン」は、一般に、2つの同一の軽鎖及び2つの同一の重鎖から構成される約150 kDaのヘテロ四量体糖タンパク質である。各軽鎖は1つのジスルフィド共有結合によって重鎖に連結されているが、ジスルフィド連結の数は異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。各重鎖及び軽鎖はまた、規則的に間隔が置かれた鎖内ジスルフィド架橋を有する。各重鎖は、アミノ末端可変ドメイン（VH）に続いて、3つのカルボキシ末端定常ドメイン（CH）を有する。各軽鎖は、可変N末端ドメイン（VL）及び単一のC末端定常ドメイン（CL）を有する。VH領域及びVL領域は、フレームワーク領域（FR）と呼ばれるより多くの保存された領域が点在する相補性決定領域（CDR）と呼ばれる超可変性の領域に更に細分化され得る。各VH及びVLは、3つのCDR及び4つのFRから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって、FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4の順序で配置されている。重鎖及び軽鎖可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第1の構成要素（C1q）を含む細胞又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。他の形態の抗体としては、2本の重鎖のみからなり、抗体に通常見られる2本の軽鎖を欠く重鎖抗体が挙げられる。重鎖抗体としては、ヒトコブラクダ、ラクダ、ラマ、及びアルパカ等のラクダ科動物のhcIgG（IgG様）抗体、並びに軟骨魚類（例えば、サメ）のIgNAR抗体が挙げられる。そして、更に他の形態の抗体としては、単一の単量体可変抗体ドメインからなる抗体断片である単一ドメイン抗体（sdAb、開発者であるAblynxによってナノボディと呼ばれる）が挙げられる。単一ドメイン抗体は、典型的には、重鎖抗体から生産されるが、従来の抗体から誘導される場合もある。
抗体（又はその断片が単離され得るもの）としては、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、（完全）ヒト抗体、又は二重若しくは多重の抗原若しくはエピトープの特異性を有するハイブリッド抗体、抗体断片、及び抗体サブフラグメント（sub-fragments）、例えば、任意の免疫グロブリンのハイブリッド断片、又は特定の抗原に結合して複合体を形成することによって抗体のように作用するあらゆる天然、合成若しくは遺伝子操作されたタンパク質を含む、Fab断片、Fab'断片、又はF（ab'）2断片、一本鎖抗体（scFv）等（以下に説明）が挙げられ得る。VSIR、VSIG8、及びIGSF11、並びに同様の型のタンパク質はそれぞれ、免疫グロブリン様タンパク質であり、したがって、それぞれは（又はその変異体も）、本発明の目的のために、IGSF11に結合する抗体とは見なされない。
本明細書に開示される本発明の幾つかの実施形態においては、ABP及び更なるABPは、本明細書において見出される抗体の特定の例、すなわち、（i）抗体C-001～抗体C-029、特に、抗体C-002、抗体C-003、抗体C-004、抗体C-005、抗体C-006、抗体C-010、抗体C-011、抗体C-013、抗体C-014、抗体C-015、抗体C-018、抗体C-021、抗体C-022、及び抗体C-023、好ましくは、抗体C-003、抗体C-004、又は抗体C-005（例えば、C-005）、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001若しくはC-007から選択される抗体、又は（ii）抗体D-101～抗体D-116、若しくは抗体D-201～抗体D-223、特に、抗体D-114、抗体D-115、若しくは抗体D-116（例えば、D-114）、及び／又は特に、D-222若しくはD-223からなる群の抗体、好ましくは、D-222のCDR及び／又は可変ドメイン領域と同様の配列によって規定される。特に好ましいのは、本明細書に開示される配列と比較して、本発明のABPを規定する対応する配列が、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）を含む実施形態、例えば、（i）本発明のABPを規定するCDR配列が、本明細書に開示される対応するCDR配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有し得る、又は上記CDR配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有し得る実施形態、及び／又は（ii）本発明のABPを規定する可変鎖配列が、本明細書に開示される対応する可変鎖配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有し得る、又は上記可変鎖配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、若しくは10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは、3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有し得る実施形態であり、それぞれの場合に、独立して、任意に、保存的なアミノ酸置換を有する。これらの実施形態においては、以下が特に好ましい。好ましい実施形態におけるCDR3配列（例えば、H-CDR3）は、（i）表13.1Aに示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR3配列（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001若しくはC-007から選択される抗体のCDR3配列）（及び／又はL-CDR3のアミノ酸位置1、アミノ酸位置4、及び／又はアミノ酸位置11に位置せず、及び／又は保存的なアミノ酸置換であり、及び／又は上記CDR3配列からのアミノ酸置換であり、最も好ましくは、sからtへの、tからsへの、sからgへの、gからsへの、及び／又はsからaへの、又はaからsへの置換である）、又は（ii）表13.3に示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR3配列（特に、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222若しくはD-223、好ましくはD-222から選択される抗体のCDR3配列）（及び／又はL-CDR3のアミノ酸位置1、アミノ酸位置4、及び／又はアミノ酸位置11に位置せず、及び／又は保存的なアミノ酸置換であり、及び／又は上記CDR3配列からのアミノ酸置換であり、最も好ましくは、sからtへの、tからsへの、sからgへの、gからsへの、及び／又はsからaへの、又はaからsへの置換である）から選択される配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態におけるCDR2配列は、（i）表13.1Aに示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR2配列（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体のCDR2配列）（及び／又は保存的なアミノ酸置換である）、又は（ii）表13.3に示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR2配列（特に、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、若しくはD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体のCDR2配列）（及び／又は保存的なアミノ酸置換である）から選択される配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態におけるCDR1配列は、（i）表13.1Aに示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR1配列（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体のCDR1配列）（及び／又は保存的なアミノ酸置換である）、又は（ii）表13.3に示される対応する（好ましくは軽鎖）CDR1配列（特に、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、若しくはD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体のCDR1配列）（及び／又は保存的なアミノ酸置換である）から選択される配列と比較して4個以下、好ましくは3個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態における可変領域配列は、（i）表13.1Aに示される対応する（好ましくは軽鎖）可変配列（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の可変領域配列）（ここで、好ましくは、CDR1～CDR3について下記のものと独立して、約16個以下、14個以下、12個以下、若しくは10個以下、又は9個以下、8個以下、7個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）が可変領域フレームワークに位置しており、及び／又は抗体重鎖可変領域の場合には、2個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）がFR1領域に位置している）、又は（ii）表13.3に示される対応する（好ましくは軽鎖）可変配列（特に、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の可変領域配列）（ここで、好ましくは、CDR1～CDR3について下記のものと独立して、約16個以下、14個以下、12個以下、若しくは10個以下、又は9個以下、8個以下、7個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）が可変領域フレームワークに位置しており、及び／又は抗体重鎖可変領域の場合には、2個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）がFR1領域に位置している）から選択される配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、15個以下、又は14個以下の、例えば、約13個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）（例えば、それぞれの場合に、独立して、任意に、保存的なアミノ酸置換）により相違し得る。
したがって、或る特定の実施形態においては、本発明のABPは、抗体重鎖又はその抗原結合断片、及び／又は抗体軽鎖又はその抗原結合断片を含み得る。
更なる実施形態においては、本発明のABPは、抗体重鎖可変領域又はその抗原結合断片、及び／又は抗体軽鎖可変領域又はその抗原結合断片を含み得て、なおも更なる実施形態においては、本発明のABPは、抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3、及び／又は抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得る。
本発明の特定の実施形態においては、ABPが抗体重鎖配列及び／又は抗体軽鎖配列又はそれらの抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、表13.1Aに示される重鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号393、配列番号403、配列番号413、配列番号423、配列番号433、配列番号443、配列番号453、配列番号463、配列番号473、配列番号483、配列番号493、配列番号503、配列番号513、配列番号523、配列番号533、配列番号543、配列番号553、配列番号563、配列番号573、配列番号583、配列番号593、配列番号603、配列番号613、配列番号623、配列番号633、配列番号643、配列番号653、配列番号663、及び配列番号673からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖CDR3について表13.1Aに示される重鎖CDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号403、配列番号413、配列番号423、配列番号433、配列番号443、配列番号483、配列番号493、配列番号513、配列番号523、配列番号533、配列番号563、配列番号593、配列番号603、及び配列番号613から選択される配列（又は、他の態様においては、例えば、配列番号393、配列番号453、配列番号463、配列番号473、配列番号543、配列番号553、配列番号623、配列番号633、及び配列番号643から選択される配列））に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る、及び／又は抗体軽鎖配列又はその断片は、表13.1Aに示される軽鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号397、配列番号407、配列番号417、配列番号427、配列番号437、配列番号447、配列番号457、配列番号467、配列番号477、配列番号487、配列番号497、配列番号507、配列番号517、配列番号527、配列番号537、配列番号547、配列番号557、配列番号567、配列番号577、配列番号587、配列番号597、配列番号607、配列番号617、配列番号627、配列番号637、配列番号647、配列番号657、配列番号667、及び配列番号677からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する軽鎖CDR3について表13.1Aに示される軽鎖CDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号407、配列番号417、配列番号427、配列番号437、配列番号447、配列番号487、配列番号497、配列番号517、配列番号527、配列番号537、配列番号567、配列番号597、配列番号607、及び配列番号617から選択される配列（又は、他の態様においては、例えば、配列番号397、配列番号457、配列番号467、配列番号477、配列番号547、配列番号557、配列番号627、配列番号637、及び配列番号647から選択される配列））に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下若しくは4個以下、例えば、3個以下若しくは2個以下、好ましくは、1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る。
本発明の特定の更なる実施形態においては、更なるABPが抗体重鎖配列及び／又は抗体軽鎖配列又はそれらの抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、表13.3に示される重鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号683、配列番号693、配列番号703、配列番号713、配列番号723、配列番号733、配列番号743、配列番号753、配列番号763、配列番号773、配列番号783、配列番号793、配列番号803、配列番号813、配列番号823、配列番号833、配列番号843、配列番号853、配列番号863、配列番号873、配列番号883、配列番号893、配列番号903、配列番号913、配列番号923、配列番号933、配列番号943、配列番号953、配列番号963、配列番号973、配列番号983、配列番号993、配列番号1003、配列番号1013、配列番号1023、配列番号1033、配列番号1043、配列番号1053、及び配列番号1063からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖CDR3について表13.3に示される重鎖CDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号813、配列番号823、配列番号833、配列番号1053、及び配列番号1063から選択される配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る、及び／又は抗体軽鎖配列又はその断片は、表13.3に示される軽鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号687、配列番号697、配列番号707、配列番号717、配列番号727、配列番号737、配列番号747、配列番号757、配列番号767、配列番号777、配列番号787、配列番号797、配列番号807、配列番号817、配列番号827、配列番号837、配列番号847、配列番号857、配列番号867、配列番号877、配列番号887、配列番号897、配列番号907、配列番号917、配列番号927、配列番号937、配列番号947、配列番号957、配列番号967、配列番号977、配列番号987、配列番号997、配列番号1007、配列番号1017、配列番号1027、配列番号1037、配列番号1047、配列番号1057、及び配列番号1067からなるリストから選択される配列、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する軽鎖CDR3について表13.3に示される軽鎖CDR3のアミノ酸配列、例えば、配列番号817、配列番号827、配列番号837、配列番号1057、及び配列番号1067から選択される配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下若しくは4個以下、例えば、3個以下若しくは2個以下、好ましくは、1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る。
本発明の更なる実施形態においては、ABPが抗体重鎖配列又はその抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、配列番号391、配列番号401、配列番号411、配列番号421、配列番号431、配列番号441、配列番号451、配列番号461、配列番号471、配列番号481、配列番号491、配列番号501、配列番号511、配列番号521、配列番号531、配列番号541、配列番号551、配列番号561、配列番号571、配列番号581、配列番号591、配列番号601、配列番号611、配列番号621、配列番号631、配列番号641、配列番号651、配列番号661、及び配列番号671から選択される配列（例えば、表13.1Aに開示される重鎖CDR1配列）、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖CDR1について表13.1Aに示される重鎖CDR1のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号392、配列番号402、配列番号412、配列番号422、配列番号432、配列番号442、配列番号452、配列番号462、配列番号472、配列番号482、配列番号492、配列番号502、配列番号512、配列番号522、配列番号532、配列番号542、配列番号552、配列番号562、配列番号572、配列番号582、配列番号592、配列番号602、配列番号612、配列番号622、配列番号632、配列番号642、配列番号652、配列番号662、及び配列番号672から選択される配列（例えば、表13.1Aに開示されるCDR2配列）、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖CDR2について表13.1Aに示される重鎖CDR2のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含み得る。
本発明の更なる実施形態においては、更なるABPが抗体重鎖配列又はその抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、配列番号681、配列番号691、配列番号701、配列番号711、配列番号721、配列番号731、配列番号741、配列番号751、配列番号761、配列番号771、配列番号781、配列番号791、配列番号801、配列番号811、配列番号821、配列番号831、配列番号841、配列番号851、配列番号861、配列番号871、配列番号881、配列番号891、配列番号901、配列番号911、配列番号921、配列番号931、配列番号941、配列番号951、配列番号961、配列番号971、配列番号981、配列番号991、配列番号1001、配列番号1011、配列番号1021、配列番号1031、配列番号1041、配列番号1051、及び配列番号1061から選択される配列（例えば、表13.3に開示される重鎖CDR1配列）、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖CDR1について表13.3に示される重鎖CDR1のアミノ酸配列、例えば、配列番号811、配列番号821、配列番号831、配列番号1051、及び配列番号1061から選択される配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号682、配列番号692、配列番号702、配列番号712、配列番号722、配列番号732、配列番号742、配列番号752、配列番号762、配列番号772、配列番号782、配列番号792、配列番号802、配列番号812、配列番号822、配列番号832、配列番号842、配列番号852、配列番号862、配列番号872、配列番号882、配列番号892、配列番号902、配列番号912、配列番号922、配列番号932、配列番号942、配列番号952、配列番号962、配列番号972、配列番号982、配列番号992、配列番号1002、配列番号1012、配列番号1022、配列番号1032、配列番号1042、配列番号1052、及び配列番号1062から選択される配列（例えば、表13.3に開示されるCDR2配列）、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖CDR2について表13.3に示される重鎖CDR2のアミノ酸配列、例えば、配列番号812、配列番号822、配列番号832、配列番号1052、及び配列番号1062から選択される配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含み得る。
本発明のなおも更なる実施形態においては、本発明のABPは、抗体軽鎖又はその抗原結合断片を含み、ここで、抗体軽鎖配列又はその断片は、配列番号395、配列番号405、配列番号415、配列番号425、配列番号435、配列番号445、配列番号455、配列番号465、配列番号475、配列番号485、配列番号495、配列番号505、配列番号515、配列番号525、配列番号535、配列番号545、配列番号555、配列番号565、配列番号575、配列番号585、配列番号595、配列番号605、配列番号615、配列番号625、配列番号635、配列番号645、配列番号655、配列番号665、及び配列番号675から選択される配列（例えば、表13.1Aに開示される軽鎖CDR1配列）、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する軽鎖CDR1について表13.1Aに示される軽鎖CDR1のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号396、配列番号406、配列番号416、配列番号426、配列番号436、配列番号446、配列番号456、配列番号466、配列番号476、配列番号486、配列番号496、配列番号506、配列番号516、配列番号526、配列番号536、配列番号546、配列番号556、配列番号566、配列番号576、配列番号586、配列番号596、配列番号606、配列番号616、配列番号626、配列番号636、配列番号646、配列番号656、配列番号666、及び配列番号676から選択される配列（例えば、表13.1Aに開示される軽鎖CDR2配列）、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する軽鎖CDR2について表13.1Aに示される軽鎖CDR2のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含む。
本発明の更なる実施形態においては、更なるABPが抗体軽鎖配列又はその抗原結合断片を含む場合に、抗体軽鎖配列又はその断片は、配列番号685、配列番号695、配列番号705、配列番号715、配列番号725、配列番号735、配列番号745、配列番号755、配列番号765、配列番号775、配列番号785、配列番号795、配列番号805、配列番号815、配列番号825、配列番号835、配列番号845、配列番号855、配列番号865、配列番号875、配列番号885、配列番号895、配列番号905、配列番号915、配列番号925、配列番号935、配列番号945、配列番号955、配列番号965、配列番号975、配列番号985、配列番号995、配列番号1005、配列番号1015、配列番号1025、配列番号1035、配列番号1045、配列番号1055、及び配列番号1065から選択される配列（例えば、表13.3に開示される軽鎖CDR1配列）、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する軽鎖CDR1について表13.3に示される軽鎖CDR1のアミノ酸配列、例えば、配列番号815、配列番号825、配列番号835、配列番号1055、及び配列番号1065から選択される配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号686、配列番号696、配列番号706、配列番号716、配列番号726、配列番号736、配列番号746、配列番号756、配列番号766、配列番号776、配列番号786、配列番号796、配列番号806、配列番号816、配列番号826、配列番号836、配列番号846、配列番号856、配列番号866、配列番号876、配列番号886、配列番号896、配列番号906、配列番号916、配列番号926、配列番号936、配列番号946、配列番号956、配列番号966、配列番号976、配列番号986、配列番号996、配列番号1006、配列番号1016、配列番号1026、配列番号1036、配列番号1046、配列番号1056、及び配列番号1066から選択される配列（例えば、表13.3に開示されるCDR2配列）、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する軽鎖CDR2について表13.3に示される軽鎖CDR2のアミノ酸配列、例えば、配列番号816、配列番号826、配列番号836、配列番号1056、及び配列番号1066から選択される配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含み得る。
本発明の他の実施形態においては、本発明のABPは、配列番号394、配列番号398、配列番号404、配列番号408、配列番号414、配列番号418、配列番号424、配列番号428、配列番号434、配列番号438、配列番号444、配列番号448、配列番号454、配列番号458、配列番号464、配列番号468、配列番号474、配列番号478、配列番号484、配列番号488、配列番号494、配列番号498、配列番号504、配列番号508、配列番号514、配列番号518、配列番号524、配列番号528、配列番号534、配列番号538、配列番号544、配列番号548、配列番号554、配列番号558、配列番号564、配列番号568、配列番号574、配列番号578、配列番号584、配列番号588、配列番号594、配列番号598、配列番号604、配列番号608、配列番号614、配列番号618、配列番号624、配列番号628、配列番号634、配列番号638、配列番号644、配列番号648、配列番号654、配列番号658、配列番号664、配列番号668、配列番号674、及び配列番号678から選択される配列（例えば、表13.1Aに開示されるVH配列又はVL配列）、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖可変鎖について表13.1Aに示される抗体可変鎖配列のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、若しくは10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有する抗体可変鎖配列を含み得る。
本発明の他の実施形態においては、本発明の更なるABPは、配列番号684、配列番号688、配列番号694、配列番号698、配列番号704、配列番号708、配列番号714、配列番号718、配列番号724、配列番号728、配列番号734、配列番号738、配列番号744、配列番号748、配列番号754、配列番号758、配列番号764、配列番号768、配列番号774、配列番号778、配列番号784、配列番号788、配列番号794、配列番号798、配列番号804、配列番号808、配列番号814、配列番号818、配列番号824、配列番号828、配列番号834、配列番号838、配列番号844、配列番号848、配列番号854、配列番号858、配列番号864、配列番号868、配列番号874、配列番号878、配列番号884、配列番号888、配列番号894、配列番号898、配列番号904、配列番号908、配列番号914、配列番号918、配列番号924、配列番号928、配列番号934、配列番号938、配列番号944、配列番号948、配列番号954、配列番号958、配列番号964、配列番号968、配列番号974、配列番号978、配列番号984、配列番号988、配列番号994、配列番号998、配列番号1004、配列番号1008、配列番号1014、配列番号1018、配列番号1024、配列番号1028、配列番号1034、配列番号1038、配列番号1044、配列番号1048、配列番号1054、配列番号1058、配列番号1064、及び配列番号1068から選択される配列（例えば、表13.3に開示されるVH配列又はVL配列）、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖可変鎖について表13.3に示される抗体可変鎖配列のアミノ酸配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、若しくは10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有する抗体可変鎖配列を含み得る。
本発明の特定の実施形態においては、本発明のABPは抗体の抗原結合断片を含み、ここで、抗原結合断片はCDR1、CDR2、及びCDR3を含む。そのような実施形態の幾つかにおいては、CDR1は、表13.1Aに開示されるものから選択され、CDR2は、表13.1Aに開示されるものから選択され、CDR3は、表13.1Aに開示されるものから選択され（例えば、CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号391、配列番号392、配列番号393、又は配列番号395、配列番号396、配列番号397、又は配列番号401、配列番号402、配列番号403、又は配列番号405、配列番号406、配列番号407、又は配列番号411、配列番号412、配列番号413、又は配列番号415、配列番号416、配列番号417、又は配列番号421、配列番号422、配列番号423、又は配列番号425、配列番号426、配列番号427、又は配列番号431、配列番号432、配列番号433、又は配列番号435、配列番号436、配列番号437、又は配列番号441、配列番号442、配列番号443、又は配列番号445、配列番号446、配列番号447、又は配列番号451、配列番号452、配列番号453、又は配列番号455、配列番号456、配列番号457、又は配列番号461、配列番号462、配列番号463、又は配列番号465、配列番号466、配列番号467、又は配列番号471、配列番号472、配列番号473、又は配列番号475、配列番号476、配列番号477、又は配列番号481、配列番号482、配列番号483、又は配列番号485、配列番号486、配列番号487、又は配列番号491、配列番号492、配列番号493、又は配列番号495、配列番号496、配列番号497、又は配列番号501、配列番号502、配列番号503、又は配列番号505、配列番号506、配列番号507、又は配列番号511、配列番号512、配列番号513、又は配列番号515、配列番号516、配列番号517、又は配列番号521、配列番号522、配列番号523、又は配列番号525、配列番号526、配列番号527、又は配列番号531、配列番号532、配列番号533、又は配列番号535、配列番号536、配列番号537、又は配列番号541、配列番号542、配列番号543、又は配列番号545、配列番号546、配列番号547、又は配列番号551、配列番号552、配列番号553、又は配列番号555、配列番号556、配列番号557、又は配列番号561、配列番号562、配列番号563、又は配列番号565、配列番号566、配列番号567、又は配列番号571、配列番号572、配列番号573、又は配列番号575、配列番号576、配列番号577、又は配列番号581、配列番号582、配列番号583、又は配列番号585、配列番号586、配列番号587、又は配列番号591、配列番号592、配列番号593、又は配列番号595、配列番号596、配列番号597、又は配列番号601、配列番号602、配列番号603、又は配列番号605、配列番号606、配列番号607、又は配列番号611、配列番号612、配列番号613、又は配列番号615、配列番号616、配列番号617、又は配列番号621、配列番号622、配列番号623、又は配列番号625、配列番号626、配列番号627、又は配列番号631、配列番号632、配列番号633、又は配列番号635、配列番号636、配列番号637、又は配列番号641、配列番号642、配列番号643、又は配列番号645、配列番号646、配列番号647、又は配列番号651、配列番号652、配列番号653、又は配列番号655、配列番号656、配列番号657、又は配列番号661、配列番号662、配列番号663、又は配列番号665、配列番号666、配列番号667、又は配列番号671、配列番号672、配列番号673、又は配列番号675、配列番号676、配列番号677のそれぞれのアミノ酸配列を有するCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択され、及び／又は特に、例えば、CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のアミノ酸配列、及び／又はC-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体の対応するCDR1、CDR2、及びCDR3について表13.1Aに示されるCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列である）、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の特定の実施形態においては、本発明の更なるABPは抗体の抗原結合断片を含み、ここで、抗原結合断片はCDR1、CDR2、及びCDR3を含む。そのような実施形態の幾つかにおいては、CDR1は、表13.3に開示されるものから選択され、CDR2は、表13.3に開示されるものから選択され、CDR3は、表13.3に開示されるものから選択され（例えば、CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号681、配列番号682、配列番号683、又は配列番号685、配列番号686、配列番号687、又は配列番号691、配列番号692、配列番号693、又は配列番号695、配列番号696、配列番号697、又は配列番号701、配列番号702、配列番号703、又は配列番号705、配列番号706、配列番号707、又は配列番号711、配列番号712、配列番号713、又は配列番号715、配列番号716、配列番号717、又は配列番号721、配列番号722、配列番号723、又は配列番号725、配列番号726、配列番号727、又は配列番号731、配列番号732、配列番号733、又は配列番号735、配列番号736、配列番号737、又は配列番号741、配列番号742、配列番号743、又は配列番号745、配列番号746、配列番号747、又は配列番号751、配列番号752、配列番号753、又は配列番号755、配列番号756、配列番号757、又は配列番号761、配列番号762、配列番号763、又は配列番号765、配列番号766、配列番号767、又は配列番号771、配列番号772、配列番号773、又は配列番号775、配列番号776、配列番号777、又は配列番号781、配列番号782、配列番号783、又は配列番号785、配列番号786、配列番号787、又は配列番号791、配列番号792、配列番号793、又は配列番号795、配列番号796、配列番号797、又は配列番号801、配列番号802、配列番号803、又は配列番号805、配列番号806、配列番号807、又は配列番号811、配列番号812、配列番号813、又は配列番号815、配列番号816、配列番号817、又は配列番号821、配列番号822、配列番号823、又は配列番号825、配列番号826、配列番号827、又は配列番号831、配列番号832、配列番号833、又は配列番号835、配列番号836、配列番号837、又は配列番号841、配列番号842、配列番号843、又は配列番号845、配列番号846、配列番号847、又は配列番号851、配列番号852、配列番号853、又は配列番号855、配列番号856、配列番号857、又は配列番号861、配列番号862、配列番号863、又は配列番号865、配列番号866、配列番号867、又は配列番号871、配列番号872、配列番号873、又は配列番号875、配列番号876、配列番号877、又は配列番号881、配列番号882、配列番号883、又は配列番号885、配列番号886、配列番号887、又は配列番号891、配列番号892、配列番号893、又は配列番号895、配列番号896、配列番号897、又は配列番号901、配列番号902、配列番号903、又は配列番号905、配列番号906、配列番号907、又は配列番号911、配列番号912、配列番号913、又は配列番号915、配列番号916、配列番号917、又は配列番号921、配列番号922、配列番号923、又は配列番号925、配列番号926、配列番号927、又は配列番号931、配列番号932、配列番号933、又は配列番号935、配列番号936、配列番号937、又は配列番号941、配列番号942、配列番号943、又は配列番号945、配列番号946、配列番号947、又は配列番号951、配列番号952、配列番号953、又は配列番号955、配列番号956、配列番号957、又は配列番号961、配列番号962、配列番号963、又は配列番号965、配列番号966、配列番号967、又は配列番号971、配列番号972、配列番号973、又は配列番号975、配列番号976、配列番号977、又は配列番号981、配列番号982、配列番号983、又は配列番号985、配列番号986、配列番号987、又は配列番号991、配列番号992、配列番号993、又は配列番号995、配列番号996、配列番号997、又は配列番号1001、配列番号1002、配列番号1003、又は配列番号1005、配列番号1006、配列番号1007、又は配列番号1011、配列番号1012、配列番号1013、又は配列番号1015、配列番号1016、配列番号1017、又は配列番号1021、配列番号1022、配列番号1023、又は配列番号1025、配列番号1026、配列番号1027、又は配列番号1031、配列番号1032、配列番号1033、又は配列番号1035、配列番号1036、配列番号1037、又は配列番号1041、配列番号1042、配列番号1043、又は配列番号1045、配列番号1046、配列番号1047、又は配列番号1051、配列番号1052、配列番号1053、又は配列番号1055、配列番号1056、配列番号1057、又は配列番号1061、配列番号1062、配列番号1063、又は配列番号1065、配列番号1066、配列番号1067のそれぞれのアミノ酸配列を有するCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択され、及び／又は特に、例えば、CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のアミノ酸配列、及び／又はD101～D116及びD201～D223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、D-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくは、D-222から選択される抗体の対応するCDR1、CDR2、及びCDR3について表13.3に示されるCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列である）、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の更なる特定の実施形態においては、本発明のABPは、抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3、及び／又は抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得て、ここで、CDR1は、表13.1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR1のアミノ酸配列（例えば、配列番号391、配列番号395、配列番号401、配列番号405、配列番号411、配列番号415、配列番号421、配列番号425、配列番号431、配列番号435、配列番号441、配列番号445、配列番号451、配列番号455、配列番号461、配列番号465、配列番号471、配列番号475、配列番号481、配列番号485、配列番号491、配列番号495、配列番号501、配列番号505、配列番号511、配列番号515、配列番号521、配列番号525、配列番号531、配列番号535、配列番号541、配列番号545、配列番号551、配列番号555、配列番号561、配列番号565、配列番号571、配列番号575、配列番号581、配列番号585、配列番号591、配列番号595、配列番号601、配列番号605、配列番号611、配列番号615、配列番号621、配列番号625、配列番号631、配列番号635、配列番号641、配列番号645、配列番号651、配列番号655、配列番号661、配列番号665、配列番号671、及び配列番号675からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR1について表13.1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR1配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR2は、表13.1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR2のアミノ酸配列（例えば、配列番号392、配列番号396、配列番号402、配列番号406、配列番号412、配列番号416、配列番号422、配列番号426、配列番号432、配列番号436、配列番号442、配列番号446、配列番号452、配列番号456、配列番号462、配列番号466、配列番号472、配列番号476、配列番号482、配列番号486、配列番号492、配列番号496、配列番号502、配列番号506、配列番号512、配列番号516、配列番号522、配列番号526、配列番号532、配列番号536、配列番号542、配列番号546、配列番号552、配列番号556、配列番号562、配列番号566、配列番号572、配列番号576、配列番号582、配列番号586、配列番号592、配列番号596、配列番号602、配列番号606、配列番号612、配列番号616、配列番号622、配列番号626、配列番号632、配列番号636、配列番号642、配列番号646、配列番号652、配列番号656、配列番号662、配列番号666、配列番号672、及び配列番号676からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR2について表13.1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR2配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR3は、表13.1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR3のアミノ酸配列（例えば、配列番号393、配列番号397、配列番号403、配列番号407、配列番号413、配列番号417、配列番号423、配列番号427、配列番号433、配列番号437、配列番号443、配列番号447、配列番号453、配列番号457、配列番号463、配列番号467、配列番号473、配列番号477、配列番号483、配列番号487、配列番号493、配列番号497、配列番号503、配列番号507、配列番号513、配列番号517、配列番号523、配列番号527、配列番号533、配列番号537、配列番号543、配列番号547、配列番号553、配列番号557、配列番号563、配列番号567、配列番号573、配列番号577、配列番号583、配列番号587、配列番号593、配列番号597、配列番号603、配列番号607、配列番号613、配列番号617、配列番号623、配列番号627、配列番号633、配列番号637、配列番号643、配列番号647、配列番号653、配列番号657、配列番号663、配列番号667、配列番号673、及び配列番号677からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-001又はC-007から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表13.1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR3配列のアミノ酸配列）を有し、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下の、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の更なる特定の実施形態においては、本発明の更なるABPは、抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3、及び／又は抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得て、ここで、CDR1は、表13.3に示される重鎖又は軽鎖CDR1のアミノ酸配列（例えば、配列番号681、配列番号685、配列番号691、配列番号695、配列番号701、配列番号705、配列番号711、配列番号715、配列番号721、配列番号725、配列番号731、配列番号735、配列番号741、配列番号745、配列番号751、配列番号755、配列番号761、配列番号765、配列番号771、配列番号775、配列番号781、配列番号785、配列番号791、配列番号795、配列番号801、配列番号805、配列番号811、配列番号815、配列番号821、配列番号825、配列番号831、配列番号835、配列番号841、配列番号845、配列番号851、配列番号855、配列番号861、配列番号865、配列番号871、配列番号875、配列番号881、配列番号885、配列番号891、配列番号895、配列番号901、配列番号905、配列番号911、配列番号915、配列番号921、配列番号925、配列番号931、配列番号935、配列番号941、配列番号945、配列番号951、配列番号955、配列番号961、配列番号965、配列番号971、配列番号975、配列番号981、配列番号985、配列番号991、配列番号995、配列番号1001、配列番号1005、配列番号1011、配列番号1015、配列番号1021、配列番号1025、配列番号1031、配列番号1035、配列番号1041、配列番号1045、配列番号1051、配列番号1055、配列番号1061、及び配列番号1065からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖CDR1について表13.3に示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR1配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR2は、表13.3に示される重鎖又は軽鎖CDR2のアミノ酸配列（例えば、配列番号682、配列番号686、配列番号692、配列番号696、配列番号702、配列番号706、配列番号712、配列番号716、配列番号722、配列番号726、配列番号732、配列番号736、配列番号742、配列番号746、配列番号752、配列番号756、配列番号762、配列番号766、配列番号772、配列番号776、配列番号782、配列番号786、配列番号792、配列番号796、配列番号802、配列番号806、配列番号812、配列番号816、配列番号822、配列番号826、配列番号832、配列番号836、配列番号842、配列番号846、配列番号852、配列番号856、配列番号862、配列番号866、配列番号872、配列番号876、配列番号882、配列番号886、配列番号892、配列番号896、配列番号902、配列番号906、配列番号912、配列番号916、配列番号922、配列番号926、配列番号932、配列番号936、配列番号942、配列番号946、配列番号952、配列番号956、配列番号962、配列番号966、配列番号972、配列番号976、配列番号982、配列番号986、配列番号992、配列番号996、配列番号1002、配列番号1006、配列番号1012、配列番号1016、配列番号1022、配列番号1026、配列番号1032、配列番号1036、配列番号1042、配列番号1046、配列番号1052、配列番号1056、配列番号1062、及び配列番号1066からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖CDR2について表13.3に示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR2配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR3は、表13.3に示される重鎖又は軽鎖CDR3のアミノ酸配列（例えば、配列番号683、配列番号687、配列番号693、配列番号697、配列番号703、配列番号707、配列番号713、配列番号717、配列番号723、配列番号727、配列番号733、配列番号737、配列番号743、配列番号747、配列番号753、配列番号757、配列番号763、配列番号767、配列番号773、配列番号777、配列番号783、配列番号787、配列番号793、配列番号797、配列番号803、配列番号807、配列番号813、配列番号817、配列番号823、配列番号827、配列番号833、配列番号837、配列番号843、配列番号847、配列番号853、配列番号857、配列番号863、配列番号867、配列番号873、配列番号877、配列番号883、配列番号887、配列番号893、配列番号897、配列番号903、配列番号907、配列番号913、配列番号917、配列番号923、配列番号927、配列番号933、配列番号937、配列番号943、配列番号947、配列番号953、配列番号957、配列番号963、配列番号967、配列番号973、配列番号977、配列番号983、配列番号987、配列番号993、配列番号997、配列番号1003、配列番号1007、配列番号1013、配列番号1017、配列番号1023、配列番号1027、配列番号1033、配列番号1037、配列番号1043、配列番号1047、配列番号1053、配列番号1057、配列番号1063、及び配列番号1067からなるリストから選択されるアミノ酸配列、及び／又は特に、例えば、D-101～D-116及びD-201～D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはD-114、D-115、又はD-116（例えば、D-114）から選択される、及び／又はD-222又はD-223、好ましくはD-222から選択される抗体の対応する重鎖又は軽鎖CDR3について表13.1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR3配列のアミノ酸配列）を有し、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B.2に示される重鎖CDRの組合せのいずれか及び／又は表B.2に示される軽鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せ（それぞれの場合において、組合せCDRs-C001～CDRs-C029、及び特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-001又はC-007から選択される抗体のそのような重鎖CDR及び／又は軽鎖CDRの組合せ）において含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。好ましくは、重鎖CDR及び軽鎖CDRの両方の組合せは、組合せCDRs-C001～CDRs-AC029のいずれか1つによって表示される行から選択される組合せ（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体のそのような重鎖CDR及び軽鎖CDRの組合せ）であり、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表B.2:重鎖CDRの好適な組合せ及び軽鎖CDRの好適な組合せ
Figure 2022538688000001
そのような実施形態の更なる好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B.3に示される重鎖CDRの組合せのいずれか及び／又は表B.3に示される軽鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せ、及び特に、CDRs-D-101～CDRs-D-116、及びCDRs-D-201～CDRs-D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはCDRs-D-114、CDRs-D-115又はCDRs-D-116（例えば、CDRs-D-114）から選択される、及び／又はCDRs-D-222又はCDRs-D-223、好ましくは、CDRs-D-222から選択される抗体のそのような重鎖CDR及び／又は軽鎖CDRの組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。好ましくは、重鎖CDR及び軽鎖CDRの両方の組合せは、組合せCDRs-D-101～CDRs-D-116及びCDRs-D-201～CDRs-D-223のいずれか1つによって表示される行から選択される組合せ（特に、CDRs-D-101～CDRs-D-116、及びCDRs-D-201～CDRs-D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、CDRs-D-114、CDRs-D-115又はCDRs-D-116（例えば、CDRs-D-114）から選択される、及び／又はCDRs-D-222又はCDRs-D-223、好ましくは、CDRs-D-222から選択される抗体のそのような重鎖CDR及び軽鎖CDRの組合せ）であり、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表B.3：重鎖CDRの好適な組合せ及び軽鎖CDRの好適な組合せ
Figure 2022538688000002
本発明の他の好ましい実施形態においては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表C.2に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せ（例えば、可変鎖の組合せChains-C-001～Chains-C-029のいずれか、特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはC-001又はC-007から選択される抗体の可変鎖の組合せ）において含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表C.2：重鎖及び軽鎖可変ドメインの好適な組合せ
Figure 2022538688000003
本発明の他の更なる好ましい実施形態においては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表C.3に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せ（例えば、可変鎖の組合せChains-D-101～Chains-D-116及びChains-D-201～Chains-D-223のいずれか、特に、Chains-D-101～Chains-D-116及びChains-D-201～Chains-D-223からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくはChains-D-114、Chains-D-115、又はChains-D-116（例えば、Chains-D-114）から選択される、及び／又はChains-D-222又はChains-D-223、好ましくはChains-D-222から選択される抗体の可変鎖の組合せ）において含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表C.3：重鎖及び軽鎖可変ドメインの好適な組合せ
Figure 2022538688000004
Figure 2022538688000005
そのような実施形態の好ましいものにおいては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号414、配列番号424、及び配列番号434（例えば、配列番号434）に示される配列から選択される、又は配列番号394若しくは配列番号454に示される配列から選択されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B.2に示される軽鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下の、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。最も好ましいのは、CDRs-C-003、CDRs-C-004、若しくはCDRs-C-005（例えば、CDRs-C-005）の行に示される組合せ、又はCDRs-C-001若しくはCDRs-C-007の行に示される組合せである。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号415、配列番号416、及び配列番号417、又は配列番号425、配列番号426、及び配列番号427、又は配列番号435、配列番号436、及び配列番号437（例えば、配列番号435、配列番号436、及び配列番号437）に示される配列から選択される、又は配列番号395、配列番号396、及び配列番号397又は配列番号455、配列番号456、及び配列番号457に示される配列から選択されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B.2に示される重鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、例えば3個以下又は2個以下の、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B.2のCDRs-C-003、CDRs-C-004、若しくはCDRs-C-005（例えば、CDRs-C-005）の行に示される重鎖及び軽鎖CDRの組合せの組合せ、又はCDRs-C-001若しくはCDRs-C-007の行に示される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下の、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列は、配列番号411、配列番号412、及び配列番号413、又は配列番号421、配列番号422、及び配列番号432、又は配列番号431、配列番号432、及び配列番号433（例えば、配列番号431、配列番号432、及び配列番号433）による配列から選択される、又は配列番号391、配列番号392、及び配列番号393、若しくは配列番号451、配列番号452、及び配列番号453に示される配列から選択される可変領域配列を含み、かつ少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列は、表C.2に示される軽鎖可変ドメインを含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列は、配列番号419、配列番号429、及び配列番号439（例えば、配列番号439）による配列から選択される、又は配列番号399及び配列番号459に示される配列から選択される可変領域配列を含み、かつ少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列は、表C.2に示される重鎖可変ドメインを含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、ABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表C.2のChains-C-003、Chains-C-004、若しくはChains-C-005（例えば、Chains-C-005）の行に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せ、又はChains-C-001若しくはChains-C-007の行に示される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号811、配列番号812、及び配列番号813に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号815、配列番号816、及び配列番号817に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号814に示される可変ドメイン配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号818に示される可変ドメイン配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号821、配列番号822、及び配列番号823に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号825、配列番号826、及び配列番号827に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号824に示される可変ドメイン配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号828に示される可変ドメイン配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号831、配列番号832、及び配列番号833に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号835、配列番号836、及び配列番号837に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号834に示される可変ドメイン配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号838に示される可変ドメイン配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1051、配列番号1052、及び配列番号1053に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1055、配列番号1056、及び配列番号1057に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1054に示される可変ドメイン配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1058に示される可変ドメイン配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1061、配列番号1062、及び配列番号1063に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1065、配列番号1066、及び配列番号1067に示されるCDR1配列～CDR3配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、更なるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1064に示される可変ドメイン配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号1068に示される可変ドメイン配列を含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
特に好ましい実施形態においては、本発明のABPは、重鎖のCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列の組合せ、並びに軽鎖のCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列の組合せを、抗体C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）により示される、例えば表B.2においてCDRs-C-005の行により示される組合せ（例えば、それぞれ配列番号431、配列番号432、及び配列番号433により示される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3、並びにそれぞれ配列番号435、配列番号436、及び配列番号437により示される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3）において含み得て、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、又は4個以下（例えば、L-CDR3について）、例えば3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。別の特に好ましい実施形態においては、本発明のABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖のCDR1配列～CDR3配列をCDRs-C-005の組合せにおいて含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖のCDR1配列～CDR3配列を、表B.2の行に示されるCDRs-C-005により表示される組合せにおいて含み、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。更に別の特に好ましい実施形態においては、本発明のABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表B.2の行に示されるCDRs-C-005により表示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む。ABPのそのような特に好ましい実施形態のそれぞれにおいては、任意に、ABPは、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はその変異体への相互作用タンパク質（例えば、VSIRタンパク質又はその変異体）の結合を、20 nM以下若しくは10 nM以下、例えば5 nM以下、若しくは好ましくは2 nM以下のIC50、又は結合パートナー（例えば、VSIRタンパク質）の濃度とほぼ等モル濃度のIC50で阻害することができる。そのようなIC50は、本明細書の別の箇所に記載される方法を使用して決定され得る。
特定の実施形態においては、本発明のABPは、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体について表13.1Aに示される、重鎖CDR3のアミノ酸配列及び／又は軽鎖CDR3のアミノ酸配列を有する、好ましくは重鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列及び／又は軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを有する抗体、又はその抗原結合断片若しくは変異体であり、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、若しくは4個以下（例えば、L-CDR3について）、又は3個以下若しくは2個以下の、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。別の及び／又は更なる特定の実施形態においては、ABPは、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、又はC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001又はC-007から選択される抗体について表13.1Aに示される、可変重鎖のアミノ酸配列及び／又は可変軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体、又はその抗原結合断片若しくは変異体であり、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は約20個以下、18個以下、16個以下、14個以下、若しくは12個以下、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
代替的な一実施形態においては、本発明のABPは、上記でより詳細に記載されるような、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体と、IGSF11（VSIG3）タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はその変異体のとの間の相互作用を阻害しない。
1つ以上の相補性決定領域を含むABP（そのABPの1つ以上は、本発明から優先的に除外され得る）
特定の実施形態においては、本発明のABPは、優先的に、抗体（特に、ヒト抗体）由来の少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み、かつ本明細書の表1Aに示されるアミノ酸配列を有する、又は本明細書の表1Aに示されるCDR配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%の配列同一性（好ましくは、少なくとも90%の配列同一性）を有する、又は上記CDR配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有する1つ以上のABPではない場合がある（又は、本明細書では、本発明から（優先的に）除外されるABPとも呼ばれる）。
「本発明から（好ましくは）除外されるABP」という用語又は文法的に類似した表現は、ABP自体、ABP（又はその構成要素）をコードする核酸、ABPの使用若しくは生産を含む方法、又はそのようなABP（又はそのような核酸）の任意の使用を含むABPに何らかの形で関連し、該ABPと関係し、又はその他に該ABPを含む若しくは該ABPについて言及する本明細書に開示される本発明の態様及び／又は実施形態のいずれかの文脈において、或るABPが好ましいが、但し、そのようなABPが、本発明から（好ましくは）除外されるABPとして本明細書で言及されるABPではないことを意味すると理解され得る。
上記のように、本発明の特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み得る。そのような実施形態の幾つかにおいては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つの相補性決定領域3（CDR3）、例えば、表1Aに示される重鎖及び軽鎖CDR3配列から選択される配列（例えば、配列番号3、配列番号7、配列番号13、配列番号17、配列番号23、配列番号27、配列番号33、配列番号37、配列番号43、配列番号47、配列番号53、配列番号57、配列番号63、配列番号67、配列番号73、配列番号77、配列番号83、配列番号87、配列番号93、配列番号97、配列番号103、配列番号107、配列番号113、配列番号117、配列番号123、配列番号127、配列番号133、配列番号137、配列番号143、配列番号147、配列番号153、配列番号157、配列番号163、配列番号167、配列番号173、配列番号177、配列番号183、配列番号187、配列番号193、配列番号197、配列番号203、配列番号207、配列番号213、配列番号217、配列番号223、配列番号227、配列番号233、配列番号237、配列番号243、配列番号247、配列番号253、配列番号257、配列番号263、配列番号267、配列番号273、配列番号277、配列番号283、配列番号287、配列番号293、配列番号297、配列番号303、配列番号307、配列番号313、配列番号317、配列番号323、配列番号327、配列番号333、配列番号337、配列番号343、配列番号347、配列番号353、配列番号357、配列番号363、及び配列番号367からなるリストから選択される配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、A-012、若しくはA-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表1Aに示されるCDR3のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するアミノ酸配列を有するものを含む。
本発明から（優先的に）除外されるABPは、代替的に又はCDR3配列と同様に、少なくとも1つのCDR1、及び／又は少なくとも1つのCDR2（例えば、抗体由来のもの、特にヒト抗体由来のもの）を含み得る。好ましくは、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つのそのようなCDR3、並びに少なくとも1つのそのようなCDR1及び少なくとも1つのそのようなCDR2を含み、ここで、より好ましくは、そのようなCDRのそれぞれは、表1Aに示される対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択される配列（例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、A-012、若しくはA-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表1Aに示される、対応する（重鎖及び軽鎖）CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のCDR1配列、CDR2配列、及び／又はCDR3配列のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有する。
特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体又はその抗原結合断片であり得る。
本明細書に開示される発明の幾つかの実施形態においては、本発明の一部を好ましくは形成しないABPは、本明細書に見出される抗体の特定の例、すなわち抗体A-001～A-037又はB-001～B-008のCDR及び／又は可変ドメイン領域に対する配列類似性によって規定される。特に好ましい除外されるABPは、本明細書に開示される配列と比較して、本発明から（優先的に）除外されるABPを規定する対応する配列が、1つ以上のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）を含む実施形態、例えば、（i）本発明から（優先的に）除外されるABPを規定するCDR配列が、本明細書に開示される対応するCDR配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有し得る、又は上記CDR配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有し得る実施形態、及び／又は（ii）本発明から（優先的に）除外されるABPを規定する可変鎖配列が、本明細書に開示される対応する可変鎖配列に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有し得る、又は上記可変鎖配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは、3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有し得る実施形態のABPであり、それぞれの場合に、独立して、任意に、保存的なアミノ酸置換を有する。これらの実施形態においては、以下のものが特に好ましい。好ましい実施形態における本発明から（優先的に）除外されるABPのCDR3配列は、表1Aに示される対応する（好ましくは、軽鎖）CDR3配列から選択される配列（特に、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）、又は抗体A-024から選択される抗体のCDR3配列）（及び／又はCDR3のC末端から3アミノ酸以下離れた位置に位置しており、及び／又は保存的アミノ酸置換であり、及び／又は上記CDR3配列からのアミノ酸置換であり、最も好ましくはaからdへの又はdからaへの置換である）と比較して1個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態における本発明から（優先的に）除外されるABPのCDR2配列は、表1Aに示される対応する（好ましくは、軽鎖）CDR2配列から選択される配列（特に、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）、又は抗体A-024から選択される抗体のCDR2配列）と比較して1個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る（及び／又はCDR2のC末端から2アミノ酸以下離れた位置に位置しており、及び／又は保存的アミノ酸置換であり、及び／又は上記CDR2配列からのアミノ酸置換であり、最も好ましくはhからdへの又はdからhへの置換である）。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態における本発明から（優先的に）除外されるABPのCDR1配列は、表1Aに示される対応する（好ましくは、軽鎖）CDR1配列から選択される配列（特に、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）、又は抗体A-024から選択される抗体のCDR2配列）と比較して4個以下、好ましくは3個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）により相違し得る（及び／又はCDR1のC末端から5アミノ酸以下離れた位置に位置しており、及び／又はCDR1のN末端に位置しており、及び／又は保存的アミノ酸置換であり、及び／又は上記CDR1配列からのアミノ酸置換であり、最も好ましくは残基gから残基aへの間の、残基aから残基gへの間の、残基nから残基yへの間の、残基yから残基nへの間の、残基lから残基yへの間の、及び／又は残基yから残基lへの間の置換である）。代替的に又は追加的に、好ましい実施形態における本発明から（優先的に）除外されるABPの可変領域配列は、表1Aに示される対応する（好ましくは、軽鎖）可変配列から選択される配列（特に、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）、又は抗体A-024から選択される抗体の可変配列）と比較して13個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）（例えば、それぞれの場合に、独立して、任意に、保存的アミノ酸置換）により相違し得て、ここで、好ましくは、CDR1～CDR3について上記したものと独立して、7個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）は、可変領域フレームワーク中に位置しており、及び／又は抗体の重鎖可変領域の場合には、2個以下のアミノ酸の置換、欠失、又は挿入（特に、置換）が、FR1領域に位置している。
したがって、或る特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体重鎖又はその抗原結合断片、及び／又は抗体軽鎖又はその抗原結合断片を含み得る。
更なる実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体重鎖可変領域又はその抗原結合断片、及び／又は抗体軽鎖可変領域又はその抗原結合断片を含み得て、なおも更なる実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3、及び／又は抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得る。
本発明の特定の更なる実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPが抗体重鎖配列及び／又は抗体軽鎖配列又はそれらの抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、表1Aに示される重鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号3、配列番号13、配列番号23、配列番号33、配列番号43、配列番号53、配列番号63、配列番号73、配列番号83、配列番号93、配列番号103、配列番号113、配列番号123、配列番号133、配列番号143、配列番号153、配列番号163、配列番号173、配列番号183、配列番号193、配列番号203、配列番号213、配列番号223、配列番号233、配列番号243、配列番号253、配列番号263、配列番号273、配列番号283、配列番号293、配列番号303、配列番号313、配列番号323、配列番号333、配列番号343、配列番号353、及び配列番号363からなるリストから選択される配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖CDR3について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖CDR3について表1Aに示される重鎖CDR3のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る、及び／又は抗体軽鎖配列若しくはその断片は、表1Aに示される軽鎖CDR3配列から選択されるCDR3配列（例えば、配列番号7、配列番号17、配列番号27、配列番号37、配列番号47、配列番号57、配列番号67、配列番号77、配列番号87、配列番号97、配列番号107、配列番号117、配列番号127、配列番号137、配列番号147、配列番号157、配列番号167、配列番号177、配列番号187、配列番号197、配列番号207、配列番号217、配列番号227、配列番号237、配列番号247、配列番号257、配列番号267、配列番号277、配列番号287、配列番号297、配列番号307、配列番号317、配列番号327、配列番号337、配列番号347、配列番号357、及び配列番号367からなるリストから選択される配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-024、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する軽鎖CDR3について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する軽鎖CDR3について表1Aに示される軽鎖CDR3のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR3を含み得る。
本発明の更なる実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPが抗体重鎖配列又はその抗原結合断片を含む場合に、抗体重鎖配列又はその断片は、配列番号1、配列番号11、配列番号21、配列番号31、配列番号41、配列番号51、配列番号61、配列番号71、配列番号81、配列番号91、配列番号101、配列番号111、配列番号121、配列番号131、配列番号141、配列番号151、配列番号161、配列番号171、配列番号181、配列番号191、配列番号201、配列番号211、配列番号221、配列番号231、配列番号241、配列番号251、配列番号261、配列番号271、配列番号281、配列番号291、配列番号301、配列番号311、配列番号321、配列番号331、配列番号341、配列番号351、及び配列番号361から選択される配列（例えば、表1Aに開示される重鎖CDR1配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖CDR1について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖CDR1について表1Aに示される重鎖CDR1のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号2、配列番号12、配列番号22、配列番号32、配列番号42、配列番号52、配列番号62、配列番号72、配列番号82、配列番号92、配列番号102、配列番号112、配列番号122、配列番号132、配列番号142、配列番号152、配列番号162、配列番号172、配列番号182、配列番号192、配列番号202、配列番号212、配列番号222、配列番号232、配列番号242、配列番号252、配列番号262、配列番号272、配列番号282、配列番号292、配列番号302、配列番号312、配列番号322、配列番号332、配列番号342、配列番号352、及び配列番号362から選択される配列（例えば、表1Aに開示されるCDR2配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖CDR2について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖CDR2について表1Aに示される重鎖CDR2のアミノ酸配列）に対して80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含み得る。
本発明のまた更なる実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体軽鎖配列又はその抗原結合断片を含み、ここで、抗体軽鎖配列又はその断片は、配列番号5、配列番号15、配列番号25、配列番号35、配列番号45、配列番号55、配列番号65、配列番号75、配列番号85、配列番号95、配列番号105、配列番号115、配列番号125、配列番号135、配列番号145、配列番号155、配列番号165、配列番号175、配列番号185、配列番号195、配列番号205、配列番号215、配列番号225、配列番号235、配列番号245、配列番号255、配列番号265、配列番号275、配列番号285、配列番号295、配列番号305、配列番号315、配列番号325、配列番号335、配列番号345、配列番号355、及び配列番号365、配列番号361から選択される配列（例えば、表1Aに開示される軽鎖CDR1配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する軽鎖CDR1について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する軽鎖CDR1について表1Aに示される軽鎖CDR1のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR1、及び／又は配列番号6、配列番号16、配列番号26、配列番号36、配列番号46、配列番号56、配列番号66、配列番号76、配列番号86、配列番号96、配列番号106、配列番号116、配列番号126、配列番号136、配列番号146、配列番号156、配列番号166、配列番号176、配列番号186、配列番号196、配列番号206、配列番号216、配列番号226、配列番号236、配列番号246、配列番号256、配列番号266、配列番号276、配列番号286、配列番号296、配列番号306、配列番号316、配列番号326、配列番号336、配列番号346、配列番号356、及び配列番号366から選択される配列（例えば、表1Aに開示される軽鎖CDR2配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する軽鎖CDR2について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する軽鎖CDR2について表1Aに示される軽鎖CDR2のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して5個以下若しくは4個以下、例えば3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有するCDR2を更に含む。
本発明の他の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、配列番号4、配列番号8、配列番号14、配列番号18、配列番号24、配列番号28、配列番号34、配列番号38、配列番号44、配列番号48、配列番号54、配列番号58、配列番号64、配列番号68、配列番号74、配列番号78、配列番号84、配列番号88、配列番号94、配列番号98、配列番号104、配列番号108、配列番号114、配列番号118、配列番号124、配列番号128、配列番号134、配列番号138、配列番号144、配列番号148、配列番号154、配列番号158、配列番号164、配列番号168、配列番号174、配列番号178、配列番号184、配列番号188、配列番号194、配列番号198、配列番号204、配列番号208、配列番号214、配列番号218、配列番号224、配列番号228、配列番号234、配列番号238、配列番号244、配列番号248、配列番号254、配列番号258、配列番号264、配列番号268、配列番号274、配列番号278、配列番号284、配列番号288、配列番号294、配列番号298、配列番号304、配列番号308、配列番号314、配列番号318、配列番号324、配列番号328、配列番号334、配列番号338、配列番号344、配列番号348、配列番号354、配列番号358、配列番号364、及び配列番号368から選択される配列（例えば、表1Aに開示されるVH配列若しくはVL配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖可変鎖について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖可変鎖について表1Aに示される抗体可変鎖配列のアミノ酸配列）に対して少なくとも80%、85%、90%、若しくは95%（好ましくは、少なくとも90%）の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入（特に、置換）を有する抗体可変鎖配列を含み得る。
本発明の特定の実施形態においては、本発明により（優先的に）除外されるABPは抗体の抗原結合断片を含み、ここで、抗原結合断片はCDR1、CDR2、及びCDR3を含む。そのような実施形態の幾つかにおいては、CDR1は、表1Aに開示されるものから選択され、CDR2は、表1Aに開示されるものから選択され、CDR3は、表1Aに開示されるものから選択され（例えば、CDR1、CDR2、及びCDR3は、配列番号1、配列番号2、配列番号3、若しくは配列番号5、配列番号6、配列番号7、若しくは配列番号11、配列番号12、配列番号13、若しくは配列番号15、配列番号16、配列番号17、若しくは配列番号21、配列番号22、配列番号23、若しくは配列番号25、配列番号26、配列番号27、若しくは配列番号31、配列番号32、配列番号33、若しくは配列番号35、配列番号36、配列番号37、若しくは配列番号41、配列番号42、配列番号43、若しくは配列番号45、配列番号46、配列番号47、若しくは配列番号51、配列番号52、配列番号53、若しくは配列番号55、配列番号56、配列番号57、若しくは配列番号61、配列番号62、配列番号63、若しくは配列番号65、配列番号66、配列番号67、若しくは配列番号71、配列番号72、配列番号73、若しくは配列番号75、配列番号76、配列番号77、若しくは配列番号81、配列番号82、配列番号83、若しくは配列番号85、配列番号86、配列番号87、若しくは配列番号91、配列番号92、配列番号93、若しくは配列番号95、配列番号96、配列番号97、若しくは配列番号101、配列番号102、配列番号103、若しくは配列番号105、配列番号106、配列番号107、若しくは配列番号111、配列番号112、配列番号113、若しくは配列番号115、配列番号116、配列番号117、若しくは配列番号121、配列番号122、配列番号123、若しくは配列番号125、配列番号126、配列番号127、若しくは配列番号131、配列番号132、配列番号133、若しくは配列番号135、配列番号136、配列番号137、若しくは配列番号141、配列番号142、配列番号143、若しくは配列番号145、配列番号146、配列番号147、若しくは配列番号151、配列番号152、配列番号153、若しくは配列番号155、配列番号156、配列番号157、若しくは配列番号161、配列番号162、配列番号163、若しくは配列番号165、配列番号166、配列番号167、若しくは配列番号171、配列番号172、配列番号173、若しくは配列番号175、配列番号176、配列番号177、若しくは配列番号181、配列番号182、配列番号183、若しくは配列番号配列番号185、配列番号186、配列番号187、若しくは配列番号191、配列番号192、配列番号193、若しくは配列番号195、配列番号196、配列番号197、若しくは配列番号201、配列番号202、配列番号203、若しくは配列番号205、配列番号206、配列番号207、若しくは配列番号211、配列番号212、配列番号213、若しくは配列番号215、配列番号216、配列番号217、若しくは配列番号221、配列番号222、配列番号223、若しくは配列番号225、配列番号226、配列番号227、若しくは配列番号231、配列番号232、配列番号233、若しくは配列番号235、配列番号236、配列番号237、若しくは配列番号241、配列番号242、配列番号243、若しくは配列番号245、配列番号246、配列番号247、若しくは配列番号251、配列番号252、配列番号253、若しくは配列番号255、配列番号256、配列番号257、若しくは配列番号261、配列番号262、配列番号263、若しくは配列番号265、配列番号266、配列番号267、若しくは配列番号271、配列番号272、配列番号273、若しくは配列番号275、配列番号276、配列番号277、若しくは配列番号281、配列番号282、配列番号283、若しくは配列番号285、配列番号286、配列番号287、若しくは配列番号291、配列番号292、配列番号293、若しくは配列番号295、配列番号296、配列番号297、若しくは配列番号301、配列番号302、配列番号303、若しくは配列番号305、配列番号306、配列番号307、若しくは配列番号311、配列番号312、配列番号313、若しくは配列番号315、配列番号316、配列番号317、若しくは配列番号321、配列番号322、配列番号323、若しくは配列番号325、配列番号326、配列番号327、若しくは配列番号331、配列番号332、配列番号333、若しくは配列番号335、配列番号336、配列番号337、若しくは配列番号341、配列番号342、配列番号343、若しくは配列番号345、配列番号346、配列番号347、若しくは配列番号351、配列番号352、配列番号353、若しくは配列番号355、配列番号356、配列番号357、若しくは配列番号361、配列番号362、配列番号363、若しくは配列番号365、配列番号366、配列番号367のそれぞれのアミノ酸配列を有するCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列から選択され、又は特に、例えば、CDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列のアミノ酸配列、及び／又はA-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応するCDR1、CDR2、及びCDR3について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応するCDR1、CDR2、及びCDR3について表1Aに示されるCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列である）、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の更なる特定の実施形態においては、本発明により（優先的に）除外されるABPは、抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3、及び／又は抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2、及びCDR3を含み得て、ここで、CDR1は、表1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR1のアミノ酸配列（例えば、配列番号1、配列番号5、配列番号11、配列番号15、配列番号21、配列番号25、配列番号31、配列番号35、配列番号41、配列番号45、配列番号51、配列番号55、配列番号61、配列番号65、配列番号71、配列番号75、配列番号81、配列番号85、配列番号91、配列番号95、配列番号101、配列番号105、配列番号111、配列番号115、配列番号121、配列番号125、配列番号131、配列番号135、配列番号141、配列番号145、配列番号151、配列番号155、配列番号161、配列番号165、配列番号171、配列番号175、配列番号181、配列番号185、配列番号191、配列番号195、配列番号201、配列番号205、配列番号211、配列番号215、配列番号221、配列番号225、配列番号231、配列番号235、配列番号241、配列番号245、配列番号251、配列番号255、配列番号261、配列番号265、配列番号271、配列番号275、配列番号281、配列番号285、配列番号291、配列番号295、配列番号301、配列番号305、配列番号311、配列番号315、配列番号321、配列番号325、配列番号331、配列番号335、配列番号341、配列番号345、配列番号351、配列番号355、配列番号361、及び配列番号365からなるリストから選択されるアミノ酸配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、AA-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR1について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR1について表1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR1配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR2は、表1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR2のアミノ酸配列（例えば、配列番号2、配列番号6、配列番号12、配列番号16、配列番号22、配列番号26、配列番号32、配列番号36、配列番号42、配列番号46、配列番号52、配列番号56、配列番号62、配列番号66、配列番号72、配列番号76、配列番号82、配列番号86、配列番号92、配列番号96、配列番号102、配列番号106、配列番号112、配列番号116、配列番号122、配列番号126、配列番号132、配列番号136、配列番号142、配列番号146、配列番号152、配列番号156、配列番号162、配列番号166、配列番号172、配列番号176、配列番号182、配列番号186、配列番号192、配列番号196、配列番号202、配列番号206、配列番号212、配列番号216、配列番号222、配列番号226、配列番号232、配列番号236、配列番号242、配列番号246、配列番号252、配列番号256、配列番号262、配列番号266、配列番号272、配列番号276、配列番号282、配列番号286、配列番号292、配列番号296、配列番号302、配列番号306、配列番号312、配列番号316、配列番号322、配列番号326、配列番号332、配列番号336、配列番号342、配列番号346、配列番号352、配列番号356、配列番号362、及び配列番号366からなるリストから選択されるアミノ酸配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR2について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR2について表1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR2配列のアミノ酸配列）を有し、かつCDR3は、表1Aに示される重鎖又は軽鎖CDR3のアミノ酸配列（例えば、配列番号3、配列番号7、配列番号13、配列番号17、配列番号23、配列番号27、配列番号33、配列番号37、配列番号43、配列番号47、配列番号53、配列番号57、配列番号63、配列番号67、配列番号73、配列番号77、配列番号83、配列番号87、配列番号93、配列番号97、配列番号103、配列番号107、配列番号113、配列番号117、配列番号123、配列番号127、配列番号133、配列番号137、配列番号143、配列番号147、配列番号153、配列番号157、配列番号163、配列番号167、配列番号173、配列番号177、配列番号183、配列番号187、配列番号193、配列番号197、配列番号203、配列番号207、配列番号213、配列番号217、配列番号223、配列番号227、配列番号233、配列番号237、配列番号243、配列番号247、配列番号253、配列番号257、配列番号263、配列番号267、配列番号273、配列番号277、配列番号283、配列番号287、配列番号293、配列番号297、配列番号303、配列番号307、配列番号313、配列番号317、配列番号323、配列番号327、配列番号333、配列番号337、配列番号343、配列番号347、配列番号353、配列番号357、配列番号363、及び配列番号367からなるリストから選択されるアミノ酸配列、又は特に、例えば、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、若しくは抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表1Aに示される、又は抗体A-024の対応する重鎖若しくは軽鎖CDR3について表1Aに示される抗体重鎖若しくは軽鎖可変領域CDR3配列のアミノ酸配列）を有し、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表B及び／又は表B.1に示される重鎖CDRの組合せのいずれかから選択される、及び／又は表Bに示される軽鎖CDRの組合せ（それぞれの場合に、組合せCDRs-A-001～CDRs-A-037）のいずれかから選択される、及び／又は表B.1に示される軽鎖CDRの組合せ（それぞれの場合に、組合せCDRs-B-001～CDRs-B-008）のいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。好ましくは、重鎖CDR及び軽鎖CDRの両方の組合せは、組合せCDRs-A-001～CDRs-A-037のいずれか1つによって表示される行から選択される組合せ、又は組合せCDRs-B-001～CDRs-B-008のいずれか1つによって表示される行から選択される組合せであり、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表Ｂ：（優先的に）発明から除かれた、ABPsの、重鎖CDRsの好適な組合せ及び軽鎖CDRsの好適な組合せ
Figure 2022538688000006
表B.1：（優先的に）発明から除かれた、さらに、ABPsの、重鎖CDRsの好適な組合せ及び軽鎖CDRsの好適な組合せ
Figure 2022538688000007
本発明の他の好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表C及び／又は表C.1に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せ（例えば、可変鎖の組合せChains-A-001～Chains-A-037のいずれかから選択される、又は可変鎖の組合せChains-B-001～Chains-B-008のいずれかから選択される）において含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、又は11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、又は1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
表C：（優先的に）発明の組合せから除かれた、ABPsの、重鎖及び軽鎖可変ドメインの好適な組合せ
Figure 2022538688000008
Figure 2022538688000009
表C.1：（優先的に）発明から除かれた、ABPsの、重鎖及び軽鎖可変ドメインの、さらなる好適な組合せ
Figure 2022538688000010
そのような実施形態の好ましいものにおいては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号51、配列番号52、及び配列番号53、又は配列番号111、配列番号112、及び配列番号113、又は配列番号211、配列番号212、及び配列番号213、又は配列番号231、配列番号232、及び配列番号233に示される配列から選択されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表Bに示される軽鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。最も好ましくは、本発明から（優先的に）除外されるのは、CDRs-A-006、CDRs-A-012、若しくはCDRs-A-022の行、又はCDRs-A-024の行に示される組合せである。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、配列番号55、配列番号56、及び配列番号57、又は配列番号115、配列番号116、及び配列番号117、又は配列番号125、配列番号126、及び配列番号127、又は配列番号45、配列番号46、及び配列番号47、又は配列番号15、配列番号16、及び配列番号17、又は配列番号235、配列番号236、及び配列番号237に示される配列から選択されるCDR1配列～CDR3配列を含み、かつ抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表Bに示される重鎖CDRの組合せのいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下又は4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
そのような実施形態の好ましいものにおいては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、表BのCDRs-A-002、CDRs-A-005、CDRs-A-015、CDRs-A-006、CDRs-A-007、CDRs-A-011、CDRs-A-012、CDRs-A-026、CDRs-A-027、CDRs-A-013、CDRs-A-022、若しくはCDRs-A-035、又はCDRs-A-024の行に示される重鎖及び軽鎖CDRの組合せの組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列は、配列番号54、配列番号114、若しくは配列番号214による又は配列番号234による配列から選択される可変領域配列を含み、かつ少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列は、表Cに示される軽鎖可変ドメインを含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列は、配列番号18、配列番号48、配列番号58、配列番号118、配列番号128、若しくは配列番号218による又は配列番号238による配列から選択される可変領域配列を含み、かつ少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列は、表Cに示される重鎖可変ドメインを含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表CのChains-A-002、Chains-A-005、Chains-A-015、Chains-A-006、Chains-A-007、Chains-A-011、Chains-A-012、Chains-A-026、Chains-A-027、Chains-A-013、Chains-A-022、若しくはChains-A-035の行、又はChains-A-024の行に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
本発明の他の好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、表C-1のChains-B-001～Chains-B-008の行、特にChains-B-001又はChains-B-002の行に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。
特に好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、重鎖のCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列の組合せ、並びに軽鎖のCDR1配列、CDR2配列、及びCDR3配列の組合せを、抗体A-015により示される、例えば表BにおけるCDRs-A-015の行により示される組合せ（例えば、それぞれ配列番号141、配列番号142、及び配列番号143により示される配列を有する重鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3、並びにそれぞれ配列番号145、配列番号146、及び配列番号147により示される配列を有する軽鎖のCDR1、CDR2、及びCDR3）において含むことができ、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下又は4個以下（例えば、L-CDR1について）、例えば3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。別の特に好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖のCDR1配列～CDR3配列をCDRs-A-015の組合せにおいて含み、かつ抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖のCDR1配列～CDR3配列を、CDRs-A-015により表示される表Bの行に示される組合せにおいて含み、それぞれのCDRにおいて、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する。更に別の特に好ましい実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり得て、ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、Chains-A-015により表示される表Bの行に示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む。本発明から（優先的に）除外されるABPのそのような特に好ましい実施形態のそれぞれにおいて、任意に、本発明から（優先的に）除外されるABPは、IGSF11タンパク質又はその変異体へのVSIRタンパク質又はその変異体の結合を、20 nM以下、又は10 nM以下、例えば5 nM以下又は好ましくは2 nM以下のIC50で阻害し得る。そのようなIC50は、本明細書の別の箇所に記載される方法を使用して決定され得る。
特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、重鎖CDR3アミノ酸配列を有する及び／又は軽鎖CDR3アミノ酸配列を有する、好ましくはA-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、又は抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体について表1Aに示される重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列及び／又は軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体であり得る。別の及び／又は更なる特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、A-002、A-005、A-015、A-006、A-007、A-011、A-012、A-026、A-027、A-013、A-022、及びA-035からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは抗体A-006、抗体A-012、又は抗体A-022（例えば、A-006又はA-012）から選択される抗体について表1Aに示される、可変重鎖のアミノ酸配列及び／又は可変軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体である。
別の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、B-001、B-002、B-003、B-004、B-005、B-006、B-007、及びB-008からなる群から選択される抗体、特にB-001又はB-002について表1Aに示される重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列及び／又は軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体である。別の及び／又は更なる特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、B-001、B-002、B-003、B-004、B-005、B-006、B-007、及びB-008からなる群から選択される抗体、特にB-001又はB-002について表1Aに示される、可変重鎖のアミノ酸配列及び可変軽鎖のアミノ酸配列の組合せを有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体である。
代替的な一実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、上記でより詳細に記載されるような、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体と、IGSF11（VSIG3）タンパク質又はその変異体との間の相互作用を阻害しない。別の特定の（任意に関連した）実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、重鎖CDR3アミノ酸配列を有する及び／又は軽鎖CDR3アミノ酸配列を有する、好ましくは抗体A-024について表1Aに示される重鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列及び／又は軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3のアミノ酸配列の組合せを有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体である。別の及び／又は更なる特定の実施形態においては、本発明から（優先的に）除外されるABPは、抗体A-024について表1Aに示される、可変重鎖のアミノ酸配列及び／又は可変軽鎖のアミノ酸配列を有する抗体（それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、若しくは11個以下（例えば、可変軽鎖について）、又は10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、3個以下、2個以下、若しくは1個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する）、又は抗原結合断片若しくはその変異体である。
代替的な（又は追加的な）例示的な実施形態において、本発明のABPは、（優先的に）例えば、IGSF11タンパク質、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IGSF11のIgVドメイン）に結合する抗体の1つ以上であるABPではなく、特許文献4に開示される抗体からなるリストから選択される（例えば、そのような抗体の重鎖アミノ酸配列は特許文献4の図20Bに開示されており、そのような抗体の軽鎖アミノ酸配列は特許文献4の図20Aに開示されており、そのような抗体の重鎖CDRアミノ酸配列は、特許文献4の図18Bに開示されており、そのような抗体の軽鎖CDRアミノ酸配列は、特許文献4の図18Aに開示されており、表Dにまとめられている）。
表D：ここに開示された抗IGSF11抗体のWO2018/027042A1の配列番号
Figure 2022538688000011
更なる代替的な（又は追加的な）例示的な実施形態において、本発明のABPは、（優先的に）例えば、IGSF11タンパク質、例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IGSF11のIgVドメイン）に結合する抗体の1つ以上であるABPではなく、特許文献5に開示される抗体（例えば、特許文献5の表2Aに示される特許文献5のモノクローナル抗体、又は特許文献5の表3Aに示されるポリクローナル抗体）からなるリストから選択される。そのような実施形態の特定のものにおいては、ABPは、973404、973422、973423、973436、973435、993501、993502、993508、993512、993515、993518、993521、993527、993611、993619、993620、993622、993625、993626、993628、993630、993820、993821、993822、993826、993836、993839、993843、993848、及び993851からなるリストにおける抗体クローンとして特許文献5に特定される抗体クローンから産生される（該当する場合は、マウス又はラット）モノクローナル抗体ではない。そのような実施形態の別の特定のものにおいては、ABPは、Q111、H89、L138、I205、V216、Y176、G129、C44、S154、D194、G78、C120、Q33、N66、C165、及びK186からなるリストにおける抗体クローンとして特許文献5に特定される抗体クローンから産生される（ウサギ）ポリクローナル抗体ではない。
本発明のABPの更なる態様及び実施形態、特にそれらの生物学的／生化学的機能（複数の場合もある）
第2の態様においては、本発明は、IGSF11タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又はIGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に結合する第1の態様のABPと競合するABPに関し、特に、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又は変異体（又はIGSF11タンパク質のIgVドメイン若しくは変異体）に結合する上記の特に好ましいABPの1つと競合するABPに関し得る。
同じ抗原（又はそのような抗原により提示されるエピトープ）の結合に競合するABP（例えば、調節因子ABP）の文脈で使用される場合の「競合する」という用語は、試験されるABP(例えば、抗体又はその結合断片）が、共通の抗原（例えば、IGSF11又はその断片、例えばIGSF11のECD、特にIGSF11のIgC2ドメイン）への参照ABP（例えば、リガンド又は参照抗体）の結合を抑制又は阻害する（例えば、減少させる）アッセイにより決定され得るABP間の競合を意味する。
関連する態様においては、本発明は、第1の態様のABPと同じエピトープに結合するABPに関する。
この第2の（又は関連する）態様の特定の実施形態においては、この態様のABP（すなわち、第1の態様のABPとの結合に競合する、及び／又は該ABPと同じエピトープに結合する）は、第1の態様の但し書きに含まれるABPのいずれかの1つ以上ではない。例えば、このABPのそのような実施形態の1つにおいては、この第2の（又は関連する）態様は、（A）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片の1つ以上（ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、可変鎖の組合せChains-A-001～Chains-A-037（表Cに示される）のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む）、及び（B）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片の1つ以上（ここで、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列はそれぞれ、可変領域配列を、可変鎖の組合せChains-B-001～Chains-B-008（表C.1に示される）のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む）の1つ以上であるABPではない。
代替的な（又は追加的な）例示的な実施形態において、この第2の（又は関連する）態様のABPは、（優先的に）例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又は、代替的な態様においては、IGSF11のIgVドメイン）に結合する抗体の1つ以上であるABPではなく、それぞれ特許文献4に開示される抗体：番号774206、番号774208、番号774213、番号774221、番号774226、番号973401、番号973408、番号973422、番号973428、番号973433、及び番号973435からなるリストから選択される（例えば、そのような抗体の重鎖アミノ酸配列は特許文献4の図20Bに開示されており、そのような抗体の軽鎖アミノ酸配列は特許文献4の図20Aに開示されており、そのような抗体の重鎖CDRアミノ酸配列は、特許文献4の図18Bに開示されており、そのような抗体の軽鎖CDRアミノ酸配列は、特許文献4の図18Aに開示されており、表Dに記載されている）。
本発明の第2の態様のABPは、上記のABPの1つ以上の特徴（又はそれらの特定の組合せ）を含み得る。特に、本発明の第2の態様のABPは、上記により詳細に記載されるような、IGSF11（VSIG3）タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそれらの変異体への相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体）の結合を阻害することができ（例えば、阻害し）、及び／又は本発明の第2の態様のABPは、IGSF11又はIGSF11のかかるドメイン又はそれらの変異体（例えば、本明細書の別の箇所に何らか記載されている）の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節し得る。
本発明の特定の実施形態においては、相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体）とIGSF11（VSIG3）タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそれらの変異体との間の相互作用を阻害（例えば、遮断）する本発明の能力のABPと同様に（又はその代わりに）、本発明のABP（上記の第1の態様又は第2の態様のものを含む）は、他の機能的特徴、特に細胞媒介性免疫応答に対する細胞の感作におけるそれらの有用性に関連する機能的特徴を示し、呈し、又はその他に保持し得る。
そのような特定の実施形態の幾つかにおいては、本発明のABPは、哺乳動物細胞の表面上に存在する上記IGSF11又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそれらの変異体の量及び／又は表面濃度を、好ましくは、哺乳動物細胞の表面上に存在する上記IGSF11（又は上記ドメイン）又はその変異体のABP誘導性の内在化、及び任意に分解により低下させることができる（例えば、低下させる）。
そのような特定の実施形態の更なるものにおいては、本発明のABPは、細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強することができる（例えば、増強する）。そのような増強は、例えば、本明細書の比較例7に記載されるような適切なアッセイを使用して評価され得る。
本発明のABPの特定の機能的特質は、T細胞等の免疫細胞の活性を増加させることであり得て（例えば、本発明のIBPが増加する）、これには、そのようなT細胞がIGSF11若しくはIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞を認識する場合、又は上記IGSF11若しくはIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞の表面に結合される場合が含まれる。例えば、T細胞の増加は、IL-2等の炎症誘発性サイトカインの産生の増加であり得る（例えば、比較例8及び／又は比較例9に記載されるように測定され得る）。
「免疫細胞」という用語は、そのような生物、特にヒト等の哺乳動物の免疫系に関与する生物の任意の細胞を説明するのに当該技術分野で認識されている。白血球（白血球細胞）は先天性免疫系に関与する免疫細胞であり、獲得免疫系の細胞はリンパ球として知られる特殊な型の白血球である。B細胞及びT細胞はリンパ球の主要な型であり、骨髄中の造血幹細胞に由来する。B細胞は体液性免疫応答に関与しているのに対して、T細胞は細胞媒介性免疫応答に関与している。本発明の好ましい実施形態においては、免疫細胞は、骨髄性細胞、例えばT細胞であり得て、特に（例えば、癌を処置するのに細胞媒介性免疫応答の増加が必要とされる場合に）T細胞は、細胞傷害性T細胞（TC、細胞傷害性Tリンパ球、CTL、Tキラー細胞、細胞溶解性T細胞、CD8+T細胞、又はキラーT細胞としても知られる）であり得る。CTLは、癌細胞、（特にウイルスに）感染した細胞、又は他の様式で損傷された細胞の殺傷に関与するT細胞である。そのような実施形態についての他の好ましい免疫細胞は、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を含み得る。TILは、血流から出て腫瘍に遊走した白血球細胞を指す。典型的には、TILは様々な型の細胞（つまり、T細胞、B細胞、NK細胞）の様々な割合での混合物であり、その際、T細胞が最も豊富な細胞である。TILはしばしば、間質内及び腫瘍自体の内部に見られる場合があり、腫瘍細胞の殺傷に関係している。腫瘍内のリンパ球の存在はしばしば、より良好な臨床転帰と関連している。
本発明のABPの他の特定の機能的特質は、（i）上記IGSF11（又は上記ドメイン）又はその変異体を発現する哺乳動物細胞に対する活性化された細胞傷害性T細胞（CTL）により媒介されるような細胞媒介性免疫応答を増強すること、及び／又は（ii）上記IGSF11（又は上記ドメイン）又はその変異体を発現する哺乳動物細胞の存在下でのT細胞等の免疫細胞の活性及び／又は生存（及び／又は増殖）を増加させることであり得る。幾つかの実施形態においては、IGSF11（又はドメイン）を発現する哺乳動物細胞は、癌に（直接的に）関連している癌細胞等の疾患、障害、又は病態に関連する細胞であり得る。他のものにおいては、IGSF11（又はドメイン）を発現する哺乳動物細胞は、T細胞（以下を参照）等の免疫細胞、例えば、疾患、障害、又は病態に直接的又は間接的に関連する免疫細胞であり得る。
IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストである本発明のABPの他の特定の機能的特質は、本明細書において、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において記載される阻害性調節因子又は拮抗性調節因子の機能的特質のいずれか1つ、又はその組合せ、又は少なくとも1つであり得る。
IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの発現、機能、活性、及び／又は安定性の活性化因子又はアゴニストである本発明のABPの特定の機能的特質は、本明細書において、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において記載される活性化調節因子又は作動性調節因子の機能的特質のいずれか1つ、又はその組合せ、又は少なくとも1つであり得る。
本発明の全てのABPの好ましい実施形態においては、ABPは単離され、及び／又は実質的に純粋である。
ABP（その例は抗体であり得る）等のタンパク質の文脈において本明細書で使用される「単離された」という用語は、その治療的使用、診断的使用、予防的使用、研究使用、又は他の使用を妨害するタンパク質又はポリペプチド又は他の汚染物質からタンパク質が精製されることを指す。本発明による単離されたABPは、組換えABP、合成ABP、又は改変（非天然）ABPであり得る。核酸又は細胞の文脈において本明細書で使用される「単離された」という用語は、その治療的使用、診断的使用、予防的使用、研究使用、若しくは他の使用を妨害するDNA、RNA、タンパク質若しくはポリペプチド若しくは他の汚染物質（他の細胞等）から核酸若しくは細胞が精製されることを指し、又は組換え核酸、合成核酸、若しくは修飾（非天然）核酸を指す。好ましくは、単離されたABP又は核酸又は細胞は、実質的に純粋である。この文脈において、「組換え」タンパク質又は核酸は、組換え技術を使用して作られたものである。組換え核酸及びタンパク質を生産する方法及び技術は、当該技術分野で既知である。
ABP（その例は抗体であり得る）等のタンパク質の文脈において本明細書で使用される「単離された」という用語は、その治療的使用、診断的使用、予防的使用、研究使用、又は他の使用を妨害するタンパク質又はポリペプチド又は他の汚染物質からタンパク質が精製されることを指す。本発明による単離されたABPは、組換えABP、合成ABP、又は改変（非天然）ABPであり得る。核酸又は細胞の文脈において本明細書で使用される「単離された」という用語は、その治療的使用、診断的使用、予防的使用、研究使用、若しくは他の使用を妨害するDNA、RNA、タンパク質若しくはポリペプチド若しくは他の汚染物質（他の細胞等）から核酸若しくは細胞が精製されることを指し、又は組換え核酸、合成核酸、若しくは修飾（非天然）核酸を指す。好ましくは、単離されたABP又は核酸又は細胞は、実質的に純粋である。この文脈において、「組換え」タンパク質又は核酸は、組換え技術を使用して作られたものである。組換え核酸及びタンパク質を生産する方法及び技術は、当該技術分野で既知である。
幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、20 nM未満、例えば約10 nM未満、5 nM未満、又は2 nM未満（特に、約1 nM未満）のKDで、IGSF11又はそのパラログ、オーソログ、若しくは他の変異体（例えば、本明細書に記載される任意のIGSF11又は変異体）に（例えば、その1つ以上のECドメインにより提示される1つ以上のエピトープを介して）結合し得る、又は特に、IGSF11のIgC2ドメインに結合し得る（又は、他の態様においては、IGSF11のIgVドメインに結合し得る）。好ましい実施形態においては、本発明のABPは、100 pM未満のKDで上記IGSF11又は上記ドメイン又はそれらの変異体に（例えば、その上記エピトープ（複数の場合もある）に）結合する。より好ましい実施形態においては、本発明のABPは、10 pM未満のKDで上記IGSF11又は上記ドメイン又はそれらの変異体に結合する。最も好ましい実施形態においては、本発明のABPは、2 pM未満のKDで上記IGSF11又は上記ドメイン又はそれらの変異体に結合する。上記IGSF11又は上記ドメイン又はそれらの変異体を発現するヒト細胞系統への本発明のABP、例えば本発明の抗体の結合は、幾つかの実施形態においては、約10 μg/mL未満、5 μg/mL未満、2 μg/mL未満、1 μg/mL未満、0.5 μg/mL未満、又は0.2 μg/mL未満のEC50で、好ましくは2 μg/mL未満のEC50で生じ得る。上記IGSF11又は上記ドメイン又はそれらの変異体のオーソログを発現するカニクイザル細胞系統への本発明のABP、例えば本発明の抗体の結合は、幾つかの実施形態においては、約10 μg/mL未満、5 μg/mL未満、2 μg/mL未満、1 μg/mL未満、0.5 μg/mL未満、又は0.2 μg/mL未満のEC50で、好ましくは2 μg/mL未満のEC50で生じ得る。
他の実施形態においては、本発明のABPは、（i）IGSF11又はIGSF11の（例えば、IgC2）ドメイン又はそれらの変異体と、20 nM未満、例えば約10 nM未満、5 nM未満、又は2 nM未満（特に、約1 nM未満）、100 pM未満、又は10 pM未満のKDで結合し得る、及び／又は（ii）IGSF11又はIGSF11のドメイン又はそれらの変異体を発現するヒト細胞系統に、2 μg/mL未満のEC50で結合する。
或る特定の好ましい実施形態においては、本発明のABP、特に以下の表13.3に示されるABP、並びにそれらのそれぞれのABP変異体、及び最も好ましくはD-114、D-115、D-116、D-222、及び／又はD-223は、それらの標的であるIGSF11のIgC2に対する予想外に強い親和性を有することを特徴としている。したがって、好ましい実施形態においては、本明細書に開示されるそのようなABP又はそれらのそれぞれの変異体は、150 pM未満、より好ましくは100 pM未満の、或る特定の場合にはD-114について本明細書の表14.1に開示される親和性KD、10 pM未満のKDを特徴とする親和性、又は更に検出可能性を下回る親和性を有する。そのような親和性は、好ましくは、結合平衡除外アッセイを使用して測定可能である。
本明細書で使用される「KD」という用語は、Kd対Kaの比（すなわち、Kd/Ka）から得られ、モル濃度（M）として表現される解離定数を指すことが意図される。抗体のKD値は、プラズモン共鳴（BIAcore（商標））、ELISA、及びKINEXA等の当該技術分野で十分に確立された方法を使用して決定され得る。抗体のKDを決定するのに好ましい方法は、表面プラズモン共鳴の使用による方法であり、好ましくは、BIAcore（商標）システム等のバイオセンサーシステムを使用する方法、又はELISAによる方法である。本明細書で使用される「Ka」（又は「K-assoc」）は、特定の抗体－抗原相互作用の会合速度を広く指し、一方で、本明細書で使用される「Kd」（又は「K-diss」）という用語は、特定の抗体－抗原相互作用の解離速度を指す。
一実施形態においては、本発明のABPは、IGSF11のIgC2ドメイン（例えば、ヒト、マウス、及び／又はカニクイザルのIGSF11のIgC2ドメイン）に特異的に結合し、そのようなIgC2ドメインには約200 nM未満又は150 nM未満、例えば約125 nM未満、75 nM未満、又は50 nM未満の（例えば、見掛けの）親和性で、適切には約25 nM未満又は15 nM未満（例えば、約10 nM未満又は5 nM未満）の（例えば、見掛けの）親和性で結合する。本発明のそのようなABPは、典型的には、そのようなIGSF11のIgVドメインに、実質的に、測定可能に、又は検出可能には結合しない。
代替的な実施形態においては、本発明のABPは、IGSF11のIgVドメイン（例えば、ヒト、マウス、及び／又はカニクイザルのIGSF11のIgVドメイン）に特異的に結合し、そのようなIgVドメインには、約500 nM未満、250 nM未満又は150 nM未満、例えば約125 nM未満、75 nM未満、又は50 nM未満の（例えば、見掛けの）親和性で、適切には約25 nM未満又は15 nM未満（例えば、約10 nM未満又は5 nM未満）の（例えば、見掛けの）親和性で結合する。本発明のそのようなABPは、典型的には、そのようなIGSF11のIgC2ドメインに、実質的に、測定可能に、又は検出可能には結合しない。
更に他の実施形態においては、本発明のABPは、IGSF11、又はIGSF11の変異体、又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）への結合について、相互作用タンパク質、例えば内因性IGSF11リガンド又は受容体又はパートナーと競合し得て、ここで、好ましくは、上記相互作用タンパク質の内因性IGSF11リガンド又は受容体は、VSIR又はVSIRの変異体である。例えば、そのような実施形態の幾つかにおいては、本発明のABP（例えば、IGSF11の細胞外ドメイン（複数の場合もある）、例えばIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそのパラログ、オーソログ、若しくは他の変異体（により提示される1つ以上のエピトープ）に結合するもの）は、IGSF11タンパク質又はIGSF11のドメイン又はそれらの変異体への相互作用タンパク質、例えばVSIRタンパク質又はその変異体の結合を、100 nM、50 nM、又は好ましくは20 nM以下、例えば15 nM以下、10 nM以下、5 nM以下、2 nM以下、1 nM以下、500 pM以下、250 pM以下、又は100 pM以下のIC50で阻害することができる（例えば、阻害する）。そのような実施形態の特定のものにおいては、本発明のABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11のドメイン又はそれらの変異体への相互作用タンパク質、例えばVSIRタンパク質又はその変異体の結合を、10 nM以下、例えば5 nM以下、好ましくは2 nM以下のIC50で阻害することができる（例えば、阻害する）。
ABPの例示的な種類、それらの特定／作製／発見、及び改変
一実施形態においては、本発明のABPは、ポリクローナル抗体（混合物）である、又は抗原結合断片は、ポリクローナル抗体（混合物）の断片である。
別の実施形態においては、本発明のABPは、ポリクローナル抗体ではない、又は抗原結合断片は、ポリクローナル抗体の断片ではない。より具体的な実施形態においては、本発明のABPは、抗IGSF11ポリクローナルヒツジIgGではない（又は、R&D Systemsからの抗体番号AF4915ではない）、及び／又は抗IGSF11ポリクローナルウサギIgGではない（又は、biorbytからの抗体番号orb1928ではない、及び／又はNovus Biologicalsからの抗体番号MBP1-59503ではない）。
本発明の全てのABPの代替的な及び好ましい実施形態においては、ABPは抗体又はその抗原結合断片であり、抗体はモノクローナル抗体であり、又は抗原結合断片はモノクローナル抗体の断片である。
本明細書で使用される「モノクローナル抗体」又は「mAb」という用語は、実質的に同一の抗体の集団から、それらのアミノ酸配列に基づいて得られる抗体を指す。モノクローナル抗体は、典型的には非常に特異的である。さらに、典型的には抗原の異なる決定基（例えば、エピトープ）に対する異なる抗体を含む慣用の（ポリクローナル）抗体調製物とは対照的に、各mAbは、典型的には抗原上の単一の決定基に対するものである。それらの特異性に加えて、mAbは、他の免疫グロブリンによって汚染されていない細胞培養（ハイブリドーマ、組換え細胞等）によって合成され得るという点で有利である。本明細書のmAbとしては、例えば、キメラ抗体、ヒト化抗体、若しくはヒト抗体、又は抗体断片が挙げられる。
本発明によるモノクローナル抗体は、当業者に既知の方法によって調製され得る。例えば、マウス、ラット、ヤギ、ラクダ、アルパカ、ラマ、又はウサギを、アジュバントとともに対象となる抗原（又は対象となる抗原をコードする核酸）で免疫化することができる。脾細胞を、血清抗体価を評価するのに実施される試験採血を伴って或る特定の間隔で幾つかの免疫化が施される動物からプールとして収集する。脾細胞を調製して、これを融合実験で直ちに使用する、又は将来的な融合で使用するために液体窒素中に保存する。次いで、融合実験を、Stewart & Fuller, J. Immunol. Methods 1989, 123:45-53の手順に従って実施する。成長中のハイブリッドを含むウェルからの上清を、例えば、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）によってmAb分泌者についてスクリーニングする。ELISA陽性培養物を、限界希釈又は蛍光活性化セルソーティングのいずれかによってクローニングすると、結果的に、典型的には、単一コロニーから樹立されたハイブリドーマが得られる。抗体断片又はサブフラグメントを含む抗体が特定の抗原に結合する能力は、例えば、対象となる抗原を結合パートナーとして使用する当該技術分野で知られる結合アッセイによって決定され得る。
本発明による抗体は、抗原の単離又は合成を避けて、天然のタンパク質を通常の転写後修飾を伴ってin vivoで発現させる遺伝的免疫法によって調製され得る。例えば、裸のプラスミドDNA発現ベクターの流体力学的な尾静脈送達又は四肢静脈送達を使用して、マウス、ラット、及びウサギにおいてin vivoで対象となる抗原を生成し、それにより抗原特異的抗体を誘導することができる（Tanget al, Nature 356:152 (1992)、Tighe et al, Immunol.Today 19:89 (1998)、Bates et al, Biotechniques, 40:199(2006)、Aldevron-Genovac（ドイツ、フライブルク））。これにより、診断目的及び／又は研究目的に特に有用であり得る高力価の抗原特異的抗体の効率的な作製が可能となる。このような遺伝的免疫化には、骨格筋、リンパ節、又は真皮への裸のプラスミドDNAの直接注入、エレクトロポレーション、弾道（遺伝子銃）送達、及びウイルスベクター送達を含む様々な遺伝子送達方法が使用され得る。
更なる好ましい実施形態においては、本発明のABPは、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体であり、又は抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片である。
ヒト抗体をin vitro法により得ることもできる。適切な例としては、限定されるものではないが、ファージディスプレイ（CAT、Morphosys、Dyax、Biosite/Medarex、Xoma、Yumab、Symphogen、Alexion、Affimed）等が挙げられる。ファージディスプレイにおいては、単一のFab抗体断片又はFv抗体断片をコードするポリヌクレオチドがファージ粒子の表面上に発現される（例えば、Hoogenboom et al.,J. Mol. Biol., 227:381 (1991)、Marks et al., J Mol Biol222:581 (1991)、米国特許第5,885,793号を参照）。ファージを「スクリーニング」して、標的に対して親和性を有する抗体断片を特定する。したがって、或る特定のそのような方法は、繊維状バクテリオファージの表面上での抗体断片レパートリーの提示に続いて、標的へのそれらの結合によるファージの選択によって、免疫選択を模倣する。或る特定のそのような手順において、高親和性の機能的中和抗体断片が単離される。したがって、ヒト抗体遺伝子の完全なレパートリーは、末梢血リンパ球から天然に再編成されたヒトV遺伝子をクローニングすることによって（例えば、Mullinax et al.,Proc Natl Acad Sci (USA), 87:8095-8099 (1990)を参照）、又はヒト抗体配列に関する完全合成若しくは半合成のファージディスプレイライブラリーを作製することによって（Knappik et al2000; J Mol Biol 296:57、de Kruifet al, 1995; J Mol Biol 248:97を参照）作り出され得る。
代替的には、本明細書に記載される抗体は、XenoMouse（商標）技術を利用することにより調製され得る。そのようなマウスは、ヒト免疫グロブリン分子及び抗体を産生することができ、マウス免疫グロブリン分子及び抗体の産生が不足している。特に、マウス及び抗体の遺伝子導入生産の好ましい実施形態は、1996年12月3日に出願された米国特許出願公開第08/759,620号、及び1998年6月11日に公開された国際公開第98/24893号、及び2000年12月21日に公開された国際公開第00/76310号に開示されている。Mendez et al., NatureGenetics, 15:146-156 (1997)も参照のこと。このような技術の使用によって、様々な抗原に対する完全ヒトモノクローナル抗体が生産されている。本質的に、XenoMouse（商標）系統のマウスを対象となる抗原、例えばIGSF11（VSIG3）で免疫化し、リンパ関連細胞（例えば、B細胞）を過免疫マウスから回収し、回収されたリンパ球を骨髄型細胞系統と融合させて不死ハイブリドーマ細胞系統を作製する。これらのハイブリドーマ細胞系統をスクリーニングして選択して、対象となる抗原に特異的な抗体を産生するハイブリドーマ細胞系統を特定する。他の「ヒト化」マウスも市販されている：例えば、MedarexのHuMabマウス、KymabのKymouse、RegeneronのVelocimmuneマウス、KirinのTCマウス、TrianniのTrianniマウス、OmniAbのOmniMouse、Harbour AntibodiesのH2L2マウス、MerusのMeMoマウス。「ヒト化」された他の種も入手可能である：ラット：OmniAbのOmniRat、OMTのUniRat、ニワトリ：OmniAbのOmniChicken。
本発明による「ヒト化抗体」という用語は、非ヒト免疫グロブリンから誘導される最小の配列（しかしながら、典型的には、依然として少なくとも一部）を含む免疫グロブリン鎖又はその断片（例えば、Fab、Fab'、F（ab'）2、Fv、又は抗体の他の抗原結合部分配列）を指す。殆どは、ヒト化抗体は、レシピエント抗体のCDR残基が所望の特異性、親和性、及び容量を有するマウス、ラット、又はウサギ等の非ヒト種の免疫グロブリン（ドナー抗体）由来のCDR残基で置き換えられているヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。したがって、上記抗体又はその断片のフレームワーク配列の少なくとも一部は、ヒトコンセンサスフレームワーク配列であり得る。場合によっては、特異性又は親和性を高めるのに、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク残基を対応する非ヒト残基で置き換える必要がある。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体にも、導入されるCDR又はフレームワーク配列にも見られない残基を含むことができる。これらの改変を行うことで、抗体の性能が更に向上し、最大化される。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも1つ、典型的には少なくとも2つの可変ドメインの実質的に全てを含み、ここで、CDR領域の全て又は実質的に全てが非ヒト免疫グロブリンの領域に相当し、フレームワーク領域の全て又は実質的に全てがヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の領域である。ヒト化抗体は、最適にはまた、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部、典型的にはヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部を含み、その（例えば、ヒト）免疫グロブリン定常領域を（例えば、突然変異又は糖鎖工学によって）改変することで、そのような領域の1つ以上の特性を最適化し、及び／又は（例えば、治療用）抗体の機能を改善し、例えばFcエフェクター機能を増加若しくは低下させ、又は血清半減期を増加させることができる。例示的なそのようなFc改変（例えば、Fc操作又はFc増強）は、本明細書の別の箇所に記載されている。
本発明による「キメラ抗体」という用語は、軽鎖遺伝子及び／又は重鎖遺伝子が、典型的には遺伝子工学によって、異なる種、例えばマウス及びヒト等の対応する配列と同一又は相同である免疫グロブリンの可変領域及び定常領域から構築された抗体を指す。代替的には、可変領域遺伝子は特定の抗体クラス又はサブクラスに由来し、一方で、残りの鎖は同じ又は異なる種の別の抗体クラス又はサブクラスに由来する。そのような抗体の断片も含まれる。例えば、典型的な治療用キメラ抗体は、マウス抗体由来の可変ドメイン又は抗原結合ドメインと、ヒト抗体由来の定常ドメイン又はエフェクタードメインとから構成されるハイブリッドタンパク質であるが、他の哺乳動物種を使用することもできる。
そのような実施形態の特定のものにおいては、本発明のABPは、抗体の抗原結合ドメインを含み、ここで、抗原結合ドメインは、ヒト抗体のものである。好ましくは、ABPは、抗体の抗原結合ドメイン又はその抗原結合断片を含み、これはヒト抗原結合ドメインであり、（ii）抗体はモノクローナル抗体であり、又は抗原結合断片はモノクローナル抗体の断片であり、（iii）抗体はヒト抗体若しくはヒト化抗体であり、又は抗原結合断片はヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片である。
ヒト抗体の軽鎖は一般にκ軽鎖及びλ軽鎖として分類され、これらのそれぞれは1つの可変領域及び1つの定常ドメインを含む。重鎖は、典型的には、μ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖、又はε鎖として分類され、これらはそれぞれIgM、IgD、IgG、IgA、及びIgEとして抗体のアイソタイプを定義する。ヒトIgGは、限定されるものではないが、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4を含む幾つかのサブタイプを有する。ヒトIgMサブタイプとしては、IgM及びIgM2が挙げられる。ヒトIgAサブタイプとしては、IgA1及びIgA2が挙げられる。ヒトにおいては、IgAアイソタイプ及びIgDアイソタイプは、4本の重鎖及び4本の軽鎖を含み、IgGアイソタイプ及びIgEアイソタイプは、2本の重鎖及び2本の軽鎖を含み、IgMアイソタイプは、10本又は12本の重鎖及び10本又は12本の軽鎖を含む。本発明による抗体は、IgG免疫グロブリン、IgE免疫グロブリン、IgD免疫グロブリン、IgA免疫グロブリン、又はIgM免疫グロブリンであり得る。
幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、IgG抗体又はその断片である。幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、IgE抗体又はその断片である。幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、IgD抗体又はその断片である。幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、IgA抗体又はその断片である。幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、IgM抗体又はその断片である。好ましくは、本発明のABPは、IgG免疫グロブリン若しくはその断片、例えばヒトIgG免疫グロブリン、ヒト由来IgG免疫グロブリン、又はウサギ由来IgG若しくはラット由来IgG、及び／又はIgG2免疫グロブリン、又はそれらの断片であり、それらを含み、又はそれらから誘導される。本発明のABPがラット由来IgGであり、それを含み、又はそれから誘導される場合に、好ましくは、ABPは、ラットIgG2a免疫グロブリン又はIgG2b免疫グロブリンであり、それらを含み、又はそれらから誘導される。本発明のABPがヒト由来IgGであり、それを含み、又はそれから誘導される場合に、より好ましくは、本発明のABPは、ヒトIgG1、ヒトIgG2、又はヒトIgG4であり、それらを含み、又はそれらから誘導され、最も好ましくは、本発明のABPは、ヒトIgG1又はヒトIgG2であり、それらを含み、又はそられから誘導される。
したがって、本発明の特定の実施形態においては、ABPは、IgG免疫グロブリン、IgE免疫グロブリン、IgD免疫グロブリン、IgA免疫グロブリン、又はIgM免疫グロブリン、好ましくはIgG免疫グロブリンである抗体である。
本発明のABPは、免疫グロブリン定常領域の少なくとも一部（典型的には、ヒト免疫グロブリンの定常領域の少なくとも一部）を含む場合に、（例えば、糖鎖工学又は突然変異によって）改変されて、そのような領域の1つ以上の特性が最適化され、及び／又は（例えば、治療用）抗体の機能が改善され、例えばFcエフェクター機能が増加若しくは低下し、又は血清半減期が増加したそのような（例えば、ヒト）免疫グロブリン定常領域を有し得る。
本発明のABP、特に本発明の方法において有用なABPとしては、IGSF11発現細胞の抗体依存性細胞傷害（ADCC）を誘導する抗体が挙げられる。抗IGSF11抗体のADCCは、低いレベルのフコースを有する又はフコースを欠いた抗体を使用することにより改善され得る。フコースを欠く抗体は、特に低用量の抗体で、ADCC（抗体依存性細胞傷害）活性の増強と相関している（Shields et al., 2002, J. Biol. Chem.277:26733-26740、Shinkawa et al.,2003, J. Biol. Chem. 278:3466）。
フコース不含の抗体又はフコースレベルが低下した抗体を作製する方法としては、ラット骨髄腫YB2/0細胞（ATCC CRL 1662）における成長が挙げられる。YB2/0細胞は、ポリペプチドのフコシル化に必要な酵素（α1,6-フコシルトランスフェラーゼ）をコードする低いレベルのFUT8のmRNAを発現する。
代替的には、そのような抗体の発現の間に、糖鎖の修飾に関連する酵素に対する阻害因子を使用することができ、これには、N-グリコシド結合型糖鎖の前駆体であるコアオリゴ糖の形成の第1工程であるGlcNAc-P-P-Dolの形成を選択的に阻害するツニカマイシン、グリコシダーゼIの阻害因子であるカスタノスペルミン及びW-メチル-1-デオキシノジリマイシン、マンノシダーゼIの阻害因子であるキフネンシン、グリコシダーゼIIの阻害因子であるブロモコンズリトール、マンノシダーゼIの阻害因子である1-デオキシノジリマイシン及び1,4-ジオキシ-1,4-イミノ-D-マンニトール、マンノシダーゼIIの阻害因子であるスワインソニン等が含まれる。グリコシルトランスフェラーゼに特異的な阻害因子の例としては、N-アセチルグルコサミントランスフェラーゼV（GnTV）等に対する基質のデオキシ誘導体が挙げられる。また、1-デオキシノジリマイシンは複合型糖鎖の合成を阻害し、高マンノース型糖鎖とハイブリッド型糖鎖との比率を高めることも知られている（Glycobiology series 2 -Destiny of Sugar Chain in Cell、Katsutaka Nagai、Senichiro Hakomori、及びAkira Kobataによる編集，1993年）。
これらのデータに基づいて、幾つかの細胞系統を、フコースを含まない又は低いレベルのフコースを含む抗体を産生するように遺伝子操作することで（Mori et al, 2004、Yamane-Ohnukiet al., 2004）、IgGのグリコシル化パターンを操作して、様々な病理において使用され得るFc-γ-R結合の特定のプロファイルを示す治療用モノクローナル抗体を選択した。
Umanaら及びDavisらにより、漸増量のバイセクト型の複合オリゴ糖（バイセクト型N-アセチルグルコサミン、GlcNAC）を含むように操作されたIgG1抗体がその親の対応物と比較して強力なADCCを惹起することを可能にすることが示された（Umana et al., 1999、Davies et al., 2001）。第二に、ヒトIgG1のN結合型オリゴ糖がフコースを欠くことで、FCGRIII結合及びADCCが改善されることが示されている。
GLYCART BIOTECHNOLOGY AG（スイス、チューリッヒ）により、チャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞系統におけるバイセクト型のGlcNac残基のN結合型オリゴ糖への付加を触媒するN-アセチル-グルコサミニルトランスフェラーゼIII（GnTIII）が表され、産生されたIgG1抗体のより大きなADCCが示された（国際公開第99/54342号、国際公開第03/011878号、国際公開第2005/044859号）。
国際公開第2007/0166306号は、（i）抗CD19抗体についてのcDNA及び（ii）GnTIII酵素についてのcDNAでトランスフェクションされた哺乳動物ヒト293T胎児腎臓細胞において産生される60%のN-アセチルグルコサミンのバイセクト型オリゴ糖及び10%の非フコシル化N-アセチルグルコサミンのバイセクト型オリゴ糖を含む抗CD19抗体の改変に関する。
YB2/0細胞（Shinkawa et al.,2003、Siberil et al., 2006）又はCHO-Lec13（Shields et al., 2002）において産生された、野生型CHO細胞において産生された同じIgG1と比較して低フコース含有量を示した又はフコースが欠如した組換えヒトIgG1は、細胞傷害性を惹起する能力の増強を示した。対照的に、ガラクトースとADCCとの間の相関は見られず、バイセクト型GlcNACの含有量はADCCにわずかな影響しか与えなかった（Shinkawa et al., 2003）。
抗体のFc部分からフコースを除去又は置換することにより、協和発酵工業株式会社（日本、東京）はFc結合を増強し、ADCCを改善し、こうしてモノクローナル抗体の有効性を改善した（米国特許第6,946,292号）。低フコシル化されたIgGのこの改善されたFc-γ-RIIIA依存性エフェクター機能は、Fc-γ-RIIIアレル形とは無関係であることが示された（Niwa et al., 2005）。さらに、効率的なADCCを誘導するのに必要とされる抗原密度は、IgGが低いフコース含有量を有する場合に、高度にフコシル化されたIgGと比較して低いことが最近分かった（Niwa et al., 2005）。
Laboratoire Francais du Fractionnementet des Biotechnologies（LFB）（フランス）により、高いADCCを有する抗体を得るには、モノクローナル抗体のオリゴ糖のFuc/Gal比が0.6以下であるべきであることが示された（仏国特許第2861080号）。
Cardarelli et al., 2019は、α-1,6-フコシルトランスフェラーゼをコードするFUT8遺伝子を欠損したMs-704PF CHO細胞において抗CD19抗体を生産している。この論文での抗体の非フコシル化では、酵素欠損細胞系統の操作が必要とされる。この論文ではアミノ酸突然変異は考慮されていない。
Herbstらにより、フコシルトランスフェラーゼ欠損生産者であるCHO細胞系統において発現されるヒト化IgG1モノクローナル抗体MEDI-551が作製された。この論文ではアミノ酸突然変異は考慮されていない（Herbstet al., 2010）。Siberilらは、ラット骨髄腫YB2/0細胞系統を使用して、低いフコース含有量を有する抗RhDモノクローナル抗体を製造した。野生型CHOにおいて産生されたモノクローナル抗体は高いフコース含有量（81%）を示したが、YB2/0細胞で産生された同じモノクローナル抗体はより低いフコース含有量（32%）を示した。この論文ではアミノ酸突然変異が考慮されている（Siberil et al., 2006）。
したがって、本発明のABPを調製することができ、及び／又は本発明のABPは、上記のそのような糖鎖工学（例えば、脱フコシル化）アプローチ／抗体の特質の1つ以上を有し得る。
本発明のABPについてのADDC活性を増加させる代替的な方法としては、そのようなABPのFc部分における突然変異、特にFc-γ-R受容体についての抗体親和性を増加させる突然変異が挙げられる。
したがって、上記の本発明のABPのいずれかを、様々な抗体アイソタイプ又は突然変異アイソタイプを用いて生成して、様々なFc-γ受容体への結合の程度を制御することができる。Fc領域を欠く抗体（例えば、Fab断片）は、様々なFc-γ受容体への結合を欠いている。アイソタイプの選択も様々なFc-γ受容体への結合に影響を及ぼす。3つの異なるFc-γ受容体、Fc-γ-RI、Fc-γ-RII、及びFc-γ-RIIIについての様々なヒトIgGアイソタイプのそれぞれの親和性は決定されている（Ravetch & Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9, 457(1991)を参照）。Fc-γ-RIは単量体形でIgGに結合する高親和性受容体であり、後者の2つは多量体形でのみIgGに結合する低親和性受容体である。一般に、IgG1及びIgG3の両方とも3つの全ての受容体に対して大きな結合活性を有し、IgG4はFc-γ-RIに対して大きな結合活性を有し、IgG2はIIaLRと呼ばれる1種類のFc-γ-RIIに対してのみ大きな結合活性を有する（Parren et al., J.Immunol. 148, 695 (1992)を参照）。したがって、ヒトアイソタイプIgG1は通常、Fc-γ受容体に対するより強い結合について選択され、IgG2又はIgG4は通常、より弱い結合について選択される。
Fc-γ-R結合の増加とFcの突然変異との間の相関は、標的化細胞傷害性の細胞ベースのアッセイを使用して裏付けられた（Shields et al.,2001, J. Biol. Chem. 276:6591-6604、Presta et al.,2002, Biochem Soc. Trans. 30:487-490）。特定のFc領域の突然変異を介してADCC活性を増加させる方法には、234、235、239、240、241、243、244、245、247、262、263、264、265、266、267、269、296、297、298、299、313、325、327、328、329、330、及び332からなる群から選択される位置に少なくとも1つのアミノ酸置換を含むFc変異体が含まれ、ここで、Fc領域における残基の番号付けはKabatのようなEUインデックスの番号付けである（Kabat et al., Sequences of Proteinsof Immunological Interest（アメリカ国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ、1987年））。
或る特定の実施形態においては、上記Fc変異体は、L234D、L234E、L234N、L234Q、L234T、L234H、L234Y、L234I、L234V、L234F、L235D、L235S、L235N、L235Q、L235T、L235H、L235Y、L235I、L235V、L235F、S239D、S239E、S239N、S239Q、S239F、S239T、S239H、S239Y、V240I、V240A、V240T、V240M、F241W、F241L、F241Y、F241E、F241R、F243W、F243L、F243Y、F243R、F243Q、P244H、P245A、P247V、P247G、V262I、V262A、V262T、V262E、V263I、V263A、V263T、V263M、V264L、V264I、V264W、V264T、V264R、V264F、V264M、V264Y、V264E、D265G、D265N、D265Q、D265Y、D265F、D265V、D265I、D265L、D265H、D265T、V266I、V266A、V266T、V266M、S267Q、S267L、E269H、E269Y、E269F、E269R、Y296E、Y296Q、Y296D、Y296N、Y296S、Y296T、Y296L、Y296I、Y296H、N297S、N297D、N297E、A298H、T299I、T299L、T299A、T299S、T299V、T299H、T299F、T299E、W313F、N325Q、N325L、N325I、N325D、N325E、N325A、N325T、N325V、N325H、A327N、A327L、L328M、L328D、L328E、L328N、L328Q、L328F、L328I、L328V、L328T、L328H、L328A、P329F、A330L、A330Y、A330V、A330I、A330F、A330R、A330H、I332D、I332E、I332N、I332Q、I332T、I332H、I332Y、及びI332Aからなる群から選択される少なくとも1つの置換を含み、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、KabatのようなEUインデックスの番号付けである。
Fc変異体はまた、V264L、V264I、F241W、F241L、F243W、F243L、F241L/F243L/V262I/V264I、F241W/F243W、F241W/F243W/V262A/V264A、F241L/V262I、F243L/V264I、F243L/V262I/V264W、F241Y/F243Y/V262T/V264T、F241E/F243R/V262E/V264R、F241E/F243Q/V262T/V264E、F241R/F243Q/V262T/V264R、F241E/F243Y/V262T/V264R、L328M、L328E、L328F、I332E、L3238M/I332E、P244H、P245A、P247V、W313F、P244H/P245A/P247V、P247G、V264I/I332E、F241E/F243R/V262E/V264R/I332E、F241E/F243Q/V262T/264E/I332E、F241R/F243Q/V262T/V264R/I332E、F241E/F243Y/V262T/V264R/I332E、S298A/I332E、S239E/I332E、S239Q/I332E、S239E、D265G、D265N、S239E/D265G、S239E/D265N、S239E/D265Q、Y296E、Y296Q、T299I、A327N、S267Q/A327S、S267L7A327S、A327L、P329F、A330L、A330Y、I332D、N297S、N297D、N297S/I332E、N297D/I332E、N297E/I332E、D265Y/N297D/I332E、D265Y/N297D/T299L/I332E、D265F/N297E/I332E、L328I/I332E、L328Q/I332E、I332N、I332Q、V264T、V264F、V240I、V263I、V266I、T299A、T299S、T299V、N325Q、N325L、N325I、S239D、S239N、S239F、S239D/I332D、S239D/I332E、S239D/I332N、S239D/I332Q、S239E/I332D、S239E/I332N、S239E/I332Q、S239N/I332D、S239N/I332E、S239N/I332N、S239N/I332Q、S239Q/I332D、S239Q/I332N、S239Q/I332Q、Y296D、Y296N、F241Y/F243Y/V262T/V264T/N297D/I332E、A330Y/I332E、V264I/A330Y/I332E、A330L/I332E、V264I/A330L/I332E、L234D、L234E、L234N、L234Q、L234T、L234H、L234Y、L234I、L234V、L234F、L235D、L235S、L235N、L235Q、L23ST、L235H、L235Y、L235I、L235V、L235F、S239T、S239H、S239Y、V240A、V240T、V240M、V263A、V263T、V263M、V264M、V264Y、V266A、V266T、V266M、E269H、E269Y、E269F、E269R、Y296S、Y296T、Y296L、Y296I、A298H、T299H、A330V、A330I、A330F、A330R、A330H、N325D、N325E、N325A、N325T、N325V、N325H、L328D/I332E、L328E/I332E、L328N/I332E、L328Q/I332E、L328V/I332E、L328T/I332E、L328H/I332E、L328I/I332E、L328A、I332T、I332H、I332Y、I332A、S239E/V264I/I332E、S239Q/V264I/I332E、S239E/V264I/A330Y/I332E、S239E/V264I/S298A/A330Y/I332E、S239D/N297D/I332E、S239E/N297D/I332E、S239D/D265V/N297D/I332E、S239D/D265I/N297D/I332E、S239D/D265L/N297D/I332E、S239D/D265F/N297D/I332E、S239D/D265Y/N297D/I332E、S239D/D265H/N297D/I332E、S239D/D26ST/N297D/I332E、V264E/N297D/I332E、Y296D/N297D/I332E、Y296E/N297D/I332E、Y296N/N297D/I332E、Y296Q/N297D/I332E、Y296H/N297D/I332E、Y296T/N297D/I332E、N297D/T299V/I332E、N297D/T299I/I332E、N297D/T299L/I332E、N297D/T299F/I332E、N297D/T299H/I332E、N297D/T299E/I332E、N297D/A330Y/I332E、N297D/S298A/A330Y/I332E、S239D/A330Y/I332E、S239N/A330Y/I332E、S239D/A330L/I332E、S239N/A330L7I332E、V264I/S298A/I332E、S239D/S298A/I332E、S239N/S298A/I332E、S239D/V264I/I332E、S239D/V264I/S298A/I332E、及びS239D/264I/A330L/I332Eからなる群から選択され得て、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、KabatのようなEUインデックスの番号付けである。国際公開第2004/029207号（引用することにより本明細書の一部をなす）も参照のこと。
特定の実施形態においては、ヒンジ連結領域における部位上、それに隣接した、又はそれに近接した突然変異（例えば、残基234、残基235、残基236、及び／又は残基237の別の残基による置換）を全てのアイソタイプにおいて行うことで、Fc-γ受容体、特にFc-γ-RI受容体についての親和性を低下させることができる（例えば、米国特許第6624821号を参照）。任意に、位置234、位置236、及び／又は位置237がアラニンで置換され、位置235がグルタミン酸で置換される（例えば、米国特許第5624821号を参照）。位置236は、ヒトIgG2アイソタイプでは欠如している。ヒトIgG2に関する位置234、位置235、及び位置237についてのアミノ酸の例示的なセグメントは、Ala Ala Gly、ValAla Ala、Ala Ala Ala、ValGlu Ala、及びAla Glu Alaである。突然変異体の好ましい組合せは、ヒトアイソタイプIgG1に関しては、L234A、L235E、及びG237Aであり、又はL234A、L235A、及びG237Aである。本発明の特に好ましいABPは、ヒトアイソタイプIgG1及びFc領域のこれらの3つの突然変異の1つを有する抗体である。Fc-γ受容体への結合を減少させる他の置換は、E233P突然変異（特に、マウスIgG1において）及びD265A（特に、マウスIgG2aにおいて）である。Fc結合及び／又はC1q結合を低下させる突然変異及び突然変異の組合せの他の例は、E318A/K320A/R322A（特に、マウスIgG1において）、L235A/E318A/K320A/K322A（特に、マウスIgG2aにおいて）である。同様に、ヒトIgG4における残基241（Ser）を、例えばプロリンで置換して、Fc結合を破壊することができる。
定常領域に追加の突然変異を行うことで、エフェクター活性を調節することができる。例えば、IgG1定常領域又はIgG2定常領域にA330S、P331S、又はその両方の突然変異を行うことができる。IgG4の場合は、E233P、F234V、及びL235Aの突然変異を行い、G236を欠失させるか、又はそれらの任意の組合せで行うことができる。IgG4は、以下の突然変異S228P及びL235Eの一方又は両方を有することもできる。破壊された定常領域配列を使用してエフェクター機能を調節することは、例えば、国際公開第2006/118959号及び国際公開第2006/036291号に更に記載されている。
ヒトIgGの定常領域に追加の突然変異を行うことで、エフェクター活性を調節することができる（例えば、国際公開第2006/03291号を参照）。これらの突然変異としては、ヒトIgG1への以下の置換：（i）A327G、A330S、P331S、（ii）E233P、L234V、L235A、G236の欠失、（iii）E233P、L234V、L235A、（iv）E233P、L234V、L235A、G236の欠失、A327G、A330S、P331S、及び（v）E233P、L234V、L235A、A327G、A330S、P331S、又は特に（例えば、ヒトIgG1への）（vi）L234A、L235E、G237A、A330S、及びP331Sが挙げられ、ここで、Fc領域における残基の番号付けは、KabatのようなEUインデックスの番号付けである。国際公開第2004/029207号（引用することにより本明細書の一部をなす）も参照のこと。
Fc-γ-Rについての抗体の親和性を、重鎖定常領域の或る特定の残基を突然変異させることによって変化させることができる。例えば、ヒトIgG1のグリコシル化部位の破壊は、抗体のFc-γ-R結合、したがってそのエフェクター機能を低下させることができる（例えば、国際公開第2006/036291号を参照）。トリペプチド配列NXS及びNXT（Xはプロリン以外の任意のアミノ酸）は、N残基のグリコシル化についての酵素認識部位である。特にIgGのCH2領域におけるトリペプチドアミノ酸のいずれかの破壊は、その部位でのグリコシル化を妨げる。例えば、ヒトIgG1のN297の突然変異はグリコシル化を妨げ、抗体へのFc-γ-R結合を低下させる。
ADCC及びCDCの活性化はしばしば治療用抗体にとって望ましいが、エフェクター機能を活性化することができない本発明のABPが優先的であるという状況がある（例えば、作動性調節因子である本発明のABP）。これらの目的のためにIgG4が一般的に使用されてきたが、このサブクラスがFabアーム交換を受ける特有の能力により、近年は支持を失い、ここで、残留ADCC活性と同様に、重鎖はin vivoにてIgG4間で交換され得る。したがって、Fc操作アプローチを使用して、FcドメインとFc-γ受容体及びC1qとの主要な相互作用部位を決定した後に、これらの位置を、例えば本発明のABPのFcにおいて突然変異させて、結合を低下させ又は無効にすることもできる。アラニンスキャニングにより、Duncan及びWinter（1998年；Nature 332:738）は、Fcドメインのヒンジ及び上部CH2に及ぶ領域へのC1qの結合部位を初めて単離した。Genmabの研究者らにより、突然変異体K322A、L234A、及びL235Aが特定され、これらは組合せにおいて、Fc-γ-R及びC1q結合をほぼ完全に無効にするのに十分である（Hezareh et al,2001; J Virol 75:12161）。同様に、MedImmuneにより、後に、非常に類似した効果を有する一連の3つの突然変異L234F/L235E/P331S（TMと称される）が特定された（Oganesyan et al, 2008; Acta Crystallog raphica 64:700）。代替的なアプローチは、最適なFcR相互作用に必要であることが知られているFcドメインのアスパラギン297のグリコシル化の修飾である。Fc-γRへの結合の損失は、N297点突然変異（Taoet al, 1989; J Immunol 143:2595）、酵素により脱グリコシル化されたFcドメイン（Mimura et al, 2001; J Biol Chem 276:45539）、グリコシル化阻害因子の存在下での組換え発現された抗体（Walker et al, 1989; Biochem J 259:347）、及び細菌におけるFcドメインの発現（Mazor et al 2007; Nat Biotechnol 25:563）において観察された。したがって、本発明はまた、そのような技術又は突然変異を使用してエフェクター機能を低下させるABPの実施形態を含む。
IgGは、FcRn媒介性の再循環のため（例えば、ヒト）血清中に天然に長期間持続することから、およそ21日の典型的な半減期が与えられる。これにも関わらず、FcドメインとFcRnとのpH依存性相互作用を操作して、pH7.4での最小限の結合を維持しながら、pH6.0での親和性を高める多くの努力がなされてきた。PDL BioPharmaの研究者らにより、突然変異T250Q/M428Lが特定され、それによりアカゲザルにおいてIgG半減期のおよそ2倍の増加がもたらされ（Hinto et al, 2004;J Biol Chem 279:6213）、MedImmuneの研究者らにより、突然変異M252Y/S254T/T256E（YTEと称される）が特定され、それによりアカゲザルにおいてIgG半減期のおよそ4倍の増加がもたらされた（Dall'Acqua, et al2006; J Biol Chem 281 :23514）。M252Y/S254T/T256E突然変異と点突然変異H433K/N434Fとの組合せは同様の効果をもたらす（Vaccaro et al.,2005, Nat Biotechnol. Oct;23(10):1283-8）。本発明のABPはPEG化されている場合もある。PEG化、つまり合成ポリマーのポリエチレングリコール（PEG）との化学的結合は、これまでに約10種の臨床的に承認されたタンパク質及びペプチド薬を用いた、長時間の作用を発揮する生物製剤の開発に受け入れられた技術として浮上している（Jevsevar et al.,2010; Biotechnol J 5:113）。本発明のABPはまた、薬学的に活性なタンパク質の血漿半減期を延長するPEG化の生物学的代替物であるPAS化に供され得る（Schlapschy et al, 2013; Protein Eng Des Sel 26:489; XL-protein GmbH、ドイツ）。同様に、AmunixのXTEN半減期延長技術は、PEG化に代わる生物学的代替物を提供する（Schellenberger, 2009,Nat Biotechnol.;27(12):1186-90. doi:10.1038/nbt.l588）。したがって、本発明はまた、そのような技術又は突然変異を使用して、特にヒト血清中での血清半減期が延長されたABPの実施形態を含む。
抗体断片としては、軽鎖の隣接する定常領域及び重鎖の第1の定常ドメイン（CH1）によって一緒に保持された、重鎖及び軽鎖のそれぞれの1つの定常ドメイン及び1つの可変ドメインから構成される「Fab断片」が挙げられる。これらは、例えばパパインによるプロテアーゼ消化によって慣用の抗体から形成され得るが、同様のFab断片は遺伝子操作によっても生産され得る。Fab断片としては、Fab'、Fab、及び「Fab-SH」（少なくとも1つの遊離のスルフヒドリル基を含むFab断片である）が挙げられる。
Fab'断片は、抗体ヒンジ領域からの1つ以上のシステインを含む重鎖の第1の定常ドメインのカルボキシ末端に追加の残基を含むという点で、Fab断片とは異なる。Fab'断片としては、「Fab'-SH」（少なくとも1つの遊離のスルフヒドリル基を含むFab'断片である）が挙げられる。
さらに、抗体フラグメントとしては、CH1ドメインとCH2ドメインとの間の定常領域（「ヒンジ領域」）の一部を含む2本の軽鎖及び2本の重鎖を含むため、2本の重鎖間に鎖間ジスルフィド結合が形成されるF（ab'）2断片が挙げられる。したがって、F（ab'）2断片は2つのFab'断片から構成され、これらは2本の重鎖間のジスルフィド結合によって一緒に保持されている。F（ab'）2断片は、ヒンジ領域の下で、例えばペプシンにより切断する酵素を用いたタンパク質分解切断によって、又は遺伝子操作によって慣用の抗体から調製され得る。
「Fv領域」は、重鎖及び軽鎖の両方からの可変領域を含むが、定常領域を欠いている。「一本鎖抗体」又は「scFv」は、重鎖可変領域及び軽鎖可変領域が柔軟なリンカーによって接続されて、単一のポリペプチド鎖を形成し、これが抗原結合領域を形成するFv分子である。
「Fc領域」は、抗体のCH2ドメイン及びCH3ドメインを含む2本の重鎖断片を含む。2つの重鎖断片は、2つ以上のジスルフィド結合によって、かつCH3ドメインの疎水性相互作用によって一緒に保持されている。
したがって、幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、Fab'、Fab、Fab'-SH、Fab-SH、Fv、scFv、及びF（ab'）2からなるリストから選択される抗体断片である。
抗体断片等の免疫グロブリンの断片であるABPのこれらの実施形態において、好ましいのは、IGSF11の細胞外ドメイン（複数の場合もある）（例えば、それにより提示されるエピトープ）又はそのパラログ、オーソログ若しくは他の変異体、例えば本明細書に記載されるあらゆるエピトープ又は他の結合形質等に結合することができる断片であり、より好ましくは、上記断片は、IGSF11又はIGSF11のパラログ、オーソログ若しくは他の変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子（例えば、阻害因子又はアンタゴニスト）である。
好ましい実施形態においては、本発明のABPは、抗体又はその断片のフレームワーク配列の少なくとも一部がヒトコンセンサスフレームワーク配列であり、例えば、ヒト生殖細胞系列にコードされたフレームワーク配列を含む抗体である。
幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、抗体依存性細胞傷害（ADCC）を増加させるように改変又は操作される。当業者によって目下理解されるように、本発明のそのようなABPは、CTLのような免疫細胞に対する細胞抵抗性に関連する疾患又は障害（例えば、IGSF11陽性癌）の治療において特定の有用性を有する。それというのも、ADCCメカニズム（特定の抗体が膜表面抗原に結合された標的細胞を免疫系のエフェクター細胞が積極的に溶解する細胞媒介性免疫防御）がCTLのような免疫細胞に対して抵抗性を有する細胞に関して強化され、したがって、免疫系のエフェクター細胞によるそのような細胞の付着及び／又はその溶解の増加につながるからである。
本明細書で使用される場合に、「治療」は、疾患、障害、若しくは病態の症状を軽減すること、疾患、障害、若しくは病態の進行を阻止すること、疾患、障害、若しくは病態の退行を引き起こすこと、及び／又は疾患、障害、若しくは病態を治癒することを含む、疾患、障害、又は病態の処置と同義である。
ADCCを増加させるように本発明のABPを改変又は操作する様々な技術が知られており（Satoh et al, 2006;Expert Opin Biol Ther6:1161、国際公開第2009/135181号）、したがって、そのような実施形態としては、本発明のABPが脱フコシル化され得る実施形態（GlycArt Biotechnology）、例えば、内因性FUT8遺伝子がノックアウトされたCHO細胞で抗体が産生される実施形態、又はABPが「糖操作抗体（Sugar-Engineered Antibody）」（Seattle Genetics）であり得る実施形態、例えばフコース類似体を抗体発現CHO細胞に加えて、フコシル化の大幅な減少をもたらす実施形態が挙げられる。本発明のABPに適用され得る他の脱フコシル化アプローチは、本明細書の別の箇所に記載されている。
ADCCを増加させるように本発明のABPを改変又は操作する他の技術としては、特にヒトFcの残基234、残基235、残基236、及び／又は残基237、及び／又は残基330、残基331の1つ以上がそのように突然変異される、ABPのFc部分における突然変異（例えば、本明細書の別の箇所でより詳細に記載される）が挙げられ、ここで、Fc領域における残基のそのような番号付けは、KabatのようなEUインデックスの番号付けである（Kabat et al., Sequences of Proteinsof Immunological Interest（アメリカ国立衛生研究所、メリーランド州ベセスダ、1987年））。
したがって、或る特定の実施形態においては、本発明のABPは、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ADCC）を増加させるように改変又は操作され、ここで、好ましくは、上記ABPは脱フコシル化され、及び／又は上記ABPのFcは突然変異される。代替的な実施形態においては、本発明のABPは、ADCCを低下させるように改変又は操作される（例えば、以下の残基変化：L234A、L235E、G237A、A330S、及び／又はP331Sの1つ以上を使用してFcが突然変異される）。
他の或る特定の実施形態においては、本発明のABPは、特にヒト血清における血清半減期を延長するように改変される。例えば、本発明のABPはPEG化及び／又はPAS化され得る、又はT250Q/M428L改変、H433K/N434F/Y436改変、若しくはM252Y/S254T/T256E/H433K/N434F改変を伴うFc領域を有する。
或る特定の実施形態においては、本発明のABPは、（a）IGSF11若しくはIGSF11の変異体の細胞外ドメインにより提示される1つ以上のエピトープに結合する、又は（b）IGSF11若しくはIGSF11の変異体の細胞外ドメインにより提示される2つ以上のエピトープに結合する。好ましくは、上記エピトープの1つ以上は、配列番号371のアミノ酸残基23とアミノ酸残基241との間（ヒトIGSF11タンパク質のECD）に、例えば配列番号371のアミノ酸残基23とアミノ酸残基136との間（ヒトIGSF11タンパク質のIg様V型ドメイン）に提示される。
本発明のABPは、単一特異性（すなわち、1つの抗原のみに結合する抗原結合ドメイン（複数の場合もある）を有する）であり得る、又は多重特異性（すなわち、異なる抗原に結合する2つ以上の異なる抗原結合ドメインを有する）であり得る。例えば、「二重特異性」、「デュアル特異性」、又は「二官能性」のABP又は抗体は、それぞれ2つの異なる抗原結合部位を有するハイブリッドABP又は抗体である。二重特異性抗原結合タンパク質及び抗体は、多重特異性抗原結合タンパク質抗体の一種であり、限定されるものではないが、ハイブリドーマの融合又はFab'断片の連結を含む様々な方法によって生産され得る（例えば、Songsivilai and Lachmann,1990、Kostelny et al., 1992を参照）。二重特異性抗原結合タンパク質又は抗体の2つの結合部位は、同じ又は異なるタンパク質標的上に存在し得る2つの異なるエピトープに結合する。
そのような実施形態の幾つかにおいては、ABPは、二重特異性抗体、三重特異性抗体、又は四重特異性抗体であり得て、特に二重特異性抗体は、二重特異性T細胞結合体（BiTE）抗体、二重親和性再標的化分子（DART）、CrossMAb抗体、DutaMab（標的）抗体、DuoBody抗体、Triomab、TandAb、二重特異性ナノボディ、タンデムscFv、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、HSAボディ（HSA body）、（scFv）2 HSA抗体、scFv-IgG抗体、ドック・アンド・ロック（Dock and Lock）二重特異性抗体、DVD-IgG 抗体、TBTI DVD-IgG、IgGフィノマー（fynomer）、四価二重特異性タンデムIgG抗体、二重標的化ドメイン抗体、化学的に連結された二重特異性（Fab'）2分子、架橋mAb、デュアルアクション（Dual-action）Fab IgG（DAF-IgG）、orthoFab-IgG、二重特異性CovX-Body、二重特異性六価トリマーボディ（trimerbody）、及びART-Igから選択される。
したがって、或る特定の実施形態においては、本発明のABPは、少なくとも2つの抗原結合ドメインを含む多重特異性抗体であり、ここで、各抗原結合ドメインは、異なる抗原エピトープに特異的に結合する。
そのようなABPのそのような実施形態の幾つかにおいては、異なる抗原エピトープの少なくとも2つは、IGSF11（VSIG3）のECDにより若しくはIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインにより提示されるエピトープであり、又は異なる抗原エピトープの少なくとも1つは、IGSF11（VSIG3）のECDにより若しくはIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインにより提示されるエピトープであり、異なる抗原エピトープの少なくとも1つは、IGSF11（VSIG3）以外の、好ましくはVSIR（VISTA）以外のタンパク質により提示されるエピトープ以外、又はIGSF11タンパク質に対する別の相互作用タンパク質以外のタンパク質により提示されるエピトープである。
したがって、幾つかの実施形態においては、本発明のABPは、哺乳動物細胞の表面上で発現される場合に、（例えば、1つ以上の第1の抗原結合ドメインを介して）IGSF11（VSIG3）、パラログ、オーソログ、若しくは他の変異体の細胞外ドメイン（複数の場合もある）に、又はそのIgC2（又はIgV）ドメインに結合し、さらに、上記IGSF11（VSIG3)又は変異体又はドメイン以外の抗原（複数の場合もある）に結合する1つ以上の追加の抗原結合ドメインを含む。そのような他の抗原は、本発明のABPの或る特定の実施形態において、別の免疫グロブリンスーパーファミリー遺伝子であり得る（好ましくは、VSIRではない）、及び／又はそのような他の抗原は、哺乳動物のT細胞上に存在する抗原であり得る。そのような追加の抗原結合ドメインによって結合され得る哺乳動物T細胞上に存在する抗原としては、CD3、CD40、OX-40、ICOS、及び4-1BBが挙げられる。そのような他の抗原はまた、本発明のABPの或る特定の実施形態においては、アルブミン、例えば、ヒトアルブミンであり得る。そのような他の抗原はまた、血液又は血清の別の成分であり得て、それらのABPによる結合は、延長された血清半減期、例えばアルブミンに結合されたときと同様の半減期をABPに与える。
他の実施形態においては、本発明のABPは、2つ以上の抗原結合領域を含み得て、好ましくは、2つ、3つ、又は4つの抗原結合領域を含む。
更に他の実施形態においては、本発明のABPは、キメラ抗原受容体（CAR）を含み得て、好ましくは、細胞外抗原結合領域、膜貫通ドメイン等の膜アンカー、及び細胞内領域、例えば、細胞内シグナル伝達領域を含む。
好ましい実施形態においては、本発明のABPは、少なくとも1つの抗体定常ドメインを含み得て、ここで、特に、少なくとも1つの抗体定常ドメインは、CH1ドメイン、CH2ドメイン、若しくはCH3ドメイン、又はそれらの組合せである。
そのような実施形態の更なるものにおいては、抗体定常ドメインを有する本発明のABPは、例えばFc領域とFc受容体（免疫エフェクター細胞上のFc受容体）との相互作用を高めるように突然変異されたFc領域を含む（例えば、Saxena & Wu, 2016; Front Immunol 7:580））。その例及び実施形態は、本明細書の別の箇所に記載されている。
他の実施形態においては、本発明のABPは、エフェクター基及び／又は標識基を含み得る。
「エフェクター基」という用語は、細胞傷害性作用物質として作用するあらゆる基、特に抗原結合タンパク質等の別の分子にカップリングされた基を意味する。適切なエフェクター基の例は、放射性同位元素又は放射性核種である。他の適切なエフェクター基としては、毒素、療法薬基、又は化学療法薬基が挙げられる。適切なエフェクター基の例としては、カリケアマイシン、アウリスタチン、ゲルダナマイシン、α-アマニチン、ピロロベンゾジアゼピン、及びメイタンシンが挙げられる。
「標識」又は「標識基」という用語は、任意の検出可能な標識を指す。一般に、標識は、それらが検出されるアッセイに応じて、様々なクラスに属する：a）放射性又は重同位体であり得る同位体標識、b）磁性標識（例えば、磁性粒子）、c）レドックス活性部分、d）光学色素、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、e）ビオチン化基、及びf）二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体用の結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等）。
幾つかの実施形態においては、エフェクター基又は標識基は、潜在的な立体障害を減らすのに、様々な長さのスペーサーアームを介して別の分子（例えば、ABP）にカップリングされる。
別の態様においては、本発明は、本発明のABPの、例えば上記の又は本明細書の別の箇所に記載される任意のABPの抗原結合ドメイン（ABD）に関する。或る特定の実施形態においては、本発明のABDは、適用可能な足場に含まれる場合に、IGSF11（又はその変異体）のECDに結合することができる。本発明のABDは、或る特定の実施形態においては、単離され得る、及び／又は実質的に純粋であり得る。
核酸、核酸コンストラクト、及び（宿主）細胞
第3の態様において、本発明は、本発明のABP（又はABD）（例えば、上記のもの）又はその構成要素をコードする核酸に関する。例えば、本発明の核酸によってコードされる構成要素は、本発明の抗体の1本の鎖の全部若しくは一部であり得る、又は該構成要素は、上記ABPのscFVであり得る。そのような核酸によってコードされる構成要素は、本発明の抗体の鎖の一方又は他方の全部又は一部であり得て、例えば、そのような核酸によってコードされる構成要素は、本発明のABDであり得る。本発明の核酸はまた、本発明のABPの断片、誘導体、突然変異体、若しくは変異体をコードし得て、及び／又はポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを特定する、分析する、突然変異させる、若しくは増幅させるハイブリダイゼーションプローブ、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）プライマー若しくはシーケンシングプライマー、ポリヌクレオチドの発現を阻害するアンチセンス核酸若しくは阻害性核酸（例えば、RNAi/siRNA/shRNA又はgRNA分子）、及び上記のものの相補配列として使用するのに適した及び／又はそれに十分なポリヌクレオチドである構成要素を表す。
本発明の特定の実施形態において、本発明の核酸は、それぞれの場合に表13.1Aに表される重鎖若しくは軽鎖CDR、重鎖及び／又は軽鎖CDR1、CDR2、及びCDR3の組合せ、又は重鎖若しくは軽鎖可変ドメイン、又はそれらの機能的断片をコードする配列を有する核酸を含む。他の実施形態においては、本発明の核酸は、配列番号399、配列番号400、配列番号409、配列番号410、配列番号419、配列番号420、配列番号429、配列番号430、配列番号439、配列番号440、配列番号449、配列番号450、配列番号459、配列番号460、配列番号469、配列番号470、配列番号479、配列番号480、配列番号489、配列番号490、配列番号499、配列番号500、配列番号509、配列番号510、配列番号519、配列番号520、配列番号529、配列番号530、配列番号539、配列番号540、配列番号549、配列番号550、配列番号559、配列番号560、配列番号569、配列番号570、配列番号579、配列番号580、配列番号589、配列番号590、配列番号599、配列番号600、配列番号609、配列番号610、配列番号619、配列番号620、配列番号629、配列番号630、配列番号639、配列番号640、配列番号649、配列番号650、配列番号659、配列番号660、配列番号669、配列番号670、配列番号679、及び配列番号680からなるリストから選択される核酸配列（特に、C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-003、C-004、若しくはC-005（例えば、C-005）から選択される、及び／又はC-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026からなる群の抗体のいずれか1つ、好ましくは、C-001若しくはC-007から選択される抗体について表13.1Aに示される対応する重鎖及び／又は軽鎖可変ドメインの核酸配列）に対して少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、又は95%（好ましくは、少なくとも75%）の配列同一性の（又は、好ましくは上記核酸配列のコドンの3番目の塩基に50個以下、40個以下、30個以下、20個以下、15個以下、10個以下、若しくは5個以下、好ましくは3個以下、2個以下、若しくは1個以下の塩基の置換、挿入、若しくは欠失（特に、置換）を有する）核酸配列を含み、ここで、好ましくは、そのような核酸は、本発明のABPの重鎖又は軽鎖可変ドメインをコードし、例えば、表13.1Aに示されるアミノ酸配列を有し、任意にこれらの配列と比較して15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、又は11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、又は1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する対応する重鎖又は軽鎖可変ドメインをコードする。
本発明による核酸は、天然には連結されていないポリヌクレオチドに任意に連結された、ゲノム起源、mRNA起源、cDNA起源、若しくは合成起源のDNA若しくはRNA、又はそれらの幾つかの組合せであり得る。幾つかの実施形態においては、そのような核酸は、1個以上（例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、若しくは20個超、特に1個～約5個、又は好ましくは、配列中の特定のヌクレオチドの全ての例）の非天然（例えば、合成）ヌクレオチドを含み得る、及び／又はそのような核酸は、別の化学的部分、例えば標識基若しくはエフェクター基、例えば本明細書の別の箇所に記載される標識基若しくはエフェクター基を含み得る（例えば、そこにコンジュゲートされる）。
一実施形態においては、本発明の核酸は単離され、又は実質的に純粋であり得る。別の実施形態において、本発明の核酸は、組換えであり、合成であり、及び／又は改変され得る、又は任意の他の様式で非天然であり得る。例えば、本発明の核酸は、ヒト核酸等の天然物に対して少なくとも1個の核酸の置換（又は欠失）改変（例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、又は10個超のそのような改変、特に1個～約5個のそのような改変、好ましくは2個又は3個のそのような改変）を含み得る。
核酸は、任意の適切な長さ、例えば、約10ヌクレオチド、15ヌクレオチド、20ヌクレオチド、25ヌクレオチド、30ヌクレオチド、35ヌクレオチド、40ヌクレオチド、45ヌクレオチド、50ヌクレオチド、75ヌクレオチド、100ヌクレオチド、125ヌクレオチド、150ヌクレオチド、175ヌクレオチド、200ヌクレオチド、250ヌクレオチド、300ヌクレオチド、350ヌクレオチド、400ヌクレオチド、450ヌクレオチド、500ヌクレオチド、750ヌクレオチド、1000ヌクレオチド、1500ヌクレオチド、3000ヌクレオチド、5000ヌクレオチド又はそれより長い長さであり得る。例えば、siRNA核酸は、好ましくは、約15塩基対～約25塩基対の長さ（好ましくは、約19塩基対～約21塩基対の長さ）であり得て、shRNA核酸は、好ましくは、20塩基対～30塩基対のステム、少なくとも4ヌクレオチドのループ、及び3'末端にジヌクレオチドオーバーハングを含み得て、マイクロRNAは、好ましくは、約22塩基対の長さであり得て、本発明のABP又はその構成要素（例えば、IgG抗体の重鎖又は軽鎖）をコードするmRNA又はDNA配列は、好ましくは、約500ヌクレオチド～1500ヌクレオチドであり得る。より好ましくは、抗体の哺乳動物軽鎖をコードする核酸は、約630ヌクレオチド～約650ヌクレオチドであり得て、抗体の哺乳動物重鎖をコードする核酸は、約1300ヌクレオチド～約1650ヌクレオチドであり得る。核酸は、1つ以上の追加の配列、例えば、制御配列を含み得て、及び／又はより長い核酸の部分であり得る。核酸は、一本鎖又は二本鎖であり得て、RNA及び／又はDNAのヌクレオチド、及びそれらの人工的変異体（例えば、ペプチド核酸）を含み得る。
抗体ポリペプチド（例えば、重鎖若しくは軽鎖、可変ドメインのみ、又は全長）をコードする核酸は、IGSF11（VSIG3）抗原又はその断片、例えば1つ以上のECドメイン（又はIGSF11抗原若しくはその断片をコードして発現することができるポリヌクレオチド）、特にIGSF11のIgC2ドメイン（及び／又はIGSF11のIgVドメイン）又はそのようなドメイン若しくはその断片をコードして発現することができるポリヌクレオチドで免疫化されたマウス、ラット、ラマ、アルパカ、ヤギ、ニワトリ、又はウサギのB細胞から単離され得る。核酸は、PCR等の従来の手順により単離され得る。
突然変異によって本発明の核酸の配列へと変化を導入することができる。そのような変化は、それらの性質及びコドン内の位置に応じて、それがコードするポリペプチド（例えば、抗原結合タンパク質）のアミノ酸配列に変化をもたらし得る。突然変異は、当該技術分野で知られるあらゆる技術を使用して導入され得る。
一実施形態においては、1つ以上の特定のアミノ酸残基を、例えば、部位特異的変異誘発プロトコルを使用して変化させることができる。別の実施形態においては、1つ以上の無作為に選択された残基を、例えば、ランダム突然変異誘発プロトコルを使用して変化させることができる。しかしながら、それを行って突然変異ポリペプチドを発現させ、所望の特性についてスクリーニングすることができる。コードされるポリペプチドの生物学的活性を大きく変えずに、突然変異を核酸に導入することができる。例えば、非必須アミノ酸残基でのアミノ酸置換をもたらすヌクレオチド置換を行うことができる。
本発明の核酸の配列に（例えば、突然変異によって）行われ得る他の変化は、コードされたポリペプチドのアミノ酸配列を変えない場合があるが、その安定性及び／又はコードされたポリペプチドの発現の有効性に変化をもたらす場合がある。例えば、コドン最適化によって、ヌクレオチドが発現される種に見られる所与のアミノ酸についてより一般的なコドンを利用することによって、所与のポリペプチド配列の発現を改善することができる。コドン最適化の方法、及び代替的な方法（例えば、CpG含有量及びG/C含有量の最適化）は、例えば、Hass et al, 1996（Current Biology 6:315）に記載されている（国際公開第1996/09378号、国際公開第2006/015789号、及び国際公開第2002/098443号）。
関連する一態様においては、本発明は、（例えば、上記の）本発明の少なくとも1つの核酸を含む核酸コンストラクト（NAC）に関する。そのようなNACは、細胞（例えば、宿主細胞）におけるコードされたABP又は上記ABPの構成要素（例えば、ABD）の発現を可能にする1つ以上の追加の特徴を含み得る。本発明のNACの例としては、限定されるものではないが、プラスミドベクター、ウイルスベクター、mRNA、非エピソーマル哺乳動物ベクター、及び発現ベクター、例えば、組換え発現ベクターが挙げられる。本発明の核酸コンストラクトは、宿主細胞等の細胞における核酸の発現に適した形で本発明の核酸を含み得る（以下を参照）。本発明の核酸コンストラクトは、典型的には、組換え核酸であり、及び／又は単離され得て、及び／又は実質的に純粋であり得る。組換え核酸は、典型的には、特にそれらが異なる種及び／又は合成法、in vitro法、若しくは突然変異誘発法から得られる部分を含む場合に、非天然である。
幾つかの実施形態において、本発明のNACは、1つ以上のコンストラクトを含み、そのどちらかは、重鎖抗体鎖又は軽抗体鎖のいずれかをコードする核酸を含む。幾つかの実施形態において、本発明のNACは、2つの構築物を含み、その一方が、重抗体鎖をコードする核酸を含み、その他方が、軽抗体鎖をコードする核酸を含むため、両方の構築物からの発現により完全な抗体分子が生成され得る。幾つかの実施形態において、本発明のNACは、重抗体鎖及び軽抗体鎖の両方をコードする核酸を含むため、1つのコンストラクトから完全な抗体分子が発現され得るコンストラクトを含む。他の実施形態においては、本発明のNACは、例えば、コードされるABPがscFv又は単一ドメイン抗体（例えば、ラクダ科の抗体）である場合に、本発明のABPを形成するのに十分な単一鎖をコードする単一のコンストラクトを含み得る。
幾つかの実施形態において、本発明のNACは、定常領域の全部又は一部をコードする配列を含むことから、重鎖及び／又は軽鎖の全体又は一部を発現することが可能である。
本発明によるNACは、本発明のABPをコードするオープンリーディングフレームを、例えば、ABPの発現を可能にする、好ましくはmRNAの安定性及び／又はABPの発現を増強する上流エレメント及び下流エレメント（例えば、5'UTR及び／又は3'UTR及び／又はポリAストレッチ）と一緒に含むmRNA分子を含み得る（又は該mRNA分子からなり得る）。細胞に導入して細胞においてポリヌクレオチドを発現するためのNACとしてのmRNAの使用は、例えば、Zangiら著のNat. Biotechnol. vol. 31, 898-907 (2013)、Sahin et al (2014)Nature Reviews Drug Discovery 13:759、及びThessら著のMol. Ther.vol. 23 no.9, 1456-1464 (2015)に記載されている。本発明のmRNAのNACに含まれ得る特定のUTRとしては、TOP遺伝子の5'UTR（国際公開第2013/143699号）、及び／又はヒストンステムループの5'UTR（国際公開第2013/120629号）が挙げられる。本発明のmRNAのNACは、m7G（5'）ppp、（5'（A,G（5'）ppp（5'）A、若しくはG（5'）ppp（5'）G等の5'キャップを含む1つ以上の化学修飾（欧州特許第1685844号）、及び／又は天然に存在するヌクレオチドの類似体、例えば、ホスホロチオエート、ホスホロアミデート、ペプチドヌクレオチド、メチルホスホネート、7-デアザ-グアノシン、5-メチルシトシン、若しくはイノシン等である少なくとも1つのヌクレオチドを更に含み得る。
NAC、例えば、本発明のDNAベースのNAC、レトロウイルスベースのNAC、及びmRNAベースのNAC等を、本発明のABPをコードする発現可能な配列を含むNACを細胞又は生物に（例えば、トランスフェクションにより）投与する遺伝子療法において使用して、免疫系の疾患を処置又は予防することができる（以下の処置方法を参照）。特に、抗体の発現のためのmRNA治療薬の使用は、国際公開第2008/083949号から知られている。
関連する別の態様においては、本発明は、本発明の1つ以上の核酸又はNACを含む細胞（例えば、宿主細胞及び／又は組換え宿主細胞）に関する。好ましくは、そのような細胞は、上記NAC（複数の場合もある）によってコードされるABP（又はその構成要素）を発現することができる。例えば、本発明のABPが2つの別個のポリペプチド鎖（例えば、IgGの重鎖及び軽鎖）を含む場合に、本発明の細胞は、そのようなABPの重鎖をコードする（それを発現し得る）第1のNACとともに、そのようなABPの軽鎖をコードする（それを発現し得る）第2のNACを含み得て、代替的には、細胞は、そのようなABPの両方の鎖をコードする単一のNACを含み得る。これらのようにして、本発明のそのような細胞は、本発明の機能的（例えば、結合性及び／又は阻害性）ABPを発現することができることとなる。本発明の（宿主）細胞は、本明細書の別の箇所に記載される哺乳動物宿主細胞、原核性宿主細胞、又は真核性宿主細胞の1つであり得て、ここで、特に、該細胞はチャイニーズハムスター卵巣（CHO）細胞である。
そのような態様の或る特定の実施形態においては、（宿主）細胞はヒト細胞であり、特に、（宿主）細胞は、特定の個体から試料採取されたヒト細胞（例えば、キメラ抗原受容体として本発明のABPを発現するように操作された自己ヒトT細胞等の自己ヒト細胞）であり得る。そのような実施形態において、そのようなヒト細胞をin-vitroで増殖させ及び／又は操作して、本発明のNACを導入することができる。特定の個体からの操作されたヒト細胞の有用性は、例えば治療において使用されるように、そのような操作されたヒト細胞の集団をヒト被験体に再導入することを含む、本発明のABPを生産することであり得る。そのような使用の幾つかにおいて、操作されたヒト細胞は、最初に試料採取されたのと同じヒト個体に、例えば自己ヒト細胞として導入され得る。
このような操作の対象となるヒト細胞は、体内のあらゆる生殖細胞型又は体細胞型であり得る。例えば、ドナー細胞は、線維芽細胞、B細胞、T細胞、樹状細胞、ケラチノサイト、脂肪細胞、上皮細胞、表皮細胞、軟骨細胞、卵丘細胞、神経細胞、グリア細胞、星状細胞、心臓細胞、食道細胞、筋肉細胞、メラノサイト、造血細胞、マクロファージ、単球、及び単核細胞からなる群から選択される生殖細胞又は体細胞であり得る。ドナー細胞は、体内のあらゆる臓器又は組織から得ることができ、例えば、ドナー細胞は、肝臓、胃、腸、肺、膵臓、角膜、皮膚、胆嚢、卵巣、精巣、腎臓、心臓、膀胱、及び尿道からなる群から選択される臓器からの細胞であり得る。
医薬組成物
治療に使用するのに、本発明のABP、核酸、又はNAC（又は、宿主細胞等の細胞）は、動物又はヒトへの投与を容易にするのに適切な医薬組成物に製剤化され得る。「医薬組成物」という用語は、医薬用途の治療的に活性な物質（例えば、本発明のABP）を含む物質の混合物を意味する。
したがって、第4の態様においては、本発明は、免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11、又はVSIG3）、又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）又はそれらの変異体に特異的に結合する、及び／又はその発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である化合物と、薬学的に許容可能な担体、安定剤、及び／又は添加剤とを含む医薬組成物に関する。或る特定の実施形態においては、特異的に結合する化合物及び／又は調節因子は、本明細書の別の箇所に示される但し書き（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、及び／又は（F）の1つ以上の対象であるABPではない。例えば、IGSF11化合物及び／又は調節因子は、本発明のABP、及び／又は本発明の少なくとも1つのNAC、及び／又は本発明の（宿主）細胞である。したがって、関連する態様において、本発明のABP、及び／又は本発明の少なくとも1つのNAC、及び／又は本発明の（宿主）細胞と、薬学的に許容可能な添加剤又は担体とを含む医薬組成物が本発明において提供される。
好ましい実施形態においては、医薬組成物は、本発明のABPを含み、例えば、そのような実施形態においては、IGSF11化合物及び／又は調節因子は、本発明のABP（例えば、本発明のIGSF11阻害性ABP、例えばIGSF11のIgC2ドメインの阻害因子、IGSF11のIgVドメインの阻害因子）である。
例として、本発明の医薬組成物は、0.1%から100%（重量／重量）の間、例えば約0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、8%、10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%、好ましくは約1%から約20%の間、約10%から50%の間、又は約40%から90%の間の活性成分（例えば、IGSF11に特異的に結合するABP、IGSF11調節因子、又はIGSF11のIgC2ドメイン若しくはIgVドメインに特異的に結合するABP、及び／又はそれらの調節因子）を含み得る。
本明細書で使用される言葉「薬学的に許容可能な」添加剤、安定剤、又は担体は、医薬投与と適合可能な、あらゆる全ての溶剤、可溶化剤、充填剤、安定剤、結合剤、吸収剤、塩基、緩衝剤、滑沢剤、制御放出ビヒクル、希釈剤、乳化剤、保湿剤、分散媒、コーティング、抗細菌剤又は抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等を含むことが意図される。薬学的に活性な物質のためのそのような媒体及び作用物質の使用は当該技術分野で既知である。いずれかの慣用の媒体又は作用物質が活性化合物と適合しない場合を除き、組成物におけるそれらの使用が企図される。補助剤を組成物に組み込むこともできる。
本発明の（又は本発明で使用される）医薬組成物は、典型的には、その意図された投与経路と適合可能であるように製剤化される。投与経路の例としては、経口投与、非経口投与、例えば、髄腔内投与、動脈内投与、静脈内投与、皮内投与、皮下投与、経口投与、経皮（局所）投与、及び経粘膜投与が挙げられる。
本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子）を含み、非経口適用、皮内適用、又は皮下適用に使用される溶液又は懸濁液としては、以下の成分：注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶剤等の滅菌希釈剤、ベンジルアルコール又はメチルパラベン等の抗細菌剤、アスコルビン酸又は重硫酸ナトリウム等の酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩等の緩衝剤、及び塩化ナトリウム又はデキストロース等の張性を調整する作用物質が挙げられ得る。pHは、塩酸又は水酸化ナトリウム等の酸又は塩基を用いて調整され得る。非経口調剤は、アンプル、使い捨てシリンジ、又はガラス製若しくはプラスチック製の複数回投与バイアル内に封入され得る。
注射可能な用途に適した医薬組成物としては、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は滅菌水性分散液、及び滅菌注射溶液又は滅菌注射分散液の即時調合用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与の場合に、適切な担体としては、生理食塩水、静菌水、Kolliphor（商標）EL（正式にはCremophor EL（商標）、BASF、ニュージャージー州パーシッパニー）又はリン酸緩衝生理食塩水（PBS）が挙げられる。全ての場合において、注射可能な組成物は、典型的には滅菌されており、容易な通針性が見られる程度まで流動性であるべきである。注射可能な組成物は、典型的には製造及び貯蔵の条件下で安定であり、細菌及び真菌等の微生物の汚染作用に対して保存されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコール等）、及びそれらの適切な混合物を含む溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチン等のコーティングの使用によって、分散液の場合に所望の粒子サイズの維持によって、及び界面活性剤の使用によって維持され得る。微生物の作用の抑制は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等によって達成され得る。多くの場合において、等張剤、例えば、糖類、マンニトール、ソルビトール等の多価アルコール、及び塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含むことによってもたらされ得る。
滅菌注射溶液は、本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子）を必要な量で適切な溶剤中に本明細書に記載の成分の1つ又は組合せとともに導入した後に、所望であれば、濾過滅菌することによって調製され得る。一般に、分散液は、活性化合物を、基礎となる分散媒及び本明細書に記載の成分からの必要とされる他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に導入することによって調製される。滅菌注射溶液の調製用の滅菌粉末の場合に、好ましい調製方法は、活性成分と任意の追加の所望の成分との粉末を事前に滅菌濾過されたその溶液から得る真空乾燥及び凍結乾燥である。
経口組成物は、本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11／ドメインの阻害因子）を含むだけでなく、一般に、不活性希釈剤又は可食担体を含む。経口組成物はゼラチンカプセル中に封入され得る、又は錠剤へと圧縮され得る。経口治療的投与のためには、活性化合物は、添加剤とともに組み込まれ、錠剤、トローチ剤、又はカプセル剤の形態で使用され得る。流体担体を使用して経口組成物を調製することで、流体担体中の化合物を経口適用し、濯いで、吐き出し、又は飲み込むマウスウォッシュとして使用することもできる。医薬的に適合可能な結合剤、及び／又はアジュバント材料が、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分：微結晶性セルロース、トラガカントガム若しくはゼラチン等の結合剤、デンプン若しくはラクトース等の添加剤、アルギン酸、Primogel若しくはトウモロコシデンプン等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム若しくはStertes等の滑沢剤、コロイド状二酸化ケイ素等の滑剤、スクロース若しくはサッカリン等の甘味料、又はペパーミント、サリチル酸メチル、若しくはオレンジフレーバー等のフレーバー剤のいずれか、又は同様の性質の化合物を含有し得る。
さらに、本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子）は直腸投与され得る。直腸用組成物は、限定されるものではないが、クリーム剤、ゲル剤、エマルジョン剤、浣腸、懸濁液、坐剤、及び錠剤を含むあらゆる直腸に許容可能な剤形であり得る。1つの好ましい剤形は、人体の直腸開口への導入用に設計された形状及びサイズを有する坐剤である。坐剤は通常、体温で軟化し、溶融し、又は溶解する。坐剤用添加剤としては、限定されるものではないが、カカオ脂（カカオバター）、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、様々な分子量のポリエチレングリコールの混合物、及びポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
吸入による投与の場合に、本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11の結合因子及び／又は調節因子）は、典型的には、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを収容した加圧容器若しくはディスペンサー又はネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
本発明で使用される免疫細胞等の細胞（例えば、本発明の宿主細胞等のCAR T細胞、例えば、本発明のABPをキメラ抗原受容体として発現するように操作された自己ヒトT細胞）は、血流への投与又は組織若しくは臓器への直接投与に適した医薬製剤に含まれ得る。適切な形式は、標準的な手順に従って、各患者、組織、及び臓器について、当業者（例えば、医師）によって決定される。適切な薬学的に許容可能な担体及びそれらの製剤は、当該技術分野で知られている（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed., 1980を参照）。そのような細胞は、医薬組成物において形成される場合に、好ましくは、約6.5から約8.5のpHの溶液中で製剤化される。溶液を等張性にする添加剤、例えば、リン酸ナトリウム等の当該技術分野で知られる緩衝液でpH緩衝された4.5%のマンニトール又は0.9%の塩化ナトリウムを添加することもできる。限定されるものではないが、デキストロース、ホウ酸、酒石酸ナトリウム、プロピレングリコール、ポリオール（例えば、マンニトール及びソルビトール）又は他の無機溶質若しくは有機溶質を含む他の薬学的に許容可能な作用物質を使用して、溶液を等張性にすることもできる。一実施形態においては、培地配合物は、細胞の健康及び個性を維持しながら細胞を保存するように調整される。例えば、抗凝固剤（ACD-A）の水溶液、等量のデキストロース（50%）、及びリン酸緩衝生理食塩水（PBS）等を含む予備混合物を予備混合し、細胞マトリックス、又は組織若しくは臓器から細胞が抽出される環境と典型的には一致する又はそれに近い容量で等分する。
全身投与はまた、経粘膜的手段又は経皮的手段によるものであり得る。経粘膜投与又は経皮投与の場合に、透過するバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は当該技術分野で一般に知られており、例えば、経粘膜投与の場合には、界面活性剤（detergents）、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が含まれる。経粘膜投与は、点鼻スプレー又は坐薬を通じて達成され得る。経皮投与の場合に、医薬組成物は、当該技術分野で一般に知られる軟膏剤、膏薬、ゲル剤、又はクリーム剤へと製剤化され得る。
或る特定の実施形態において、医薬組成物は、本発明の（又は本発明で使用される）化合物（例えば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子）が持続放出又は制御放出されるように製剤化される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸等の生分解性で生体適合性のポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製する方法は、当業者には明らかである。材料を商業的に入手することもでき（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を有する感染細胞を標的とするリポソームを含む）、薬学的に許容可能な担体として使用することもできる。これらは、当業者に知られる方法に従って調製され得る。
投与を容易にし、投薬量を均一にするために、経口組成物、直腸用組成物、又は非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利である。本明細書で使用される単位剤形は、処置される被験体に単位投薬量として適した物理的に別個の単位を含み、ここで、各単位は、必要とされる医薬担体と関連して所望の治療効果を生ずるように計算された予め決められた量の活性化合物を含む。本発明の単位剤形の仕様は、活性化合物の特有の特質及び達成されるべき特定の治療効果、並びに個体の処置用にそのような活性化合物を配合する技術に固有の制限によって規定され、それらに直接的に依存する。
幾つかの実施形態において、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子を含む医薬組成物は、10 mgから1000 mgの間のIGSF11の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形（unit dose form）で存在する。幾つかの実施形態において、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子を含む医薬組成物は、10 mgから200 mgの間の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形で存在する。幾つかの実施形態においては、ABPを含む医薬組成物は、200 mgから400 mgの間の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形で存在する。幾つかの実施形態においては、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子を含む医薬組成物は、400 mgから600 mgの間の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形で存在する。幾つかの実施形態においては、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子を含む医薬組成物は、600 mgから800 mgの間の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形で存在する。幾つかの実施形態においては、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子を含む医薬組成物は、800 mgから100 mgの間の結合因子及び／又は調節因子の単位投与形で存在する。
IGSF11／ドメインの調節因子を含む医薬組成物についての例示的な単位剤形は、錠剤、カプセル剤（例えば、粉末、顆粒、マイクロ錠剤、又はマイクロペレットとして）、懸濁液、又は使い捨てのプリロードされたシリンジである。或る特定の実施形態においては、単回用量投与ユニットを製造するのに、キットが提供される。キットは、乾燥した活性成分を有する第1の容器及び水性製剤を有する第2の容器の両方を含み得る。代替的には、キットは、シングルチャンバー型及びマルチチャンバー型のプリロードされたシリンジを含み得る。
そのような活性成分の毒性及び治療効果（例えば、有効性）は、例えば、LD50（集団の50%に対する致死用量）及びED50（集団の50%において治療的に有効な用量）を決定するための細胞培養物又は実験動物における標準的な薬事手順によって決定され得る。毒性効果と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これはLD50/ED50の比として表現され得る。大きな治療指数を示す活性作用物質が好ましい。有毒な副作用を示す化合物を使用することもできるが、そのような化合物を罹患組織の部位に向けて、非感染細胞への潜在的な損傷を最小限に抑え、それにより副作用を減らす送達システムを設計するように注意するべきである。
細胞培養アッセイ及び動物研究から得られたデータは、例えばヒトにおいて使用するために、様々な投薬量の活性成分（例えば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子）の製剤化において使用され得る。そのような活性成分の投薬量は、好ましくは、殆ど又は全く毒性を有しないED50を含む循環濃度の範囲内にある。投薬量は、使用される剤形及び利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。本発明の治療アプローチで使用される任意の活性成分について、（治療的に）有効な用量は、最初に細胞培養アッセイから推定され得る。細胞培養物で決定されたIC50（すなわち、症状の最大阻害の半分を達成する活性成分の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するように、動物モデルで用量が策定され得る。そのような情報を使用して、例えばヒトへの投与のために、有用な（例えば、有効な）量又は用量をより正確に決定することができる。投与の使用説明書とともに、容器、パック、又はディスペンサー内に医薬組成物を含めることができる。
本発明の文脈において、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子又は医薬組成物の有効量は、研究者、科学者、薬理学者、薬剤師、獣医、医師、又は他の臨床医によって求められている細胞、組織、系、体、動物、個体、患者、又はヒトの生物学的、生理学的、薬理学的、治療的、又は医学的な応答を誘発する、例えば、障害、疾患、若しくは病態、例えば増殖性障害、例えば癌若しくは腫瘍の影響／症状を軽減する、又は増殖性障害に関与する細胞、例えば腫瘍細胞を殺傷若しくはその成長を阻止する量であり得る。有効量は、以下の手順を含む標準的な手順により決定され得る。
本明細書において提供される医学的使用及び処置方法の全ての態様及び実施形態によれば、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子による処置を必要とする被験体に少なくとも1回投与される有効量は、典型的には、1投与当たり約0.01 mg/kgから約100 mg/kgの間、例えば1投与当たり約1 mg/kgから約10mg/kgの間である。幾つかの実施形態においては、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子の上記被験体に少なくとも1回投与される有効量は、1投与当たり約0.01mg/kgから約0.1 mg/kgの間、1投与当たり約0.1 mg/kgから約1 mg/kgの間、1投与当たり約1 mg/kgから約5mg/kgの間、1投与当たり約5 mg/kgから約10 mg/kgの間、1投与当たり約10mg/kgから約50 mg/kgの間、又は1投与当たり約50 mg/kgから約100 mg/kgの間である。
疾患の予防又は処置については、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子（又はそれらを含む医薬組成物）の適切な投薬量は、処置される疾患の種類、疾患の重症度及び経過、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物が予防目的又は治療目的で投与されるか否か、以前の治療、患者の病歴、年齢、寸法／体重、及びIGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物に対する奏効、並びに主治医の判断に依存する。IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物は、一度に又は一連の処置にわたって患者に適切に投与される。そのようなIGSF11／ドメイン阻害因子及び／又は医薬組成物が一連の処置にわたって投与される場合に、所与の処置過程にわたる投与の総数は、合計で約2回、3回、4回、5回、6回、7回、8回、9回、10回、又は約10回超の処置からなり得る。例えば、1週間、1ヶ月、又は更に数ヶ月間にわたって1日1回（又は1日2回、3回、若しくは4回）処置が施され得る。或る特定の実施形態においては、処置過程は無期限に継続し得る。
投与されるIGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物の量は、処置される疾患又は適応症の種類及び程度、全体的な健康、年齢、患者の寸法／体重、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物のin vivoでの効力、並びに投与経路等の変動要素に依存する。所望の血中レベル又は組織レベルを素早く達成するのに、上限レベルを超えて初期投薬量を増加させることができる。代替的には、初期投薬量を最適量よりも少なくすることができ、処置過程の間に毎日の投薬量を徐々に増やすことができる。ヒトの投薬量は、例えば、比較的低い初期用量、例えば、約0.01 mg/kg～約20 mg/kgの活性成分から実行するように設計された従来の第I相用量漸増研究において最適化され得る。投薬頻度は、投与経路、投薬量、及び処置される疾患等の要因に応じて変動し得る。例示的な投薬頻度は、1日1回、1週間に1回、及び2週間に1回である。本発明の（又は本発明で使用される）IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子の製剤化は当業者の範囲内である。本発明の幾つかの実施形態において、そのようなIGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子は、凍結乾燥され、投与時に緩衝生理食塩水中で再構成される。さらに、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子及び／又は医薬組成物は、処置される疾患の再燃の減少をもたらし、又は薬剤耐性の発生率を減少させ、又は薬剤耐性が発生するまでの時間を増加させることができ、癌の場合に、無増悪生存期間及び／又は全生存期間の増加をもたらすことができる。
医薬組成物及び治療で使用されることを含む、IGSF11（VSIG3）の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子及びIGSF11／ドメインの結合因子
これらの態様の一実施形態においては、IGSF／ドメインの結合因子である、及び／又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11、又はVSIG3）又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）又はそれらの変異体（例えば、上記の）の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である化合物は、IGSF11又はそのようなドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストである化合物、特に、IGSF11タンパク質（又はその変異体）への相互作用タンパク質（例えば、VSIRタンパク質又はその変異体）の結合を阻害する、特にヒトIGSF11タンパク質又はヒトIGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）へのヒトVSIRタンパク質（又はその変異体）の結合を阻害する、例えば、例えば上記のようなVSIRタンパク質のECDとヒトIGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメインとの間の結合を阻害する化合物である。
これらの態様の代替的な実施形態においては、IGSF／ドメインの結合因子である、及び／又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11、又はVSIG3）又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）又はそれらの変異体（例えば、上記の）の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である化合物は、IGSF11又はそのようなドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の活性化因子又はアゴニストである化合物、特にIGSF11又はその変異体の受容体シグナル伝達経路を作動させる化合物である。
そのような実施形態のいずれかにおいて、上記化合物は、ポリペプチド、ペプチド、糖タンパク質、ペプチドミメティック、抗原結合タンパク質（ABP）（例えば、抗体、抗体様分子、若しくは他の抗原結合誘導体、又はそれらの抗原結合断片）、DNA若しくはRNA等の核酸、例えば、アンチセンス若しくは阻害性のDNA若しくはRNA、リボザイム、RNAアプタマー若しくはDNAアプタマー、RNAi、siRNA、shRNA等（それらの変異体又は誘導体、例えばペプチド核酸（PNA）を含む）、標的化遺伝子編集用の遺伝子コンストラクト、例えばCRISPR/Cas9コンストラクト及び／又はガイド核酸（gRNA又はgDNA）及び／又はtracrRNA及びヘテロ二官能性化合物、例えばPROTAC又はHyT分子から選択される化合物であり得る。
好ましい実施形態においては、上記化合物は、本発明の抗原結合タンパク質（ABP）、例えば第1の態様又は第2の態様のABPである。例えば、上記化合物は、本明細書の別の箇所に示される但し書き（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、及び／又は（F）の1つ以上の対象であるABPではないようなABPであり得る。
特定の実施形態においては、上記化合物は、細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する。
他の特定の実施形態においては、IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストである本発明の化合物の調節因子は、本明細書において、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において記載される阻害性調節因子又は拮抗性調節因子の機能的特質のいずれか1つ、又はその組合せ、又は少なくとも1つを媒介し得る。
IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の活性化因子若しくはアゴニストである、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの発現、機能、活性、及び／又は安定性の活性化因子若しくはアゴニストである本発明の化合物の調節因子は、本明細書において、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において記載される活性化調節因子若しくは作動性調節因子の機能的特質のいずれか1つ、又はその組合せ、又は少なくとも1つを媒介し得る。
上記化合物は、一実施形態においては、IGSF11タンパク質又はVSIRタンパク質、特にヒトIGSF11タンパク質又はヒトVSIRタンパク質のECDを含み得る（例えば、IGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメインを含み得る）。そのようなECD及びIgC2（又はIgV）ドメインは、本明細書の別の箇所に記載されている。
上記化合物は、好ましい実施形態においては、上記IGSF11又はIGSF11の上記ドメイン又はそれらの変異体に結合するABP（例えば、抗体、抗体様分子、若しくは他の抗原結合誘導体、又はそれらの抗原結合断片）、特に本明細書の別の箇所に記載される本発明のABPを含み得る。
代替的には、別の好ましい実施形態においては、上記化合物は、IGSF11又はIGSF11のそのようなドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性を制御する遺伝子をコードする又はその発現を制御する核酸に結合する核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド分子、例えばsiRNA分子又はshRNA分子）であり得る。例えば、そのような実施形態の特定のものにおいては、該核酸（例えば、アンチセンスヌクレオチド分子、例えばsiRNA分子又はshRNA分子）は、IGSF11をコードする若しくはIGSF11のそのようなドメイン若しくはそれらの変異体をコードする核酸に結合する、又はIGSF11若しくはIGSF11のそのようなドメイン若しくはIGSF11の変異体の発現を制御する核酸に結合する、又はIGSF11若しくはそのようなドメイン若しくはそれらのそのような変異体の発現を制御する遺伝子をコードする核酸に結合する。
核酸の調節性化合物
上記のように、特定の一式の実施形態において、化合物の調節因子は核酸である。
「核酸」、「ポリヌクレオチド」、及び「オリゴヌクレオチド」という用語は、この文脈において、全体を通して区別なく使用され、DNA分子（例えば、cDNA又はゲノムDNA）、RNA分子（例えば、mRNA）、ヌクレオチド類似体を使用して作製されるDNA又はRNAの類似体（例えば、ペプチド核酸及び非天然産生ヌクレオチド類似体）及びそれらのハイブリッドを含む。核酸分子は一本鎖又は二本鎖であり得る。
CRISPR/Cas9コンストラクト及び／又はガイドRNA/DNA（gRNA/gDNA）及び／又はtracrRNAであるIGSF11／ドメインの調節因子の化合物の場合に、CRISPR/Cas9を介した遺伝子編集アプローチの設計に関する基本的な規則は当業者に知られており、例えば、Wiles MV et al（Mamm Genome 2015, 26:501）又はSavic N and Schwank G（Transl Res 2016,168:15）においてレビューされている。代替的には、CRISPR/Cas9技術を使用して標的遺伝子をノックアウトするのに有用な遺伝子特異的ガイドRNA（gRNA）は、BroadInstituteによって開発されたオンラインアルゴリズム（https://portals.broadinstitute.org/gpp/public/analysis-tools/sgrna-design）を使用して設計され得る。
特定の実施形態においては、IGSF11／ドメインの調節因子の化合物は、例えば本明細書で以下に詳細に記載されるように、siRNA分子又はshRNA分子を含むアンチセンスヌクレオチド分子等の阻害性核酸分子であり得る。
核酸であるIGSF11／ドメインの調節因子（例えば、阻害因子）の化合物は、例えば、アンチセンスヌクレオチド分子、RNA分子、DNA分子、若しくはPNA分子、又はアプタマー分子であり得る。アンチセンスヌクレオチド分子は、アンチセンスヌクレオチド配列を含むおかげで、細胞内の標的核酸分子に（例えば、配列相補性に基づいて）結合し、IGSF11／ドメインの発現（転写及び／又は翻訳）のレベルを調節することができ、又はIGSF11／ドメインの発現、機能、及び／又は安定性を制御する別の遺伝子の発現を調節し得る。同様に、触媒リボザイム等のRNA分子は、IGSF11遺伝子に結合してその発現を変化させることができ、又はIGSF11／ドメインの発現、機能、及び／又は安定性を制御する他の遺伝子、例えばIGSF11／ドメインについての転写因子若しくはそのリプレッサータンパク質に結合してその発現を変化させることができる。アプタマーは、分子標的に結合することができる三次元構造を形成する能力を与える配列を有する核酸分子である。
核酸であるIGSF11／ドメインの調節因子（例えば、阻害因子）化合物は、例えば更にRNA干渉に使用される二本鎖RNA分子であり得る。RNA干渉（RNAi）は、転写後のRNA分解又はサイレンシング（翻訳の抑制）による配列特異的な遺伝子サイレンシングの過程である。RNAiは、サイレンシングされる標的遺伝子と配列が相同な二本鎖RNA（dsRNA）を使用して開始される。RNAiに適した二本鎖RNA（dsRNA）は、各3'末端に2個のヌクレオチドのオーバーハングを残して19個のRNA塩基対を形成する標的化される遺伝子に対応する約21個の連続したヌクレオチドのセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む（Elbashir et al.,Nature 411 :494-498 (2001)、Bass, Nature 411 :428-429(2001)、Zamore, Nat. Struct. Biol. 8:746-750 (2001)）。約25ヌクレオチド～30ヌクレオチドのdsRNAもRNAiのために好結果に使用されている（Karabinos et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:7863-7868 (2001)）。dsRNAは、in vitroで合成され、当該技術分野で知られる方法によって細胞へと導入され得る。
本発明のアンチセンス分子の特に好ましい例は、低分子干渉RNA（siRNA）又はエンドリボヌクレアーゼで調製されたsiRNA（esiRNA）である。esiRNAは、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）RNase III又はダイサー等のエンドリボヌクレアーゼによる長い二本鎖RNA（dsRNA）の切断から生ずるsiRNAオリゴの混合物である。esiRNAは、化学合成されたsiRNAをRNA干渉（RNAi）に使用する代替的な概念である。esiRNAは、長い二本鎖RNAのin vitroでの酵素的消化である。
上記のように、RNAi分子（例えば、siRNA）である本発明の調節因子は、IGSF11又はそのドメインのmRNAに結合し、その発現を直接的に阻害又は拮抗することができる。しかしながら、RNAi分子（例えば、siRNA）である本発明の調節因子は、IGSF11／ドメインの発現（又は機能若しくは安定性）を制御する別の遺伝子のmRNAに結合し、その発現を直接的に阻害又は拮抗することができる。そのような他の遺伝子としては、IGSF11又はそのようなドメインの転写因子又はリプレッサータンパク質が挙げられ得る。
IGSF11／ドメインのmRNAを標的とする（又はIGSF11／ドメインの発現、機能、及び／又は安定性を制御する遺伝子のmRNAを標的とする）ための本発明によるアンチセンス分子の配列同一性は、本明細書に開示されるIGSF11／ドメインタンパク質をコードする配列（又はそのような他の制御遺伝子）の領域に対して、好ましさが高まる順序で、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%、少なくとも99%、及び100%の同一性である。好ましくは、標的遺伝子と調節性アンチセンス分子との間の配列同一性の領域は、調節性アンチセンス分子の位置及び長さに対応する標的遺伝子の領域である。例えば、そのような配列同一性は、調節性siRNA又はshRNA分子に対応する長さ約19 bp～21 bpの領域にわたる。配列同一性を決定する手段及び方法は当該技術分野において知られている。好ましくは、BLAST（Basic Local Alignment Search Tool：基本ローカルアラインメント検索ツール）プログラムが、当該技術分野で知られる1つ以上のIGSF11のRNAに対して配列同一性を決定するのに使用される。他方で、本発明のsiRNA及びshRNA等の好ましいアンチセンス分子は、好ましくは、適切に保護されたリボヌクレオシドホスホロアミダイト及び慣用のRNAシンセサイザーを使用して化学的に合成される。RNA合成試薬の供給元としては、Proligo（ドイツ、ハンブルク）、Dharmacon Research（米国、コロラド州ラファイエット）、Pierce Chemical（Perbio Scienceの一員、米国、イリノイ州ロックフォード）、Glen Research（米国、バージニア州スターリング）、ChemGenes（米国、マサチューセッツ州アッシュランド）、及びCruachem（英国、グラスゴー）が挙げられる。
アンチセンス分子、siRNA、及びshRNAがin vivoで遺伝子を強力に、しかし可逆的にサイレンシングする能力により、これらの分子は、本明細書で以下にも記載される本発明の医薬組成物における使用に特に十分に適したものとなる。siRNAをヒトに投与する方法は、De Fougerolleset al., Current Opinion in Pharmacology, 2008, 8:280-285に記載されている。このような方法は、shRNAのような他の低分子RNA分子の投与にも適している。したがって、そのような医薬組成物は、生理食塩水として製剤化されて、リポソームベースのナノ粒子アプローチ及びポリマーベースのナノ粒子アプローチを介して、コンジュゲートされた医薬組成物若しくは複合体化医薬組成物として、又はウイルス送達システムを介して直接的に投与され得る。直接的な投与は、組織への注射、鼻腔内投与、及び気管内投与を含む。リポソームベースのナノ粒子アプローチ及びポリマーベースのナノ粒子アプローチは、カチオン性脂質ジェンザイム脂質（Genzyme Lipid）（GL）67、カチオン性リポソーム、キトサンナノ粒子、及びカチオン性細胞膜透過性ペプチド（CPP）を含む。コンジュゲートされた医薬組成物又は複合体化医薬組成物は、PEI複合体化アンチセンス分子、siRNA、shRNA、又はmiRNAを含む。さらに、ウイルス性送達システムは、インフルエンザウイルスエンベロープ及びビロソームを含む。
アンチセンス分子、siRNA、shRNAは、ロックド核酸（LNA）等の修飾ヌクレオチドを含み得る。LNAヌクレオチドのリボース部分は、2'酸素と4'炭素とを接続する追加の橋架けで修飾されている。この橋架けは、A型二本鎖にしばしば見られる3'-エンド（ノース型）コンフォメーションでリボースを「ロック」する。LNAヌクレオチドは、必要に応じてオリゴヌクレオチドにおいてDNA残基又はRNA残基と混ぜることができる。このようなオリゴマーは化学的に合成され、市販されている。ロックされたリボースのコンフォメーションは、塩基スタッキング及び骨格の予備組織化を高める。これにより、オリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーション特性（融解温度）が大幅に高まる。siRNAの特に好ましい例は、GapmeR（LNA（商標）GapmeRs（Exiqon））。GapmeRsは、IGSF11／ドメインのmRNA（又はIGSF11の発現、機能、及び／又は安定性を制御する遺伝子のmRNA）の非常に効率的な阻害に使用される強力なアンチセンスオリゴヌクレオチドである。GapmeRsは、LNAのブロックを両側に備えるDNA単量体の中央ストレッチを含む。GapmeRsは、好ましくは、14ヌクレオチド～16ヌクレオチドの長さであり、任意に完全にホスホロチオエート化されている。DNAギャップは、RNase Hを介した標的RNAの分解を活性化し、核内の転写産物を直接的に標的とするのにも適している。
IGSF11を標的とする（又はIGSF11のドメインを標的とする）好ましいアンチセンス分子は、IGSF11／ドメインのmRNAの核酸配列の領域（例えば、上記のもの）に相補的な配列、好ましくは配列番号371～配列番号373に示されるアミノ酸配列をコードする配列の領域に相補的な配列、より好ましくは、配列番号371～配列番号373に示されるアミノ酸配列をコードする配列、又は配列番号376、配列番号388、若しくは配列番号399に示されるアミノ酸配列をコードする配列、又は配列番号375若しくは配列番号389に示されるアミノ酸配列をコードする配列の約15 bpから25 bpの間（例えば、約19bpから21 bpの間）の領域に相補的な配列を有するアンチセンス分子又はコンストラクトである。
特定の実施形態においては、IGSF11／ドメインを標的とするアンチセンス分子は、本明細書において「s1」、「s2」、「s3」、又は「s4」として特定されるIGSF11のsiRNA分子から選択されるsiRNA（例えば、表Aにおいて、それぞれ配列番号384、配列番号385、配列番号386、及び配列番号387）の1つ以上ではない場合がある（又は、代替的にはそれらである場合がある）。
表A：使用された例示的siRNA配列
Figure 2022538688000012
特定の実施形態においては、IGSF11／ドメインを標的とするアンチセンス分子は、本明細書において「shIGSF11」として特定されるshRNA分子の1つ以上ではない場合がある（又は、代替的にはそれらである場合がある）（例えば、Sigma-Aldrichから購入することができ、例えば、RNAiコンソーシアム（TRC）番号：IGSF11のCDSについてはTRCN0000431895、TRCN0000428521、又はTRCN0000425839、及びコントロールshRNAについてはSHC002）。
一実施形態においては、本発明のアンチセンス分子は単離され得る。別の実施形態において、本発明のアンチセンス分子は、組換えであり、合成であり、及び／又は改変され得る、又は任意の他の様式では非天然であり得る、若しくは天然物ではない場合がある。例えば、本発明の核酸は、ヒト核酸等の天然物に対して少なくとも1個の核酸の置換（又は欠失）改変、例えば、1個から約5個の間のそのような改変、好ましくは1個以下、2個以下、又は3個以下のそのような改変を含み得る。上記のように、本発明のアンチセンス分子は、非天然ヌクレオチドを使用することによって改変され得る、又は別の化学的部分にコンジュゲートされ得る。例えば、そのような化学的部分は、安定性又は細胞／核透過又は標的化を増加させる異種核酸であり得る、又はそのような特性を与える非核酸の化学的部分であり得る、若しくは標識であり得る。
或る特定の好ましい実施形態は、本明細書に記載される本発明の文脈において、IGSF11／ドメインの発現、機能、及び／又は安定性の調節因子（例えば、阻害因子）として使用される遺伝子編集用の遺伝子コンストラクトに関する。ゲノム編集コンストラクトを使用することにより、IGSF11の発現、安定性、及び／又は活性を調節することが可能である。ゲノム編集アプローチは当該技術分野において既知であり、それぞれの標的ゲノム配列が知られている場合に容易に適用され得る。好ましくは、そのようなアプローチは、例えば、上記の記載に従って腫瘍細胞を特異的に標的とするウイルスベクターを使用した遺伝子療法において使用され得る。
ゲノム編集の場合に、DNAは、人工的に操作されたヌクレアーゼ、又はいわゆる「分子はさみ」を使用して、挿入され、置換され、又はゲノムから除去される。ヌクレアーゼは、ゲノム内の所望の位置に特定の二本鎖切断（DSB）を生成し、細胞の内因性メカニズムを利用して、相同組換え（HR）及び非相同末端結合（NHEJ）の天然の過程によって誘導された切断を修復する。そのために、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、CRISPR/Casシステム、及び操作されたメガヌクレアーゼにより再操作されたホーミングエンドヌクレアーゼ等の操作されたヌクレアーゼが慣例的にゲノム編集に使用される。別の好ましい実施形態によれば、IGSF11を調節／阻害するゲノム編集アプローチの場合に、希少切断エンドヌクレアーゼはCas9、Cpfl、TALEN、ZFNであり、又はホーミングエンドヌクレアーゼを使用することができる。また、DNA誘導型アルゴノート干渉システム（DAIS）を使用して操作することが便利な場合がある。基本的に、上記アルゴノート（Ago）タンパク質は、予め選択された遺伝子座に対する上記Agoタンパク質への切断の特異性をもたらす、少なくとも1つの外因性オリゴヌクレオチド（DNAガイド）の存在下で上記細胞に導入されたポリヌクレオチドから異種発現される。TALEN及びCas9システムは、それぞれ国際公開第2013/176915号及び国際公開第2014/191128号に記載されている。ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）は、Kim, YG; Cha, J.; Chandrasegaran, S.("Hybrid restriction enzymes: zinc finger fusions to FokI cleavage domain" (1996). Proc Natl Acad SciUSA 93 (3):1156-60）において最初に記載されている。Cpflは、Zhangら（Cpfl is a single RNA-guided Endonuclease of a Class 2 CRIPR-Cas System(2015) Cell 163:759）により記載されるクラス2のCRISPR Casシステムである。アルゴノート（AGO）遺伝子ファミリーは、Guo S, KemphuesKJ.（"par-1, a gene required for establishingpolarity in C. elegans embryos, encodes a putative Ser/Thrkinase that is asymmetrically distributed" (1995) Cell 81 :611）において初めて記載された。
CRISPR/Cas9、CRISPR/Cpfl、又はアルゴノートゲノム編集システムの使用は、ガイドRNA又はガイドDNA配列のトランスフェクションと組み合わせて使用するように特に適合されている。この文脈において、ガイドRNA及びCas9ニッカーゼ（又は同様の酵素）をコードする核酸配列は、標的細胞（好ましくは、腫瘍細胞）へとトランスフェクションされ、それにより複合体が形成され、これが二本鎖核酸標的においてニック事象を誘導して、上記核酸標的間の遺伝子配列を切断することができる。
或る特定の実施形態においては、Cas9とは別にガイドRNA-ナノ粒子製剤を送達することが有用である場合がある。そのような場合に、Cas9がベクターを介して送達され、ガイドRNAがナノ粒子製剤において提供されるような二重送達システムが提供され、ここで、ベクターは、最も広い意味で、具体的にはウイルスベクターではなく、単に任意の送達手段と見なされる。ガイドRNA-ナノ粒子製剤及びCas9の別々の送達は順次であり得て、例えば、最初にCas9ベクターがベクター系を介して送達された後にsgRNA-ナノ粒子製剤が送達され、又はsgRNA-ナノ粒子製剤及びCas9は実質的に同時に送達され得る（すなわち、同時送達）。順次の送達は、数日、数週間、又は更には数ヶ月だけ離して、別々の時点で行うことができる。或る特定の実施形態においては、1つ以上の送達運搬体に製剤化された複数のガイドRNA（例えば、幾つかのガイドRNAがベクターにおいて提供され、他のものがナノ粒子に製剤化される）が、Cas9送達システムとともに提供され得る。或る特定の実施形態においては、Cas9はまた、ナノ粒子製剤において送達される。そのような場合に、ガイドRNA-ナノ粒子製剤及びCas9ナノ粒子製剤は、別々に送達され得る、又は実質的に同時に送達され得る（すなわち、同時送達）。当業者に目下明らかであるように、そのようなゲノム編集アプローチの遺伝子標的は、IGSF11の遺伝子、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインをコードする遺伝子のその部分であり得る。代替的に、そのような編集の遺伝子標的は、IGSF11／ドメインの発現、機能、及び／又は安定性、例えばIGSF11／ドメインについての転写因子又はそのリプレッサータンパク質を制御する別の遺伝子であり得る。
本発明の好ましい実施形態において、本発明によるゲノム編集アプローチ用の化合物は、少なくとも、IGSF11／ドメイン配列の領域（例えば、上記のもの）に相補的なガイドRNA又はガイドDNAの使用を含む。幾つかの追加の実施形態においては、本発明のゲノム編集アプローチにおいて使用される化合物は、相同組換え修復用のテンプレートとして、IGSF11／ドメインのそのような領域に相同なドナー配列を含み得る。ドナー配列は、標的細胞におけるCRISPR誘導修復メカニズムにおいて使用される場合に、IGSF11ゲノム遺伝子座又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインをコードする遺伝子座のその部分に挿入／コピーされる相同組換えによるものであるIGSF11／ドメインの突然変異配列を含み、したがって、発現されるIGSF11又はそのようなドメインの発現、機能、及び／又は安定性の低下を特徴とする突然変異IGSF11遺伝子がもたらされる。癌療法におけるCRISPR/Cas9ゲノム編集は、例えばKhan FAら著の"CRISPR/Cas9 therapeutics: acure for cancer and other genetic diseases."（Oncotarget. 2016 May 26. doi :10.18632/oncotarget.9646；引用することによりその全体が本明細書の一部をなす）においてレビューされている。
ヘテロ二官能性の調節性化合物
特定の実施形態においては、IGSF11（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン）の調節性（例えば、阻害性）化合物は、リンカーによって接続された2つのリガンドを含むヘテロ二官能性化合物であり得て、一方のリガンドが標的タンパク質（この場合に、IGSF11／ドメイン又はIGSF11／ドメインの発現、量、機能、活性、及び／又は安定性を制御する遺伝子）に結合し、他方のリガンドが細胞タンパク質の分解機構の構成要素に結合し、及び／又はその構成要素を動員し、例えば、ユビキチンリガーゼタンパク質（例えば、E3ユビキチンリガーゼ）に結合し、又はシャペロンタンパク質を動員する。そのようなヘテロ二官能性化合物の例としては、それぞれの場合に、本発明についての標的タンパク質に結合するように設計されているPROTAC（「PROteolysis TAgeting Chimera：タンパク質分解標的キメラ」）又はHyT（「hydrophobic tagging：疎水性タグ付け」）分子が挙げられる。PROTAC及びHyT分子の一般原理は、Huang & Dixit 2016 (Cell Research 26:484)においてレビューされており、例えば国際公開第2016/146985号に具体的に例示されている。
一方のリガンドで標的タンパク質（例えば、IGSF11／ドメイン）に結合し、もう一方のリガンドでE3ユビキチンリガーゼタンパク質に結合するPROTACは、それによりリガーゼと標的とを近接させる。何らかの特定の理論に縛られるものではないが、この近接性により、対象となる標的タンパク質のポリユビキチン化及びその後のプロテアソーム依存性分解が惹起されることが一般的に理解されている。一般的なレベルでのPROTACアプローチの裏付けとなる証拠は、代替的なPROTACがエストロゲン受容体（Cyrus et al 2010, Chem Bio Chem 11:1531）、アンドロゲン受容体（Sakamoto et al 2003, Mol Cell Proteomics 2:1350）、メチオニンアミノペプチダーゼ-2（Sakamoto et al 2001, PNAS 98:8554）、並びにアリール炭化水素受容体（Lee et al 2007, Chem Bio Chem 8:2058）の分解に使用されている既知の概念実証例によって与えられる。
疎水性タグ付けの概念はPROTACの概念と類似しているが、リガンドを使用して特定のE3リガーゼを動員する代わりに、標的タンパク質（例えば、IGSF11／ドメイン）を特異的に認識する化学的部分に連結されたアダマンタン等の合成疎水性基が、分解機構についての「動員因子（recruiter）」の役割を担う。標的タンパク質に結合すると、疎水性タグはミスフォールディング状態を模倣又は誘導する。何らかの特定の理論に縛られるものではないが、嵩高い疎水性側基による標的タンパク質の修飾が、ミスフォールディングされたタンパク質の再フォールディングを補助することを主な目的とするシャペロン機構を引き付けることが一般的に理解されている。共有結合修飾は簡単に除去することができないため、標的タンパク質は未フォールディングのままであり、最終的にはユビキチン－プロテアソームに媒介される分解によって除去される。
IGSF11調節用途、医療用途、及び処置方法
IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の調節性化合物、及び／又は本発明のABP、NAC、（宿主）細胞、及び医薬組成物は、治療における又は予防のためのそれらの使用を含む、IGSF11／ドメイン（又はそれらの変異体）の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節するのに様々な様式で使用され得る。
したがって、更なる態様においては、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）又はIGSF11の変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節する方法であって、上記IGSF11、ドメイン、又は変異体を発現する細胞を上記の調節性化合物、特に本発明のABP又は上記ABPをコードするNACと接触させることを含む、方法が本発明において提供される。そのようなABPが上記IGSF11、ドメイン、又は変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である場合に、それにより、上記IGSF11、ドメイン、又は変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性が調節される。そのような方法は、ex-vivoで存在する細胞に対して、すなわち、上記細胞を研究施設において使用されるような入れ物又は容器に収容して実施され得る。したがって、そのような実施形態においては、本発明のそのような方法は、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節するin-vitro法として記載され得る。しかしながら、代替的な実施形態においては、該方法は、体内の細胞を使用して、例えば、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節するin-vivo法を使用して実施され得る。
そのような実施形態の特定のものにおいて、そのようなin-vitro（又はin-vivo）方法は、そのような調節性化合物（例えば、ABP）がそのような機能及び／又は活性の阻害因子及び／又はアンタゴニストである場合に、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の阻害を含む。そのような方法の幾つかの実施形態において、上記方法は、細胞をCTL又はTIL等の免疫細胞と接触させる工程を更に含む。好ましくは、ABPは抗体又は抗体断片であり、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の阻害因子又はアンタゴニストである。
そのような実施形態の特定のものにおいて、そのようなin-vitro（又はin-vivo）方法は、そのような調節性化合物（例えば、ABP）がそのような機能及び／又は活性の活性化因子及び／又はアゴニストである場合に、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の活性化を含む。そのような方法の幾つかの実施形態において、上記方法は、細胞をCTL又はTIL等の免疫細胞と接触させる工程を更に含む。好ましくは、ABPは抗体又は抗体断片であり、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の活性化因子及び／又はアゴニストである。これらの態様の或る特定の実施形態においては、この調節方法は、上記IGSF11又は変異体を発現する細胞を、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の活性化因子及び／又はアゴニストである上記の調節性化合物と接触させることを含み、該方法は、本明細書において記載される、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において示される活性化調節因子又は作動性調節因子の機能的特質又は効果のいずれか1つ、又はそれらの少なくとも1つの組合せを媒介する。
これらの態様の他の或る特定の実施形態においては、この調節方法は、上記IGSF11、ドメイン、又は変異体を発現する細胞を、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の阻害因子及び／又はアンタゴニストである上記の調節性化合物と接触させることを含み、該方法は、本明細書において記載される、特に上記のセクション「IGSF11の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子」において示される阻害因子又はアンタゴニストの調節因子の機能的特質又は効果のいずれか1つ、又はそれらの少なくとも1つの組合せを媒介する。
特定の実施形態においては、調節性化合物（特に、ABP）は、IGSF11、ドメイン、又は変異体の機能及び／又は活性の阻害因子及び／又はアンタゴニストであり、（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体の）相互作用タンパク質と、IGSF11タンパク質又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体との間の相互作用を阻害し、すなわち、そのような化合物は、IGSF11タンパク質、ドメイン、又はそれらの変異体の結合機能及び／又は結合活性を阻害する。
治療的態様の好ましい実施形態において、調節性化合物（例えば、IGSF11、ドメイン、又は変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストである調節性化合物）、例えばABP又は上記ABPをコードするNACは、（i）IGSF11、ドメイン、又は変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性を調節することができ、及び／又は（ii）哺乳動物細胞に対する細胞媒介性免疫応答を増強し、免疫応答に対する細胞（例えば、IGSF11、ドメイン、又は変異体を発現する腫瘍細胞）の耐性を減少又は低下させることができる。本発明の他の或る特定の好ましい実施形態においては、ABP（例えば、IGSF11、ドメイン、又は変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであるABP、特に、相互作用タンパク質（例えば、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体）へのIGSF11タンパク質又はその変異体の結合機能及び／又は結合活性を阻害するABP）又は上記ABPをコードするNACは、免疫応答に対する細胞（例えば、IGSF11、ドメイン、又は変異体を発現する腫瘍細胞）の感受性を増強又は増加させる。
一実施形態においては、この化合物は、本明細書の別の箇所に示される但し書き（A）、（B）、（C）、（D）、（E）、及び／又は（F）の1つ以上の対象であるABPではない。
「耐性」という用語は、腫瘍細胞又は癌細胞等の疾患（例えば、増殖性障害）に関与する（例えば、それにより冒される）細胞の、患者自身の免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫応答）又は養子T細胞移入等の免疫療法若しくはチェックポイント遮断薬による処置によって補助される免疫応答に対する獲得耐性又は自然耐性を指す。したがって、耐性細胞（例えば、耐性腫瘍細胞又は癌細胞）は、障害（例えば、腫瘍又は癌）を有する被験体において、体液性免疫防御機構及び／又は細胞性免疫防御機構から逃れて生き残る可能性がより高い。本発明の文脈における腫瘍耐性／癌耐性等の耐性増殖性疾患の処置は、未処置のコントロールと比較して、増殖性疾患に関与する細胞（例えば、腫瘍又は癌の細胞）が、免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫応答）に対してより感受性になり又はより影響を受けやすくなれば、言い換えると、被験体の免疫応答によって（例えば、アポトーシス等の細胞傷害性過程によって）認識及び／又は中和される可能性がより高ければ、有効であるものとする。
したがって、本発明の特定の実施形態において、疾患に関与する細胞（複数の場合もある）は、細胞媒介性免疫応答に対して（細胞媒介性免疫応答に）耐性であり得て、及び／又はそのような細胞（複数の場合もある）は、耐性表現型を有し得る、若しくはそれを示し得る。
本発明の好ましい実施形態においては、「細胞性耐性」、「細胞耐性」等の用語は、細胞媒介性免疫応答、例えば、細胞傷害性Tリンパ球（CTL）応答への被験体細胞（複数の場合もある）（例えば、腫瘍細胞又は癌細胞）の耐性を指す（例えば、腫瘍又は腫瘍細胞は、腫瘍細胞を標的とするCTLに対して非応答性であり、又はそれに対する応答が低下若しくは限定されている）。腫瘍細胞は、その腫瘍細胞において発現される抗原に特異的なCTLと接触すると、応答の低下又はその限定を示し得る。応答の低下又は限定は、90%の細胞傷害性T細胞応答への低下、好ましくは80%、70%、60%、50%への低下、又はより好ましくは40%、30%、20%への、若しくは更に低い低下である。この場合に、100%は、CTLが試料中の増殖性障害に関与する全ての被験体細胞を殺傷し得る状態を示す。被験体細胞（例えば、腫瘍細胞）が患者の（細胞媒介性）免疫応答に耐性であるか否かは、被験体のそのような細胞（例えば、自己腫瘍細胞）の試料を（例えば、自己）T細胞と接触させた後に、（例えば）腫瘍細胞の生存率／増殖率を定量化することによってin-vitroで試験され得る。代替的には、（細胞媒介性）免疫応答の低下は、（例えば、治療により誘導された）耐性獲得の前後の同じ癌の癌試料を比較することによって、又はCTLに耐性を有しないと知られている様々な癌由来の癌試料と比較することによって決定される。他方で、本発明の処置は、増殖性障害に関与する細胞をCTLに対して感作させ、したがって、そのような細胞の耐性を減少させることを含む。CTLに対する（例えば、腫瘍）細胞耐性の減少は、好ましくは、CTL傷害性の大幅な増加であり、好ましくは10%の増加、より好ましくは20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%以上の増加、更により好ましくは2倍の増加、3倍、4倍、5倍以上の増加である。
特定の実施形態においては、増殖性障害（例えば、癌又は腫瘍）に罹患している被験体が以前に（免疫）療法で処置され、例えば、そのような増殖性障害がそのような事前（免疫）療法にもかかわらず進行した場合に、そのような細胞によって、増殖性障害に関与する細胞の耐性表現型が示される。例えば、本発明の様々な治療方法に適した被験体のクラスは、癌免疫療法による事前の処置後に腫瘍（又は癌）が進行した（例えば、再燃若しくは再発した、又は奏効しなかった）被験体であり得る。或る特定の実施形態においては、そのような事前処置は、養子免疫細胞移入（例えば、TCR細胞療法又はCAR T細胞療法）、抗腫瘍ワクチン、免疫チェックポイント分子（例えば、CTLA-4、PD-1、又はPD-L1）に結合する抗体を含む、本明細書の別の箇所に記載される任意の免疫療法であり得る。他の実施形態においては、被験体は、腫瘍又は癌に罹患している場合があり、そのような癌は、事前の放射線療法後に進行し得た（例えば、再燃若しくは再発した、又は奏効しなかった）。
そのような実施形態の特定のものにおいては、免疫応答は、細胞傷害性T細胞及び／又はTILを含むT細胞によって媒介されるような細胞媒介性免疫応答であり、及び／又は免疫応答は、細胞、特に細胞傷害性T細胞及び／又はTILによって媒介されるIGSF11、IGSF11のIgC2（IgV）ドメイン又はそれらの変異体を発現する細胞の溶解及び／又は殺傷である。そのような実施形態の他の特定のものにおいては、免疫応答は、細胞（例えば、腫瘍細胞、及び／又はIGSF11、ドメイン、若しくは変異体を発現する細胞）に対する細胞傷害性免疫応答、特に、細胞傷害性T細胞及び／又はTILを含むT細胞によって媒介されるような細胞媒介性細胞傷害性免疫応答である。
特に、そのような治療的態様の或る特定の好ましい実施形態においては、本明細書に開示される調節性化合物、特にABP（例えば、IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであるABP）、又は上記ABPをコードするNACは、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）の殺傷及び／又は溶解を増強又は増加させ、好ましくは、殺傷及び／又は溶解は、細胞傷害性T細胞及び／又はTILによって媒介され、及び／又はIGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体を発現する細胞の、（細胞傷害性）免疫応答、例えば上記の免疫応答に対する感受性の増強又は増加によって媒介され、及び／又はIGSF11、ドメイン、若しくはそれらの変異体を発現する細胞の、（細胞傷害性）免疫応答、例えば上記の免疫応答に対する耐性の減少又は低下によって媒介される。
IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体を発現する細胞は、そのような好ましい実施形態の幾つかにおいては、癌細胞であり、又は腫瘍細胞に由来する細胞である。例示的な癌細胞又は腫瘍細胞は、本明細書の別の箇所で記載又は例示されるものであり得る。
また特に、そのような治療的態様の代替的又は追加的な或る特定の好ましい実施形態においては、本明細書に開示される調節性化合物及び／又はABP（例えば、IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニスト）、又は上記ABPをコードするNACは、腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は腫瘍に由来する細胞、及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させる（例えば、腫瘍細胞の殺傷及び／又は溶解を増強することができる又は増加させることができる、及び／又は腫瘍細胞の殺傷及び／又は溶解を増強することが可能である又は増加させることが可能である）。そのような殺傷及び／又は溶解は、或る特定の実施形態においては、細胞傷害性T細胞（幾つかの実施形態においては、CAR-T細胞、例えばキメラ抗原受容体として本発明のABPを発現する自己T細胞）及び／又はTILによって媒介され得る、及び／又は（細胞傷害性）免疫応答、例えば上記の免疫応答に対する細胞の感受性の増強又は増加によって媒介され得る、及び／又はその腫瘍細胞の、（細胞傷害性）免疫応答、例えば上記の免疫応答に対する耐性の減少又は低下によって媒介され得る。
別の更なる及び／又は代替的な実施形態、好ましくはそのような治療的態様の実施形態においては、本明細書に開示される調節性化合物及び／又はABP（例えば、IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであるABP）、又は上記ABPをコードするNACは、抗腫瘍化合物（例えば、抗腫瘍ABP又は抗体）である。例えば、そのような化合物（例えば、抗腫瘍ABP又は抗腫瘍抗体）は、腫瘍の成長をin-vivoで阻害する（例えば、腫瘍の成長をin-vivoで阻害することができる及び／又は阻害することが可能である）。癌の適切な実験（in-vivo）モデル（例えば、癌のマウスモデル）は、当業者に知られており、本明細書（例えば、実施例A）に記載されるものを含み、及び／又はCharles RiverLaboratories等の開発業務受託機関から簡単に入手可能である。本明細書の開示に従って、そのような当業者は、癌のそのような（in-vivo）モデルを利用して、そのような抗腫瘍特性を有する（又はそれを示すことができる及び／又はそれを示すことが可能である）及び／又は腫瘍の成長をin-vivoで阻害することができる（すなわち、阻害する）、本明細書に開示される調節性化合物及び／又はABP（例えば、IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであるABP）、又は上記ABPをコードするNACを特定することが可能である。
本発明者らは、本明細書において、驚くべきことに、本発明のABP（例えば、IGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に特異的に結合するABP）が、癌の1つ以上のマウスモデルにおけるマウスに投与した場合に、腫瘍成長阻害を示すことを記載している。
そのような治療的態様の他の或る特定の好ましい実施形態においては、調節性化合物、特にABP（例えば、IGSF11又はその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストである、特にIGSF11、ドメイン、又は変異体のVSIR結合機能の阻害因子であるABP）、又は上記ABPをコードするNACは、T細胞活性及び／又は生存性を高め（及び／又はT細胞増殖を増加させ）、それにより、或る特定の実施形態においては、そのようなT細胞により媒介される（細胞傷害性）免疫応答の増強がもたらされ得る。
Lines et al（2014年）により、T細胞がVSIR（VISTA）を発現し、それに応答することが記載され、或る特定の状況において、T細胞及び／又は免疫系の他の構成要素が（例えば、VSIRについての受容体として作用する）IGSF11を発現し得ることが示されている。理論に縛られるものではないが、Lines et al 2014の図1は、腫瘍微小環境（TME）内で、VSIR受容体（「VISAT-R」、例えばここではIGSF11が含まれる）もCTLにおいて発現され得ることを示している。本発明者らは、（上記のように、様々な種類の免疫細胞で見られるVSIR発現に類似して）IGSF11が免疫応答の制御に関与する他の細胞において発現される場合があり（例えば、単球及び／又はTregによるIGSF11発現）、免疫細胞間のIGSF11-VSIR軸によって媒介される免疫制御効果が（例えば、抗腫瘍）免疫応答（例えば、細胞媒介性免疫応答）の低下にもつながり、それ自体が細胞媒介性免疫応答に対する疾患に関与する細胞の「耐性」に現れる場合があると仮定している。このような免疫細胞間のIGSF11-VSIR軸は、腫瘍の部位で、例えば腫瘍の部位に存在する若しくはそれと関連する、例えばVSIR発現T細胞とIGSF11発現単球又はTregとの間のTME（例えば、腫瘍床）において役割を果たし得る、又はTMEの外側で、例えば末梢免疫系の1つ以上の構成要素において、特にリンパ節においてT細胞抑制を駆動する単球におけるIGSF11の発現によって役割を果たし得る。特に、癌における腫瘍関連マクロファージ（TAM）の存在は、腫瘍浸潤、血管新生、及び転移を促進し、それらのT細胞の動員／活性化能力を介して適応免疫応答を「破壊」する可能性があると考えられるため、予後不良と関連している（Wiliams et al,2016; NPJ Breast Cancer, 2:15025、Nielsen & Schmid,2017; Mediators of Inflammation Article ID 9624760）。したがって、IGSF11-VSIR相互作用の（例えば、本発明の化合物又はABPによる）阻害は、特にIGSF11及びVSIRの両方が細胞性免疫応答の異なる構成要素（例えば、異なる細胞型）によって発現される場合に、そのようなIGSF11-VSIR相互作用により媒介される免疫応答の阻害の減弱をもたらす場合もある。したがって、本発明によって、IGSF11が、例えば癌細胞以外の細胞によって、特に単球（例えば、比較例6を参照）又はTreg等の免疫細胞によって発現される実施形態も想定される。例えば、本明細書において疾患、障害、又は病態に「関連する」と記載される細胞としては、例えば（増殖性障害に直接的に関与する）癌細胞だけでなく、非癌細胞、例えば、単球及び／又はTreg（TMEの内側又は外側のいずれか）等の、例えばT細胞活性化の（過剰）阻害に関与し得る制御性免疫細胞も挙げられ得るが、それ故、そのような制御性免疫細胞は、したがって間接的に細胞性免疫応答に対する増殖性障害の発生（又はその応答の欠如）に関連している。本発明者らはまた、特に免疫細胞（例えば、T細胞）又は単球におけるIGSF11（VSIG3）の発現による、免疫系の制御におけるIGSF11-VSIR軸の役割についての可能性を考慮に入れると、T細胞又は単球におけるIGSF11（VSIG3）発現又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの発現は、他の免疫細胞上に存在するVSIR（VISTA）との相互作用によって免疫抑制的となり得ると仮定している。したがって、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの活性化因子又はアゴニストは、免疫抑制剤としての有用性を有し、したがって、過剰活性免疫系又は不所望な活性を示す免疫系に関連する疾患、障害、又は病態、例えば自己免疫、アレルギー、又は炎症状態の処置、特にアレルギー、自己免疫、移植片拒絶、炎症、移植片対宿主疾患、又は敗血症（又はそのような疾患、障害、若しくは病態と関連する状態）の処置又は予防に適している。
したがって、第5の態様においては、本発明は、被験体に産物を投与することにより哺乳動物被験体における疾患、障害、又は病態を処置する方法であって、上記産物は、IGSF／ドメインの結合因子であり、及び／又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）又はIGSF11のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のIgVドメイン）又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である、方法に関する。関連する態様においては、本発明は、医学において使用される産物であって、IGSF／ドメインの結合因子であり、及び／又は免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11又はVSIG3）又はIGSF11のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のIgVドメイン）又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の調節因子である化合物である、産物に関する。これらの医学／処置の請求項の特定の実施形態においては、調節性化合物（例えば、ABP）は、IGSF11、ドメイン、若しくはそれらの変異体の相互作用タンパク質（例えば、VSIR結合性）への結合の機能の阻害因子であり、及び／又は上記産物は、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、若しくは組換え宿主細胞、特に本発明のABPからなるリストから選択される。
関連する態様においては、本発明はまた、処置又は予防を必要とする哺乳動物被験体における疾患、障害、又は病態を処置又は予防する方法であって、上記被験体に有効量の上記で所望される調節性化合物を少なくとも1回投与すること、又は特に上記被験体に有効量の上記のABP、NAC、（宿主）細胞、若しくは医薬組成物を少なくとも1回投与することを含む、方法に関する。
別の関連する態様においては、本発明はまた、医薬の製造のための、特に哺乳動物被験体における疾患、障害、又は病態の治療のための、上記の本発明の産物、又は上記の調節性化合物（特に、本発明のABP）の使用であって、特に、疾患、障害、又は病態が本明細書に示されるものである、使用に関する。
本発明における「処置」という用語は、疾患（又は障害又は病態）についての治療、例えば、治療的処置だけでなく、予防的措置又は抑制的措置も含むことを意味する。したがって、例えば、疾患の発症前のIGSF11阻害因子（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの阻害因子）の好結果の投与により、疾患の処置がもたらされる。「処置」はまた、疾患の出現後にIGSF11阻害因子（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの阻害因子）を投与して、疾患（又はその症状）を改善又は根絶することも含む。発症後及び臨床症状後のIGSF11阻害因子（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインの阻害因子）の投与はまた、臨床症状の寛解の可能性及び疾患の改善の可能性とともに、疾患の処置を含む。「処置を必要とする」ものとしては、既に疾患、障害、又は病態を有する被験体（例えば、ヒト被験体）だけでなく、疾患、障害、又は病態が予防される被験体を含む、疾患、障害、又は病態を有する傾向がある又はそれが疑われる被験体が挙げられる。
これらの態様の特定の実施形態においては、調節性化合物は上記のものであり、及び／又は本発明のABP、NAC、（宿主）細胞、若しくは医薬組成物であり、特に本発明のABPであり、及び／又は本発明の阻害性核酸である。
そのような化合物は、例えば、好ましい実施形態において、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであり得る。特に、該化合物は、IGSF11タンパク質又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）への相互作用タンパク質（例えば、VSIRタンパク質又はその変異体）の結合を阻害し、特にヒトIGSF11タンパク質又はヒトIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）へのヒトVSIRタンパク質（又はその変異体）の結合を阻害し、例えば、そのようなタンパク質のECD間の結合を阻害し、ここで、好ましくは、そのようなタンパク質（又は変異体）及び阻害は上記されている。
そのような化合物は、例えば、細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する化合物（例えば、ABP又は阻害因子の核酸）であり得る。
本明細書の別の箇所で記載される他の態様においては、哺乳動物被験体における疾患、障害、又は病態を検出及び／又は診断する方法が提供される。
特定の一実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、病理学的免疫応答を特徴とする。
更に特定の実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）又はそれらの変異体の発現、特に癌細胞等の疾患、障害、又は病態と関連する細胞によるIGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現を特徴とする。例えば、疾患、障害、又は病態は、IGSF11陽性細胞、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体に陽性の細胞、及び／又はVSIR陽性免疫細胞、特にVSIR陽性単球及び／又はマクロファージ（特に、TAM）の不所望な存在と関連し得る。
なおも更なる特定の実施形態においては、疾患、障害、若しくは病態に罹患している又はそれらに罹患していると疑われる被験体は、（i）IGSF11陽性癌又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体に陽性の癌を有する、及び／又は（ii）VSIR陽性免疫細胞、特にVSIR陽性単球及び／又はマクロファージを有する、及び／又は（iii）IGSF11陽性免疫細胞、特にIGSF11／ドメイン陽性単球（又はTreg）を有することを特徴とし、ここで、好ましくは、そのようなIGSF11／ドメイン陽性免疫細胞は、癌又は腫瘍の部位に存在し又はそれに関連している（例えば、そのような癌又は腫瘍の腫瘍床又は腫瘍微小環境（TME）に存在し、特にTAM及び／又はMDSCの存在を伴う）。
本発明の主題により処置が可能な疾患、障害、又は病態は、或る特定の代替的な実施形態においては、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現を特徴とするもの、特に、所与の細胞又は組織（例えば、被験体の増殖性疾患に関与する細胞又は組織）における、健康な被験体又は正常細胞と比較して異常であるそのような発現、例えばIGSF11／ドメイン（特に、リン酸化IGSF117ドメイン）の過剰（又は過少）発現又は提示又は活性を特徴とするものである。
なおも更なる特定の実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現及び／又は活性を特徴とし、特に、そのような細胞は、IGSF11／ドメインのmRNA及び／又はタンパク質を発現し、及び／又はそのようなIGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現及び／又は活性に陽性である。
別の特定の実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、特に、産物又は調節性化合物（例えば、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、又は組換え宿主細胞、特に本発明のABP）が、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子及び／又はアンタゴニストである場合に、増殖性障害（又はそのような障害若しくは疾患と関連する病態）である。
「増殖性障害」は、細胞の異常増殖を特徴とする障害を指す。増殖性障害は、細胞成長の速度に関していかなる限定も示唆せず、単に成長及び細胞分裂に影響を及ぼす正常な制御の喪失を示す。このため、幾つかの実施形態においては、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、かかる成長を制限するシグナルに対して反応を示さない。「増殖性障害」の範囲には、組織又は細胞の異常成長である新生物又は腫瘍が含まれる。癌は、当該技術分野で理解され、周囲組織に浸潤する及び／又は新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする任意の様々な悪性新生物を含む。増殖性障害としては、癌、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、特発性肺線維症及び肝硬変が挙げられる。また、非癌性増殖性障害としては、乾癬等の皮膚の細胞の過剰増殖、及びその様々な臨床型、ライター症候群、毛孔性紅色粃糠疹、並びに角化の障害の過剰増殖性変形（例えば日光角化症、老人性角化症）、強皮症等が挙げられる。
より特定の実施形態においては、増殖性障害は癌又は腫瘍、特に固形腫瘍（又はかかる癌又は腫瘍と関連する病態を含む）である。かかる増殖性障害は、限定されるものではないが、頭頸部癌、扁平上皮癌、多発性骨髄腫、孤発性形質細胞腫、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、胚細胞腫瘍、肝芽腫、肝細胞癌、黒色腫、腎臓のラブドイド腫瘍、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、任意の血液悪性腫瘍（例えば慢性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄芽球性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、有毛細胞性白血病、マスト細胞白血病、マスト細胞新生物、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、菌状息肉症、セザリー症候群、皮膚T細胞性リンパ腫、末梢性T細胞リンパ腫、慢性骨髄増殖性障害、骨髄線維症、骨髄化生、全身性肥満細胞症）、及び中枢神経系腫瘍（例えば脳癌、神経膠芽腫、非神経膠芽腫脳癌、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫、未分化神経外胚葉性腫瘍、髄芽腫、星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、乏突起神経膠腫、上衣腫及び脈絡叢乳頭腫）、骨髄増殖性障害（例えば真性多血症、血小板血症、特発性骨髄線維症）、軟部肉腫、甲状腺癌、子宮体癌、カルチノイド腫瘍、又は肝臓癌を含む。
好ましい一実施形態においては、本発明の様々な態様は、例えば、限定されるものではないが、癌腫（乳癌、前立腺癌、胃癌、肺癌、結腸直腸癌及び／又は結腸癌、肝細胞癌、黒色腫を含む）、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫及び菌状息肉症を含む）、白血病、肉腫、中皮腫、脳癌（神経膠腫を含む）、胚芽腫（精巣癌及び卵巣癌を含む）、繊毛癌、腎癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膀胱癌、又は胃部癌を含むそのような増殖性障害を検出／診断、予防、及び／又は処置するのに使用される本発明のABPに関する。
したがって、好ましい実施形態においては、増殖性疾患は、癌、例えば、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、胃癌、肝細胞癌、膵臓癌、卵巣癌、黒色腫、骨髄腫、腎臓癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、又は前立腺癌、特に、黒色腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、及びホジキンリンパ腫からなるリストから選択されるものである。好ましくは、増殖性疾患は、黒色腫、又は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。最も好ましくは（例えば、実施例Bを参照）、増殖性疾患は、肺癌（特に、肺扁平上皮癌）、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、膀胱癌、胸腺腫、及び卵巣癌からなる群の1つから選択される癌である。
特に好ましい実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、IGSF11陽性癌、又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体に陽性の癌であり、及び／又はVSIR陽性免疫細胞、特にVSIR陽性単球及び／又はマクロファージ（特に、TAM）の存在を特徴とする癌であり、及び／又は免疫チェックポイント分子の遮断、例えば免疫チェックポイント分子に対するリガンドを使用した遮断（以下に更に記載されるような、例えばPD1/PDL1及び／又はCTLA4の遮断；非特許文献18に類似）に耐性及び／又は治療抵抗性（例えば、免疫チェックポイント分子を遮断する療法に耐性及び／又は治療抵抗性）であることを特徴とする癌（又は他の増殖性障害）である。例えば、そのような一実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、PD1/PDL1及び／又はCTLA4遮断療法に耐性及び／又は治療抵抗性の増殖性障害（例えば、癌）であり得る。
更なる特定の実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、特に、産物又は調節性化合物（例えば、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、又は組換え宿主細胞、特に本発明のABP）が、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子及び／又はアンタゴニストである場合に、感染性疾患（又はそのような障害若しくは疾患と関連する病態）である。
「感染性疾患」という用語は、当該技術分野で認識されており、本明細書で使用される場合に、哺乳動物細胞、好ましくはヒト細胞に感染する任意の病原体又は病因に関連する（例えば、それに起因する又はそれにより引き起こされる）疾患、障害、又は病態を含む。このような病原体の例としては、細菌、酵母、真菌、原生動物、マイコプラズマ、ウイルス、プリオン、及び寄生虫が挙げられる。感染性疾患の例としては、（a）ウイルス性疾患、例えば、アデノウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、HSV-I、HSV-II、CMV、又はVZV）、ポックスウイルス（例えば、天然痘若しくは痘疹、又は伝染性軟属腫等のオルソポックスウイルス）、ピコルナウイルス（例えば、ライノウイルス又はエンテロウイルス）、オルソミクソウイルス（例えば、インフルエンザウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、パラインフルエンザウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、及び呼吸器合胞体ウイルス（RSV））、コロナウイルス（例えば、SARS）、パポバウイルス（例えば、性器疣贅、尋常性疣贅、又は足底疣贅を引き起こすようなパピローマウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、B型肝炎ウイルス）、フラビウイルス（例えば、C型肝炎ウイルス又はデングウイルス）、又はレトロウイルス（例えば、HIV等のレンチウイルス）による感染から生ずる疾患、（b）細菌性疾患、例えば、エシェリキア属（Escherichia）、エンテロバクター属（Enterobacter）、サルモネラ属（Salmonella）、スタフィロコッカス属（Staphylococcus）、シゲラ属（Shigella）、リステリア属（Listeria）、アエロバクター属（Aerobacter）、ヘリコバクター属（Helicobacter）、クレブシエラ属（Klebsiella）、プロテウス属（Proteus）、シュードモナス属（Pseudomonas）、ストレプトコッカス属（Streptococcus）、クラミジア属（Chlamydia）、マイコプラズマ属（Mycoplasma）、ニューモコッカス属（Pneumococcus）、ナイセリア属（Neisseria）、クロストリジウム属（Clostridium）、バシラス属（Bacillus）、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）、マイコバクテリウム属（Mycobacterium）、カンピロバクター属（Campylobacter）、ビブリオ属（Vibrio）、セラチア属（Serratia）、プロビデンシア属（Providencia）、クロモバクテリウム属（Chromobacterium）、ブルセラ属（Brucella）、エルシニア属（Yersinia）、ヘモフィルス属（Haemophilus）、又はボルデテラ属（Bordetella）の細菌による感染から生ずる疾患、（c）他の感染性疾患、例えば、クラミジア、限定されるものではないが、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、クリプトコッカス性髄膜炎を含む真菌性疾患、限定されるものではないが、マラリア、ニューモシスチス・カリニ肺炎、リーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーム感染症を含む寄生虫症、並びにクロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（vCJD）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、及びクールー等のヒト疾患を引き起こすプリオンが挙げられる。
更なる別の特定の実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、特に、産物又は調節性化合物（例えば、本発明のABP、ABD、核酸、NAC、又は組換え宿主細胞、特に本発明のABP）が、IGSF11（VSIG3）又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の活性化因子及び／又はアゴニストである場合に、過剰活性免疫系又は不所望な活性を示す免疫系に関連するもの、例えば、自己免疫、アレルギー、又は炎症状態、特に、アレルギー、自己免疫、移植片拒絶、炎症、移植片対宿主疾患、又は敗血症（又はそのような疾患、障害、若しくは病態と関連する病態）である。
更なる特定の一実施形態においては、疾患、障害、又は病態は骨粗鬆症である。IGSF11は足場タンパク質PSD-95との会合を介して破骨細胞の分化を制御し、IGSF11の欠失は骨量の増加を誘導する（Kim et al 2020a, Int JMol Sci 21:2646、Kim et al 2020b, Bone Res 8:5）。したがって、抗IGSF11 ABPは骨粗鬆症の処置にも使用され得る。
本明細書に開示される医学的使用及び処置方法によれば、被験体は哺乳動物であり、マウス、ラット、ウサギ、サル、及びヒトを含み得る。好ましい実施形態においては、哺乳動物被験体はヒト患者である。
一実施形態においては、増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答に耐性である。例えば、増殖性障害に関与する細胞（例えば、癌又は腫瘍の細胞）は、免疫チェックポイント分子の遮断、例えば、免疫チェックポイント分子に対するリガンドを使用した遮断、例示的な場合においては、PD1/PDL1及び／又はCTLA4の遮断（非特許文献18に類似）に対して耐性及び／又は治療抵抗性である。
特に、処置方法は、事前の免疫療法（例えば、免疫チェックポイント分子、例えばPD1/PDL1及び／又はCTLA4を遮断する療法）、特に、免疫チェックポイント分子に対するリガンドを用いた事前の免疫療法を受けた増殖性障害に適用され得る。例えば、或る特定の実施形態においては、本発明のABP等のIGSF11／ドメインの結合因子及び／又は（例えば、アンタゴニスト）調節因子は、処置を必要とする被験体における増殖性障害の処置に使用され得て、被験体は事前の免疫療法、特に免疫チェックポイント分子に対するリガンドの事前の投与を受けたことがある。
他の方法においては、調節性（例えば、阻害性）化合物（例えば、ABP、例えば本発明のABP）は、異なる抗増殖性療法、特に異なる抗癌療法と組み合わせて使用され得て、ここで、特に、異なる抗増殖性療法は、免疫療法、特に免疫チェックポイント分子に対するリガンドを用いた免疫療法である。したがって、上記組成物は、処置を必要とする被験体における増殖性障害の処置に使用され得て、ここで、被験体は、免疫療法による同時処置、特に免疫チェックポイント分子に対するリガンドを用いた同時療法（例えば、組合せ処置）を受けている。
そのような実施形態においては、リガンドは、免疫（阻害性）チェックポイント分子に結合するリガンドである。例えば、そのようなチェックポイント分子は、A2AR、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1（又はそのリガンドPD-L1及びPD-L2の1つ）、TIM-3（又はそのリガンドのガレクチン-9）、TIGIT、及びVISTAからなる群から選択されるものであり得る。そのような実施形態の特定のものにおいては、リガンドは、CTLA-4、PD-1、及びPD-L1から選択されるチェックポイント分子に結合する。他のより特定の実施形態においては、リガンドは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、BGB-A317、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブ（durvaluma）からなる群から選択される抗体、特に、イピリムマブ（YERVOY）、ニボルマブ（OPDIVO）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA）、及びアテゾリズマブ（TECENTRIQ）からなる群から選択される抗体である。
本発明の治療における方法又は使用（例えば、本発明のABPを含むもの）が、そのような他の手順（例えば、別の作用物質又は癌免疫療法、例えば、免疫（阻害性）チェックポイント分子に結合するリガンド）のいずれかとの組合せ処置で使用される場合に、組合せ処置レジメンであるそのような方法又は使用は、そのような曝露／投与が同時に生ずる実施形態を含み得る。代替的な実施形態においては、そのような投与は順次であり、特に、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子（例えば、本発明のABP）がそのような他の手順の前に投与される実施形態であり得る。例えば、そのようなIGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子は、他の手順の約14日以内（例えば、前）、例えば、他の手順の約10日、7日、5日、2日、又は1日以内（例えば、前）に順次投与され得て、更に、IGSF11／ドメインの結合因子及び／又は調節因子が、他の手順の約48時間、24時間、12時間、8時間、6時間、4時間、2時間、1時間、30分、15分、又は5分以内（例えば、前）に順次投与され得る場合が含まれる。
或る特定の実施形態においては、医学的使用又は組成物は、被験体における免疫応答を増強するのに使用される、好ましくは、被験体のT細胞媒介性免疫応答等の被験体における細胞媒介性免疫応答を補助するのに、例えば、癌疾患等の増殖性疾患を処置するのに使用される。
特定の実施形態においては、処置は、被験体への細胞の移入、好ましくは被験体への免疫細胞の移入、より好ましくは養子T細胞移入を含み得る。例えば、そのような細胞は、被験体の自己細胞、例えば、被験体のT細胞、樹状細胞、又はナチュラルキラー（NK）細胞等の自己免疫細胞であり得る。
医学的使用又は組成物の好ましい実施形態においては、調節性化合物（例えば、本発明のABP）は、上記IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子又はアンタゴニストであり、ここで、上記IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体の発現、機能、活性化、及び／又は安定性の阻害は、免疫応答を増強し、好ましくは、被験体における細胞媒介性免疫応答、例えば被験体におけるT細胞媒介性免疫応答を増強して、例えば、感染性疾患、又は癌疾患等の増殖性疾患が処置され、ここで、特に、該組成物は本発明のABPである。
そのような実施形態において、免疫応答は、T細胞活性、増殖、及び／又は生存の増加によって増強され得て、ここで、特に、T細胞活性の増加は、そのようなT細胞（例えば、TIL）による1つ以上の炎症誘発性サイトカインの産生の増加を含む。好ましくは、そのような実施形態において、サイトカインは、インターロイキン-1（IL-1）、IL-2、IL-12、IL-17、及びIL-18、腫瘍壊死因子（TNF）α、インターフェロンγ（IFN-γ）、及び顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、例えばIL-2（及び／又はIL-17若しくはIFN-γ）からなる群から選択されるものである。
T細胞の活性、増殖、及び／又は生存のそのような増加は、特にIGSF11媒介性のVISTAシグナル伝達又はIGSF11ドメイン若しくは変異体媒介性のVISTAシグナル伝達によって媒介される、IGSF11／ドメインと相互作用タンパク質（例えば、VSIR）との間の相互作用の阻害と関連し得る。
調節性（例えば、阻害性）化合物（例えば、本発明のABP）の投与は、或る特定の実施形態においては、特にIGSF11媒介性のVISTAシグナル伝達又はIGSF11ドメイン若しくは変異体媒介性のVISTAシグナル伝達によって媒介される、IGSF11／ドメインとVSIRとの間の相互作用の阻害と関連する。
他の或る特定の実施形態においては、調節性化合物（例えば、本発明のABP）の投与は、免疫応答に対する細胞（例えば、腫瘍細胞及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体を発現する細胞）の耐性を減少又は低下させ、ここで、好ましくは、該化合物は、免疫応答に対する細胞（例えば、腫瘍細胞及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体を発現する細胞）の感受性を増強し又は増加させる。
好ましい実施形態においては、医学的使用は、処置を必要とする哺乳動物被験体における増殖性障害（例えば、本明細書に記載される癌）の処置用である。そのような実施形態の幾つかにおいては、被験体は、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、サル、又は好ましくはヒト、例えばヒト患者である。
本発明のABP/NACを生産する細胞及び方法
上記のように、一態様においては、細胞、例えば（組換え）宿主細胞、又は上記のABPを発現することができるハイブリドーマが本明細書において提供される。代替的な態様においては、上記のABP又はABPの構成要素をコードする少なくとも1つのNACを含む細胞が本明細書で提供される。本発明の細胞を本明細書に提供される方法において使用して、本発明のABP及び／又はNACを生産することができる。
或る特定の実施形態においては、細胞は単離され、若しくは実質的に純粋であり、及び／又は組換え細胞であり、及び／又は非天然細胞（すなわち、天然に見られない、又は天然物である）、例えばハイブリドーマである。
したがって、別の態様においては、本発明は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体に特異的なABPを発現することができる組換え細胞系統を生産する方法であって、
適切な宿主細胞を準備する工程と、
本発明のABPをコードするコーディング配列（複数の場合もある）を含む少なくとも1つの遺伝子コンストラクトを準備する工程と、
上記適切な宿主細胞に上記遺伝子コンストラクト（複数の場合もある）を導入する工程と、
任意に、ABPの発現を可能にする条件下で上記適切な宿主細胞によって上記遺伝子コンストラクト（複数の場合もある）を発現する工程と、
を含む、方法に関する。
更に別の態様においては、例えば、本発明の1つ以上の細胞を上記ABPの発現を可能にする条件下で培養することを含む、上記ABPを生産する方法が本明細書で提供される。
したがって、別の態様においては、本発明は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体に特異的なABPを生産する方法であって、
本発明によるABPを発現することができるハイブリドーマ又は（宿主）細胞、例えば、上記化合物又はABPをコードするコーディング配列（複数の場合もある）を含む少なくとも1つの遺伝子コンストラクトを含む組換え細胞系統を準備する工程と、
ABPの発現を可能にする条件下で上記ハイブリドーマ又は宿主細胞を培養する工程と、
を含む、方法に関する。
本発明の組換えABPを生産するために、タンパク質（例えば、抗体、その軽鎖及び／又は重鎖又は断片）をコードするDNA分子を、配列が転写制御配列及び翻訳制御配列に作動的に連結されるように、発現ベクター（又はNAC）へと挿入する。代替的には、ABPをコードするDNA分子は化学的に合成され得る。合成DNA分子を、例えば、定常領域コーディング配列及び配列制御配列を含む他の適切なヌクレオチド配列にライゲーションして、所望のABPをコードする慣用の遺伝子発現コンストラクトを生成することができる。本発明のABPの製造のために、当業者は、当該技術分野で既知の非常に様々な発現系から、例えば、Kipriyanow and LeGall, 2004によってレビューされた発現系を選択することができる。発現ベクターとしては、限定されるものではないが、プラスミド、レトロウイルス、コスミド、EBV由来エピソーム等が挙げられる。「発現ベクター」又は「NAC」という用語は、外来DNAの発現に適したあらゆるベクターを含む。そのような発現ベクターの例は、アデノウイルス、ワクシニアウイルス、バキュロウイルス、及びアデノ随伴ウイルスベクター等のウイルスベクターである。この関連において、「ウイルスベクター」という表現は、DNA及びウイルス粒子の両方を意味すると理解される。ファージ又はコスミドベクターの例としては、pWE15、M13、λEMBL3、λEMBL4、λFIXII、λDASHII、λZAPII、λgT10、λgt11、Charon4A、及びCharon21Aが挙げられる。プラスミドベクターの例としては、pBR、pUC、pBluescriptII、pGEM、pTZ、及びpETの群が挙げられる。様々なシャトルベクター、例えば、E.コリ（E. coli）及びシュードモナス属の種（Pseudomonas sp）等の複数の宿主微生物において自律的に複製し得るベクターが使用され得る。さらに、人工染色体ベクターが発現ベクターと見なされる。発現ベクター及び発現制御配列は、宿主細胞等の細胞と適合性であるように選択される。哺乳動物発現ベクターの例としては、限定されるものではないが、pcDNA3、pcDNA3.1（+/-）、pGL3、pZeoSV2（+/-）、pSecTag2、pDisplay、pEF/myc/cyto、pCMV/myc/cyto、pCR3.1、pSinRepS、D H26S、D HBB、pNMT1、pNMT41、pNMT81（これらはInvitrogen（商標）から入手可能）、pCI（これはPromegaから入手可能）、pMbac、pPbac、pBK-RSV、及びpBK-CMV（これらはAgilent Technologiesから入手可能）、pTRES（これはClontechから入手可能）、並びにそれらの誘導体が挙げられる。
抗体を製造するために、抗体軽鎖遺伝子と抗体重鎖遺伝子とを別々のベクターに挿入することができる。或る特定の実施形態においては、両方のDNA配列は同じ発現ベクターへと挿入される。便利なベクターは、機能的に完全なヒトCH又はCL免疫グロブリン配列をコードするベクターであり、上記のように任意のVH配列又はVL配列が容易に挿入及び発現され得るように操作された適切な制限部位を有し、ここで、CH1及び上部ヒンジ領域は、本発明の少なくとも1つのアミノ酸改変を含む。定常鎖は、通常は抗体軽鎖に関するκ又はλである。組換え発現ベクターはまた、（宿主）細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードし得る。抗体鎖をコードするDNAは、シグナルペプチドが成熟抗体鎖DNAのアミノ末端にインフレームで連結されるように、ベクターへとクローニングされ得る。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチド又は非免疫グロブリンタンパク質からの異種ペプチドであり得る。代替的には、抗体鎖をコードするDNA配列は、シグナルペプチド配列を既に含んでいる場合もある。
ABP（抗体）鎖をコードするDNA配列に加えて、組換え発現ベクターは、プロモーター、エンハンサー、終結シグナル及びポリアデニル化シグナルを含む調節配列、並びに（宿主）細胞における抗体鎖の発現を制御する他の発現制御エレメントを有する。プロモーター配列の例（哺乳動物細胞における発現について例示される）は、CMV（例えば、CMVシミアンウイルス40（SV40）プロモーター／エンハンサー）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（AdMLP））、ポリオーマに由来するプロモーター及び／又はエンハンサー、並びに天然の免疫グロブリンプロモーター及びアクチンプロモーター等の強力な哺乳動物プロモーターである。ポリアデニル化シグナルについての例は、BGHポリA、SV40後期ポリA又はSV40初期ポリAであり、代替的には、免疫グロブリン遺伝子の3'UTR等が使用され得る。
組換え発現ベクターはまた、（宿主）細胞におけるベクターの複製を制御する配列（例えば、複製起点）及び選択可能なマーカー遺伝子を有し得る。本発明の抗体の重鎖若しくはその抗原結合部分及び／又は軽鎖若しくはその抗原結合部分をコードする核酸分子、並びにこれらのDNA分子を含むベクターは、リポソーム媒介トランスフェクション、ポリカチオン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、マイクロインジェクション、リン酸カルシウム沈殿、エレクトロポレーション、又はウイルスベクターによる移入を含む当該技術分野で既知のトランスフェクション方法に従って、（宿主）細胞、例えば、細菌細胞又は高等真核細胞、例えば、哺乳動物細胞へと導入され得る。
抗体又はその断片の場合に、単一の発現ベクター又は2つの別個の発現ベクターから重鎖及び軽鎖を発現させることは当該技術分野における通常の技能の範囲内である。好ましくは、重鎖及び軽鎖をコードするDNA分子は2つのベクター上に存在し、これらは（宿主）細胞、好ましくは哺乳動物細胞へと同時トランスフェクションされる。
発現用の宿主として利用可能な哺乳動物細胞系統は、当該技術分野において既知であり、とりわけ、チャイニーズハムスター卵巣（CHO、CHO-DG44、BI-HEX-CHO）細胞、NSO、SP2/0細胞、HeLa細胞、HEK293細胞、ベビーハムスター腎臓（BHK）細胞、サル腎臓細胞（COS）、ヒト癌細胞（例えば、Hep G2）、A549細胞、3T3細胞、又は任意のそのような細胞系統の派生物／子孫を含む。限定されるものではないが、ヒト、マウス、ラット、サル、及び齧歯類の細胞系統を含む他の哺乳動物細胞、又は限定されるものではないが、酵母細胞、昆虫細胞、及び植物細胞を含む他の真核細胞、又は細菌等の原核細胞が使用され得る。本発明の抗体分子は、宿主細胞における抗体分子の発現を可能にするのに十分な期間にわたって、宿主細胞を培養することによって生産される。
ABPを生産する方法の幾つかの実施形態によれば、発現に続いて、インタクトな抗体（又は抗体の抗原結合断片）は、当該技術分野において既知の精製技術、例えばプロテインA、プロテインG、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ（GST）及びヒスチジンタグ等の親和性タグを使用して収集及び単離され得る。
ABPは、好ましくは、分泌されたポリペプチドとして培養培地から回収され、又は例えば分泌シグナルなしで発現される場合に、宿主細胞溶解物から回収され得る。組換えタンパク質及び宿主細胞タンパク質に使用される標準的なタンパク質精製方法を使用して、ABPの実質的に均質な調製物が得られるようにABP分子を精製する必要がある。例として、本発明のABP分子を得るのに有用な技術水準の精製方法は、第1の工程として、培養培地又は溶解物から細胞及び／又は粒状細胞破片を除去することを含む。次に、ABPは、汚染物質の可溶性タンパク質、ポリペプチド、及び核酸から、例えば、免疫親和性又はイオン交換カラムでの分画、エタノール沈殿、逆相HPLC、セファデックスクロマトグラフィー、シリカ又は陽イオン交換樹脂でのクロマトグラフィーによって精製される。好ましくは、ABPは、例えばプロテインAスピンカラム（GE Healthcare）を使用する標準的なプロテインAクロマトグラフィーによって精製される。タンパク質純度は、SDS PAGEの還元により検証され得る。ABP濃度は、280 nmでの吸光度を測定し、タンパク質固有の吸光係数を利用して決定され得る。ABP分子調製物を得る方法における最終工程として、精製されたABP分子は、治療用途のために乾燥、例えば凍結乾燥され得る。
したがって、そのような態様の或る特定の実施形態においては、上記方法は、ABPの単離及び／又は精製の更なる工程を含む。
別の態様においては、上記の方法によって単離されたABPを薬学的に許容可能な形に製剤化することを含む、上記のABPを含む医薬組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。
代替的な態様においては、上記の方法によって調製されたNACを薬学的に許容可能な形に製剤化することを含む、上記のNACを含む医薬組成物を製造する方法が、本明細書において提供される。
幾つかの実施形態によれば、医薬組成物を製造する方法は、上記ABP及び／又はNACを薬学的に許容可能な添加剤又は担体と合わせる更なる工程を含む。
ABPを含む医薬組成物を製造する方法の幾つかの実施形態においては、ABPは、典型的には、検出可能な標識基で標識した後に、薬学的に許容可能な形に製剤化される。タンパク質を標識する様々な方法が当該技術分野で知られており、使用され得る。適切な標識基としては、限定されるものではないが、放射性同位体若しくは放射性核種（例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I）、蛍光基（例えば、FITC蛍光体、ローダミン蛍光体、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基、又は二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体についての結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられる。幾つかの実施形態においては、標識基は、潜在的な立体障害を減らすのに、様々な長さのスペーサーアームを介してABPにカップリングされる。
したがって、そのような態様の或る特定の実施形態においては、ABPは、修飾抗体であり、上記方法は、検出可能な標識基又は細胞傷害性部分から選択される機能的部分を付加する更なる工程を含む。
検出／診断／モニタリングの態様
IGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）又はそれらの変異体を診断目的に使用して、IGSF11／ドメイン陽性細胞又はその変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する疾患、障害、及び／又は病態を検出、診断、又はモニタリングすることができ、特に、IGSF11／ドメイン（特に、リン酸化されたIGSF11／ドメイン）の異常な及び／又は局所化された発現／活性をこうして使用することができる。こうして検出、診断、又はモニタリングされた疾患、障害、及び／又は病態は、本明細書の別の箇所に記載されるものの1つであり得る。本発明の検出方法及び診断方法の好ましい実施形態においては、疾患、障害、又は病態は、本明細書の別の箇所に記載されるものの1つ以上を含む増殖性障害、例えば、癌又は腫瘍（例えば、固形腫瘍）、より好ましくは、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胃癌、肝細胞癌、卵巣癌、黒色腫、骨髄腫、腎臓癌、頭頸部癌、ホジキンリンパ腫、膀胱癌、又は前立腺癌の1つ以上、特に、黒色腫、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）、膀胱癌（例えば、尿路上皮癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、頭頸部癌（例えば、頭頸部の扁平上皮癌）、及びホジキンリンパ腫からなるリストから選択されるものである。好ましくは、増殖性疾患は、黒色腫、又は肺癌（例えば、非小細胞肺癌）である。
したがって、第6の態様においては、本発明は、被験体が、IGSF11／ドメイン陽性細胞又はその変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する表現型（例えば、疾患、障害、又は病態）を有する、又はそれを発症するリスクがあるかどうかを決定する方法（例えば、in vitroの方法）であって、
上記被験体からの生体試料において、例えばIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）のタンパク質及び／又はmRNA、特に、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の存在（又は量）又はその発現及び／又は活性を検出する（例えば、in vitroで検出する）工程、
を含み、ここで、試料におけるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の検出は、被験体におけるそのような表現型（例えば、そのような疾患、障害、又は病態）、又はそのような表現型（例えば、そのような疾患、障害、又は病態）を発症するリスクを示す、方法に関する。
そのような態様の或る特定の実施形態においては、IGSF11又はドメイン（又は変異体）の検出は、試料におけるIGSF11（又は変異体）、特に、被験体の腫瘍細胞（又は腫瘍の部位に存在する免疫細胞）と関連する又はそのIGSF11又はドメイン（又は変異体）の存在若しくは量又はその活性を決定することを含み得る。他の（代替的な又は更なる）実施形態においては、検出は、VSIRタンパク質及び／又はmRNA等の他の適用可能なバイオマーカーの1つ以上の存在又は量を決定することを含み得る。
好ましい実施形態においては、タンパク質IGSF11又はIGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）は、本発明のABPを用いて検出され、代替的な実施形態においては、IGSF11のmRNA又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）のmRNAが検出される。
好ましい実施形態においては、タンパク質IGSF11又はIGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）は、上記被験体からの血漿（又は血清）である生体試料において検出される。例えば、IGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメインは、腫瘍がIGSF11のECDを血流に放出した癌患者の血漿中で検出され得る。
関連する態様においては、本発明は、被験体からの生体試料におけるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の存在又は量を決定する方法であって、
上記試料を、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又は変異体）に結合することができるABPと接触させる工程と、
生体試料におけるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又は変異体）とABPとの間の結合を検出する工程と、
を含む、方法に関する。
好ましい実施形態においては、タンパク質IGSF11又はIGSF11タンパク質のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）は、本発明のABPを用いて検出される。
或る特定の実施形態においては、生体試料は、（好ましくは）被験体の細胞若しくは組織、又はそのような細胞若しくは組織の抽出物を含み、ここで、特に、そのような細胞は、増殖性障害と関連する細胞（例えば、腫瘍細胞、例えば固形腫瘍の細胞、又は腫瘍の部位に存在する免疫細胞）である。腫瘍又はその細胞は、本明細書の別の箇所に記載される腫瘍の1つであり得る、又はそれに由来し得る。
そのような態様の特定の実施形態においては、上記方法はまた、
被験体からの生体試料を（例えば、それを得ることにより）準備する工程、
を含み、ここで、特に、そのような工程は検出工程の前に実施される。
特定の実施形態においては、そのような検出方法及び／又は決定方法は、診断する方法、例えば、哺乳動物被験体（例えば、ヒト被験体又は患者）が、IGSF11／ドメイン陽性細胞又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はその変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態（例えば、上記のもの）、特に増殖性障害、例えば癌又は腫瘍、特に細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性を有するような（固形）腫瘍を有する（又はそのような疾患、障害、若しくは病態を発症するリスクを有する）かどうかを診断する方法として実施され得る。
これらの検出方法、決定方法、及び／又は診断方法の或る特定の実施形態においては、細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性は、T細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性である。
或る特定の実施形態においては、生体試料は、ヒト患者のような哺乳動物被験体から得られたものである。「生体試料」という用語は、その最も広い意味において使用され、被験体（例えば、ヒト患者）から得られた身体試料を指し得る。例えば、生体試料は、臨床試料、すなわち、被験体に由来する試料を含み得る。このような試料としては、限定されるものではないが、細胞を含み得る又は含み得ない末梢体液、例えば、血液、尿、血漿、粘液、胆汁膵液、上澄み液、及び血清、組織又は細針生検試料、腫瘍生検試料又は切片（又はその細胞）、及び既知の診断、処置、及び／又は転帰歴を有する保管試料（archival samples）が挙げられ得る。生体試料としては、組織学的目的で採取された凍結切片等の組織切片も挙げられ得る。「生体試料」という用語は、試料を処理することによって得られたあらゆる材料も包含し得る。得られた材料としては、限定されるものではないが、生体試料から分離された細胞（又はそれらの子孫）、試料から抽出された核酸及び／又はタンパク質が挙げられ得る。生体試料の処理は、濾過、蒸留、抽出、増幅、濃縮、固定、干渉成分の不活性化、試薬の添加等の1つ以上を含み得る。一実施形態においては、生体試料は、被験体からの（事前に採取された）血漿（又は血清）試料である。
幾つかの実施形態においては、これらの検出方法、決定方法、及び／又は診断方法は、コンピューター実装方法、又はコンピューターによって補助若しくは支援される方法であり得る。幾つかの実施形態においては、試料中の決定されるIGSF11又はドメイン（又はそれらの変異体）の存在又は量（又はその活性）を反映する情報は、少なくとも1つのプロセッサによって得られ、及び／又は試料中のIGSF11、ドメイン、又は変異体の存在若しくは量（又はその活性）を反映する情報は、別のプロセッサによってユーザーが読み取り可能な形式で提供される。1つ以上のプロセッサは、コンピューターオペレーティングシステムの制御下で、又はコンピューターオペレーティングシステムと連動して動作するランダムアクセスメモリーに結合され得る。プロセッサは、1つ以上のサーバー、クラスター、又はその他のコンピューター若しくはハードウェアリソースに含まれる場合もあり、又はクラウドベースのリソースを使用して実装される場合もある。オペレーティングシステムは、例えば、Linux（商標）オペレーティングシステム、Unix（商標）オペレーティングシステム、又は他のオープンソース若しくは独自開発したオペレーティングシステム若しくはプラットフォームのディストリビューションであり得る。プロセッサは、ハードドライブ又はドライブアレイに格納されたデータベース等のデータ格納デバイスと通信して、プログラム命令の他のデータにアクセスし又はそれを格納することができる。プロセッサはさらに、ネットワークインターフェースを介して通信することができ、それはまたインターネット又は他のパブリックネットワーク若しくはプライベートネットワーク等の1つ以上のネットワークを介して通信することができるため、クエリ又は他のリクエストをクライアント又は他のデバイス若しくはサービスから受信することができる。幾つかの実施形態においては、試料中のIGSF11、ドメイン、又は変異体の存在又は量（又はその活性）を検出するコンピューター実装方法がキットとして提供される。
そのような検出方法、決定方法、及び／又は診断方法を、in-vitroの方法として実施することができ、例えば、本発明のキット（又はその構成要素）を使用して実施することができる。
これらの検出方法、決定方法、及び／又は診断方法の幾つかの実施形態においては、生体試料は、被験体からの組織試料、例えば、被験体からの腫瘍又は癌の試料である。そのような試料は、腫瘍細胞及び／又は血液細胞（例えば、単球及びT細胞）を含み得る。上記のように、そのような組織試料は、針生検試料等の腫瘍若しくは癌の生検試料、又は腫瘍生検切片若しくはその保管試料であり得る。そのような組織試料は、腫瘍又は癌等からの生細胞、死細胞、又は固定細胞を含み得て、そのような細胞は、決定される適用可能なバイオマーカーを（例えば、異常に又は局在化して）発現することが疑われ得る。
これらの検出方法、決定方法、及び／又は診断方法の他の実施形態においては、生体試料は、被験体からの血液試料、例えば、血液中に存在する免疫細胞（例えば、単球及びT細胞）の試料である。
幾つかの実施形態において、本発明の決定方法及び／又は診断方法は、例えば、更なる工程において、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）の（例えば、タンパク質又はmRNAの）検出量（又は活性）を標準値又はカットオフ値と比較することを含み得て、ここで、標準値又はカットオフ値を超える検出量は、IGSF11／ドメイン陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は被験体における細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又は被験体におけるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又は変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する表現型（又は表現型を発生するリスク）を示している。そのような標準値又はカットオフ値は、コントロールアッセイの使用から決定され得る、又は研究若しくは既知の表現型を有する複数の試料から得られた1つ以上の値から予め決められ得る。例えば、診断試験のカットオフ値は、比較臨床研究の文脈において患者から採取された試料の分析、及び試験の所望の（又は得られた）感度及び／又は特異度に応じたカットオフの決定によって決定され得る。
適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11、ドメイン、又はそれらの変異体）の（例えば、存在若しくは存在、又は量の）検出において有用な方法の例としては、そのような適用可能なバイオマーカーに特異的に結合する抗体又はその抗原結合フラグメント等の（例えば、本発明の）ABPを使用する、酵素結合免疫吸着アッセイ（ELISA）及びラジオイムノアッセイ（RIA）等のイムノアッセイが挙げられる。
そのような方法の場合に、モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体を使用することができる。モノクローナル抗体の例は、本明細書の別の箇所に記載されている。本明細書において使用される「ポリクローナル抗体」という用語は、複数の体細胞組換え及びクローン選択事象から得られる形質細胞によって産生されるため遺伝的に異なり、典型的には、同じ抗原の異なるエピトープを認識する抗体の混合物を指す。
代替的には、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）の存在は、そのような適用可能なバイオマーカーをコードするmRNA、又はそのようなmRNAの断片の存在の検出によって検出され得る。そのようなmRNA（又は断片）の存在を検出する方法としては、PCR（例えば、定量的RT-PCR）、（例えば、Illuminaのチップへの）ハイブリダイゼーション、核酸配列シーケンシング等が挙げられ得る。そのような方法は、そのようなmRNAに（例えば特異的に）結合するPCRプライマー又はPCRプローブ、又はハイブリダイゼーションプローブ等の本明細書に記載される1つ以上の核酸を使用する工程を伴い又は含むことができる。
このような検出用途、決定用途、又は診断用途の場合に、ABP又は核酸は、典型的には、検出可能な標識基で標識される。一般に、標識基は、それらを検出するアッセイに応じて、様々なクラスに属する：a）放射性同位体又は重同位体であり得る同位体標識、b）磁性標識（例えば、磁性粒子）、c）レドックス活性部分、d）光学色素、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、e）ビオチン化基、及びf）二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体についての結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等）。適切な標識基としては、限定されるものではないが、放射性同位体若しくは放射性核種（例えば、3H、14C、15N、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I）、蛍光基（例えば、FITC蛍光体、ローダミン蛍光体、ランタニド蛍光体）、酵素基（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼ、β-ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、アルカリホスファターゼ）、化学発光基、ビオチニル基、又は二次レポーターによって認識される予め決められたポリペプチドエピトープ（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体についての結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ）が挙げられる。幾つかの実施形態においては、標識基は、潜在的な立体障害を減らすのに、様々な長さのスペーサーアームを介してABP又は核酸にカップリングされる。タンパク質を標識する様々な方法が当該技術分野で知られており、使用され得る。例えば、ABP又は核酸は、二次レポーター（例えば、ロイシンジッパーペア配列、二次抗体についての結合部位、金属結合ドメイン、エピトープタグ等）で標識され得る。
したがって、検出方法／診断方法（又はそのためのキット）の特定の実施形態においては、適用可能なバイオマーカー（例えば、IGSF11）のタンパク質又はmRNAを検出する手段（例えば、ABP又は核酸）（例えば、検出体（detector））が標識され、例えば検出可能な標識にカップリングされる。「標識」又は「標識基」という用語は、本明細書に記載される標識を含む任意の検出可能な標識を指す。
或る特定の実施形態においては、本発明の検出方法／診断方法は、免疫組織化学（IHC）アッセイ又は免疫細胞化学（IC）アッセイを含む。「IHC」及び「ICC」という用語は、当該技術分野で認識されており、特定のエピトープ－抗体相互作用に依存する抗原発現を局在化するのに使用される技術の意味を含む。IHCは、典型的には、組織切片の使用を指すのに対して、ICCは、典型的には、培養細胞又は細胞懸濁液の使用を記載している。どちらの方法でも、陽性染色は、典型的には、分子標識（例えば、蛍光性又は発色性であり得るもの）を使用して視覚化される。手短に言うと、試料を典型的には、細胞の完全性を維持するように固定化した後に、抗体の非特異的結合を防ぐブロッキング試薬とのインキュベーションに供する。引き続き、試料を典型的には、一次（及び時には二次）抗体とインキュベートし、顕微鏡分析のためにシグナルを視覚化する。
したがって、本発明の検出方法／診断方法のそのような実施形態は、被験体のIHC又はICC調製組織又は細胞（例えば、被験体から得られる生体試料中に存在するもの）を調製する工程を含み得て、ここで、好ましくは、上記IHC又はICC調製物の組織又は細胞により発現される適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）へのABPの結合の検出は、（i）IGSF11／ドメイン陽性細胞（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン若しくはその変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は被験体における細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する疾患、障害、又は病態等の表現型（又はそのような表現型を発生するリスク）を示し、及び／又は（ii）上記被験体は、IGSF11、ドメイン、又は変異体の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、病態、又は障害を有する、又はそのリスクを有する。
そのようなIHC/ICC方法において、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）に（好ましくは、特異的に）結合し、かつ哺乳動物組織又は細胞の検証用IHC又はICC調製物の組織又は細胞により発現される適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）に（検出可能に）結合する以外に哺乳動物組織又は細胞の上記検証用IHC又はICC調製物に結合しない（例えば、検出可能に結合しない）ABPが使用される。
そのような実施形態の幾つかにおいて、上記検証用及び／又は被験体のIHC又はICC調製物は、組織及び／又は細胞のそれぞれの場合において、凍結切片、パラフィン切片、及び樹脂切片からなるリストから選択されるものであり、及び／又は上記IHC又はICC調製物のいずれか（又は両方）に含まれる組織及び／又は細胞は固定される。組織及び／又は細胞又はそのようなIHC若しくはICC調製物（複数の場合もある）は、アルコール、アルデヒド、水銀剤、酸化剤、又はピクリン酸塩によって固定され得る。
そのような実施形態の1つの好ましいものにおいては、上記検証用及び／又は被験体のIHC又はICC調製物は、上記組織及び／又は細胞のホルマリン固定パラフィン包埋（FFPE）切片であり、及び／又は上記検証用及び／又は被験体のIHC又はICC調製物は、抗原賦活化（AR）に供される。このようなARは、プロテアーゼ誘導エピトープ賦活化（PIER）又は熱誘導エピトープ賦活化（HIER）を含み得る。
そのような方法で使用されるABPは、好ましくは検証される。例えば、ABPは、上記検証用IHC又はICC調製物の細胞及び／又は組織により発現される適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）に（検出可能に）結合するが、そのような適用可能なバイオマーカーを発現しないコントロール細胞及び／又は組織のコントロールIHC又はICC調製物に（検出可能に）結合しないことが検証される。好ましくは、上記コントロール細胞は、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）について遺伝子ノックダウン又は遺伝子ノックアウトされた細胞及び／又は組織であり、ここで、より好ましくは、上記遺伝子ノックダウン又は遺伝子ノックアウトされた細胞及び／又は組織は、そのような適用可能なバイオマーカーについてsiRNA又はshRNAで遺伝子ノックダウン又は遺伝子ノックアウトされる。そのようなコントロール細胞は、そのような適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）を発現しないコントロール細胞及び／又は組織を含み得て、表Aのものから選択されるIGSF11のsiRNAでトランスフェクションされている（又は上記のshRNAでトランスフェクションされた）上記細胞系統の細胞を含み、及び／又は上記検証用IHC又はICC調製物は、shIGSF11レンチウイルスベクターで遺伝子導入された細胞を含む。代替的には、そのようなABPの選択性は、無関係の組換え抗原を発現する同じ細胞系統への非結合に対する、組換えの細胞表面に発現されたIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体への結合によって決定され得る。
このようなIHC/ICC方法においては、ABPは、上記検証用及び／又は被験体のIHC又はICC調製物に関しては、約50 μg/mL未満、25 μg/mL未満、20 μg/mL未満、15 μg/mL未満、10 μg/mL未満、7.5 μg/mL未満、5 μg/mL未満、2.5 μg/mL未満、1 μg/mL未満、0.5 μg/mL未満、0.2 μg/mL未満、又は0.1 μg/mL未満、特に、約5 μg/mL未満、より具体的には2.5 μg/mL未満の作業濃度で、好ましくは、上記作業濃度より約2倍、5倍、10倍、20倍、又は50倍高い濃度で使用され、上記ABPは、特に、上記作業濃度より約2倍高い濃度で、より具体的には上記作業濃度より約5倍高い濃度で、上記IHC調製物の哺乳動物細胞又は組織により発現される適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11／ドメイン又はそれらの変異体）に（検出可能に）結合する以外に哺乳動物細胞又は組織の上記検証用免疫組織化学（IHC）調製物に（検出可能に）結合しない。
本発明の検出方法／診断方法において、使用されるABPは、ポリクローナル抗体であり得て、好ましくはウサギ抗体であり得る。
別の態様においては、本発明は、被験体が、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態を有する、又はそれらを発生するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、
疾患、障害、又は病態に関与する被験体の細胞を、細胞媒介性免疫応答の存在下で、本発明の（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）ABP、又は（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）産物、又は本発明の別の（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）調節性化合物と接触させる工程と、
ここで、好ましくは、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む；
被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答を決定する工程と、
を含み、ここで、被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答の増強は、上記被験体が、そのような疾患、障害、又は病態、例えば増殖性障害又は感染性疾患（好ましくは、癌等の増殖性障害）を有する、又はそれを発生するリスクを有することを示す、方法に関する。
代替的な態様においては、本発明は、被験体が、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態を有する、又はそれらを発生するリスクを有するかどうかを決定する方法であって、
疾患、障害、又は病態に関与する被験体の細胞を、細胞媒介性免疫応答の存在下で、本発明の（例えば、IGSF11／ドメイン活性化）ABP、又は（例えば、IGSF11／ドメイン活性化）産物、又は本発明の別の（例えば、IGSF11／ドメイン活性化）調節性化合物と接触させる工程と、
ここで、好ましくは、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む；
被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答を決定する工程と、
を含み、ここで、被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答の低下は、上記被験体が、そのような疾患、障害、又は病態、例えば自己免疫、アレルギー、又は炎症状態を有する、又はそれらを発生するリスクを有することを示す、方法に関する。
関連する態様においては、本発明は、細胞媒介性免疫応答に対する増殖性疾患（例えば、癌又は腫瘍）に関与する細胞の耐性を決定する方法であって、
そのような細胞を、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞等の細胞媒介性免疫応答の存在下で、本発明の（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）ABP、又は（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）産物、又は本発明の別の（例えば、IGSF11／ドメイン阻害性）調節性化合物と接触させる工程と、
そのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答を決定する工程と、
を含み、ここで、そのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答の（本発明のABP又は本発明の他の産物若しくは調節性化合物の存在下での）増強は、そのような細胞が細胞媒介性免疫応答に耐性を有することを示す、方法に関する。
或る特定の実施形態においては、増殖性障害に関与する細胞は、IGSF11／ドメイン陽性細胞（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン若しくはその変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態を有する（又はそれらを発生するリスクを有する）被験体（例えば、ヒト被験体又は患者）から得られる生体試料として準備される。
或る特定の実施形態においては、細胞媒介性免疫応答に触れる被験体の細胞は、被験体からの生体試料（例えば、それを得ること）により準備し、ここで、該試料は、被験体の細胞（例えば、被験体の腫瘍又は癌の細胞）を含む。そのような方法の特定の実施形態はまた、被験体からの生体試料を（例えば、それを得ることにより）準備する工程も含み、ここで、特に、そのような工程は接触工程の前に実施される。
関連する態様においては、検出方法、決定方法、及び／又は診断方法は、本発明の処置方法で処置される又は処置することが意図される被験体の処置の成功（又は成功又はリスク又は寛解の可能性）をモニタリング（又は予後予測）する方法として使用され得る。例えば、（1）被験体からの試料がIGSF11（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン若しくはその変異体）の存在（又は指標量）を含むと判断された場合に、これは、本発明の方法による（将来の）処置（例えば、本発明のABPの投与）が、そのような被験体にとって功を奏し得る又は功を奏する可能性がより高いことを示し、及び／又は（2）そのような処置（例えば、本発明のABPの投与）の過程で、IGSF11（又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン若しくはその変異体）の不存在若しくは機能的阻害（例えば、リン酸化状態のモニタリングによる）又はその発現（又は活性）の（例えば、その指標量未満の）低下が被験体からの試料において決定される場合に、これは、本発明の方法によるそのような処置（例えば、本発明のABPの投与）が、そのような被験体にとって功を奏する若しくは功を奏した、又は継続すれば功を奏する可能性がより高いことを示す。
当業者は目下、本発明（及びその任意の実施形態）の検出方法、決定方法、及び／又は診断方法をどのように実施又は変更して、本発明のモニタリング方法又は予後予測方法の一部としてそれらを使用することができるかを容易に認識するであろう。
別の態様においては、本発明は、ヒト患者等の被験体における、IGSF11陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在を特徴とする、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性を特徴とする、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の（例えば、異常な）発現又は活性を特徴とする疾患、障害、又は病態（例えば、増殖性障害、例えば腫瘍又は癌）を診断及び治療する方法であって、
本発明の検出方法、決定方法、及び／又は診断方法（例えば、上記のもの）を実施することにより、被験体がそのような疾患、障害、又は病態に罹患しているかどうかを診断することと、
有効量の本発明のABP（又は本発明の別の調節性化合物）及び／又は本発明の医薬組成物を、こうして診断された被験体に投与し、特に被験体に対して本発明の処置方法を実施することと、
を含む、方法に関する。
更に別の態様においては、本発明は、診断において、例えばヒト患者等の哺乳動物被験体における疾患、障害、又は病態、特にIGSF11陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する（例えば、増殖性障害、例えば腫瘍又は癌）、及び／又はIGSF11又はその変異体の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態の検出（又はその発生のリスクの決定）において使用される、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）のタンパク質に（好ましくは、特異的に）結合するABP、又はそのような適用可能なバイオマーカーのmRNAに（例えば、特異的に）結合し得る核酸に関する。
したがって、そのような態様の一実施形態は、（例えば、in-vitroでの）診断のための／診断における、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体に（例えば、特異的に）結合することができる又は結合するABP（特に、本発明のABP）の使用を提供する。特に、IGSF11陽性細胞（又はIGSF1のIgC2（又はIgV）ドメインに陽性の又はそれらの変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する（例えば、癌）、及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の（例えば、異常な）発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態の診断に使用される、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体に（例えば、特異的に）結合するABP（例えば、モノクローナル抗体）が提供される。
そのような検出に使用されるABP又は核酸は、本明細書の別の箇所に記載されるいずれかであり得る。
検出／診断／モニタリングのキット：
第7の態様においては、本発明の診断方法又は決定方法又は検出方法（又はモニタリング方法又は予後予測方法）を実施するキット、例えば試料（例えば、生体試料）における、例えば試料中の細胞における適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）の存在、不存在、量、機能、活性、及び／又は発現を決定するキット等のキットが本明細書において提供される。キットは、上記のABP及び／又は核酸と、任意に1つ以上の追加の構成要素とを含む。
キットの或る特定の実施形態においては、追加の構成要素は、試料中の適用可能なバイオマーカーの存在を、例えば、ABPとそのような適用可能なバイオマーカーのタンパク質との間の結合を検出することによって、及び／又は核酸とそのような適用可能なバイオマーカーのmRNAとの間の結合を検出することによって検出するのにABP又は核酸又はキットをどのように使用するかを記載している使用説明書を含み得る。そのような使用説明書は、そのような使用説明書を含む印刷されたマニュアル若しくはコンピューター可読のメモリーからなり得る、又はキットと一緒に使用される1つ以上の他の構成要素を特定し、取得し、及び／又は使用することに関する使用説明書を含み得る。
キットの他の或る特定の実施形態においては、追加の構成要素は、キットの使用又は本発明の検出方法の実施に有用な1つ以上の他の主張、構成要素、試薬、又は他の手段を含み得て、これらには、そのような実施に有用な本明細書に開示される任意のそのような主張、構成要素、試薬、又は手段が含まれる。例えば、キットは、反応バッファー及び／又は結合バッファー、標識、酵素基質、二次抗体、及びコントロール試料、材料、又は部分等を更に含み得る。
特定のそのような実施形態においては、追加の構成要素は、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）のタンパク質の存在を検出する、例えばABPとそのようなタンパク質との間の結合を検出する手段を含み得る。
ABPの結合を示す様々な手段（例えば、指示薬）を使用することができる。例えば、蛍光体、他の分子プローブ、又は酵素をABPに連結させることができ、ABPの存在を様々な方法で観察することができる。疾患、障害、又は病態をスクリーニングする方法は、キットの使用、又は単純には開示されるABPの1つの使用と、試料において適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）のタンパク質にABPが結合する程度の決定とを含み得る。当業者によって理解されるように、高いレベル又は高められたレベルのそのような適用可能なバイオマーカーのタンパク質は、試料中のそれに結合するより大量のABPをもたらすこととなる。このように、ABP結合の度合いを使用して、そのような適用可能なバイオマーカーがどれだけ多く試料中に存在するかを決定することができる。予め決められた量（例えば、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）に関連する障害を有しない人の量又は範囲）よりも多いそのような適用可能なバイオマーカーの量を有する被験体又は試料は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体、特に腫瘍細胞におけるIGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体によって媒介される疾患、障害、又は病態（例えば、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体の（例えば、異常な）発現、機能、活性、及び／又は安定性によって媒介されるもの）を有すると特徴付けられ得る。
幾つかの実施形態においては、キットは、以下の1つ以上：適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）のタンパク質又はmRNAの標準、ABP又は核酸の結合についてのポジティブコントロール及び／又はネガティブコントロール、試料を収集する容器、上記試料中のそのような適用可能なバイオマーカーのタンパク質又はmRNA（該当する場合）へのABP又は核酸の結合を検出する材料、及び上記検出を実施する試薬（複数の場合もある）を更に含む。
別の態様においては、本発明の（例えば、in vitroでの）診断方法又は検出方法を実施するための、上記のキットの使用が本明細書において提供され、関連する他の態様においては、本発明は、本発明の（例えば、in vitroでの）決定方法／診断方法において使用される上記のキットに関する。
上記のように、本発明のキットには、例えば試料中の腫瘍細胞において、適用可能なバイオマーカー（すなわち、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体）の量、活性、及び／又は発現を決定するのにそれらを使用することについての使用説明書を含む使用説明書が付属し得る。
本発明のスクリーニングの態様：
本発明の第8の態様においては、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性を特徴とする、及び／又はIGSF11又はその変異体の（異常な）発現若しくは活性を特徴とする医学において（例えば、疾患、障害、又は病態、例えば、増殖性障害の処置に）使用するのに適した化合物等の化合物を特定する（及び／又は特徴付ける）方法であって、
第1の細胞と候補化合物とを接触させる工程と、
ここで、第1の細胞は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体（例えば、IGSF11、ドメイン、又は変異体のタンパク質又はmRNA）を発現する；
（i）第1の細胞におけるIGSF11、ドメイン、若しくは変異体（例えば、それらのタンパク質又はmRNA）の発現、活性（例えば、キナーゼ活性）、機能、及び／又は安定性（例えば、ABPは、第1の細胞の表面からIGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のそのようなドメインの内在化を誘導し得る）、及び／又は（ii）第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答（例えば、細胞傷害性又はサイトカイン産生）を決定する工程と、
を含み、
ここで、（i）上記候補化合物と接触されていない上記第1の細胞と比較した、候補化合物と接触された上記第1の細胞におけるIGSF11若しくはドメイン（又は変異体）の発現、活性、機能、及び／又は安定性の低下、及び／又は（ii）候補化合物と接触されていない上記第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答と比較した、候補化合物と接触された第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答の増強は、該候補化合物が、増殖性障害若しくは感染性疾患（好ましくは、癌等の増殖性障害）等の疾患、障害、若しくは病態の処置に適した化合物であることを示し、又は、
ここで、（i）上記候補化合物と接触されていない上記第1の細胞と比較した、候補化合物と接触された上記第1の細胞におけるIGSF11若しくはドメイン（又は変異体）の発現、活性、機能、及び／又は安定性の増強、及び／又は（ii）候補化合物と接触されていない第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答と比較した、候補化合物と接触された第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答の低下は、該候補化合物が、自己免疫、アレルギー、若しくは炎症状態等の疾患、障害、若しくは病態の処置に適した化合物であることを示す、方法が提供される。
そのような態様の或る特定の実施形態においては、上記方法はまた、第1の細胞及び／又は候補化合物及び／又は細胞媒介性免疫応答（の構成要素）を（例えば、それを得ることによって）準備する工程を含み（好ましくは、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む）、ここで、特に、そのような工程のそれぞれは、接触工程の前に実施される。
IGSF11若しくはIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（又はそれらの変異体）の発現、活性、機能、及び／又は安定性の低下（又は増強）、又は細胞媒介性免疫応答の増強（又は低下）は、好ましくは、コントロール方法を参照することによって特定される。一例においては、コントロール方法は、任意の候補化合物の不存在下で、又はそのような発現、機能、活性、及び／又は安定性に対する既知の効果を有する化合物（例えば、ポジティブコントロール又はネガティブコントロール）を用いて実施される方法、及び／又は細胞媒介性免疫応答の（1つ以上の構成要素の）不存在下で実施される方法であり得る。
そのような実施形態の特定のものにおいては、IGSF11、ドメイン、又は変異体におけるそのような発現、機能、活性、及び／又は安定性に対する既知の効果を有する化合物は、本発明のABP（又は本発明の産物若しくは別の調節性化合物）である。
スクリーニング方法の或る特定の実施形態においては、細胞媒介性免疫応答（の構成要素）は、第1の細胞を免疫学的に認識することができる細胞傷害性免疫細胞、例えば細胞傷害性Tリンパ球（CTL）である第2の細胞である。したがって、そのような実施形態の接触工程は、第1の細胞及び候補化合物及び第2の細胞を接触させることを含み、ここで、第1の細胞は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン又はそれらの変異体（例えば、IGSF11又は変異体のタンパク質又はmRNA）を発現し、第2の細胞は、第1の細胞を免疫学的に認識することができる細胞傷害性免疫細胞、例えば細胞傷害性Tリンパ球（CTL）である。
スクリーニング方法の関連するが、代替的な実施形態においては、細胞媒介性免疫応答（の構成要素）は、免疫学的に刺激された免疫細胞、例えば細胞傷害性Tリンパ球（CTL）を事前に含んだ細胞不含培地である。そのような免疫細胞は、第1の細胞の試料によって、及び／又はCD3-CD28ビーズ刺激等のポリクローナル刺激物質により刺激され得る。したがって、そのような実施形態の接触工程は、第1の細胞及び候補化合物及び細胞不含培地を接触させることを含み、ここで、第1の細胞は、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメイン（例えば、IGSF11又はIGSF11のIgC2（又はIgV）ドメインのタンパク質又はmRNA）を発現し、細胞不含培地は、免疫学的に刺激された免疫細胞、例えば細胞傷害性Tリンパ球（CTL）、例えば第1の細胞を免疫学的に認識することができるものを事前に含んでいる。
第1の細胞は、好ましくは、増殖性障害（例えば、腫瘍）に関与する細胞、例えば腫瘍に由来する細胞である。腫瘍又はその細胞は、本明細書の別の箇所に記載される腫瘍の1つであり得る、又はそれに由来し得る。
スクリーニング方法において使用される候補化合物は、ポリペプチド、ペプチド、糖タンパク質、ペプチドミメティック、抗体、若しくは抗体様分子（例えば、イントラボディ）、ペプチド核酸（PNA）等の変異体若しくは誘導体を含む核酸、例えば、DNA若しくはRNA、例えば、アンチセンスDNA若しくはアンチセンスRNA、リボザイム、RNAアプタマー若しくはDNAアプタマー、siRNA、shRNA等、標的化遺伝子編集用の遺伝子コンストラクト、例えば、CRISPR/Cas9コンストラクト及び／又はガイドRNA/DNA（gRNA/gDNA）及び／又はtracrRNA、ヘテロ二官能性化合物、例えばPROTAC分子若しくはHyT分子、変異体若しくは誘導体を含む炭水化物、例えば、多糖若しくはオリゴ糖等、変異体若しくは誘導体を含む脂質、例えば、脂肪酸等、又は限定されるものではないが、小分子リガンド、若しくは細胞透過性小分子を含む小有機分子から選択される化合物であり得る。
特定の実施形態においては、候補化合物は、ABP、例えば、本明細書の別の箇所に記載されるABPである。
そのようなスクリーニングの態様の或る特定の実施形態においては、（候補）化合物、例えばABPは、医学において使用するために（使用されるものとして）特定される及び／又は特徴付けられる。例えば、そのようなスクリーニング方法は、治療用途に適した特性を有する化合物（例えば、ABP）を特定する及び／又は特徴付ける目的で実施され得る。
医学において使用される化合物（それぞれの場合に、例えばABP）を特定し及び／又は特徴付ける又は生産する本明細書に記載される方法において、そのような方法のいずれかは、そのような（候補）化合物が1つ以上の（機能的）特質、例えば、本明細書の別の箇所に記載される特質のいずれかを有するかどうかを決定する（又は決定した）1つ以上の更なる工程を含み得る。例えば、そのような方法は、そのような（候補）化合物がIGSF11を発現する細胞（例えば、腫瘍細胞）の表面からのIGSF11タンパク質の内在化を誘導することができる（例えば、内在化を誘導する、又はそれを内在化する）かどうかを決定する（又は決定した）工程を含み得る。別の例においては、そのような方法は、そのような（候補）化合物が腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることが可能であるかどうか、特にそのような（候補）化合物が抗腫瘍ABPである、及び／又は腫瘍成長をin-vivoで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて（例えば、本明細書に記載される癌のマウスモデルにおいて）阻害することが可能であるかどうかを決定する（又は決定した）工程を含み得る。そのような（機能的）特質（又は複数の特質）を有すると決定された（候補）化合物（例えば、ABP）は、それにより、医学において使用されるものとして決定され得る。
本明細書で使用される場合に、「（本）発明の」、「本発明による」、「本発明によれば（よる）」等の用語は、本明細書に記載される及び／又は特許請求の範囲に記載される本発明の全ての態様及び実施形態を指すことを意図する。
本明細書で使用される場合に、「含む（comprising）」という用語は、「含む（including）」及び「からなる（consisting of）」の両方を包含すると解釈すべきであり、どちらも具体的に意図され、ひいては個別に開示される、本発明に従う実施形態を意味する。本明細書で使用される場合に、「及び／又は」は、他方を含む又は含まない、2つの指定の特徴又は構成要素の各々の具体的な開示とみなすべきである。例えば、「A及び／又はB」は、各々が本明細書に個別に提示されるかのような、（i）A、（ii）B及び（iii）A及びBの各々の具体的な開示とみなすべきである。本発明の文脈において、「約」及び「およそ」という用語は、問題となる特徴の技術的効果が依然として確実であると当業者に理解される正確さの区間を表す。この用語は通例、指定の数値からの±20%、±15%、±10%、例えば±5%の偏差を示す。当業者に理解されるように、所与の技術的効果についてのこのような具体的な数値の偏差は、技術的効果の性質に左右される。例えば、自然の又は生物学的な技術的効果は概して、人為的又は工学的な技術的効果についての偏差よりも大きなかかる偏差を有し得る。当業者に理解されるように、所与の技術的効果についてのこのような具体的な数値の偏差は、技術的効果の性質に左右される。例えば、自然の又は生物学的な技術的効果は概して、人為的又は工学的な技術的効果についての偏差よりも大きなかかる偏差を有し得る。単数名詞に言及する際に不定冠詞又は定冠詞、例えば「a」、「an」又は「the」が用いられる場合、何か他の具体的な指定がない限り、複数のその名詞も含まれる。
特定の問題又は環境への本発明の教示の適用、及び本発明の変形形態又はその付加的な特徴（更なる態様及び実施形態等）の包含は、本明細書に含まれる教示を考慮すれば、当業者の能力の範囲内であることを理解すべきである。
文脈上他に指示がない限り、上記に提示される特徴の説明及び定義は、発明の任意の特定の態様又は実施形態に限定されず、記載される全ての態様及び実施形態に等しく当てはまる。
本明細書に引用される全ての参照文献、特許及び刊行物は、その全体が引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明の或る特定の番号付けされた実施形態
上記を考慮して、本発明はまた、以下の項目化された実施形態に関することが理解されよう。
項目1．
IGSF11（VSIG3）のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）タンパク質のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）又はその変異体に特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質（ABP）であって、単離されたABPが、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み、任意に、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、単離されたABP（但し、上記ABPは、
（A）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列がそれぞれ、可変領域配列を表Cに記載されるChains-A-001～Chains-A-037の可変鎖の組合せのいずれかから選択され示される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む、（例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインに結合する（又は、代替的な態様においては、例えばIGSF11タンパク質のIgVドメインに結合する））1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、及び／又は、
（B）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列がそれぞれ、可変領域配列を表C.1に記載されるChains-B-001～Chains-B-008の可変鎖の組合せのいずれかから選択され示される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む、（例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインに結合する（又は、代替的な態様においては、例えばIGSF11タンパク質のIgVドメインに結合する））1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、
の1つ以上ではない）。
項目1a．
但し書き（A）及び／又は（B）の抗体又はその抗原結合断片の抗体重鎖配列及び／又は抗体軽鎖配列は、それぞれの場合に独立して、項目1に示される抗体重鎖配列及び／又は抗体軽鎖配列と比較して、15個以下、14個以下、13個以下、12個以下、又は11個以下（例えば、可変軽鎖について）、例えば、10個以下、9個以下、8個以下、7個以下、6個以下、5個以下、4個以下、好ましくは3個以下、2個以下、又は1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を有する、項目1の単離されたABP。
項目1b．
ABPが、
（C）それぞれ特許文献4に開示される表Dに記載される抗体：番号774206、番号774208、番号774213、番号774221、番号774226、番号973401、番号973408、番号973422、番号973428、番号973433、及び番号973435からなるリストから選択される（例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインに結合する（又は、代替的な態様においては、例えば、IGSF11タンパク質のIgVドメインに結合する））抗体又はその抗原結合断片、
の1つ以上ではない、項目1又は項目1aの単離されたABP。
項目1c．
ABPが、
（D）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方が、相補性決定領域（CDR）CDR1配列～CDR3配列を、表Bに記載される重鎖及び／又は軽鎖CDRの以下の組合せCDRs-A-001～CDRs-A-037のいずれかから選択される組合せにおいて含む、1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、及び／又は、
（E）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方が、CDR1配列～CDR3配列を、表B.1に記載される重鎖及び／又は軽鎖CDRの以下の組合せCDRs-B-001～CDRs-B-008のいずれかから選択される組合せにおいて含む、1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、
の1つ以上ではない、項目1～項目1bのいずれか1つの単離されたABP。
項目1d．
但し書き（D）及び／又は（E）の抗体又はその抗原結合断片のそれぞれのCDRの配列は、それぞれの場合に独立して、項目1cに示されるCDR配列と比較して、5個以下若しくは4個以下（例えば、L-CDR1について）、又は3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失（特に、置換）を含む、項目1cの単離されたABP。
項目2．
ABPが、
（F）配列番号3、配列番号7、配列番号13、配列番号17、配列番号23、配列番号27、配列番号33、配列番号37、配列番号43、配列番号47、配列番号53、配列番号57、配列番号63、配列番号67、配列番号73、配列番号77、配列番号83、配列番号87、配列番号93、配列番号97、配列番号103、配列番号107、配列番号113、配列番号117、配列番号123、配列番号127、配列番号133、配列番号137、配列番号143、配列番号147、配列番号153、配列番号157、配列番号163、配列番号167、配列番号173、配列番号177、配列番号183、配列番号187、配列番号193、配列番号197、配列番号203、配列番号207、配列番号213、配列番号217、配列番号223、配列番号227、配列番号233、配列番号237、配列番号243、配列番号247、配列番号253、配列番号257、配列番号263、配列番号267、配列番号273、配列番号277、配列番号283、配列番号287、配列番号293、配列番号297、配列番号303、配列番号307、配列番号313、配列番号317、配列番号323、配列番号327、配列番号333、配列番号337、配列番号343、配列番号347、配列番号353、配列番号357、配列番号363、及び配列番号367から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの相補性決定領域3（CDR3）を含む1つ以上のABP、
の1つ以上ではない、項目1～項目1dのいずれか1つの単離されたABP。
項目2a．
但し書き（F）のABPのCDR3のアミノ酸配列は、項目2に示されるCDR3配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、又は上記CDR3配列と比較して3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入を有する、項目2の単離されたABP。
項目2b．
IGSF11タンパク質のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン）又はそのようなドメインの変異体に結合しない（例えば、実質的に、測定可能に、又は検出可能に結合しない）、項目1～項目2aのいずれか1つの単離されたABP。
項目2c．
相互作用タンパク質は、（i）IGSF11タンパク質の内因性結合パートナー、又は（ii）IGSF11タンパク質の生化学的結合パートナーである、項目1～項目2bのいずれか1つの単離されたABP。
項目2d．
配列番号683、配列番号687、配列番号693、配列番号697、配列番号703、配列番号707、配列番号713、配列番号717、配列番号723、配列番号727、配列番号733、配列番号737、配列番号743、配列番号747、配列番号753、配列番号757、配列番号763、配列番号767、配列番号773、配列番号777、配列番号783、配列番号787、配列番号793、配列番号797、配列番号803、配列番号807、配列番号813、配列番号817、配列番号823、配列番号827、配列番号833、配列番号837、配列番号843、配列番号847、配列番号853、配列番号857、配列番号863、配列番号867、配列番号873、配列番号877、配列番号883、配列番号887、配列番号893、配列番号897、配列番号903、配列番号907、配列番号913、配列番号917、配列番号923、配列番号927、配列番号933、配列番号937、配列番号943、配列番号947、配列番号953、配列番号957、配列番号963、配列番号967、配列番号973、配列番号977、配列番号983、配列番号987、配列番号993、配列番号997、配列番号1003、配列番号1007、配列番号1013、配列番号1017、配列番号1023、配列番号1027、配列番号1033、配列番号1037、配列番号1043、配列番号1047、配列番号1053、配列番号1057、配列番号1063、及び配列番号1067から選択される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入を有するアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのCDR3を含む、項目1～項目2cのいずれか1つの単離されたABP。
項目2e．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、重鎖及び／又は軽鎖CDRの以下の組合せCDRs-D-101～CDRs-D-116及びCDRs-D-201～CDRs-D-223：
Figure 2022538688000013
Figure 2022538688000014
 のいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有する、項目1～項目2dのいずれか1つの単離されたABP。
項目2f．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列を、CDRs-D-114又はCDRs-D-222の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、好ましくは本明細書の実施例13に従って測定して50 nM又は10 nM又は0.5 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目2eのいずれか1つの単離されたABP。
項目2g．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列を、CDRs-D-114又はCDRs-D-222の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、好ましくは本明細書の実施例13に従って測定して50 nM又は10 nM又は0.5 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目2fのいずれか1つの単離されたABP。
項目2h．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列をCDRs-D-114又はCDRs-D-222の組合せにおいて含み、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖CDR1配列～CDR3配列を、それぞれCDRs-D-114又はCDRs-D-222の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgVドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、好ましくは本明細書の実施例13に従って測定して50 nM又は10 nM又は0.5 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目2hのいずれか1つの単離されたABP。
項目3．
配列番号403、配列番号407、配列番号413、配列番号417、配列番号423、配列番号427、配列番号433、配列番号437、配列番号443、配列番号447、配列番号483、配列番号487、配列番号493、配列番号497、配列番号513、配列番号517、配列番号523、配列番号527、配列番号533、配列番号537、配列番号563、配列番号567、配列番号593、配列番号597、配列番号603、配列番号607、配列番号613、及び配列番号617から選択される配列（又は、他の態様においては、配列番号393、配列番号397、配列番号453、配列番号457、配列番号463、配列番号467、配列番号473、配列番号477、配列番号543、配列番号547、配列番号553、配列番号557、配列番号623、配列番号627、配列番号633、配列番号637、配列番号643、及び配列番号647から選択される配列）に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入を有するアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのCDR3を含む、項目1～項目2cのいずれか1つの単離されたABP。
項目3a．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、重鎖及び／又は軽鎖CDRの以下の組合せCDRs-C-001～CDRs-C-029：
Figure 2022538688000015
 のいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有する、項目1～項目2c及び項目3のいずれか1つの単離されたABP。
項目4．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列をCDRs-C-003若しくはCDRs-C-004の組合せ又はCDRs-C-005の組合せにおいて含み、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖CDR1配列～CDR3配列を、それぞれCDRs-C-003若しくはCDRs-C-004の組合せ又はCDRs-C-005の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、50 nM又は10 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目2c及び項目3又は項目3aのいずれか1つの単離されたABP。
項目4a．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列をC-001若しくはC-007の組合せにおいて含み、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖CDR1配列～CDR3配列を、それぞれC-001若しくはC-007の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgVドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、50 nM又は10 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目2c及び項目3又は項目3aのいずれか1つの単離されたABP。
項目5．
IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体への結合について項目1～項目4aのいずれか1つに挙げられるABPと競合し、任意に、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はそれらのそれぞれの場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、単離されたABP（但し、上記単離されたABPは、
項目1の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目1の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目1bの但し書き（C）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（D）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（E）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目2の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）。
項目5a．
相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体である、項目1～項目5のいずれか1つの単離されたABP。
項目5b．
IGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができる、項目1～項目5aのいずれか1つの単離されたABP。
項目5c．
腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は腫瘍細胞に由来する細胞及び／又はIGSF11若しくはIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）若しくはそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができる、項目1～項目5bのいずれか1つの単離されたABP。
項目5d．
抗腫瘍ABPである、項目1～項目5cのいずれか1つの単離されたABP。
項目5e．
in-vivoで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて腫瘍成長を阻害することができる、項目1～項目5eのいずれか1つの単離されたABP。
項目6．
細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する、項目1～項目5eのいずれか1つの単離されたABP。
項目7．
（i）上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞に対する活性化された細胞傷害性T細胞（CTL）により媒介されるような細胞媒介性免疫応答を増強する、及び／又は（ii）上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞の存在下でのT細胞等の免疫細胞の活性及び／又は生存を増加させる、項目1～項目6のいずれか1つの単離されたABP。
項目7a．
腫瘍の微小環境を改変する、特に、腫瘍中に存在する免疫細胞の数及び／又は型を調節する、より適切には、腫瘍内の骨髄由来抑制細胞（MDSC）の数を低下させる及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させる、項目1～項目7のいずれか1つの単離されたABP。
項目7b．
任意にそれぞれの場合に腫瘍微小環境内で、（M2）腫瘍関連マクロファージ（TAM）（の数）を減少させる、及び／又は（腫瘍内）CTLの数を増加させる、項目1～項目7aのいずれか1つの単離されたABP。
項目7c．
ABPが、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgCドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、任意に50 nM又は10 nM以下のIC50で阻害することができる、項目1～項目7bのいずれか1つの単離されたABP。
項目7d．
ABPが、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体と、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体との間の相互作用を阻害しない、項目1～項目7cのいずれ1つの単離されたABP。
項目8．
抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、該抗体は、モノクローナル抗体であり、又は該抗原結合断片は、モノクローナル抗体の断片である、項目1～項目7dのいずれ1つの単離されたABP。
項目9．
抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、該抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体であり、又は該抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片である、項目1～項目8のいずれ1つの単離されたABP。
項目9a．
多重特異性である、特に二重特異性である、項目1～項目9のいずれ1つの単離されたABP（例えば、二重特異性T細胞結合体（BiTE）のABP又は抗体）。
項目10．
ABP又はABPの抗原結合断片若しくは単量体をコードする単離された核酸であって、ABPが、項目1～項目9aのいずれか1つのABPである、単離された核酸。
項目11．
項目10に挙げられる核酸を含む組換え宿主細胞。
項目12．
（X）：
（i）項目1～項目9aのいずれか1つのABP、又は、
（ii）項目10に挙げられる核酸若しくは項目11の組換え宿主細胞、特にキメラ抗原受容体（CAR）を含むABPを発現する核酸を含むT細胞、又は、
（iii）免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11、又はVSIG3）若しくはIGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）若しくはそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、上記化合物は、
項目1の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目1の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目1bの但し書き（C）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（D）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（E）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目2の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）と、
（Y）：
薬学的に許容可能な担体、安定剤、及び／又は添加剤と、
を含む医薬組成物。
項目13．
医学において使用される産物であって、
（i）項目1～項目9aのいずれか1つの単離されたABP、及び、
（ii）項目10に挙げられる単離された核酸若しくは項目11の組換え宿主細胞、特にキメラ抗原受容体（CAR）を含むABPを発現する核酸を含むT細胞、及び、
（iii）免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11（IGSF11、又はVSIG3）若しくはIGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）若しくはそれらの変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、上記化合物は、
項目1の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目1の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目1bの但し書き（C）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（D）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（E）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目2の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）、からなるリストから選択される、医学において使用される産物。
項目14．
産物が、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11の変異体の発現又は活性と関連する増殖性障害の処置において使用される、項目13の医学において使用される産物。
項目15．
増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答に耐性である、項目14の医学において使用される産物。
項目16．
産物が、哺乳動物被験体における免疫応答を増強するのに使用される、好ましくは、被験体のT細胞媒介性免疫応答等の被験体における細胞媒介性免疫応答の補助において、例えば、癌疾患等の増殖性疾患を処置するのに又は感染性疾患を処置するのに使用される、項目13～項目15のいずれか1つの医学において使用される産物。
項目17．
産物が、PD1/PDL1遮断療法及び／又はCTLA4遮断療法に耐性及び／又は治療抵抗性の増殖性障害の処置において使用される、項目13～項目16のいずれか1つの医学において使用される産物。
項目17a．
産物が、増殖性障害の処置において異なる抗増殖性療法と組み合わせて使用される、項目13～項目16のいずれか1つの医学において使用される産物。
項目17b．
産物が、癌の処置において免疫チェックポイント分子に対するリガンドを用いた免疫療法と組み合わせて使用される、項目13～項目16のいずれか1つの医学において使用される産物。
項目17c．
リガンドは、A2AR、B7-H3、B7-H4、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1（又はそのリガンドPD-L1及びPD-L2の1つ）、TIM-3（又はそのリガンドのガレクチン-9）、TIGIT、及びVISTAからなる群から選択される免疫チェックポイント分子に結合するリガンドである、項目17bの医学において使用される産物。
項目17d．
リガンドは、CTLA-4、PD-1、及びPD-L1から選択される免疫チェックポイント分子に結合する、項目17b又は項目17cの医学において使用される産物。
項目17e．
リガンドは、イピリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、BGB-A317、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブからなる群から選択される抗体、特に、イピリムマブ（YERVOY）、ニボルマブ（OPDIVO）、ペムブロリズマブ（KEYTRUDA）、及びアテゾリズマブ（TECENTRIQ）からなる群から選択される抗体である、項目17b～項目17dのいずれか1つの医学において使用される産物。
項目18．
被験体が、IGSF11陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態を有する、又はそれらを発生するリスクがあるかどうかを決定するin-vitroの方法であって、
上記被験体からの生体試料における、IGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）（又はそのようなドメインの変異体）、特に、IGSF11のそのようなドメイン（又はその変異体）の存在（又は量）又は発現及び／又は活性を検出する工程、
を含み、ここで、試料におけるIGSF11のそのようなドメイン（又はその変異体）の検出は、被験体における、そのような疾患、障害、若しくは病態を示し、又はそのような疾患、障害、若しくは病態を発生するリスクを示し、
任意に、IGSF11のそのようなドメイン（又はその変異体）は、項目1～項目9aのいずれか1つのABPを用いて検出される、in-vitroの方法。
項目19．
被験体が、IGSF11陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の発現又は活性と関連する疾患、障害、又は病態を有する、又はそれらを発生するリスクを有するかどうかを決定するin-vitroの方法であって、
疾患、障害、又は病態に関与する被験体の細胞を、細胞媒介性免疫応答の存在下で、項目1～項目9aのいずれか1つのABP、及び／又は項目13～項目17eのいずれか1つに挙げられる産物と接触させる工程と、
ここで、好ましくは、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む；
被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答を決定する工程と、
を含み、
ここで、被験体のそのような細胞に対する細胞媒介性免疫応答の増強は、被験体が、増殖性障害又は感染性疾患から選択される疾患、障害、又は病態を有する、又はそれらを発生するリスクを有することを示す、in-vitroの方法。
項目20．
IGSF11陽性細胞（又はIGSF11の変異体に陽性の細胞）の不所望な存在と関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性を特徴とする、及び／又はIGSF11（又はその変異体）の発現又は活性を特徴とする疾患、障害、又は病態の処置に適した化合物を特定する及び／又は特徴付けるin-vitroの方法であって、
（a）IGSF11のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）（又はそのようなドメインの変異体）を含むタンパク質を発現する第1の細胞と、（x）候補化合物、又は（y）候補化合物及び細胞媒介性免疫応答とを接触させる工程と、
ここで、好ましくは、細胞媒介性免疫応答は、リンパ球、T細胞、CTL、及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む；
（b）（i）第1の細胞におけるIGSF11のそのようなドメイン（又は変異体）の（例えば、タンパク質又はmRNAの）発現、活性、機能、及び／又は安定性、及び／又は（ii）第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答を決定する工程と、
を含み、
ここで、（i）上記候補化合物と接触されていない上記第1の細胞と比較した、候補化合物と接触された上記第1の細胞におけるIGSF11のそのようなドメイン（又は変異体）の発現、活性、機能、及び／又は安定性の低下、及び／又は（ii）候補化合物と接触されていない第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答と比較した、候補化合物と接触された第1の細胞に対する細胞媒介性免疫応答の増強は、該候補化合物が、増殖性障害又は感染性疾患から選択される疾患、障害、又は病態の処置に適した化合物であることを示し、
任意に、IGSF11のそのようなドメインの発現、活性、機能、及び／又は安定性の低下（例えば、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のそのようなドメインの内在化の誘導）及び／又は細胞媒介性免疫応答の増強は、そのような発現、機能、活性、及び／又は安定性に対する既知の効果を有する化合物、特にポジティブコントロール又はネガティブコントロールを用いて実施されたコントロール方法を参照することによって特定され、そのような発現、機能、活性、及び／又は安定性に対する既知の効果を有する化合物は、項目1～項目9aのいずれか1つのABPであり、及び／又は項目13～項目17eのいずれか1つに挙げられる産物である、in-vitroの方法。
項目20a．
第1の細胞によって発現されるタンパク質は、IGSF11のIgVドメインを含まない（又は、他の態様においては、IGSFのIgC2ドメインを含まない）、項目20の方法。
項目21．
ABPをIGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11（VSIG3）タンパク質のV型免疫グロブリン様（IgV）ドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける方法であって、
IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合を検出し、それにより、ABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける工程、
を含む、方法。
項目22．
IGSF11タンパク質のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又は任意にその変異体の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合について試験する工程、
を更に含み、ここで、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの検出可能な結合の不存在は更に、ABPを、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特徴付ける、項目21の方法。
項目23．
項目21の検出工程は、第1の試験タンパク質へのABPの結合を検出することを含み、ここで、第1の試験タンパク質は、（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgVドメイン又は、任意にその変異体を含まない（又は、他の態様においては、（i）IGSF11のIgVドメイン若しくはそのようなドメインの断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgC2ドメインを含まない）、及び／又は、
項目22の試験工程は、第2の試験タンパク質へのABPの結合について試験することを含み、ここで、第2の試験タンパク質は、（a）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない（又は、他の態様においては、（a）IGSF11のIgC2ドメイン若しくはそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgVドメイン若しくはそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない）、項目21又は項目22の方法。
項目24．
第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない、及び／又は、
第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又は任意にその変異体を含む、項目23の方法。
項目25．
ABP及び任意の第1の試験タンパク質を、検出工程の前に準備し、及び／又はABP及び任意の第2の試験タンパク質を、試験工程の前に準備する、項目21～項目24のいずれか1つの方法。
項目26．
IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定された及び／又は特徴付けられたABPを更に（特に、それにより）、医学において使用されるものとして特定する及び／又は特徴付ける、項目21～項目25のいずれか1つの方法。
項目26a．
ABPを、医学における使用について特定する及び／又は特徴付ける、項目21～項目26のいずれか1つの方法。
項目27．
医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付けるための方法であって、
IGSF11タンパク質（又はその変異体）に結合するABPを準備する工程と、
準備されたABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定し及び／又は特徴付け、それにより、医学において使用されるABPを特定する及び／又は特徴付ける工程と、
を含む、方法。
項目28．
医学において使用されるABPを生産するための方法であって、
IGSF11タンパク質（又はその変異体）に結合するABPを発現することができるハイブリドーマ又は（宿主）細胞、例えば、上記ABPをコードするコーディング配列（複数の場合もある）を含む少なくとも1つの遺伝子コンストラクトを含む組換え細胞系統を準備する工程と、
ABPの発現を可能にする条件下で上記ハイブリドーマ又は宿主細胞を培養する工程と、
任意に、上記ハイブリドーマ又は宿主細胞によって発現されるABPを単離する工程と、
発現されたABPを、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するものとして特定し及び／又は特徴付け、それにより、医学において使用されるABPを生産する工程と、
を含む、方法。
項目29．
特定する工程及び／又は特徴付ける工程は、項目21～項目25のいずれか1つの方法を含む、項目27又は項目28の方法。
項目29a．
ABPが項目5b～項目7dのいずれか1つ、好ましくは項目5b～項目5eのいずれか1つに示される1つ以上の機能的特質を有することを決定する又は決定した工程を更に含み、ここで、任意に、そのような機能的特質の1つ以上を有すると決定されたABPは医学において使用される、項目26a～項目29のいずれか1つの方法。
項目30．
医学において使用されるABPを特定する、特徴付ける、及び／又は生産するための、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSFタンパク質のIgVドメイン）又はそのようなドメインの変異体若しくは断片（例えば、少なくとも1つのエピトープ）の使用であって、適切には、ABPは、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）に特異的に結合する、使用。
項目31．
IGSF11タンパク質のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン）又は任意にその変異体の使用を更に含み、ここで、適切には、ABPは、IGSF11タンパク質のそのようなドメイン（又はその変異体）に結合しない、項目30の使用。
項目32．
使用が、
（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgVドメイン又は、任意にその変異体を含まない（又は、他の態様においては、（i）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgC2ドメインを含まない）第1の試験タンパク質、及び／又は、
（a）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの断片又は、任意にそれらの変異体を含まない（又は、他の態様においては、（a）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの断片を含まない）第2の試験タンパク質、
の使用を含む、項目30又は項目31の使用。
項目33．
第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない）、及び／又は、
第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11のIgC2ドメイン）又はその変異体を含む、項目32の使用。
項目34．
医学において使用されるABPは、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在に関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性に関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のその変異体の発現若しくは活性に関連する増殖性障害の処置に使用されるABPであり、ここで適切には、上記増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答に耐性であり、
哺乳動物被験体における免疫応答を増強するのに使用される、好ましくは、被験体のT細胞媒介性免疫応答等の被験体における細胞媒介性免疫応答を補助するのに使用される、例えば、癌疾患等の増殖性疾患を処置する又は感染性疾患を処置するためのABPであり、及び／又は、
PD1/PDL1及び／又はCTLA4遮断療法に耐性及び／又は治療抵抗性の増殖性障害の処置において使用されるABPである、項目26～項目29のいずれか1つの方法、又は項目30～項目33のいずれか1つの使用。
項目35．
ABPは、
IGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができ、
腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は腫瘍細胞に由来する細胞及び／又はIGSF11又はIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はそれらの変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強する又は増加させることができ、
疾患、障害、又は病態、特に本明細書の別の箇所で言及される疾患、障害、又は病態を処置し、改善し、及び／又はその進行を遅延させることができる治療用抗体であり、
抗腫瘍抗体であり、
in-vivoで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて腫瘍成長を阻害することができ、
IGSF11タンパク質又はその変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができ、ここで、適切には、（i）該相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体であり、又は代替的には（ii）該相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質若しくはその変異体ではなく、
VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体とIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はその変異体との間の相互作用を阻害することができ（例えば、阻害し）、又は代替的には（ii）VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体とIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）又はその変異体との間の相互作用を阻害することができず（例えば、阻害せず）、
細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強し、
上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞に対する、活性化された細胞傷害性T細胞（CTL）によって媒介されるような細胞媒介性免疫応答を増強し、
上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞の存在下で、免疫細胞、例えばT細胞の活性及び／又は生存を増加させ、
腫瘍の微小環境を改変し、適切には、腫瘍中に存在する免疫細胞の数及び／又は型を増加させ、より適切には、腫瘍内MDSCの数を低下させ、及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させ、
NK細胞を動員及び／又は活性化し、及び／又は抗体依存性細胞傷害（ADCC）を媒介し、
マクロファージを動員及び／又は活性化し、及び／又は抗体依存性細胞貪食（ADCP）を媒介し、
補体を動員し、及び／又は補体依存性細胞傷害（CDC）を媒介し、及び／又は、
任意にそれぞれの場合に腫瘍微小環境内で、M2腫瘍関連マクロファージ（TAM）（の数）を減少させ、及び／又は（腫瘍内）CTLの数を増加させ、及び／又は、
細胞（例えば、IGSF11を発現する腫瘍細胞）の表面からのIGSF11タンパク質の内在化を誘導する、項目21～項目29及び項目34のいずれか1つの方法、又は項目30～項目34のいずれか1つの使用。
項目36．
ABPは、抗体又はその抗原結合断片である、項目21～項目29、項目34、及び項目35のいずれか1つの方法、又は項目30～項目35のいずれか1つの使用。
項目37．
抗体は、モノクローナル抗体であり、又は抗原結合断片は、モノクローナル抗体の断片である、項目36の方法又は使用。
項目38．
抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体であり、又は抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片である、項目36又は項目37の方法又は使用。
項目39．
IGSF11タンパク質とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体に結合する相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害する方法であって、
IGSF11タンパク質（又はその変異体）を、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、上記化合物は、
項目1の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目1の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目1bの但し書き（C）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（D）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（E）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目2の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）に曝露し、それによりIGSF11タンパク質とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害する工程、
を含む、方法。
項目39a．
in-vitroの方法としての、項目39の方法。
項目40．
IGSF11タンパク質とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質、例えば、IGSF11タンパク質のIgC2ドメインに結合する（又は、別の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメインに結合する）相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害することを含む処置を必要とする被験体を処置する方法であって、
被験体にIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又は、他の態様においては、IGSF11タンパク質のIgVドメイン）又はその変異体の発現、機能、活性、及び／又は安定性の阻害因子である化合物（但し、上記化合物は、
項目1の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目1の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目1bの但し書き（C）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（D）の対象のいずれかのABP、
項目1cの但し書き（E）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目2の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）を（例えば、治療有効量）投与して、IGSF11タンパク質とIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質との間の相互作用を阻害する工程、
を含む、方法。
項目41．
化合物は、項目1～項目9aのいずれか1つのABPである、項目30～項目40のいずれか1つの方法。
項目42．
IGSF11タンパク質の相互作用タンパク質は、IGSF11タンパク質の内因性結合パートナーである、項目39～項目41のいずれか1つの方法。
項目43．
IGSF11タンパク質の相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体である、項目39～項目43のいずれか1つの方法。
項目44．
IGSF11のIgC2ドメイン（又はIGSF11のIgVドメイン）又はその変異体に特異的に結合するABPを特定する、作製する、及び／又は生産する方法であって、（i）複数のABPのディスプレイライブラリーをスクリーニングするための、又は（ii）動物を免疫化するための、そのようなドメイン又はそのようなドメインの（又はそこに含まれる）エピトープの使用を含む、方法。
項目45．
使用は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質の使用を含み、ここで、タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）を含まない（又は、使用は、IGSF11のIgVドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質の使用を含み、ここで、タンパク質は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）を含まない）、項目44の方法。
項目46．
使用は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードする核酸の使用を含み、ここで、核酸は、IGSF11のIgVドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）を含むタンパク質をコードしない（又は、使用は、IGSF11のIgVドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードする核酸の使用を含み、ここで、核酸は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）を含むタンパク質をコードしない）、項目44の方法。
項目47．
動物（特に、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ラクダ、又はラマ）を、項目45に挙げられるタンパク質又は項目46に挙げられる核酸で免疫化する工程を含む、項目44の方法。
項目47a．
項目45に挙げられるタンパク質又は項目46に挙げられる核酸を、任意に薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤と一緒に含む免疫化組成物を動物に投与する工程を含む、項目47の方法。
項目48．
動物から（i）IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを含む血清、及び／又は（ii）IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを発現するB細胞を分離する工程を更に含む、項目47又は項目47aの方法。
項目49．
項目45のタンパク質を有する複数のABPを提示するディスプレイライブラリー（例えば、ファージディスプレイライブラリー）をスクリーニングする工程と、IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを特定する工程とを含む、項目44の方法。
項目50．
IGSF11の上記ドメイン（又はその変異体）に特異的に結合するABPを単離（例えば、精製）する工程を更に含む、項目48又は項目49の方法。
項目51．
医学において使用されるABPを特定する、作製する、及び／又は生産する、項目44～項目50のいずれか1つの方法。
項目52．
ABPが項目5b～項目7dのいずれか1つ、好ましく項目5b～項目5eのいずれか1つに示される1つ以上の機能的特質を有することを決定する又は決定した工程を更に含み、ここで、任意に、そのような機能的特質の1つ以上を有すると決定されたABPは、医学において使用される、項目51の方法。
さらに、本発明はまた、以下の項目化された更なる実施形態に関することも理解されよう。
項目A1．
IGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPを特定する、作製する、及び／又は生産する方法であって、（i）複数のABPのディスプレイライブラリーをスクリーニングするための、又は（ii）動物、特に哺乳動物を免疫化するための、IGSF11のそのようなIgC2ドメイン（又はその変異体若しくはエピトープ）の使用を含み、
ここで、該使用は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含み、かつIGSF11のIgVドメイン又はその変異体若しくはエピトープを含まないタンパク質の使用を含み、又は、
ここで、該使用は、IGSF11のIgC2ドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードし、かつIGSF11のIgVドメイン又はその変異体若しくはエピトープを含むタンパク質をコードしない核酸の使用を含む、方法。
項目A2．
（X）：
タンパク質を有する複数のABPを提示するディスプレイライブラリー、特にファージディスプレイライブラリーをスクリーニングする工程と、
IGSF11のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPを特定する工程と、
を含み、又は、
（Y）：
タンパク質又は核酸を、任意に薬学的に許容可能な担体及び／又は添加剤と一緒に含む免疫化組成物を動物に投与する工程と、
動物から（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPを含む血清、及び／又は（ii）IGSF11のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPを発現するB細胞を分離する工程と、
を含み、IGSF11のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPを単離、特に、精製する工程を更に含む、項目A1の方法。
項目A3．
ABPをIGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける方法であって、
IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合を検出し、それにより、ABPをIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特定する及び／又は特徴付ける工程、
を含む、方法。
項目A4．
IGSF11タンパク質のIgVドメイン又は任意にその変異体の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの結合について試験する工程、
を更に含み、ここで、IGSF11タンパク質のそのようなIgVドメイン（又はその変異体）の（又はそこに含まれる）エピトープへのABPの検出可能な結合の不存在は更に、ABPを、IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するものとして特徴付ける、項目A3の方法。
項目A5．
項目A3の検出工程は、第1の試験タンパク質へのABPの結合を検出することを含み、ここで、第1の試験タンパク質は、（i）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（ii）IGSF11のIgVドメイン又は任意にその変異体を含まない、及び／又は、
項目A4の試験工程は、第2の試験タンパク質へのABPの結合について試験することを含み、ここで、第2の試験タンパク質は、（a）IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含み、かつ（b）IGSF11のIgC2ドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない、項目A3又は項目A4の方法。
項目A6．
第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン又はそのようなドメインの変異体若しくは断片を含まない、及び／又は、
第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgVドメイン又は任意にその変異体を含む、項目A5の方法。
項目A7．
IGSF11のIgC2ドメイン又はその変異体に特異的に結合するABPは、特に更に及び／又はそれにより、医学において使用されるものとして特定される及び／又は特徴付けられる、項目A1～項目A6のいずれか1つの方法。
項目A8．
IGSF11（VSIG3）タンパク質のC2型免疫グロブリン様（IgC2）ドメイン又はその変異体に特異的に結合する単離された抗原結合タンパク質（ABP）であって、単離されたABPが、少なくとも1つの相補性決定領域（CDR）を含み、任意に、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、単離されたABP（但し、上記ABPは、
（A）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列がそれぞれ、可変領域配列を、表Cに記載されるChains-A-001～Chains-A-037の可変鎖の組合せのいずれかから選択され示される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む、1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、及び／又は、
（B）少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成され、抗体重鎖配列及び抗体軽鎖配列がそれぞれ、可変領域配列を、表C.1に記載されるChains-B-001～Chains-B-008の可変鎖の組合せのいずれかから選択され示される重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインの組合せにおいて含む、1つ以上の抗体又はその抗原結合断片、
の1つ以上ではない）。
項目A9．
ABPが、
（C）それぞれ表Dに記載される抗体：番号774206、番号774208、番号774213、番号774221、番号774226、番号973401、番号973408、番号973422、番号973428、番号973433、及び番号973435からなるリストから選択される抗体又はその抗原結合断片、
の1つ以上ではない、項目A8の単離されたABP。
項目A10．
ABPが、
（F）配列番号3、配列番号7、配列番号13、配列番号17、配列番号23、配列番号27、配列番号33、配列番号37、配列番号43、配列番号47、配列番号53、配列番号57、配列番号63、配列番号67、配列番号73、配列番号77、配列番号83、配列番号87、配列番号93、配列番号97、配列番号103、配列番号107、配列番号113、配列番号117、配列番号123、配列番号127、配列番号133、配列番号137、配列番号143、配列番号147、配列番号153、配列番号157、配列番号163、配列番号167、配列番号173、配列番号177、配列番号183、配列番号187、配列番号193、配列番号197、配列番号203、配列番号207、配列番号213、配列番号217、配列番号223、配列番号227、配列番号233、配列番号237、配列番号243、配列番号247、配列番号253、配列番号257、配列番号263、配列番号267、配列番号273、配列番号277、配列番号283、配列番号287、配列番号293、配列番号297、配列番号303、配列番号307、配列番号313、配列番号317、配列番号323、配列番号327、配列番号333、配列番号337、配列番号343、配列番号347、配列番号353、配列番号357、配列番号363、及び配列番号367から選択されるアミノ酸配列を有する少なくとも1つの相補性決定領域3（CDR3）を含む1つ以上のABP、
の1つ以上ではない、項目A8又は項目A9の単離されたABP。
項目A11．
配列番号403、配列番号407、配列番号413、配列番号417、配列番号423、配列番号427、配列番号433、配列番号437、配列番号443、配列番号447、配列番号483、配列番号487、配列番号493、配列番号497、配列番号513、配列番号517、配列番号523、配列番号527、配列番号533、配列番号537、配列番号563、配列番号567、配列番号593、配列番号597、配列番号603、配列番号607、配列番号613、及び配列番号617から選択される配列に対して少なくとも90%の配列同一性を有する、又は上記配列と比較して3個以下若しくは2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、欠失、若しくは挿入を有するアミノ酸配列を有する、少なくとも1つのCDR3を含む、項目A8～項目A10のいずれか1つの単離されたABP。
項目A12．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方、及び抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方は、CDR1配列～CDR3配列を、重鎖及び／又は軽鎖CDRの以下の組合せCDRs-C-002、CDRs-C-003、CDRs-C-004、CDRs-C-005、CDRs-C-006、CDRs-C-010、CDRs-C-011、CDRs-C-013、CDRs-C-014、CDRs-C-015、CDRs-C-018、CDRs-C-021、CDRs-C-022及びCDRs-C-023：
Figure 2022538688000016
 のいずれかから選択される組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して3個以下又は2個以下、好ましくは1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有する、項目A8～項目A11のいずれか1つの単離されたABP。
項目A13．
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列と、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列とから構成される抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、抗体重鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、重鎖CDR1配列～CDR3配列をCDRs-C-003若しくはCDRs-C-004の組合せ又はCDRs-C-005の組合せにおいて含み、抗体軽鎖配列の少なくとも一方、好ましくは両方はそれぞれ、軽鎖CDR1配列～CDR3配列を、それぞれCDRs-C-003若しくはCDRs-C-004の組合せ又はCDRs-C-005の組合せにおいて含み、それぞれの場合に、独立して、任意に、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸の置換、挿入、又は欠失を有し、ここで、好ましくは、ABPは、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン、又はそれらの両方の場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を、50 nM又は10 nM以下のIC50で阻害することができる、項目A8～項目A12のいずれか1つの単離されたABP。
項目A14．
IGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はその変異体への結合について項目A8～項目A13のいずれか1つに挙げられるABPと競合し、任意に、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2ドメイン又はそれらのそれぞれの場合の変異体への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、単離されたABP（但し、上記単離されたABPは、
項目A8の但し書き（A）の対象のいずれかのABP、
項目A8の但し書き（B）の対象のいずれかのABP、
項目A9の但し書き（C）の対象のいずれかのABP、及び／又は、
項目A10の但し書き（F）の対象のいずれかのABP、
の1つ以上ではない）。
項目A15．
相互作用タンパク質は、VSIR（VISTA）タンパク質又はその変異体である、項目A8～項目A14のいずれか1つの単離されたABP。
項目A16．
細胞傷害性T細胞及び／又はTILによるIGSF11又はIGSF11の変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を増強し、及び／又は、
（i）上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞に対する活性化された細胞傷害性T細胞（CTL）により媒介されるような細胞媒介性免疫応答を増強する、及び／又は（ii）上記IGSF11又はIGSF11の変異体を発現する哺乳動物細胞の存在下でのT細胞等の免疫細胞の活性及び／又は生存を増加させる、及び／又は、
腫瘍の微小環境を改変する、特に、腫瘍中に存在する免疫細胞の数及び／又は型を調節する、より適切には、腫瘍内の骨髄由来抑制細胞（MDSC）の数を低下させる及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させる、項目A8～項目A15のいずれか1つの単離されたABP。
項目A17．
抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、
該抗体は、モノクローナル抗体であり、又は該抗原結合断片はモノクローナル抗体の断片であり、及び／又は、
該抗体は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体であり、又は該抗原結合断片は、ヒト抗体、ヒト化抗体、若しくはキメラヒト抗体の断片である、項目A8～項目A16のいずれか1つの単離されたABP。
項目A18．
医学において使用される産物であって、
（i）項目A8～項目A17のいずれか1つに挙げられるABP、又は、
（ii）ABP又はABPの抗原結合断片若しくは単量体をコードする核酸、
からなるリストから選択され、ここで、ABPは、項目A8～項目A17のいずれか1つに挙げられるものである、医学において使用される産物。
項目A19．
産物が、
IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の不所望な存在に関連する、及び／又は細胞媒介性免疫応答に対する細胞耐性に関連する、及び／又はIGSF11又はIGSF11のその変異体の発現又は活性に関連する増殖性障害の処置に使用され、ここで、任意に、該増殖性障害に関与する細胞は、細胞媒介性免疫応答に耐性である、及び／又は、
産物が、
哺乳動物被験体における免疫応答を増強するのに使用され、好ましくは、被験体のT細胞媒介性免疫応答等の被験体における細胞媒介性免疫応答の補助において、例えば、癌疾患等の増殖性疾患を処置するのに又は感染性疾患を処置するのに使用される、項目A18の使用される産物。
項目A20．
産物が、PD1／PDL1遮断療法及び／又はCTLA4遮断療法に耐性及び／又は治療抵抗性の増殖性障害の処置において使用される、項目A18又は項目A19の使用される産物。
ここで、本発明の或る特定の態様及び実施形態を例として、本明細書に提示される説明、図面及び表を参照して説明する。本発明の方法、使用及び他の態様のかかる例は、単に代表的なものであり、本発明の範囲をかかる代表的な例にのみ限定するとみなすべきではない。
実施例は以下を示す。
比較例1：IGSF11（VSIG3）ノックダウンは、TIL媒介性の細胞傷害性に対して腫瘍細胞を感作する。
IGFS11（VSIG3）発現のノックダウン、したがって阻害性核酸による機能／活性は、PD-L1のノックダウンにもかかわらず腫瘍浸潤リンパ球（TIL）媒介性の細胞傷害性に非感受性のままである肺癌細胞においてさえ、細胞媒介性免疫応答に対する腫瘍細胞の感作を引き起こす。TILの存在下において、肺癌細胞の生存率は、IGSF11（VSIG3）のsiRNA（siGENOME、SMARTpool siRNA、Dharmacon、GE Healthcare）で処理された細胞について、ネガティブコントロール（Ctrl）のsiRNAで処理された細胞と比較して有意に（P＝0.0008）低下し、PD-L1 siRNAによる処理でさえ、これらの細胞がPD-L1を発現するとしても（データは示していない）、TILの存在下で細胞生存率の減少を示さない（図2A；ポジティブコントロールとしてのCEACAM-6 siRNA）。この観察された生存率の低下は、TILを用いない同等の実験において観察されなかったため（図2B）、TILの細胞傷害性効果に対する肺癌細胞の感受性は、IGSF11（VSIG3）のノックダウンによって大幅に増加及び／又は増強される。
H23非小細胞肺癌（NSCLC）細胞系統からの細胞（ドイツのDSMZから取得）に、Khandelwal et al, 2015（EMBO Mol Med 7:450）に記載されるpEGFP-lucプラスミドを安定的にトランスフェクションした。1ウェル当たりおよそ2000個の腫瘍細胞に、以前にKhandelwal et al（2015）により記載されたようにRNAiMAXトランスフェクション試薬（Thermo Fisher Scientific）を使用して、記載されたsiRNA型（25 nM）を逆トランスフェクションした。siRNAトランスフェクションの72時間後に、細胞を培地単独又はおよそ10000個のTIL（肺腺癌患者に由来）とともに更に18時間共培養した。次いで、生腫瘍細胞に関連する残りのルシフェラーゼ活性を、TecanSpark 20M発光リーダーを使用して読み取った。
IGSF11（VSIG3）のmRNA発現を、肺（例えば、DMS 273及びA549）及び黒色腫（例えば、WM938B、SK-MEL-28、及びM579）からの細胞系統を含む一般的に入手可能な多くの細胞系統にわたってqPCRを使用して調査した。図7Aは、IGSF11が肺癌細胞系統DMS 273、並びに黒色腫細胞系統WM938B、SK-MEL-28、及びM579-A2によって比較的高度に発現されるのに対して、肺癌細胞系統A549によってはより低いレベルで発現されることを示している。実際、IGSF11の発現は、RNA発現によって示される（RNAディープシーケンシングによる）TCGA汎癌ゲノム発現データベースにおける幾つかの腫瘍型にわたって示される（図7B；TCGA汎癌ゲノム発現データベースからcBioportal for Cancer Genomicsを使用して分析された図／データ：Gao etal 2013, Sci Signal 6:pl1: Cerami et al 2012, Cancer Discov 2:401）。特に、神経膠芽腫（GBM）、低悪性度神経膠腫（LGG）、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、肺癌、卵巣癌、膵臓癌等は全て、IGSF11の高い発現を示す。IGSF11（VSIG3）は、H23細胞においてmRNAレベルで発現されることが確認されている（例えば、qPCRにより）。
少なくとも2つの重複していないIGSF11特異的siRNA（又はsiRNAプール）を試験して、これらが、スクランブルされたコントロールsiRNAと比較して、mRNAレベルで効率的なIGSF11（VSIG3）ノックダウンを誘導したことを確認する（例えば、データはGAPDHに対して正規化される）。実際、黒色腫細胞系統M579-A2（高いレベルのIGSF11を発現する）を使用すると、4つの個別のsiRNAのうち3つが、この黒色腫細胞系統によるIGSF11のmRNA発現を大幅に低下させることが示された（図8A）。肺癌細胞系統A549を使用しても同様の効果が見られたが（図8B）、この場合、測定されたmRNAレベルはアッセイの検出限界に近かった。
ウエスタンブロット及び／又はフローサイトメトリー（FC）分析により、抗IGSF11抗体（例えば、更なる例に記載される；又は、抗IGSF11ヒツジポリクローナル抗体カタログ番号：AF4915 R&D Systems）及び標識された二次抗体（例えば、それぞれ、APC標識された抗ヒトIgG、又はAPC標識された抗ヒツジIgG カタログ番号：F0127 R&D Systems）を使用して、同じIGSF11特異的な個々のsiRNA及びプールsiRNAによるタンパク質レベルでのIGSF11（VSIG3）のノックダウンを更に確認することができる。遺伝子特異的siRNA又はコントロールsiRNAでの処理後に、H23細胞におけるPD-L1及びCEACAM-6の発現レベルを、同様にmRNAレベル及び／又はタンパク質レベルで確認することができる。例えば、ウエスタンブロット分析の場合に、CEACAM6及びPD-L1を、以下の抗体：抗CEACAM6（Abcam、カタログ番号：ab98109）とともに二次抗体として抗ウサギIgG-HRP（Abcam、ab97051）を用いて、抗PD-L1（R&D system；カタログ番号130021）とともに二次抗体：抗マウスIgG-HRP（Abcam、ab6789）を用いて検出することができる。H23細胞においてIGSF11（VSIG3）、PD-L1、及び／又はCEACAM-6をノックダウンするのに使用され得るsiRNA、及びコントロールsiRNAを表Aに示す。
（例えば、IGSF11特異的siRNAでの処理による）IGSF11（VSIG3）の発現及び／又は機能／活性の阻害に際してのTIL媒介性細胞傷害性に対するH23細胞系統の感作は、他のアッセイを使用して確認され得る。例えば、このようなデータは、（i）Khandelwal et al（2015）によって記載されたアッセイを使用して（例えば、患者由来の）TILとの共培養後にH23細胞の特異的溶解を直接的に測定するのに行われる古典的なクロム放出アッセイにより、又は（ii）YOYO-1色素を使用して腫瘍細胞死を評価し、（例えば、培養の72時間後に）細胞死の尺度として1ウェル当たりのYOYO-1+細胞の面積を測定するリアルタイム生細胞顕微鏡法（Incucyte Zoom - Essen Bioscience）から生成される。特に、様々なエフェクター（E）細胞対腫瘍（T）細胞の比にわたる細胞ベースの免疫応答に対するIGSF11媒介性の感受性を調査するのに、クロム放出アッセイを使用することができ、これにより、例えば、浸潤リンパ球は、IGSF11（VSIG3）ノックダウンの不存在下で共培養される場合に、高いE：T比でさえも、腫瘍細胞に対して弱い細胞傷害活性を示すことが確認され得る。しかしながら、IGSF11（VSIG3）の下方制御（例えば、発現及び／又は活性／機能の阻害）は、腫瘍細胞のTIL媒介性の殺傷を劇的に増加させ得る。このようなデータにより、IGSF11（VSIG3）のオンターゲット遺伝子サイレンシングに依存するT細胞媒介性細胞傷害性の増加が、広範囲のE：T比にわたって観察されることが確認され得る。
代替的には、IGSF11（VSIG3）は、CRISPR/CAS9技術を使用してノックダウンされ得る。手短に言うと以下の通りである：IGSF11特異的ガイドRNA（gRNA）を、Broad Instituteによって開発されたオンラインアルゴリズム（https://portals.broadinstitute.org/gpp/public/analysis-tools/sgrna-design）を使用して設計する。およそ50000個の腫瘍細胞（該当する場合は、M579-luc、A549-luc、MCF7-luc、H23-luc等）を、96ウェルプレートにおいてLipofectamine RNAi Maxトランスフェクション試薬（Thermo Fisher）を使用して、Cas9タンパク質（GeneArt Platinum、Invitrogen、Thermo）と複合された精製gRNAを含む10 nMのリボ核タンパク質（RNP）ミックスで逆トランスフェクションする。非標的gRNA及びluc特異的gRNAを、それぞれネガティブコントロール及びポジティブコントロールとして使用する。細胞を37℃で2日間インキュベートした後に、特定のT細胞（10：1又は5：1のE：T比）とともに更に18時間共培養する。IGSF11発現のノックダウンは、上記のようにmRNA又はタンパク質レベルで確認され得て、T細胞によって誘導される腫瘍溶解は、先に記載されたLuc-CTLアッセイ（Khandelwal et al., 2015 EMBO MolMed）を含む上記のアッセイの1つ以上を使用して測定され得る。
比較例2：IGSF11（VSIG3）阻害は、様々な癌型の腫瘍細胞を、細胞媒介性免疫応答の抗腫瘍効果に対して感作する。
IGSF11（VSIG3）は、例1で使用される肺細胞系統だけでなく、他の腫瘍型においても免疫応答に対する耐性の媒介に役割を果たす。例えば、以下の腫瘍細胞系統：乳房（MCF-7、MDA-MB-231、BT-474）、結腸直腸（SW480、HTC-116）、膵臓（PANC-1）、卵巣（OVCAR-3）、黒色腫（M579-A2）、肺（A549）、及び骨髄腫（KMM1）の1つ以上におけるIGSF11（VSIG3）の発現及び／又は機能／活性のsiRNAベースのノックダウンによるIGSF11（VSIG3）の阻害と、その後のサバイビン特異的T細胞、インフルエンザペプチド特異的T細胞、又は（例えば、HLA適合）TILでのチャレンジとにより、T細胞の不存在下での共培養と比較して、腫瘍細胞死の大幅な増加がもたらされる。このような効果は、例1に記載されるアッセイ読み出しアプローチの1つ以上（例えば、lucベース、クロム放出、又はリアルタイム生細胞顕微鏡法）、又は他の適切なアッセイを使用して確認され得る。実際、3つの異なるCTL型（インフルエンザ特異的T細胞（E：T 5：1）、TIL 209（E：T 10：1）、及びTIL 412（E：T 5：1））に対して試験する場合に、ルシフェラーゼを発現する黒色腫細胞系統M579-A2の細胞は、IGSF11 siRNA（プール及びデコンボリューションされた個々のsiRNA）で処理された場合に、モックトランスフェクション又はスクランブルされたコントロールsiRNAによるトランスフェクションと比較して、このようなlucベースのアッセイにおいて細胞傷害性の増加を示し（図9A）、これはしばしばポジティブコントロールとしてのPD-L1 siRNAで処理された同じ細胞よりも大きい。納得いくように、IGSF11mRNAレベルを下方制御することができなかった無効なsiRNA（s4）（図8A）も、M579黒色腫細胞に対して大きなT細胞の細胞傷害性を誘導することはできなかった。Dudley et al（2010; Clin Cancer Res 16:6122）に記載されるように、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）412及び209のミクロ培養物を黒色腫患者の鼠径部リンパ節から増殖させた。M579-A2-luc細胞は、国際出願PCT/EP2017/078856号に記載されるM579-A2から生産された。対照的に、低いレベルのIGSF11しか発現しないルシフェラーゼを発現する肺癌細胞系統A459であるA459-lucの細胞（5：1のE：T比）に対してインフルエンザ特異的T細胞を試験する類似のアッセイにおいて、siRNA1～siRNA3の場合に細胞傷害性のわずかな増加（図9B）しか見られなかった（図7Aを参照）。ルシフェラーゼを安定的に発現するA549ヒト肺癌細胞系統（A549-luc）をGentargetから入手した。国際出願PCT/EP2017/078856号に記載されるM579-A2-lucルシフェラーゼアッセイと類似に、細胞にIGSF11 siRNAをトランスフェクションし、インフルエンザ（インフルエンザ特異的）ペプチドをパルスし、インフルエンザ特異的T細胞とともに20時間共培養した。引き続き、残留ルシフェラーゼ活性を腫瘍細胞数のマーカーとして測定した。
試験された様々な腫瘍細胞系統において見られるIGSF11（VSIG3）の発現レベルは、（例えば、例1に記載されるqPCR又はウエスタンブロットによって）mRNA又はタンパク質レベルで決定することができ、IGSF11発現は、IGSF11特異的siRNAにより処置した際のTIL媒介性細胞傷害性に対する各腫瘍細胞系統の感受性と相関した。IGSF11（VSIG3）を発現しない細胞系統は、IGSF11特異的siRNAで処理した後にTILとともに共培養した場合に、生存率の低下（例えば、細胞傷害性／溶解の増加）を示さないことが分かる。対照的に、IGSF11（VSIG3）を発現する細胞は、典型的には、IGSF11特異的siRNAで処理した後に、TIL媒介性の細胞傷害性に対してより感受性であることが分かる。
実施例A：本明細書に記載される抗IGSF11 ABPの抗腫瘍特性
本発明者らは、本明細書に記載されるABP（例えば、実施例13のABP）が、驚くべきことに、単剤としてin-vivoで腫瘍の成長を阻害することができることを示す。
マウスIgG2a形式のABPのD-214又はD-222を、雌マウスのそれぞれの系統（括弧内に指定されている系統）の乳腺脂肪パッドに移植されたB16-F10（C57BL6/N）細胞、クローンM3（DBA/2N）細胞、Hepal-6（C57BL6/N）細胞、MC38wt（C57BL6/N）細胞、及びRENCA（BALB/c）細胞の腫瘍成長の阻害について評価する。この研究は、5つの異なる腫瘍モデルからなる。各腫瘍モデルは、それぞれ無作為化後の10匹の雌マウスを含む4つの実験群を含む。
0日目に、腫瘍細胞（全て100 μlのPBS中で0.2×106個のB16-F10細胞／1.0×106個のクローンM3細胞／2.0×106個のHepal-6／1.0×106個のMC38wt細胞／1.0×106個のRENCA細胞）を、各マウスの乳腺脂肪パッドへと移植する。原発腫瘍の体積を、キャリパー測定によって決定する。腫瘍のサイズを、式W2×L/2（L＝長さ、及びW＝腫瘍の垂直幅、L＞W）に従って計算する。動物を100 mm3から150 mm3の間の平均腫瘍体積を有する処置群に割り当て、処置を同じ日に開始する。試験化合物D-214又はD-222及び抗PD-1 mAb（クローン：RMP1-14、BioXcell）又はそれらの対応するコントロールmIgG2a_ctrl.又はratIgG2a_ctrl.（クローン：2A3、BioXcell）を、群割り当て日に開始して、表A.4に従ってそれぞれ15 mg/kg又は10 mg/kgで週に2回投与する。
表A.4：B16-F10、CloneM3、Hepal-6、MC38wt、及びRENCAにおける腫瘍成長カイネティクスのための治療群
Figure 2022538688000017
 ＊最後の体重測定による；＊＊i.p.=腹腔内
倫理的中断基準（ethical abortioncriteria）のため、個々の動物を研究終了前に剖検なしで安楽死させる。どの群も4番目のマウスを倫理的中断基準のため安楽死させる必要がある場合に、全ての群の動物の最終的な剖検を最後に行う。最終的な剖検では、動物の体重を測定し、in vivoでの腫瘍体積測定を行う。腫瘍をフローサイトメトリー分析に使用する6匹の動物から最終採血を行う。最後に、全ての動物を頸椎脱臼によって安楽死させる。
原発腫瘍組織を収集し、湿重量及び腫瘍体積を決定する。選択された腫瘍（群1～群4の6つの腫瘍）をフローサイトメトリー分析用に調製する。フローサイトメトリー用の腫瘍の選択は、各処置群における腫瘍サイズの全体的な分布を表す。フローサイトメトリー用に選択されない腫瘍の腫瘍組織を、液体窒素中で急速凍結し、ポリプロピレンチューブに移し、-80℃で適切に貯蔵する。
剖検では、腫瘍をフローサイトメトリー分析に使用する動物をイソフルランにより麻酔し、後眼窩静脈穿刺（末端採血）を介してマイクロキャピラリーで採取された血液をわずかに回転させ、氷上で直ちにEDTAコーティングされたチューブ（K2Eチューブ）に移す。EDTA血漿を得るために、チューブを8000 rpm（6800 g）にて4℃で10分間遠心分離する。遠心分離後に、上清をラベルが付いた新しいポリプロピレンチューブに移し、-80℃で貯蔵する。EDTA血漿試料を使用して、ELISA又はバイオレイヤー干渉法を介して薬物レベルを決定する。
原発腫瘍の湿重量及び体積を決定した後に、フローサイトメトリー分析用の腫瘍を収集し、分析用に処理する。原発腫瘍物質（およそ200 mg～300 mg）を、腫瘍解離キットの酵素ミックスが入ったgentleMACS（商標）Cチューブを使用して製造元の使用説明書（Miltenyi Biotec、ドイツ）に従って破壊する。赤血球溶解溶液（Miltenyi Biotec、ドイツ）で赤血球を除去する。腫瘍から得られた単一細胞懸濁液を計数し、96ウェルプレートに分注する。
染色A：単一細胞をPBSで洗浄し、生細胞を30分間染色する（FVS780、Becton Dickinson）。洗浄及び遠心分離（400 g）後に、試料をFACSバッファー中で50 μl／ウェルのFc block（抗マウスCD16/CD32、1：50）とともに15分間インキュベートする。その後、2倍濃縮のマスター抗体ミックス（表A.5のCD3、CD4、CD8a、CD45、CD25、CD11b、Ly6C、Ly6G、F4/80、CD11c、MHCクラスII、CD206、CD335、CD49b、B220）を各ウェルに加え（50μl）、暗所で30分間インキュベートする。洗浄後に、100 μlの固定／透過バッファー（3部の固定／透過希釈液に対して1部の固定／透過濃縮物）を30分間加えることにより、細胞内染色の準備をする。840 gで遠心分離した後に、抗FoxP3抗体を含む1×透過バッファー中に細胞ペレットを再懸濁し、暗所で30分間インキュベートする。1×透過バッファーで洗浄した後に、細胞をFACSバッファーで洗浄する。細胞をFACSバッファー中に再懸濁し、調製後5日以内で分析するまで、暗所にて4℃に保つ。試料を、LSR Fortessa（Becton Dickinson）を使用してフローサイトメトリーによって分析する。
表A.5：骨髄及びリンパ球免疫細胞パネル
Figure 2022538688000018
染色B：単一細胞を200 μlにおいてPMA（5 ng/ml）／イオノマイシン（500 ng/ml）／Golgiplugにより完全RPMI培地（10%のFCS、β-メルカプトエタノール（55 μM、14.3 Mの溶液の1：260000希釈）中で37℃にて4時間刺激する。その後、刺激された細胞をPBSで2回洗浄し、生細胞を15分間染色する（ZombieAqua（商標）固定可能な生存率キット（Fixable Viability Kit）、カタログ番号423102、Biolegend）。FACSバッファー中での洗浄及び遠心分離（400 g）後に、試料をFACSバッファー中で50 μl／ウェルのFc block（抗マウスCD16/CD32、1：20）とともに10分間インキュベートする。その後、2倍濃縮のマスター抗体ミックス（表A.6：CD3e、CD69、CD45、CD11b、CD4、CD8、CD25、CD107a）を各ウェルに加え（50 μl）、暗所で氷上において30分間インキュベートする。洗浄後に、100 μlの固定／透過バッファー（3部の固定／透過希釈液に対して1部の固定／透過濃縮物）を30分間加えることにより、細胞内染色の準備をする。840 gで遠心分離した後に、細胞ペレットをIFNγ、Granzyme B、及びFoxP3に対するマスター抗体ミックスを含む1×透過バッファー中に再懸濁し、暗所で30分間インキュベートする。1×透過バッファーで洗浄した後に、細胞をFACSバッファーで洗浄する。細胞をFACSバッファー中に再懸濁し、調製後5日以内で分析するまで、暗所にて4℃に保つ。試料を、LSR Fortessa（Becton Dickinson）を使用してフローサイトメトリーによって分析する。
フローサイトメトリー分析の統計分析を、トゥーキーの多重比較検定を使用した一元配置ANOVAによって実施する。腫瘍成長動態データの統計分析を、シダックの多重比較検定を使用した二元配置ANOVAによって実施する。
表A.6：活性化T細胞パネル
Figure 2022538688000019
実施例B：免疫細胞及び腫瘍細胞におけるIGSF11の発現
本発明者らは、VISTA発現が主に末梢血中の骨髄細胞において検出されるが、VISTA発現はin vitroで分化したマクロファージにおいては観察されないことを示す。その後の調査により、IGSF11発現は、健康なヒトドナーのPBMC又はin-vitroで分化したマクロファージにおいては（典型的に及び／又は確実に）検出されない（図25）。IGSF11の発現は、本質的に比較例6に記載されているように様々な免疫細胞で検出された。そのような細胞におけるVISTA発現は同様であるが、抗VISTA一次抗体を使用して検出された。
組織マイクロアレイにおける改良されたFISH技術（RNAscope；Advancedcell diagnostics）を使用すると、IGSF11の発現は腫瘍細胞においてのみ（図26A及び図26B）示され、浸潤性間質（図26C）又は対応する健康な組織（データは示していない）においては示されなかった。特に、IGSF11は、肺癌、黒色腫、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）、膀胱癌、胸腺腫、及び卵巣癌等の固形腫瘍由来の細胞において過剰発現されることが示された。健康な組織におけるIGSF11の発現は、小脳、精巣、及び卵巣組織等の免疫特権を有する臓器に限定された（データは示していない）。
実施例C：抗PD1チェックポイント阻害因子を用いた臨床試験において処置された癌患者におけるIGSF11の発現
Riazら（2017, Cell 171 :934）によって公開されたデータを使用して、抗PD1阻害因子のニボルマブ（OPDIVO）で処置された33人の黒色腫患者におけるIGSF11発現を分析した。このような分析の結果は、IGSF11のベースライン発現が、ニボルマブ処置に奏効（完全奏効又は部分奏効）した患者と比較して、非奏効患者（進行性疾患又は安定疾患）において増加したことを裏付けている（図27A）。実際、ニボルマブによる処置では、これらの奏効患者と非奏効患者との間のIGSF11発現の差は大きく増加した（図27B）。
ニボルマブ若しくはLiuら（2019, Nat Med 25:1916）によって発表された別の抗PD1阻害因子（ペムブロリズマブ；KEYTRUDA）のいずれかで処置された144人の黒色腫患者、又はMiaoら（2018, Science 359:801）によって発表されたニボルマブで処置された35人の淡明細胞型腎細胞癌（ccRCC）患者におけるIGSF11発現の類似の分析は、更なる証拠をもたらし、IGSF11発現が抗PD1処置に奏効する患者と比較して抗PD1処置に奏効しない患者においてより高いという知見を支持している（データは示していない）。
そのような証拠は、抗PD1チェックポイント阻害因子と組み合わせた本発明の抗IGSF11 ABP等のIGSF11調節因子による癌患者の処置、又は単剤としての本発明の抗IGSF11 ABP等のIGSF11調節因子による抗PD1処置に奏効しなかった癌患者の処置を支持している。
さらに、IGSF発現と腫瘍炎症の尺度との負の相関が裏付けられた（例えば、Riaz et al 2017からのデータについての図27C）。
ニボルマブ又はペムブロリズマブで処置された黒色腫（Riazet al 2017、Liu et al 2019）患者及び腎細胞癌（Miao et al 2018）患者からの遺伝子発現データセットを、シーケンスリードアーカイブ（SRA）からfastqとしてダウンロードした。HISAT2を使用して各試料についてのリードをアラインメントし、遺伝子数をStringTieによって計算した。奏効カテゴリー（PD：進行性疾患、SD：安定疾患、CR/PR：完全奏効及び部分奏効、又はCR/PR/MR：完全奏効、部分奏効、及び混合奏効）を、発現データに関連する臨床データから収集した。免疫細胞浸潤及び活性に関する多重遺伝子マーカーを、Damotteら（2019, JTrans Med 17:357）により記載されるのと同様に各腫瘍試料について計算し、Rのggscatterパッケージを使用してIGSF11発現と相関させた。
実施例D：本発明のABPによる受容体内在化
本発明者らは、IGSF11のIgVドメインに結合する本発明のABP（例えば、C-001）及びIGSF11のIgC2ドメインに結合する本発明のABP（例えば、D-214又はD-222）（例えば、それと比較して）による腫瘍細胞において表面発現されるIGSF11タンパク質の内在化を調査する。
内在化アッセイを以下の通りに実施する。手短に言うと、内因性IGFS11を発現するColo741細胞を100000個の細胞／ウェルで96ウェルプレートに播種する。ChromPureヒトIgGブロッキング溶液を使用して、氷上でFCブロッキングを30分間実施する。細胞を1回洗浄し、0.5μg/mlの本発明のAPBをそれぞれのウェルに加える。細胞を4℃（コントロール試料）及び37℃（内在化試料）の両方で30分間、60分間、120分間、及び240分間インキュベートする。それぞれのインキュベーション時間の後に、細胞を2回洗浄し、1.25 μg/mlの二次抗ヒトIgG F（ab'）2抗体により暗所で氷上において30分間標識する。細胞を再度2回洗浄し、iQueフローサイトメーターで取得する直前に希釈7-AAD中に再懸濁する。%内在化を、以下の式：%内在化＝100－（（平均内在化試料／平均コントロール試料）×100）を使用して計算する。
比較例3：ヒトIGSF11（VSIG3）に結合する抗体の作製
ヒトIGSF11（VSIG3）に結合するヒトscFv抗体を特定した。ヒトκ抗体又はヒトλ抗体のいずれかのみからなり、1×1010個を超える異なる抗体配列の多様性を含む2つのユニバーサルヒトscFv抗体－ファージライブラリー（Yumab GmbH、ドイツ、ブラウンシュヴァイク）を、ヒトIGSF11（VSIG3）の細胞外ドメイン（ECD）への結合についてスクリーニングした。各戦略がヒト又はマウスのIGSF11タンパク質のビオチン化ECD及び／又はヒトIGSF11タンパク質を発現するトランスフェクションされたHEK細胞の異なる変異体を使用した3ラウンドの選択を含む種々の選択戦略において、Yumabにより慣例的なファージディスプレイ及びパニングのプロトコルが使用された。パニングで得られたヒットを、ストレプトアビジン及び／又はマウス-Fcドメインの陰性抗原と比較した（ストレプトアビジンで捕捉された）陽性抗原のヒト及びマウスのIGSF11への優先的な結合について更に選択した。カニクイザルIGSF11へのそのようなヒットの特定の結合を試験することもできる。
ストレプトアビジン及びマウス-Fcドメインよりもヒト及びマウスIGSF11タンパク質のECDに選択的に結合する比較例3のscFv抗体を特定し、表1に記載する。そこには、そのような各抗体について、そのような各抗体に含まれる重鎖及び軽鎖のCDR配列及び可変領域配列、並びにそのような可変領域をコードする核酸配列（表1A）、及び可変領域についてのヒト生殖系列遺伝子の識別化（表1B及び／又は表1B.1）が示されている。ELISAによって決定されたヒト及びマウスのIGSF11タンパク質（及び無関係の抗原）、並びにフローサイトメトリー（FC）によって決定された細胞によって発現されるヒトIGSF11タンパク質へのそのような各抗体の結合の程度を表2に示す。
表1A：比較実施例３のABPsのCDR及び可変領域のアミン酸配列、同様に、比較実施例３のABPsの可変領域をコードする核酸配列
Figure 2022538688000020
Figure 2022538688000021
Figure 2022538688000022
Figure 2022538688000023
Figure 2022538688000024
Figure 2022538688000025
Figure 2022538688000026
Figure 2022538688000027
Figure 2022538688000028
Figure 2022538688000029
Figure 2022538688000030
Figure 2022538688000031
Figure 2022538688000032
Figure 2022538688000033
Figure 2022538688000034
Figure 2022538688000035
Figure 2022538688000036
Figure 2022538688000037
Figure 2022538688000038
表1B：比較実施例３のABPsのVH及びVLの生殖系列
Figure 2022538688000039
表1B.1：比較実施例３のさらなるABPsのVH及びVLの生殖系列
Figure 2022538688000040
種々の抗原への比較実施例３のABPsの結合
Figure 2022538688000041
 Binding (relative fluorescent units, RFU) indicated by:
"***" = > 1.0; "**" = approx 0.5 to 1.0; "*" = approx 0.1 to 0.5; "-" = < 0.025; "-" = < 0.05;
Cell binding (% positive c (ells in FACS) indicated by:
"+++" = > 50%; "++" = approx 35% to 50%; "+" = approx < 25%; mean fluorescent intensity (MFI) (RFU by FACS) indicated by: "###" = > 150; "##" = approx 100 to 150; "#" = approx < 100
比較例3の抗体の可変領域の配列のアラインメントにより、可変領域の超可変CDR内及び／又はフレームワーク配列内のいずれか又は両方で、アミノ酸置換が許容されることが裏付けられ、実際、本明細書に開示される可変領域の配列内でアミノ酸の挿入及び／又は欠失も許容されることが示された（図10）。したがって、本明細書に開示される可変ドメインと比較して、1つ以上のアミノ酸の置換、挿入、及び／又は欠失を含む1つ以上の可変領域を有する抗体も比較例3の抗体と見なされ得る。実際、可変領域の超可変CDR及び／又はフレームワーク配列におけるアミノ酸の欠失が許容され得ることは、以下のようにA-003のVHドメインの配列によって更に裏付けられる。その生殖細胞系列の相同性に基づいて、そのようなVHは「Q」で始まるべきであり、当初のファージクローン及び得られたscFvクローンの再シーケンシングにより、最初の「Q」が実際に（対応する生殖細胞系列配列と比較して）欠落していることが確認された。当初のファージクローンはIGSF11に結合することが判明しており、再クローニング後に産生されたscFv（両方とも「Q」を欠落している）もIGSF11に結合することが判明した。
比較例4：ヒトIGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用の阻害による比較例3のABPの機能的特性評価
IGSF11（VSIG3）に結合する比較例3の抗体は、IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用、すなわちVSIR（VISTA）へのIGSF11（VSIG3）の結合（例えば、機能及び／又は活性）の阻害因子として機能することも判明している。
ELISAアッセイを、IGSF11（VSIG3）に結合する（例えば、本発明の）抗体によるVSIR（VISTA）へのIGSF11（VSIG3）の結合の阻害を測定するように確立した。図3は、このアッセイがIGSF11（VSIG3）への結合についての競合によるVSIR（VISTA）の結合の阻害を検出し得ることを示している。ヒトIGSF11（VSIG3）（HIS6タグ付き）の精製され固定化されたECDはVSIR（VISTA）と相互作用することができ、この相互作用は、手短に言うと以下のように検出される：精製された組換えビオチン化IGSF11（VSIG3）をストレプトアビジンコーティングされたプレート上に5 μg/mL（PBS中）で固定化し、精製されたFcタグ付きVSIR（VISTA）（R&D Systems、カタログ番号7126-B7）を結合用に添加し（例えば、1.8 μg/mL、およそ20 nMの二価VSIR-FC）、室温で1時間インキュベートした後に、PBS/Tween 0.05%で3回洗浄することにより非結合のVSIRを除去し、IGSF11に結合された残留しているVSIRを、Fcタグに対する適切に標識された抗体（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼがコンジュゲートされたヤギ抗ヒトIgG、Jackson ImmunoResearch、カタログ番号115-036-098）を使用して検出する。この相互作用はIGSF11の可溶性ECDで遮断され得て、相互作用は比較的弱いようであるため（Yang et al（2017）により、細胞表面受容体間の低親和性のタンパク質－タンパク質相互作用に属する10-5Mの水準であると推定されるKD）、その相互作用はまた市販の抗VSIR（抗VISTA）抗体（例えば、R&D Systems、カタログ番号：MAB71261、モノクローナルマウスIgG2b、又はAF7126、ポリクローナルヒツジ）によって容易に遮断され得る。
表1に示される抗体からの比較例3のIGSF11結合抗体を、このELISAアッセイにおいてIGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用を阻害するそれらの能力についてscFv形式で試験し、そのような阻害の程度を表3に示す。手短に言うと、scFv産生ファージで感染された細菌のE.コリ培養上清をIGFS11（VSIG3）の表面固定化されたECDに添加し、非結合のscFvを洗い流す。次いで、scFv処理されたIGSF11へのVSIR（VISTA）の結合を、上記のように評価する。
表3：比較実施例３のIGSF11結合抗体による、VSIR(VISTA)とIGSF11(VSIG3)間の相互作用の阻害
Figure 2022538688000042
 Inhibition of binding indicated by % or remaining bound VSIR as follows:
"***" = approx <55%;
"**" = approx 55% to 75%;
"*" = approx 75% to 95%;
"-" = > 95%.
比較例5：比較例3のscFv-Fc形式のABPの機能的特性評価
scFv形式における比較例3の抗体を再クローニングし、マウスIgG2AについてのマウスFcドメインに遺伝子融合し、HEK293ベースの発現系において発現させる。比較例3のそのようなscFv-Fc形式のABPがIGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用を阻害する能力は、ELISA形式のアッセイにおいて以下の通りに試験され得る：（1）精製された組換えヒトIGSF11（VSIG3）ECD（精製用にHISタグ付けされている）をELISAプレート（Nunc MaxiSorp）上に5 μg/mL（PBS中）で固定化した後に、プレートを洗浄し、PBS/Tween（0.05%）中の2%のBSAでブロッキングした；（2）抗IGSF11scFv-Fc（マウスIgG2A）又は無関係な特異性のコントロールscFv-Fc（マウスIgG2A）抗体の希釈系列（10 μg/mLの開始濃度、7つの一連の5倍希釈）を結合用に添加した後に、プレートから非結合の抗体を洗い流した；（3）ヒトVSIR-Fc（ヒトIgG1）の希釈系列（交差希釈、20 μg/mLの開始濃度、7つの一連の3倍希釈）を添加し（R&D Systems、カタログ番号7126-B7）、結合後に、非結合のVSIR-Fcを洗浄により除去した；（4）固定化されたIGSF11に結合したVSIR-Fcを、西洋ワサビペルオキシダーゼがコンジュゲートされたヤギ抗ヒトIgG（IGSF11-FcのマウスIgG2Aと交差反応性のFc特異的な最小の種）（Jackson ImmunoResearch、カタログ番号115-036-098）で検出し、洗浄後に、ELISAシグナルを3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）基質で現像した。全ての結合工程は1時間にわたって室温であり、全ての洗浄工程は、PBS/Tween（0.05%）による3回の洗浄であった。
実際、この比較例の少なくとも1つのABPは、Fc-VSIRがおよそ6.6 μg/mLの濃度（およそ74 nMの二価Fc-VSIR濃度）で添加されたこのようなアッセイにおいて、1.5 nM未満のIC50でIGSF11-VSIR相互作用を阻害することが示されている（図4A）。実際、このアッセイにおいて推定された本発明のこのscFv-Fc形式のABPのIC50は、Fc-VSIRが約20 μg/mL～0.75 μg/mLの範囲の濃度（約222 nM～8.2 nMの二量体濃度）で添加された場合に、それぞれ約2.2 mM～1.6 mMの範囲であった（図4B）。
同様に、scFv形式における比較例3の抗体を再クローニングし、ヒトIgG1形式において発現させる。表3における抗体から再クローニングされたscFv-Fc形式及び／又はIgG1形式の抗体は、例4に記載されるELISAアッセイにおいて、IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用を阻害することも分かっている。代替的に、VSIR（VISTA）を固定化し、試験用の抗体（複数の場合もある）を溶液中のIGSF11（VSIG3）に結合させ、得られた複合体を固定化されたVSIR（VISTA）に加え、VSIR（VISTA）へのIGSF11（VSIG3）（例えば、Hisタグ付きIGSF11又はIGSF11-Fc融合タンパク質）のあらゆる残留結合を洗浄後に検出して、適切な抗IGSF11一次抗体（例えば、抗IGSF11ヒツジポリクローナル抗体 カタログ番号：AF4915 R&D Systems、又は抗Hisタグ抗体）及びその一次抗体に適切な標識された二次抗体を使用してVSIRに結合されたIGSF11を検出するという代替的なELISA構成において、IgG1形式の抗体を試験することができた。上記の構成と同様に、ELISAシグナルの低下は、IGSF11とVSIRとの間の相互作用（例えば、IGSF11の機能及び／又は活性）を阻害する比較例の抗体を示す。
より具体的には、表5.1に示される抗体を、scFv形式の抗体からIgG1形式のヒト抗体へと再クローニングし、ELISAアッセイにおいてIGSF11-HIS及びIGSF11-hFcへの結合について、手短に言うと、以下に記載されるように試験する：（1）PBS（o/n）中で2 μg/mLの抗原コーティング（IGSF11-HIS又はIGSF11-hFc）及びそれぞれのコントロール（ブロッキング、ストレプトアビジン、又はカウンター抗原）；（2）PBS+0.05%（容量／容量）のTween+2%（重量／容量）のBSAによるブロッキング；（3）プレートをPBS+0.05%（容量／容量）のTweenで3回洗浄；（4）それぞれの抗体の希釈系列の添加（PBS+0.05%（容量／容量）のTween+2%（重量／容量）のBSA中）及び1時間のインキュベート；（5）プレートをPBS+0.05%（容量／容量）のTweenで3回洗浄；（6）PBS+0.05%（容量／容量）のTween+2%（重量／容量）のBSA中で希釈された抗ヒト（Fc特異的）抗体-HRPコンジュゲート又は抗ヒト（Fab特異的）抗体-HRPコンジュゲートのいずれかによる検出（1時間）；（7）プレートをPBS+0.05%（容量／容量）のTweenで3回洗浄；並びに（8）ELISAをTMB基質で現像し、最大30分後に1NのHClで反応を停止。
さらに、IGSF11に対する比較例のIgG1形式の抗体の結合親和性を、表面プラズモン共鳴（SPR；Biacore）技術及び／又はバイオレイヤー干渉法（BLI；Octet）技術を使用して推定する。
比較例のIgG1形式の抗体も、上記に要約され、以下のようにより詳細に記載される代替的な結合アッセイにおいて、IGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の結合を阻害するそれらの能力について試験する：（1）精製された組換えヒトVSIR-Fc（ヒトIgG1）（R&DSystems、カタログ番号7126-B7）を2 μg/mL（PBS中）でELISAプレート（Nunc MaxiSorp）上に固定化した後に、プレートを洗浄し、PBS/Tween（0.05%）中の2%のBSAでブロッキングした；（2）抗IGSF11IgGの希釈系列（500 nMの開始濃度、9つの一連の4倍希釈）又は無関係な特異性のコントロールIgG抗体を、200 nMのIGSF11（VSIG3）ECD（hisタグ付き、SinoBiological、カタログ番号13094-H08H）とともに30分間プレインキュベートした；（3）IGSF11-抗体複合体を固定化されたVSIR-Fc（ヒトIgG1）に添加して結合させ、次いでプレートを洗浄して、非結合のIGSF11（VSIG3）ECD（hisタグ付き）を除去した；（4）固定化されたVSIR-Fc（ヒトIgG1）に結合したIGSF11（VSIG3）ECD（hisタグ付き）を、西洋ワサビペルオキシダーゼがコンジュゲートされたヤギ抗ヘキサヒスチジン抗体（Abcam、カタログ番号Ab1269）で検出し、洗浄後にELISAシグナルを3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）基質で現像した。全ての結合工程は1時間にわたって室温であり、全ての洗浄工程は、PBS/Tween（0.05%）による3回の洗浄であった。
表5.1は、比較例のIgG1形式の抗体について得られたデータをまとめたものである。
表5.1：VSIR(VISTA)とIGSF11(VSIG3)間の結合のIGSF11(VSIG3)阻害への比較実施例の抗体の特色
Figure 2022538688000043
 * = > 1nM; ** = 0.05 - 1nM; *** 0.02 - 0.05nM; **** = < 0.02nM
# = > 10nM; ## = 1 - 10nM; ### = <1nM
n.d. = not determinable
- = no inhibition; + = inhibition; ++ = medium inhibition; +++ = strong inhibition
IgG1形式の抗体への各scFv形式の抗体の直接的な変換に加えて、以前に組み合わされなかった重鎖ドメイン及び軽鎖ドメインの組合せを含むように比較例の或る特定のIgG1形式の抗体も作製した。手短に言うと、IgG発現系は、一方のベクターが重鎖をコードし、もう一方のベクターが軽鎖をコードするバイナリーベクター系である。トランスフェクションのために、2つのベクターを規定のモル比で混合し、標準的な方法を使用してトランスフェクションを行う。鎖交換（chain swapping）を可能にするのに、重鎖をコードするベクターと軽鎖をコードするベクターとの様々な組合せを混合し、標準的な方法を使用してトランスフェクションさせた。重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとのそのような組合せは、重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメインとの天然の組合せと同じくらい強くHisタグ付きIGSF11に結合し（図11）、またIGSF11（VSIG3）とVSIR（VISTA）との間の相互作用を阻害することも示された（図12）。
本発明のこれらの抗体についての重鎖可変ドメインと軽鎖可変ドメイン（及び対応するCDR）との組合せは、それぞれ上記の表C及び表Bに示されており、表5.2は、表5.1に要約されているのと同じアッセイによって決定された、比較例のこれらの鎖交換された抗体の結合特質及び阻害特質をまとめたものである。
表5.2：VSIR(VISTA)とIGSF11(VSIG3)間の結合のIGSF11(VSIG3)阻害への比較実施例の鎖交換（swapped)抗体の特色
Figure 2022538688000044
 * = > 1nM; ** = 0.05 - 1nM; *** = 0.02 - 0.05nM; **** = < 0.02nM
- = no inhibition;
+ = inhibition;
++ = medium inhibition;
+++ = strong inhibition
NT = not tested
比較例6：比較例の抗体を使用したIGSF11（VSIG3）の検出
比較例の抗体は、細胞表面上に発現されるIGSF11を検出することができる。
IgG1形式又はscFv-FC形式における比較例の抗体（例えば、例5に記載される再クローニングされた表3からの抗体）を使用して、腫瘍細胞の表面上に発現されるIGSF11（VSIG3）を特異的に検出することもできる。ネガティブコントロールsiRNA又はIGSF11ノックダウンsiRNAで一過性にトランスフェクションされた肺H23細胞のFACS検出を、二次抗体としてAPC標識された抗ヒトIgGを使用して行う。IGSF11（VSIG3）がノックダウンされた細胞は、野生型（つまり、IGSF11陽性）細胞と比較して蛍光の低下を示す。代替的には、HEK-Freestyle細胞又はExpi293細胞（Invitrogen）に、空のプラスミドコンストラクト又はIGSF11のcDNAを発現するプラスミドコンストラクトをトランスフェクションする。IGSF11に特異的な抗体は、空のプラスミドでモックトランスフェクションされたコントロール細胞と比較して、IGSF11を過剰発現するHEK細胞の陽性表面染色を示す。
比較例のそのような抗体を使用して、例2において試験された他の腫瘍細胞系統の1つ以上の表面上でのIGSF11（VSIG3）のタンパク質発現を（例えば、FC/FACS又は免疫組織化学によって）調査することができ、そのような抗体によって検出されたIGSF11（VSIG3）の量は、各細胞系統が細胞媒介性免疫応答に対して示す耐性の程度と関連し得る。
特に、比較例のIgG1形式の抗体は、IGSF11を発現することが知られる腫瘍細胞（例えば、肺癌細胞系統DMS 273及び黒色腫細胞系統M579-A2-luc）に結合することがFACSによって検出され、細胞をIGSF11 siRNAで処理した場合に結合は検出されなかった（図13）。IGSF11を発現しない癌細胞系統CL-11については、そのような結合（又はIGSF11 siRNA効果）は観察されなかった（図7を参照）。
このようなFACS結合アッセイを使用して、DMS 273及びIGSF11を発現する組換えHEK細胞（「HEK-OE」）への比較例の抗体の結合のEC50を決定した（表6.1；「NA」は、曲線からEC50を得ることができない）。
表6.1:IGSF11発現細胞への比較実施例の抗体の結合のEC50
Figure 2022538688000045
 ND = not determinable
このような結果は、比較例の抗体がIGSF11（VSIG3）タンパク質の発現を検出する能力、及び癌細胞等の免疫応答に対する細胞の耐性の増加を決定するためのそれらの有用性を示している。
IGSF11は免疫細胞（例えば、健康なドナーのPBMCからの単球、図6）によって発現され得る。2人の健康なドナー（A及びB）のPBMCからの単球を、記載された濃度の抗IGSF11 scFv形式の抗体A-015（例5を参照）又はマウスIgG2aアイソタイプのコントロール抗体で4℃にて30分間染色した後に、蛍光標識された二次抗体を使用してFACSによって検出した（CD14単球マーカーに対してゲーティングした）。類似の方法論を使用して、癌患者からの試料（例えば、腫瘍試料）において存在するマクロファージ（特にTAMだけでなく、MDSC、未成熟DC等も）におけるIGSF11発現を調査（例えば、検出）することができる。
実施例7：ヒトIGSF11（VSIG3）に結合する抗体の免疫調節機能
IGSF11に結合する抗体、特にヒトIgG1形式におけるIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体（例えば、比較例5からの抗体）は、TIL媒介性の細胞傷害性に対してヒト腫瘍細胞を感作することが見出される。siRNAノックダウンについて比較例1において記載された方法論と類似して、以下の細胞系統：MCF7、SW480、M579-A2、KMM1、PANC-1、CaCo2、MDA-MB-231、HCT-116、H23、A54（それぞれ、lucレポーターを含む）の1つ以上からのヒト腫瘍細胞を、0.1 μg、1 μg、5 μg、10 μg、30 μg、又は60 μgの（例えば、比較例5に記載される抗体からの）IgG1形式の抗体又はscFv-FC形式の抗体で処理し、その72時間後に、細胞傷害性T細胞（例えば、TIL）とともに共培養する。非特異的なコントロールIgG抗体に曝露された試料と比較して、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するIgG1形式の抗体に曝露された腫瘍細胞系統は、細胞傷害性の増加（例えば、生存率の低下）を示す。
さらに、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体を、CD3+T細胞及びIGSF11を発現するようにトランスフェクションされたルシフェラーゼ発現MDA-MB-231乳癌細胞の共培養物（2つのscFvからなる抗EPCAM-抗CD3二重特異性抗原結合コンストラクト「BiTE」を更に含む）に添加することで、癌細胞の溶解の増加が誘導されることが示された。ここで、このような抗体は、抗PD-L1チェックポイント阻害因子抗体の添加とほぼ同程度の活性があり、IGSF11のT細胞受容体である抗VISTA抗体とほぼ同程度の活性がある（図14）。
このアッセイのために、6000個のIGSF11発現MDA-MB-231-luc細胞を平底96ウェルプレートの全てのウェルに播種し、24時間インキュベートした。次いで、1×105個のナイーブCD3+T細胞（PBMCから分離されたばかりの）を添加し、2 ng/mL～8 ng/mLのEpCAMxCD3BiTE（ソリトマブ、AmGen）及び40 μg/mLの試験モノクローナル抗体の存在下で腫瘍細胞とともに共培養した。PD-L1及びVISTAに対する抗体（それぞれ、アテゾリズマブ、Roche、VSTB112、Janssen）をポジティブコントロールとして含め、VISTAはT細胞側のIGSF11についての受容体であるため、VISTAをIGSF11/VISTA軸についてのポジティブコントロールとして含めた。ネガティブコントロールとして、ヒトIgG1アイソタイプのコントロール抗体を使用した。IGSF11に結合する、特にIgC2ドメインに結合する試験される抗IGSF11、例えばA-006及びA-012は、ELISAにおいてIGSF11/VISTA相互作用を遮断することが示されている（比較例5を参照）。共培養の3日後に、MDA-MB-231-luc IGSF11を発現する生きている腫瘍細胞の量を、ルシフェラーゼの読み取り値を介して定量化した。このために、上清を除去し、プレートをPBSで1回洗浄した。40 μLの細胞溶解バッファーを添加することにより、細胞を室温で15分間溶解した。次いで、ルシフェラーゼ基質であるD-ルシフェリンを含む45 μLのlucバッファーを溶解された腫瘍細胞に添加し、100ミリ秒の積分時間でTecan Spark 20Mプレートリーダーを介して生物発光シグナルを検出した。
IGSF11を発現するMDA-MB-231-luc細胞を、p443MYCIN（proQinase）に基づくIGSF11をコードするレンチウイルスベクターのトランスフェクションによって作製した。トランスフェクションされたMDA-MB-231-luc細胞によるIGSF11、EpCAM、及びPD-L1の発現を、適用可能な一次抗体及び二次抗体を用いたFACS染色によって確認した（図15）。
このような結果は、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体が免疫応答に対して細胞を感作する、例えば、細胞媒介性免疫応答に対して癌細胞を感作する能力を更に示している。
実施例8（仮想例）：ヒトIGSF11（VSIG3）に結合する抗体は、ヒトPBMCによるサイトカイン及びケモカインの産生の阻害を減弱させる。
IGSF11、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）（Fcタンパク質）は、刺激されたT細胞によるIL-2の産生を阻害し得る。96ウェル培養プレートを抗CD3抗体（クローンOKT3；2.5 μg/mL；eBioscience、カタログ番号16-0037-81）と一緒に10 μg/mLのそれぞれの組換えFcタンパク質：IGSF11-Fc（R&Dsystems、番号9229-VS-050）又はPD-L1-Fc（R&D systems、番号156-B7）又はIgG1-Fcコントロール（R&D systems、番号110-HG-100）のいずれかでコーティングした。健康なドナーのPBMCから純化されたおよそ50000個のT細胞を各ウェルに加えて、T細胞活性化に対するFcタンパク質の阻害効果又は刺激効果を試験した。37℃で2日間インキュベートした後に、プレートを遠心分離し、上清を収集して、IL-2産生を測定した（例えば、ヒトIL-2 Quantikine ELISAキット、R&D Systems、カタログ番号：D2050）。基礎レベルのIL-2産生を示した非刺激の細胞（抗CD3抗体又はFcタンパク質の添加なし）と比較して、抗CD3抗体単独で刺激された細胞においてIL-2産生が著しく増加した。比較すると、IGSF11-Fcタンパク質の添加は、PD-L1-Fcを添加した際のIL-2産生の減少（P＜0.01）よりも更に、活性化T細胞からのIL-2産生を有意に（P＜0.05）減少させた（図5）。
Wangら（2017）は、PBMCによるサイトカイン及びケモカイン、特にCCL5/RANTES、MIP-1α／β、IL-17A、及びCXCL11/I-TACの産生の阻害を記載した。したがって、そのようなアッセイを使用して、可溶性の組換えヒトIGSF11（VSIG3）（ECD-IgG1-Fc融合物、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）のFc融合物）を、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するIgG1形式の抗体により前処理することで、そのような前処理されたIGSF11（VSIG3）に曝露されると、抗CD3活性化ヒトPBMCによるサイトカイン及びケモカインの産生の阻害が減弱し、特に、このような前処理により、Proteome Profiler（商標）ヒトXLサイトカインアレイキット（R&D Systems、カタログ番号ARY022B）及び／又はQuantikine（商標）ELISAキット（R&D Systems、カタログ番号D1700、DRN00B、DCX110、及びDMA00）を使用して測定される、ヒトPBMCのCCL5/RANTES、MIP-1α／β、IL-17A、及び／又はCXCL11/I-TACの相対的産生が増加することを更に示すことができる。
このような結果は、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体が免疫応答に対して細胞を感作する、例えば、細胞媒介性免疫応答に対して癌細胞を感作する能力を更に示している。
実施例9（仮想例）：ヒトIGSF11（VSIG3）に結合する抗体は、IGSF11（VSIG3）によるヒトT細胞活性化の阻害を減弱させる。
Wangら（2017）は、IGSF11（VSIG3）が、ヒトCD3+T細胞による抗CD3に誘導されるIL-2、IFN-g、及びIL-17の産生を用量依存的に阻害したことを記載した。Wangらによって記載された実験と類似して、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合するIgG1形式の抗体でIGSF11（VSIG3）を前処理することにより、そのような抗体が、ヒトCD+T細胞による1つ以上のサイトカイン、例えば、IL-2、IFN-γ、及びIL-17等の炎症誘発性サイトカインの産生の阻害を減弱させる（例えば、その産生を活性化する）だけでなく、ヒトCD3+T細胞の増殖の阻害を減弱させる（例えば、その増殖を活性化する）ことを示すことができる。
このような結果は、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体が免疫応答に対して細胞を感作する、例えば、細胞媒介性免疫応答に対して癌細胞を感作する能力を更に示している。
実施例10（仮想例）：養子T細胞移入に対する腫瘍耐性を、in vivoでのIGSF11（VSIG3）阻害によって克服することができる。
IGSF11（VSIG3）の阻害を使用して、in vivoのモデルにおける抗腫瘍免疫応答（複数の場合もある）に対する腫瘍細胞の耐性を克服することができる。IGSF11特異的shRNA（shIGSF11）又はコントロールの非標的shRNA配列（shCtrl）を使用して、原発癌細胞系統（例えば、H23、A549、又はM579-A2）においてIGSF11（VSIG3）を安定的にノックダウンさせる。形質導入された細胞系統は、手短に言うと以下のように生産される：IGSF11 mRNA又はコントロールshRNAを標的とするshRNA（Sigma-Aldrich、例えばRNAiコンソーシアム（TRC）番号：IGSF11CDSについてはTRCN0000431895、TRCN0000428521、又はTRCN0000425839、コントロールについてはSHC002）を発現するレンチウイルス形質導入粒子を使用して形質導入する。5×104個の、例えばH23-Luc細胞をDMEM 10% FCS 1% P/S中で6ウェルプレートにおいて播種する。24時間後に、レンチウイルス粒子を感染多重度（MOI）＝2を使用して添加する。形質導入から48時間で、0.4 μg/mlのピューロマイシンを使用して細胞を正の選択にかける。最初に、shIGSF11又はshCtrlが形質導入された腫瘍細胞をHLA適合TILとともに共培養し、T細胞媒介性の殺傷の程度をin vitroのリアルタイム生細胞顕微鏡法を使用してモニタリングする。shCtrlと比較してshIGSF11枯渇腫瘍細胞に対する殺傷効果の増加を示すTILを特定する。次に、shIGSF11及びshCtrlで形質導入された腫瘍細胞を、NSG免疫不全マウスのそれぞれ左側腹部及び右側腹部に皮下注射し、特定されたTILの養子細胞移入又はPBSの注射を静脈内で1週間に1回適用する。TIL処置は、shCtrlで形質導入された細胞と比較して、IGSF11に欠陥がある腫瘍細胞において腫瘍成長の遅延を引き起こす。in vitroのデータと一致して、PBS処置されたマウスにおいてはshCtrlとshIGSF11との間で腫瘍成長動態の違いは観察されない。
実施例11（仮想例）：養子T細胞移入に対する腫瘍耐性を、IGSF11に結合する抗体での処置によりin vivoで克服することができる。
実施例10に類似して、H23細胞をNSG免疫不全マウスの側腹部に皮下注射し、特定されたTILの養子細胞移入又はPBSの注射を静脈内で1週間に1回適用する。次に、マウスに50μg／用量又は200 μg／用量の本発明の抗体又はビヒクルコントロールを4週間にわたり1週間に2回投与した。抗体処置は、ビヒクル単独の投与と比較して、この養子T細胞移入モデルにおいて腫瘍成長の遅延を引き起こす。
このような結果は、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体が免疫応答に対して細胞を感作する、例えば、細胞媒介性免疫応答に対して癌細胞を感作する能力を更に示している。
実施例12：in vivoでの腫瘍成長に対するIGSF11の関連性、及びIGSF11に結合する抗体での処置によるin vivoでの腫瘍成長の阻害
免疫チェックポイント分子としてのIGSF11を更に検証するために、MC38マウス腫瘍細胞（マウスIGSF11を天然に発現する）を使用して同系マウスモデルにおいて腫瘍成長をモニタリングする実験を行った。IGSF11のCRISPRノックアウト有する（「KO」）、又はマウスIGSF11で形質導入してマウスIGSF11を安定的に過剰発現する（「OE」）、又は野生型マウスIGSF11細胞系統の作製のために空のベクターで形質導入（モック形質導入）された（「WT」）MC38腫瘍細胞系統を、手短に言うと以下に記載されるように作製した。
MC38細胞におけるIGSF11のノックアウトをCRISPR-Cas9によって行った。ガイドRNA（gRNA）は、共通の標的エクソンのエクソン－イントロン接合部を標的にして、フレームシフト又はエクソンスキッピングをもたらす挿入－欠失（インデル）が生ずるように設計された。MC38細胞に、Cas9及びgRNAをコードするプラスミドをヌクレオフェクションした。限界希釈により単一クローンを分離し、次世代シーケンシングによりインデルを検証した。
IGSF11を過剰発現する細胞系統及び野生型細胞系統は、ProQinase GmbH（ドイツ）によって作製された。MC38細胞（Kerafast、カタログ番号ENH204-FP）に、マウスIGSF11（Uniprot番号P0C673）をコードするレンチウイルスだけでなく、空のベクター（モック形質導入）も標準的なProQinase形質導入手順を使用して形質導入した。手短に言うと、HEK293Tパッケージング細胞にp443MYCIN-IGSF11mM又は空のベクターp443MYCIN（ネオマイシン耐性を含む）をトランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後に、それぞれのレンチウイルスを含む滅菌濾過されたHEK293T上清を親MC38細胞に加えた。3日後に、形質導入されたMC38細胞を分割し、3 mg/mLのジェネティシンに曝して、形質導入された細胞を選択した。3回の分割サイクル後に、細胞をフローサイトメトリーによってIGSF11発現について試験した。
これらの3つの型の腫瘍細胞を、それぞれ以下のように免疫能力のあるマウスに注射した：腫瘍細胞系統ごとに10匹の動物（雌C57BL/6Nマウス、CharlesRiver Laboratories、ドイツ）に麻酔をかけ、それぞれの細胞系統の1×106個の腫瘍細胞（50%のマトリゲルを含むPBS中の100 μlの懸濁液）を左側腹部への注射により投与した。絶対腫瘍体積を、注射の日に、そして週に2回決定した。腫瘍細胞移植の15日後に全ての動物を屠殺した。腫瘍体積を決定し、フローサイトメトリー分析用に各処置群から5つの腫瘍を採取した。
免疫チェックポイント分子（免疫応答に対する腫瘍細胞の耐性に関連する）のように、WT細胞、KO細胞、及びOE細胞の腫瘍成長曲線は分離し、ここで、KO腫瘍は免疫系によってより良好に拒絶され、IGSF11を過剰発現する細胞（OE）は、マウスの免疫系を抑制するため、より強い成長を示す。実際、KO細胞系統は、WTのモック形質導入コントロールと比較して約40%の腫瘍成長の阻害を示している（図16A）。腫瘍の分析により、OE腫瘍細胞又はWT（モックコントロール）腫瘍細胞のいずれかを注射したマウスと比較して、KO腫瘍細胞を注射したマウスの腫瘍における骨髄由来抑制細胞（gMDSC）の腫瘍内（CD11b+/Ly6G+）顆粒球サブセットの大幅な減少（図16B）だけでなく、OE腫瘍細胞を注射したマウスと比較したKO腫瘍細胞を注射したマウスの腫瘍における腫瘍内（CD8+）細胞傷害性T細胞の増加（図16C）も示された。機序を理解する上での更なる調査（例えば、腫瘍サイトカイン分析、T細胞枯渇、PD-1との組合せによる）を実施する。次に、このモデルは、抗VISTA抗体（例えば、VSTB112、Janssen）による処置だけでなく、IGSF11に結合する、特にIGSF11のIgC2ドメイン（又はIgVドメイン）に結合する抗体（マウスIGSF11と交差反応性、表2及び表13.2を参照）による処置に対して奏効することが示される。
実施例13：ヒトIGSF11（VSIG3）に結合する更なる抗体の作製
本発明者らは、組換えタンパク質及びIGSF11発現細胞系統を使用する完全ヒト抗体遺伝子ライブラリーからのファージディスプレイを使用した選択により、ヒトIGSF11（VSIG3）に結合するヒトFab抗体を特定した。
完全ヒト抗体遺伝子ライブラリーは、ファージ遺伝子3のN末端に遺伝子融合された抗体Fd領域を有することにより完全ヒト抗体をFab形式でM13ファージ上に提示する。Gene3及び使用されるマスター遺伝子はファージミドにコードされている。抗体配列は、幾つかの選択されたヒト重鎖の可変領域、κ及びλ生殖細胞系遺伝子を含み、ここで、CDR-H3及びCDR-L3は、再編成されたヒト抗体レパートリーのアミノ酸組成に従って多様化されている。ライブラリーの主に合成的な性質により、既知の配列ホットスポットの発生が低下する。全体のライブラリーサイズは約1010個の異なる抗体である。
手短に言うと、ファージライブラリーを2×ChemiBLOCKER（MerckMillipore）でブロッキングし、ビオチン化組換えヒトIGSF11（ECドメイン）を40 nM～50 nMの濃度で添加し、室温で1時間インキュベートした。組換えECD-IGSF11に結合した抗体発現ファージをストレプトアビジン磁性ビーズ（Dynabeads M-280、ThermoFisher）を使用して分離し、PBSTで洗浄した。10 μg/mLのトリプシンを使用して、抗IGSF11抗体を発現するファージをビーズから溶出させ、それを使用して対数中期のE.コリTG1に感染させて、ファージを増幅させた。
ビオチン化組換えECD-IGSF11を使用して2ラウンド又は3ラウンドの濃縮を行ったが、1ラウンド目の濃縮はヒトECD-IGSF11で行い、2ラウンド目はマウスECD-IGSF11で行い、3ラウンド目はヒトECD-IGFS11で行った。
IGSF11特異的な結合性ABPを特定するために、E.コリから発現されたモノクローナルFabを、濃縮された一式の抗IGFS11抗体発現ファージから生成させた。細菌溶解後に、Fabを、標準的なELISAによって、組換えECD-IGSF11（ヒト、マウス、及びカニクイザル）におけるそれらの結合特性及び交差反応性プロファイルについて試験した。手短に言うと、ヒト、マウス、又はカニクイザルからのビオチン化された組換えECD-IGSF11を、ストレプトアビジンでコーティングされた384ウェルMaxisorpプレート上に2 μg/mLで固定化した。PBST中の2%（重量／容量）のスキムミルク粉末で表面をブロッキングした。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、2%（重量／容量）のスキムミルク粉末中の抗IGSF11 Fabのそれぞれの細菌溶解物を、固定化されたIGSF11に適用し、1時間インキュベートした。PBSTでの3回の洗浄サイクルにより全ての非結合のFabを除去した後に、結合したFab抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされたヤギ抗ヒトFab抗体で検出した。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、TMB基質でELISAを現像した。
この実施例のABPを、手短に言うと以下のようにIgGに変換した：Fab形式のABPからの個々の重鎖可変領域配列及び軽鎖可変領域配列を、それぞれ野生型ヒトIgG1及びκ又はλ定常領域に遺伝子誘導させた。Expi293細胞（ThermoFisher）に、IgG1の重鎖及び軽鎖の適用可能な組合せをコードするDNA配列を製造元の使用説明書に従って一過性にトランスフェクションし、IgG1形式のABP（抗体）を発現するのに適した条件下で培養した。トランスフェクションの5日後に細胞上清を採取し、発現された抗体をプロテインAアフィニティークロマトグラフィー（GE Healthcare）を介して精製した。精製された抗体（この実施例のIgG1形式のABP）を、PBS（pH7.4）中に再緩衝した。
組換えにより過剰発現する腫瘍細胞系統及び内因的に発現する腫瘍細胞系統におけるIgG1形式のABPの細胞結合を、標準的なフローサイトメトリー（FC）によって試験した。手短に言うと、細胞をIgG1形式の抗体の希釈系列で染色した。細胞をFACSバッファーで3回洗浄することにより、非結合の抗体を除去した。結合した抗体を、AlexaFluor647とコンジュゲートされたマウス抗ヒトIgG抗体で検出した。
ストレプトアビジンよりもヒト、マウス、及びカニクイザルIGSF11タンパク質のECDに選択的に結合するこの実施例のFab抗体を特定し、表13に記載する。そこには、そのような各抗体について、そのような各抗体に含まれる重鎖及び軽鎖CDR配列及び可変領域配列、並びにそのような可変領域をコードする核酸配列（表13.1A）、及び可変領域についてのヒト生殖系列遺伝子の識別化（表13.1B）が示されている。ELISAによって決定されたヒト、マウス、及びカニクイザルのIGSF11タンパク質（及び無関係の抗原）、並びにフローサイトメトリー（FC）によって決定された細胞によって発現されるマウスIGSF11タンパク質へのそのような各抗体の結合の程度を表13.2に示す。
表13.1A：この実施例のABPsのCDR及び可変領域のアミノ酸配列、同様に、この実施例のABPsの可変領域をコードする核酸配列
Figure 2022538688000046
Figure 2022538688000047
Figure 2022538688000048
Figure 2022538688000049
Figure 2022538688000050
Figure 2022538688000051
Figure 2022538688000052
Figure 2022538688000053
Figure 2022538688000054
Figure 2022538688000055
Figure 2022538688000056
Figure 2022538688000057
Figure 2022538688000058
Figure 2022538688000059
Figure 2022538688000060
Figure 2022538688000061
これらの配列の分析により、ABPのC-003及びC-004の重鎖CDRは同じであるが、図24に示すようにアラインメントする別個の軽鎖CDRを有することが示される。
表13.1B：この実施例のABPsのVH及びVLの生殖系列
Figure 2022538688000062
表13.2：種々の抗原への、この実施例のFab-format ABPsの結合の結合シグナル(ELISA/A450)及び細胞への、この実施例のIgG-format ABPsの結合(FACS)のEC50(nM)
Figure 2022538688000063
IGSF11のIgC2ドメインに結合する本発明の更なるABPを、以下に記載されるように親和性成熟させ、特に高親和性のABPのD-114及びD-222を特定した。
成熟ライブラリーの構築
親和性が改善されたIGSF11 ABPを、ファージディスプレイによって、それぞれ多様化されたCDR-H1/H2及びCDR-L3を有する親V遺伝子配列に基づく抗体遺伝子ライブラリーから選択した。各親配列について、軽鎖を一定に保ってCDR-H1及びCDR-H2を多様化させ、重鎖を一定に保ってCDR-L3を多様化させて、2つの多様化されたライブラリーを構築した。各ライブラリーは、それぞれの親配列の108個を超える派生物を含んでいた。
親和性が改善された結合因子の選択
より高い親和性の結合因子を選択するために、最適化された選択条件を適用した。手短に言うと、多様化された抗体ファージライブラリーを2×ChemiBLOCKER（Merck Millipore）でブロッキングし、最初のパニングラウンドにおいて、ビオチン化組換えタンパク質を50 nMの濃度で添加し、室温で1時間インキュベートした。組換えIGSF11に結合した抗体ファージをストレプトアビジン磁性ビーズ（Dynabeads M-280、ThermoFisher）を使用して分離し、PBSTで洗浄した。10 μg/mLのトリプシンを使用して、抗体ファージを溶出させ、それを使用して対数中期のE.コリTG1に感染させて、ファージを増幅させた。
パニングラウンド2及びパニングラウンド3を、より高い親和性への選択圧を高める以下の変更を伴ってパニングラウンド1と同等に実施した：ビオチン化IGSF11組換えタンパク質の濃度を限定し（パニングラウンド2においては5 nM及び0.5 nM、そしてパニングラウンド3においては0.5 nM及び0.05 nM）、室温でのインキュベーションを延長した（パニングラウンド2においては2時間、そしてパンニングラウンド3においては5時間）。ストレプトアビジン磁性ビーズ（Dynabeads M-280、ThermoFisher）上に結合された抗体ファージでビオチン化抗原を捕捉した後に、PBSTによる最初の洗浄工程を実施した。洗浄のストリンジェンシーを高め、より遅い解離速度を選択するために、ビーズを500 nMの非ビオチン化IGSF11組換え競合タンパク質を含む500 μLのPBST中に懸濁し、室温で5時間から20時間の間インキュベートした。
それぞれの条件及びパニングラウンドの選択成果（selectionoutput）においてファージ力価を決定することにより、より高い親和性の結合因子の濃縮及び最適な選択ストリンジェンシーをモニタリングした。
ELISAスクリーニング
親和性が改善された特異的なIGSF11結合因子を特定するために、2回目及び3回目のパンニングラウンド後にモノクローナルFabをE.コリにおいて発現させた。細菌溶解後に、Fabを、標準的なELISAによって1:200の希釈において、組換えIGSF11（ヒト、マウス、及びカニクイザル）における結合特性及び交差反応性プロファイルについて試験した。手短に言うと、ヒト、マウス、又はカニクイザルのビオチン化された組換えIGSF11を、ストレプトアビジンでコーティングされた384ウェルMaxisorpプレート上に1 μg/mLで固定化した。PBST中の2%（重量／容量）のBSAで表面をブロッキングした。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、2%（重量／容量）のBSA中の細菌溶解物を、固定化されたIGSF11に適用し、1.5時間インキュベートした。PBSTでの3回の洗浄サイクルにより全ての非結合の抗体を除去した後に、結合したFab抗体を、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされたヤギ抗ヒトFab抗体で検出した。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、TMB基質でELISAを現像した。
FACSスクリーニング
引き続き、所望の交差反応性プロファイル及び親クローンに対して改善された結合を有するELISA陽性ヒットを、標準的なマルチプレックスフローサイトメトリーによってそれらの細胞結合特性について分析した。手短に言うと、MDA-MB-231を過剰発現するヒトIGSF11及び野生型MDA-MB-231（IGSF11を発現しない）を、様々な濃度のCellTrace（商標）violet（Invitrogen）で染色（500 nM及び非染色）して、マルチプレックスフローサイトメトリー分析を行った。異なる標識がなされた細胞系統を1：1の比率で混合し、30000個の細胞を384ウェル形式においてモノクローナルFabを含むE.コリ溶解物で染色した。細胞をFACSバッファーで3回洗浄することにより、非結合の抗体を除去した。結合した抗体を、AlexaFluor647とコンジュゲートされたマウス抗ヒトFab抗体で検出した。死細胞を7-AAD又はZombie Green色素（Biolegend）染色により除外し、AlexaFluor647のMFIを2つの異なるCellTrace（商標）violet（Invitrogen）染色された細胞集団について分析して、細胞で発現されたIGSF11への特異的結合を決定した。
オフレートスクリーニング
最良の細胞結合因子の解離速度（オフレート）を、組換えヒトIGSF11タンパク質及びマウスIGSF11タンパク質を使用した標準的な動態実験においてバイオレイヤー干渉法（OctetRED96e）によって分析した。手短に言うと、ビオチン化組換えIGSF11を、ストレプトアビジンコーティングされたバイオセンサーに固定化した。モノクローナルFabを含むE.コリ溶解物中にセンサーを浸し、抗体を180秒間会合させた。引き続き、センサーを動態バッファー中に浸して、240秒間～300秒間の解離を測定した。全てのセンサーグラムを動態バッファー及び無負荷のストレプトアビジンセンサーに対して二重参照し、センサードリフト及び細菌溶解物の潜在的な参照結合を差し引いて、1：1結合モデルを使用して解離速度をフィッティングした。
改善された重鎖及び軽鎖の組換え
ELISA、FACS、オフレート、及びCDR配列に基づいて、改善された親和性を有するこれらの重鎖及び軽鎖を親抗体のそれぞれについて選択した。抗体V遺伝子をPCRによって増幅し、制限酵素に依存しないDNAアセンブリを使用したプールクローニングアプローチにおいて組み換えた。全てのユニークな重鎖－軽鎖の組合せをDNAシーケンシングによって特定し、E.コリにおいてFabとして発現させた。重鎖－軽鎖の組合せの細胞結合をフローサイトメトリーによって分析し、オフレートを上記のバイオレイヤー干渉法によって決定した。重鎖－軽鎖の組合せをIgG形式へと変換した。
この実施例の親和性成熟された抗体を表13.3に記載する。そこには、そのような各抗体について、そのような各抗体に含まれる重鎖及び軽鎖CDR配列及び可変領域配列、並びにそのような可変領域をコードする核酸配列が示されている。ELISAによって決定されたヒト、マウス、及びカニクイザルのIGSF11タンパク質（及び無関係の抗原）、並びにフローサイトメトリー（FC）によって決定された細胞によって発現されるマウスIGSF11タンパク質へのそのような各抗体の結合の程度を、一般に上記のように決定した。全ての成熟mAbは、ELISAにおいてヒト、マウス、及びカニクイザルのIGSF11 ECDに非常に特異的な結合を示し（データは示していない）、細胞によって発現されるIGSF11タンパク質への結合を表13.4に示す。ここで、各細胞系統に対して約2 nMのEC50を有した親ABP（C-005）と比較してより良好な細胞結合のEC50を有する。
表13.3：この実施例の親和性成熟ABPsのCDR及び可変領域のアミノ酸配列、同様に、この実施例のABPsの可変領域をコードする核酸配列
Figure 2022538688000064
Figure 2022538688000065
Figure 2022538688000066
Figure 2022538688000067
Figure 2022538688000068
Figure 2022538688000069
Figure 2022538688000070
Figure 2022538688000071
Figure 2022538688000072
Figure 2022538688000073
Figure 2022538688000074
Figure 2022538688000075
Figure 2022538688000076
Figure 2022538688000077
Figure 2022538688000078
Figure 2022538688000079
Figure 2022538688000080
Figure 2022538688000081
表13.4：この実施例の成熟ABPsのIgG-format ABPsの細胞株への結合(FACS)のEC50(nM)
Figure 2022538688000082
実施例14：ABPの見掛けの親和性
本発明者らは、実施例13に記載されるABPを含む本明細書に記載される様々なABP（及び／又は特許文献4に開示されるABP）（例えば、IgG形式）の見掛けの親和性を、ForteBioのOctetRed96eにおいてバイオレイヤー干渉法によって決定した（表14）。手短に言うと、様々なAPBを、市販のキャプチャーシステム（AHCセンサー、ForteBio）を介して光学バイオセンサーにロードした。バイオセンサー表面上の試験APBに、IGSF11（ECDドメイン）が単一の濃度（100 nM）で結合し、IGSF11（ECDドメイン）の得られた会合／解離曲線の分析から見掛けの親和性を決定した。
表14：実施例１３のものを含む、IGSF11へのABPsのみかけの親和性
Figure 2022538688000083
 n.d. = not determinable
本発明者らは、IGSF11のIGC2ドメインに結合する本発明のAPBの親和性が成熟によって大きく改善され得ることを実証した。成熟されたAPB、特にAPBのD-114及びD-222について、驚くほど高い親和性が検出され得た（表14.1）。実際、APBのD-114の親和性は高すぎて、KD未満のCBP濃度を使用した結合曲線では測定することができず、15 pMのCBPでの繰り返しの親和性測定に基づいてKDを推定することしかできなかった。
表14.1：IGSF11への、実施例１３の成熟ABPsの親和性
Figure 2022538688000084
 ND = not determinable
溶液ベースの結合親和性を、結合パートナーを合わせ、測定前に平衡に到達させて、結合平衡除外アッセイ（Kinetic Exclusion Assay）（KinExA）4000システムを使用して以下に記載されるように決定した。
手短に言うと、Fabとしての本発明の抗IGSF11 ABPを定常結合パートナー（Constant BindingPartner）（CBP）として使用し、ヒト組換えIGSF11ECDを力価測定剤（Titrant）として使用した。平衡に到達した後に、IGSF11 ECD又はIGSF11 IgC2ドメインのFc融合タンパク質でコーティングされたPMMAビーズ、及びAlexaFluor647とコンジュゲートされた抗ヒトF（ab'）2抗体を使用して遊離CBPを検出した。各分子の予想されるKDを上回る及び下回るCBP濃度（95%信頼区間）を選択して、全濃度応答を得た。CBPを様々な力価測定剤濃度で16時間（又は72時間～90時間）インキュベートして、平衡に到達させた。様々なCBP濃度の平衡結合曲線を2連で測定し、ドリフト補正を適用した。KinExA Proソフトウェアバージョン4.4.26内のn曲線分析ツールを適用して、1：1結合モデルとデータとの最適なフィットを見つけることにより、結合曲線のセットにつき1つのKD値を取得した。
実施例15：IGSF11のIgC2ドメイン又はIgVドメインに結合するABP、及びIGSF11とVSIRとの間の相互作用の阻害
本発明者らは、或る特定の抗IGSF11 ABPがIGSF11のIgC2ドメインに結合し、その他がIGSF11のIgVドメインに結合することを突き止めた。ELISAデータの表15.1は、試験された全てのIgG抗体がIGSF11の完全長ECDに結合することが確認されたにもかかわらず（図17A）、IGSF11のIgC2ドメインに結合した抗体（図17B）及びIGSF11のIgVドメインに結合したその他の抗体（図17C）が存在したことを示している。
本発明者らは、驚くべきことに、ABPがIGSF11とVSIRとの間の相互作用を阻害する能力（例えば、比較例5に従って決定される）が、IGSF11のIgC2ドメインへのそのようなABP結合と関連し、IGSF11のIgVドメインへのそのようなABP結合とは関連しないことを示した。それに応じて、IGSF11のIgVドメインへのABP結合は、IGSF11とVSIRとの間の相互作用の阻害とは関連しない。
VSIRへのIGSF11結合の阻害を以下のように試験した：組換え精製ヒトVSIR-Fc（ヒトIgG1）（R&D Systems、カタログ番号7126-B7）をELISAプレート（NuncMaxiSorp）上に2 μg/mL（PBS中）で固定化した後に、プレートを洗浄し、PBS/Tween（0.05%）中の2%のBSAでブロッキングし、抗IGSF11 ABP（IgG）の希釈系列又は無関係な特異性のコントロールIgG抗体を、200 nMのIGSF11 ECD（hisタグ付き、SinoBiological、カタログ番号13094-H08H）とともに30分間プレインキュベートし、IGSF11-抗体複合体を固定化されたVSIR-Fcに添加して結合させた後に、プレートを洗浄して非結合のIGSF11 ECDを除去し、固定化されたVSIR-Fcに結合したIGSF11 ECDを、西洋ワサビペルオキシダーゼがコンジュゲートされたヤギ抗ヘキサヒスチジン抗体（Abcam、カタログ番号Ab1269）で検出し、洗浄後に、ELISAシグナルを3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン（TMB）基質で現像した。全ての結合工程は1時間にわたって室温であり、全ての洗浄工程はPBS/Tween（0.05%）による3回の洗浄であった。
表15.1：IGSF11の、全長ECD、IgC2領域及びIgV領域への比較実施例のABPsの結合のED50(nM)
Figure 2022538688000085
 n.d. not determinable
- = no inhibition; + = inhibition; ++ = medium inhibition; +++ = strong inhibition
実施例13の更なるABPを、ELISAによってドメイン特異性について同様に試験し、VISIRによるIGSF11結合の阻害をBLIによって試験した。手短に言うと、ビオチン化IGSF11（又はそのドメイン）を、ストレプトアビジン表面を介して光学バイオセンサーにロードする。バイオセンサー表面上のIGSF11（又はそのドメイン）にABPが結合し、VSIR多量体の同時結合を試験する。VSIRタンパク質の多量体（「VISTA.COMP」、軟骨オリゴマー基質タンパク質（COMP）からの五量体化ドメインに融合されたVSIR（VISTA）のIgVドメインの安定な五量体コンストラクト）は、Prodeus et al2017, JCI Insight 2 (18):e94308において記載された。IGSF11とVSIRとの間の相互作用の阻害は、IGSF11のIgC2ドメインに結合するそのようなABPと更に関連している（表15.2）。特に、IGSF11のIgC2ドメインに結合する実施例13のそれらのABPは、IGSF11とVSIRとの間の結合を阻害することが見出される。対照的に、IGSF11のIgVドメインに結合することが見出された実施例13のそれらのABPは、IGSF11とVSIRとの間の結合を阻害する能力を欠いている。
表15.2：IGSF11の、全長ECD、IgC2領域及びIgV領域への実施例13のABPsの結合のED50(nM)
Figure 2022538688000086
 n.d. = not determinable; NT = not tested
本明細書に記載されるABPのIGSF11ドメイン特異性を、A-006（「A-006様」）又はA-024（「A-024様」）の（IgG1形式における）ABPと、IGSF11の細胞外ドメイン、IgVドメイン又はIgC2ドメインのいずれかとの間の結合について試験するForteBioのOctetTed96eにおけるバイオレイヤー干渉法（BLI）実験によって更に裏付けた（図17D）。図17Dに示されるように、A-006様のIgG1（左列）はIGSF11のECD全体（上段）及びIGSF11のIgC2ドメイン（下段）に結合するが、IGSF11のIgVドメインには結合しない（中段）。対照的に、A-024様のIgG1（右列）はIGSF11のECD全体（上段）及びIGSF11のIgVドメイン（中段）に結合するが、IGSF11のIgC2ドメインには結合しない（下段）。
実際、驚くべきことに、本発明者らは、VSIRタンパク質と相互作用するのはIGSF11のIgC2ドメインであることを実証した（図17E）。上記のアッセイに類似したBLIアッセイにおいて、VSIR多量体タンパク質を、IGSF11の細胞外ドメイン、IgVドメイン及びIgC2ドメインのいずれかへの結合について試験した。驚くべきことに、このVSIR多量体はIGSF11のECD全体（上段）及びIGSF11のIgC2ドメイン（下段）に結合するが、IGSF11のIgVドメインには結合しない（中段）。手短に言うと、マウスFcに融合されたIGSF11（ECD又はそのドメインのいずれか）をキャプチャーシステム（CaptureSelect、ThermoFisher）を介して光学バイオセンサーにロードした。A-006様／A-024様のABP（図17D）又はVSIR多量体のいずれかによるバイオセンサー表面へのIGSF11（ECD又はそのドメイン）の結合を試験した。
IGSF11のIgC2ドメイン及びIgVドメインを別々に、手短に言うと以下のようにマウス-Fc（mFc）融合物として生産した。
ヒトIGSF11 IgV様（アミノ酸23～アミノ酸143；配列番号388）ドメイン配列及びIgC2様（アミノ酸137～アミノ酸241；配列番号389）ドメイン配列（UNIPROT識別子Q5DX21-1／アイソフォーム1／配列番号371に関連するアミノ酸）をマウスIgG2aのFc領域に遺伝子融合させた。Expi293細胞（ThermoFisher）に、適用可能なIGSF11ドメイン-mFc融合物をコードするDNA配列を製造元の使用説明書に従って一過性にトランスフェクションし、IGSF11ドメイン融合物に適した条件下で培養した。トランスフェクションの5日後に細胞上清を採取し、発現されたFc-タンパク質をプロテインAアフィニティークロマトグラフィー（GE Healthcare）を介して精製した。IGSF11ドメインのFc融合タンパク質をPBS（pH7.4）中に再緩衝した。IGSF11の全長ECD、IGSF11のIgVドメイン、及びIGSF11のIgC2ドメインのそれぞれへのIgG抗体の結合を、ELISAアッセイにおいて以下のように試験した：手短に言うと、Fc融合IGSF11タンパク質の組換えドメインを、384ウェルMaxisorpプレート上に2 μg/mLでコーティングした。PBST中の2%（重量／容量）のスキムミルク粉末で表面をブロッキングした。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、IgG形式のABPの希釈系列を、固定化されたFc-融合IGSF11 ECD又はIGSF11ドメインに移し、1時間インキュベートした。PBSTでの3回の洗浄サイクルにより全ての非結合の抗体を除去した後に、結合したIgG ABPを、西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲートされたヤギ抗ヒトIgG抗体で検出した。PBSTによる3回の洗浄サイクル後に、TMB基質でELISAを現像した。
一般に、実施例13のABPを含むA-006（「A-006様」）ABP：C-002、C-003、C-004、C-005、C-006、C-010、C-011、C-013、C-014、C-015、C-018、C-021、C-022、及びC-023は、IgC2ドメインに結合し（図18A）、IGSF11とVSIRと間の相互作用を阻害することが見出され、これは、結合したIGSF11を用いたバイオレイヤー干渉法（BLI）（図18B）又は結合したVSIRを用いたELISA（図19）のいずれかによって示される。対照的に、実施例13のABPを含むA-024（「A-024様」）ABP：C-001、C-007、C-008、C-009、C-016、C-017、C-024、C-025、及びC-026は、IgVドメインに結合するが（図18C）、IGSF11とVISTAとの間の相互作用を阻害しないと結論付けられ、これは、結合したIGSF11を用いたバイオレイヤー干渉法（BLI）（図18D）又は結合したVSIRを用いたELISA（図19）によって示される。特に、IGSF11のIgC2ドメインに結合するABPのC-004は、このアッセイにおいて、A-006及びC-005を含む本明細書に開示される他のIgC2ドメイン結合性ABPについて示されたように（データは示していない）、表面結合されたIGSF11への結合についてVSIRと競合することが示された（図18E、上部）。対照的に、IGSF11のIgVドメインに結合するABPのC-001は、このアッセイにおいて、表面結合されたIGSF11への結合についてVSIRと競合しないことが示された（図18E、下部）。
本明細書に開示される或る特定のABPを交差競合によってエピトープビニングについて調査した。このエピトープビニングの結果は、IGSF11結合性ABPの2つの異なる群を更に裏付けている（表15.3）。このようなビニング実験を、ForteBioのOctetRed96eにおいてバイオレイヤー干渉法によって実施した。手短に言うと、ビオチン化IGSF11を、ストレプトアビジン表面を介して光学バイオセンサーにロードした。バイオセンサー表面上のIGSF11に一次ABPが結合し、二次ABPの同時結合を試験した。他のIGSF11結合性ABP（例えば、特許文献4に開示されるABP）を、比較例又は実施例のABPとの交差競合について同様に試験する。
表15.3：ABPsの２群の交差競合
Figure 2022538688000087
本明細書に記載される幾つかのAPB（例えば、C-001、D-114、及びD-222）について、本発明者らによって、驚くほど強いIgG結合応答が実証され得た。しかしながら、上記のように、IGSF11とVISTAとの間の結合の阻害は、IGSF11のIGC2ドメインに結合したAPB（例えば、D-114及びD-222；図28A及び図28B）についてのみ検出され得た。したがって、IGSF11のIgVドメインに結合するABPであるC-001については、IGSF11/VISTA結合の阻害は観察され得なかった（図28C）。
組換えVISTAを用いた競合実験を、ForteBioのOctetRed96eにおいてバイオレイヤー干渉法によって実施した。手短に言うと、ビオチン化IGSF11を、ストレプトアビジン表面を介して光学バイオセンサーにロードした。IGSF11をロードしたバイオセンサーを様々な濃度の抗IGSF11 ABPを含む試料中に浸し、ABPを600秒間結合させた。VISTA多量体（五量体VISTA.COMP）の同時結合を、事前に複合化されたIGSF11を含むバイオセンサーをVISTA試料中に浸すことによって試験した。VISTAの追加の結合応答を400秒後に分析した。同時結合するVISTAの結合応答を、事前の抗体結合を伴わないVISTAの結合応答に対して正規化した。
実施例16：IGSF11のIgC2ドメインに結合するA-006様ABPは、T細胞媒介性の腫瘍細胞殺傷の増強を示す。
本発明者らは、（IgV結合性）A-024様ABPとは異なり、IGSF11のIgC2ドメインに結合するA-006様ABPが、健康なドナーからのT細胞を使用して、IGSF11を過剰発現するように操作された腫瘍細胞系統（MDA-MB-231）の実質的な用量依存的かつ頑健なT細胞媒介性殺傷を示すこと明らかにしている（図20A）。この腫瘍細胞殺傷は、CD69の発現によって示されるT細胞活性化と相関している（図20B）。IgC2ドメイン結合性ABPとIgVドメイン結合性ABPとの間のこれらの機能の違いは親和性の影響ではないことに留意すべきである：IgVドメイン結合性A-024様ABP（三角形）は、IgC2ドメイン結合性A-006様ABP（正方形）よりも良好な親和性で細胞に結合するが（例えば、比較例6（表6.1）と類似して、肺癌細胞系統DMS273への抗体の結合のEC50を決定するFACS結合アッセイを使用して示される）、このアッセイにおいて腫瘍細胞殺傷の実質的な増強を示すのはIgC2ドメイン結合性A-006様ABPである。
実際、IgC2ドメイン結合性A-006様ABPによって誘導されるT細胞媒介性の腫瘍細胞殺傷は、IGSF11の可溶性のHisタグ付きECDの濃度を高めることによって、A-006様ABPと腫瘍細胞で発現されるIGSF11との結合についての競合により無効にされた（図21A）。さらに、IGSF11の可溶性のHisタグ付きECDの濃度を高めると、A-006様ABPの腫瘍細胞結合が阻害された（図21B）。
この抗EpCamxCD3「BiTE」ベースのアッセイを、腫瘍細胞溶解をルシフェラーゼの読み取りによる代わりにCellTiter Gloを使用してモニタリングすることを除き、一般的に図14を作製する比較例7に記載されるように実施した。
一般的に、アッセイを以下でより詳細に記載する。このアッセイのために、6000個のIGSF11発現MDA-MB-231-luc細胞を平底96ウェルプレートの全てのウェルに播種し、24時間インキュベートした。次いで、1×105個のナイーブCD3+T細胞（PBMCから分離されたばかりの）を添加し、2 ng/mLのEpCAMxCD3 BiTE（ソリトマブ、AmGen）及び漸増濃度（0.32 μg/mL～200 μg/mL、図20A及び図20B）又は20 μg/mL（図21A及び図21B）のいずれかでのABP（A-006様及びA-024様）の存在下で腫瘍細胞とともに共培養した。A-006様ABPのIGSF11特異的腫瘍細胞結合を遮断するために、漸増濃度の組換えヒトIGSF11-ECD-Hisタンパク質（Sino Biologicals）をアッセイウェルに加えた（1.56 μg/mL～25 μg/mL、図21A及び図21B）。共培養の3日後に、CellTiter Glo（Promega）の読み取り値を使用して腫瘍細胞溶解をモニタリングした後に（図20A及び図21A）、T細胞を、フローサイトメトリーを介してT細胞活性化マーカー発現について分析し（図20B）、アッセイ上清を、フローサイトメトリーを介してIGSF11+腫瘍細胞への結合能について試験した（図21B）。
CellTiter Gloを使用して腫瘍細胞溶解を測定するために、T細胞（図20A）又は上清（図21A）のいずれかを除去し、アッセイプレートにおける腫瘍細胞をPBSで1回洗浄した。PBSを除去し、50 μLの新たな培地と一緒に調製したばかりの50 μLのCellTiter Glo試薬（Promega）を添加した。プレートをプレートシェーカー上で2分間インキュベートした。次いで、上清を新しい96ウェルの白色の平底プレートに移し、更に10分間インキュベートして、発光シグナルを安定させた。次いで、Tecan Spark 20Mプレートリーダーで発光を測定した。
T細胞活性化マーカー発現分析（図20B）のために、収集されたT細胞をFACSバッファー（PBS+3%のFBS）で1回洗浄し、3連のウェルをプールした後に、抗CD3-APC抗体及び抗CD69-BV711 FACS抗体又はそれぞれのアイソタイプのコントロール抗体（全てBiolegendから）を使用して染色した。T細胞をFACS抗体とともに暗所で氷上にて30分間インキュベートした。次いで、細胞を150 μLのFACSバッファーで3回洗浄し、最後に7-AAD生／死細胞マーカーを含むFACSバッファー中で希釈し、iQue Screener Plus（IntelliCyt）フローサイトメーターを使用して測定した。7-AAD-CD3+CD69+細胞のFACSデータ分析を、FlowJoソフトウェアを使用して実施した。
細胞結合分析（図21B）のために、3連のウェルからのアッセイ上清をプールした。染色前に上清を4℃で15分間冷却した。5×104個の新たなMDA-MB-231-luc/IGSF11細胞を96ウェルV底プレートに播種した。プレートを遠心分離し、上清を除去し、50 μLの予冷したアッセイ上清を細胞に加え、氷上で1時間インキュベートした。次いで、細胞を150 μLのFACSバッファーで3回洗浄し、細胞上清を除去した。次いで、細胞を、二次抗体（Alexa Fluor（商標）647抗ヒトIgG Fc；Biolegend）のFACSバッファー中での1：80希釈物50 μL中に再懸濁した。二次抗体を暗所で氷上にて30分間インキュベートした。次いで、細胞を150 μLのFACSバッファーで3回洗浄し、最後に7-AAD生／死細胞マーカーを含むFACSバッファー中で希釈し、iQue Screener Plus（IntelliCyt）フローサイトメーターを使用して測定した。7-AAD-IGSF11+細胞のFACSデータ分析を、FlowJoソフトウェアを使用して実施した。
実施例17：IGSF11のIgC2ドメインに結合するA-006様ABPは、野生型腫瘍細胞系統の細胞のT細胞媒介性殺傷の増強を示す。
本発明者らは、IGSF11のIgC2ドメインに結合するA-006様ABPが、IGSF11のIgVに結合するA-024様ABP又はアイソタイプのコントロールABP（Ref001）と比較して、IGSF11を天然に発現する腫瘍細胞系統（COLO-741）のT細胞媒介性殺傷の実質的な増強を示すことを明らかにしている。実際、このT細胞媒介性の腫瘍細胞殺傷の増強は、T細胞誘導二重特異性Biteの不存在下で示される（図22A）。
驚くべきことに、このアッセイにおいて、COLO-741細胞は（PDL1発現にもかかわらず）抗PDL1抗体への曝露に感受性ではないが、A-006様ABPに結合するIgC2ドメインには依然として感受性であることが見出され、これは、IGSF11のIgC2ドメインへのABP結合が、抗PDL1（又は抗PD1）療法に耐性である癌を処置するのに特に有用であることを示している（図22）。使用した各抗体のそれぞれの抗原は、FACS染色によって示されるように、Colo-741細胞の表面上に検出された（図22B）。
このアッセイは、IGSF11を過剰発現するように操作されたMDA-MB-231細胞系統の代わりにIGSF11を天然に発現する腫瘍細胞系統（COLO-471）を使用したこと、及び抗EpCamxCD3「BiTE」は含まれないこと（該腫瘍細胞系統はEpCamを発現しなかった、データは示していない）を除き、一般に実施例16に記載される「BiTE」アッセイのように実施された。
手短に言うと、以下に記載される通りである：15000個のCOLO-741細胞を平底96ウェルプレートへと播種し、24時間インキュベートした。次いで、1×105個のヒトナイーブCD3+T細胞（健康なドナーのPBMCから分離されたばかり）を添加し、それぞれ40 μg/mLのA-006様ABP若しくはA-024様ABP、抗PDL1抗体（アテゾリズマブ）、又はアイソタイプのコントロール抗体の存在下で腫瘍細胞とともに共培養した。共培養の3日後に、腫瘍細胞の溶解を、図21Aについて上記のように、CellTiter Glo（Promega）の読み取り値を使用してモニタリングした。
実施例18：IgC2ドメイン結合性A-006様ABPによる腫瘍細胞殺傷は、T細胞の存在及びT細胞による接触によって媒介される。
本発明者らは、IGSF11のIgC2ドメインに結合するA-006様ABPによる腫瘍細胞殺傷には、細胞傷害性T細胞からの上清の添加だけでなく、T細胞の存在（すなわち、それによる接触）が必要であることを明らかにしている（図23）。手短に言うと、15000個のCOLO-741細胞を平底96ウェルプレートへと播種し、24時間インキュベートした。次いで、漸増濃度のA-006様ABP及びA-024様ABP（抗体のみ）を添加するか、又は1×105個のナイーブCD3+T細胞（PBMCから分離されたばかり）を添加し、漸増濃度のA-006様ABP若しくはA-024様ABP（抗体とT細胞）の存在下で腫瘍細胞とともに共培養するか、又は漸増濃度のA-006様ABP若しくはA-024様ABPとともに、50 μLのCD3/CD28ビーズ活性化T細胞上清を加える（抗体とT細胞上清）かのいずれかを行った。共培養の3日後に、腫瘍細胞の溶解を、上記のように、CellTiter Glo（Promega）の読み取り値を使用してモニタリングした。
分離されたCD3+T細胞を2×106個の細胞／ウェルの密度でCD3/CD28 Dynabeads（Invitrogen）とともに1：1の細胞：ビーズ比でインキュベートすることによって、活性化T細胞上清を作製した。48時間のインキュベーション後に、Dynabeadsを磁気分離によってT細胞から除去し、T細胞を300×gでの10分間の遠心分離によってペレット化した。次いで、無細胞T細胞上清を等分し、後に使用するために-20℃で貯蔵した。
配列は以下のものを示す：
SEQ ID NOs. 1 to370 (Amino acid sequences of CDR and variable regions of ABPs of theComparative Example 3, as well as nucleic acid sequences encoding variableregions of ABPs of the Comparative Example 3):
See Table 1A.

[1] SEQ ID NO. 371 (Human IGSF11 protein isoform 1; UniProtidentifier Q5DX21-1):
10 20 30 40 50
MTSQRSPLAP LLLLSLHGVA ASLEVSESPG SIQVARGQPA VLPCTFTTSA
60 70 80 90 100
ALINLNVIWM VTPLSNANQP EQVILYQGGQ MFDGAPRFHG RVGFTGTMPA
110 120 130 140 150
TNVSIFINNT QLSDTGTYQC LVNNLPDIGG RNIGVTGLTV LVPPSAPHCQ
160 170 180 190 200
IQGSQDIGSD VILLCSSEEG IPRPTYLWEK LDNTLKLPPT ATQDQVQGTV
210 220 230 240 250
TIRNISALSS GLYQCVASNA IGTSTCLLDL QVISPQPRNI GLIAGAIGTG
260 270 280 290 300
AVIIIFCIAL ILGAFFYWRS KNKEEEEEEI PNEIREDDLP PKCSSAKAFH
310 320 330 340 350
TEISSSDNNT LTSSNAYNSR YWSNNPKVHR NTESVSHFSD LGQSFSFHSG
360 370 380 390 400
NANIPSIYAN GTHLVPGQHK TLVVTANRGS SPQVMSRSNG SVSRKPRPPH
410 420 430
THSYTISHAT LERIGAVPVM VPAQSRAGSL V

[2] SEQ ID NO. 372 (Human IGSF11 protein isoform 2; UniProtidentifier Q5DX21-2):
10 20 30 40 50
MSLVELLLWW NCFSRTGVAA SLEVSESPGS IQVARGQPAV LPCTFTTSAA
60 70 80 90 100
LINLNVIWMV TPLSNANQPE QVILYQGGQM FDGAPRFHGR VGFTGTMPAT
110 120 130 140 150
NVSIFINNTQ LSDTGTYQCL VNNLPDIGGR NIGVTGLTVL VPPSAPHCQI
160 170 180 190 200
QGSQDIGSDV ILLCSSEEGI PRPTYLWEKL DNTLKLPPTA TQDQVQGTVT
210 220 230 240 250
IRNISALSSG LYQCVASNAI GTSTCLLDLQ VISPQPRNIG LIAGAIGTGA
260 270 280 290 300
VIIIFCIALI LGAFFYWRSK NKEEEEEEIP NEIREDDLPP KCSSAKAFHT
310 320 330 340 350
EISSSDNNTL TSSNAYNSRY WSNNPKVHRN TESVSHFSDL GQSFSFHSGN
360 370 380 390 400
ANIPSIYANG THLVPGQHKT LVVTANRGSS PQVMSRSNGS VSRKPRPPHT
410 420 430
HSYTISHATL ERIGAVPVMV PAQSRAGSLV

[3] SEQ ID NO. 373 (Human IGSF11 protein isoform 3; UniProtidentifier Q5DX21-3):
10 20 30 40 50
MSLVELLLWW NCFSRTGVAA SLEVSESPGS IQVARGQPAV LPCTFTTSAA
60 70 80 90 100
LINLNVIWMV TPLSNANQPE QVILYQGGQM FDGAPRFHGR VGFTGTMPAT
110 120 130 140 150
NVSIFINNTQ LSDTGTYQCL VNNLPDIGGR NIGVTGLTVL VPPSAPHCQI
160 170 180 190 200
QGSQDIGSDV ILLCSSEEGI PRPTYLWEKL DNTLKLPPTA TQDQVQGTVT
210 220 230 240 250
IRNISALSSA QPRNIGLIAG AIGTGAVIII FCIALILGAF FYWRSKNKEE
260 270 280 290 300
EEEEIPNEIR EDDLPPKCSS AKAFHTEISS SDNNTLTSSN AYNSRYWSNN
310 320 330 340 350
PKVHRNTESV SHFSDLGQSF SFHSGNANIP SIYANGTHLV PGQHKTLVVT
360 370 380 390 400
ANRGSSPQVM SRSNGSVSRK PRPPHTHSYT ISHATLERIG AVPVMVPAQS

RAGSLV

[4] SEQ ID NO. 374 (ECD of human IGSF11 protein; UniProtidentifier Q5DX21):
10 20 30 40 50
LEVSESPGSI QVARGQPAVL PCTFTTSAAL INLNVIWMVT PLSNANQPEQ
60 70 80 90 100
VILYQGGQMF DGAPRFHGRV GFTGTMPATN VSIFINNTQL SDTGTYQCLV
110 120 130 140 150
NNLPDIGGRN IGVTGLTVLV PPSAPHCQIQ GSQDIGSDVI LLCSSEEGIP
160 170 180 190 200
RPTYLWEKLD NTLKLPPTAT QDQVQGTVTI RNISALSSGL YQCVASNAIG
210
TSTCLLDLQV ISPQPRNIG

[5] SEQ ID NO. 375 (Ig-like V-type domain of human IGSF11 protein; UniProt identifier Q5DX21):
10 20 30 40 50
LEVSESPGSI QVARGQPAVL PCTFTTSAAL INLNVIWMVT PLSNANQPEQ
60 70 80 90 100
VILYQGGQMF DGAPRFHGRV GFTGTMPATN VSIFINNTQL SDTGTYQCLV
110
NNLPDIGGRN IGVT

[6] SEQ ID NO. 376 (Ig-like C2-type domain of human IGSF11 protein; UniProt identifier Q5DX21):
10 20 30 40 50
PSAPHCQIQG SQDIGSDVIL LCSSEEGIPR PTYLWEKLDN TLKLPPTATQ
60 70 80 90
DQVQGTVTIR NISALSSGLY QCVASNAIGT STCLLDLQVI S

[7] SEQ ID NO. 377 (Cynomolgus monkey IGSF11 protein; UniProt identifier G7NXN0):
10 20 30 40 50
MTSRRSPLAP LLLLSLHGVA ASLEVSESPG SIQVARGQTA VLPCTFTTSA
60 70 80 90 100
ALINLNVIWM VTPLSNANQP EQVILYQGGQ MFDGAPRFHG RVGFTGTMPA
110 120 130 140 150
TNVSVFINNT QLSDTGTYQC LVNNLPDIGG RNIGVTGLTV LVPPSAPHCQ
160 170 180 190 200
IQGSQDIGSD VILLCSSEEG IPRPTYLWEK LDNTLKLPPT ATQDQVQGTV
210 220 230 240 250
TIRNISTLTS GLYQCVASNA IGTSTCLLDL QVISPQPRNI GLIAGAVGTG
260 270 280 290 300
AVIIIFCIAL ILGAFFYWRS KNKEEEEEEI PNEIREDDLP PKCSSAKAFH
310 320 330 340 350
TEISSSDNNT LTSSNTYNSR YWSNNPKVHR NTESVNHFSD LGQSFSLRSG
360 370 380 390 400
NASIPSIYAN GSHLLPGQHK TLVVTANRGS SPQVMSRSNG SVSRKPRPPH
410 420 430
SHSYTISHAT LERIGAVPVM VPAQSRAGSL V

[8] SEQ ID NO. 378 (Murine IGSF11 protein; UniProtidentifier P0C673):
10 20 30 40 50
MTRRRSAPAS WLLVSLLGVA TSLEVSESPG SVQVARGQTA VLPCAFSTSA
60 70 80 90 100
ALLNLNVIWM VIPLSNANQP EQVILYQGGQ MFDGALRFHG RVGFTGTMPA
110 120 130 140 150
TNVSIFINNT QLSDTGTYQC LVNNLPDRGG RNIGVTGLTV LVPPSAPQCQ
160 170 180 190 200
IQGSQDLGSD VILLCSSEEG IPRPTYLWEK LDNTLKLPPT ATQDQVQGTV
210 220 230 240 250
TIRNISALSS GLYQCVASNA IGTSTCLLDL QVISPQPRSV GVIAGAVGTG
260 270 280 290 300
AVLIVICLAL ISGAFFYWRS KNKEEEEEEI PNEIREDDLP PKCSSAKAFH
310 320 330 340 350
TEISSSENNT LTSSNTYNSR YWNNNPKPHR NTESFNHFSD LRQSFSGNAV
360 370 380 390 400
IPSIYANGNH LVLGPHKTLV VTANRGSSPQ VLPRNNGSVS RKPWPQHTHS
410 420
YTVSQMTLER IGAVPVMVPA QSRAGSLV

[9] SEQ ID NO. 379 (Human VSIR protein; UniProtidentifier Q9H7M9):
10 20 30 40 50
MGVPTALEAG SWRWGSLLFA LFLAASLGPV AAFKVATPYS LYVCPEGQNV
60 70 80 90 100
TLTCRLLGPV DKGHDVTFYK TWYRSSRGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH
110 120 130 140 150
HGGHQAANTS HDLAQRHGLE SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE
160 170 180 190 200
IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSNCVV YPSSSQDSEN ITAAALATGA
210 220 230 240 250
CIVGILCLPL ILLLVYKQRQ AASNRRAQEL VRMDSNIQGI ENPGFEASPP
260 270 280 290 300
AQGIPEAKVR HPLSYVAQRQ PSESGRHLLS EPSTPLSPPG PGDVFFPSLD
310
PVPDSPNFEV I

[10] SEQID NO. 380 (ECD of human VSIRprotein; UniProt identifier Q9H7M9):
10 20 30 40 50
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT
60 70 80 90 100
CSERRPIRNL TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT
110 120 130 140 150
MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR HHHSEHRVHG AMELQVQTGK DAPSNCVVYP
160
SSSQDSENIT AA

[11] SEQID NO. 381 (Ig-like V-typedomain of human VSIR protein; UniProt identifierQ9H7M9):
10 20 30 40 50
FKVATPYSLY VCPEGQNVTL TCRLLGPVDK GHDVTFYKTW YRSSRGEVQT
60 70 80 90 100
CSERRPIRNL TFQDLHLHHG GHQAANTSHD LAQRHGLESA SDHHGNFSIT
110 120 130
MRNLTLLDSG LYCCLVVEIR HHHSEHRVHG AMELQV

[12] SEQID NO. 382 (Rhesus monkey VSIRprotein; UniProt identifier F7GVN3):
10 20 30 40 50
MGVPTAPEAG CWRWGSLLFA LFLAASLGPV AAFKVATLYS LYVCPEGQNV
60 70 80 90 100
TLTCRFFGPV DKGHDVTFYK TWYRSSRGEV QTCSERRPIR NLTFQDLHLH
110 120 130 140 150
HGGHQAANTS HDLAQRHGLE SASDHHGNFS ITMRNLTLLD SGLYCCLVVE
160 170 180 190 200
IRHHHSEHRV HGAMELQVQT GKDAPSSCVA YPSSSQESEN ITAAALATGA
210 220 230 240 250
CIVGILCLPL ILLLVYKQRQ AASNRRDNTQ GIENPGFEAS SPAQGILEAK
260 270 280 290 300
VRHPLSYVAQ RQPSESGRHL LSEPGTPLSP PGPGDVFFPS LDPVPDSPNF

EVI

[13] SEQID NO. 383 (Murine VSIR protein;UniProt identifier Q9D659):
10 20 30 40 50
MGVPAVPEAS SPRWGTLLLA IFLAASRGLV AAFKVTTPYS LYVCPEGQNA
60 70 80 90 100
TLTCRILGPV SKGHDVTIYK TWYLSSRGEV QMCKEHRPIR NFTLQHLQHH
110 120 130 140 150
GSHLKANASH DQPQKHGLEL ASDHHGNFSI TLRNVTPRDS GLYCCLVIEL
160 170 180 190 200
KNHHPEQRFY GSMELQVQAG KGSGSTCMAS NEQDSDSITA AALATGACIV
210 220 230 240 250
GILCLPLILL LVYKQRQVAS HRRAQELVRM DSNTQGIENP GFETTPPFQG
260 270 280 290 300
MPEAKTRPPL SYVAQRQPSE SGRYLLSDPS TPLSPPGPGD VFFPSLDPVP

DSPNSEAI

[14] SEQID NO. 384 (siRNA sequencetargeting human IGSF11):
10
CAACAUACCA UCCAUUUAU

[15] SEQID NO. 385 (siRNA sequencetargeting human IGSF11):
10
GGAACGAAUU GGUGCAGUA

[16] SEQID NO. 386 (siRNA sequencetargeting human IGSF11):
10
GAACAUCAGU GCCCUGUCU

[17] SEQID NO. 387 (siRNA sequencetargeting human IGSF11):
10
CAGGAACAUU GGACUAAUA

[18] SEQID NO. 388 (an IgC2 domain ofhuman IGSF11 protein):
10 20 30 40 50
GLTVLVPPSA PHCQIQGSQD IGSDVILLCS SEEGIPRPTY LWEKLDNTLK
60 70 80 90 100
LPPTATQDQV QGTVTIRNIS ALSSGLYQCV ASNAIGTSTC LLDLQVISPQ
110
PRNIG

[19] SEQID NO. 389 (an IgV domain ofhuman IGSF11 protein):
10 20 30 40 50
LEVSESPGSI QVARGQPAVL PCTFTTSAAL INLNVIWMVT PLSNANQPEQ
60 70 80 90 100
VILYQGGQMF DGAPRFHGRV GFTGTMPATN VSIFINNTQL SDTGTYQCLV
110 120
NNLPDIGGRN IGVTGLTVLV P

[20] SEQID NO. 390 (an IgC2 domain ofhuman IGSF11 protein described by Wang et al, 2018):
10 20 30 40 50
PSAPHCQIQG SQDIGSDVIL LCSSEEGIPR PTYLWEKLDN TLKLPPTATQ
60 70 80 90
DQVQGTVTIR NISALSSGLY QCVASNAIGT STCLLDLQVI SPQPRNIG

[21] SEQID NOs. 391 to 680 (Amino acid sequences of CDR and variable regions ofABPs of the invention, as well as nucleic acid sequences encoding variableregions of ABPs of the invention):
See Table13.1A.
[22] SEQID NOs. 681 to 1070 (Amino acid sequences of CDR and variable regions ofABPs of the invention, as well as nucleic acid sequences encoding variableregions of ABPs of the invention):
See Table13.3.
図面訳
図1
Signal peptide シグナルペプチド
IgV like domain IgV様ドメイン
IgC-like domain IgC様ドメイン
Transmembrane domain 膜貫通ドメイン
Cytoplasmic Tail 細胞質尾部

図2
H23-luc tumor cells + TILs H23-luc腫瘍細胞+TIL
Tumor Viability 腫瘍生存率
H23-luc tumor cells (without TILs) H23-luc腫瘍細胞（TILなし）

図3
Competitor 拮抗因子

図4
Abs 吸光度

図5
Unstimulated 非刺激
Stimulated (anti-CD3) 刺激（抗CD3）
T cells only T細胞単独

図6
# Events 事象の数

図8
control siRNA コントロールsiRNA
IGSF11 siRNA pool IGSF11 siRNAプール

図14
(normalised) （正規化）

Claims (85)

  1. IGSF11(VSIG3)蛋白質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体、に特異的に結合するABP（抗原結合タンパク質）を同定、生成及び/又は産生するための方法であって、該方法は、以下のために、IGSF11の IgC2領域(又はその変異体若しくはエピトープ)の使用を含む：
    (i)複数のABPのディスプレイライブラリーのスクリーニングをする；又は、
    (ii)動物、特に哺乳動物を免疫する、
    ここで、該使用は、IGSF11のIGC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含み、そして、IGSF11のIgV領域又はその変異体もしくはエピトープを含まない、タンパク質の使用を含む；又は
    ここで、該使用は、IGSF11のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードし、そしてIGSF11のIgV領域又はその変異体若しくはエピトープを含むタンパク質をコードしない、核酸の使用を含む。
  2. 請求項1に記載の方法であって、以下の工程を含む：
    (X)
    ＊該タンパク質と共に複数のABPsをディスプレイするディスプレイライブラリー、特にファージディスプレイライブラリー、をスクリーニングすること、及び
    ＊IGSF11のIgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを同定すること、又は
    (Y)
    ＊該タンパク質又は該核酸を含み、必要に応じて薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と一緒になった、免疫組成物を動物に投与すること；及び
    ＊該動物から以下を単離する：
    (i) 該IIGSF11のgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを含む血清；及び又は
    (ii)該IGSF11の IgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを発現するB細胞、及び
    さらに、IGSF11のIgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを単離、特に精製、する工程を含む。
  3. IGSF11(VSIG3)タンパク質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体、に特異的に結合するものとしてABPを同定及び/又は特徴付ける方法であって、該方法は、以下の工程を含む：
    ＊IGSF11タンパク質のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）エピトープへの該ABPの結合を検出する、
    それにより、IGSF11タンパク質のIgC2領域(又はその変異体)に特異的に結合するものとして、該ABPを同定及び/又は特徴付ける。
  4. 請求項3に記載の方法であって、さらに、以下の工程を含む：
    ＊IGSF11タンパク質のIgV領域、又は、所望により、その変異体の（若しくは、～に含まれる）エピトープへの該ABPの結合を試験する、
    ここで、IGSF11タンパク質のそのようなIgV領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）エピトープへの該ABPの検出可能な結合の欠如が、IGSF11タンパク質のIgC2領域又はその変異体に特異的に結合するものとして、該ABPをさらに特徴付ける。
  5. 請求項3又は4の方法であって、ここで：
    ＊請求項3の検出工程は、第1の試験タンパク質への該ABPの結合を検出することを含み、ここで、該第1の試験タンパク質は：
    (i)該IGSF11のIgC2領域又はそのような領域の変異体もしくは断片を含む；及び
    (ii)該IGSF11のIgV領域、又は、場合により、その変異体を含まない；
    及び／又は、
    ＊請求項4に記載の試験工程は、第2の試験タンパク質への該ABPの結合について試験することを含み、ここで、該第2の試験タンパク質は：
    (a)該IGSF11のIgV領域又はそのような領域の変異体若しくは断片を含み、及び
    (b)該IGSF11のIgC2領域又はそのような領域の変異体若しくは断片を含まない。
  6. 請求項5に記載の方法であって、ここで：
    ＊前記第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgV領域又はそのような領域の変異体若しくはフラグメントを含まない；及び／又は
    ＊前記第2の試験タンパク質は、該IGSF11のIgV領域、又は、任意にその変異体、を含む。
  7. 請求項1～6のいずれか1項に記載の方法であって、ここで、該IGSF11のIgC2領域又はその変異体に特異的に結合する前記ABPが、特に、さらに、及び/又はそれによって、医薬での使用のためのものとして、同定及び/又は特徴付けられる。
  8. 請求項1～7のいずれか1項に記載の方法であって、前記ABPが腫瘍細胞、好ましくは癌細胞又は細胞の殺傷及び/又は溶解を増強又は増加させることができるかどうかを決定する工程を含む; 特に、前記ABPが抗腫瘍ABPであるかどうか、及び/又はインビボで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて、腫瘍増殖を阻害することができるかどうかを決定する工程を含む、方法。
  9. 請求項8に記載の方法であって、そのような(機能的)特徴(又は複数の特徴)を有すると決定されたABPが、それによって、医学において使用されるものとして決定される、方法。
  10. 請求項9に記載の方法であって、さらに、そのような(機能的)特徴(又は複数の特徴)を有すると決定された単離されたABPを製造する(又は製造された)工程と、該ABPを医薬組成物として製剤化する(又は製剤化された)工程とを含む、方法。
  11. IGSF11(VSIG3)タンパク質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体に特異的に結合する、単離された抗原結合タンパク質(ABP)であって、そして、ここで、該単離されたABPが、少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含み、及び、任意選択で、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2領域、又はいずれにしても、その変異体、への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる；
    任意選択で、
    該ABPが、以下の1つ以上でないという条件付きである：
    (A) 少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片のうちの1つ以上、であって、ここで、該抗体重鎖配列及び該抗体軽鎖配列が、それぞれ、表Cに記載されるような、可変鎖組合せChains-A-001～Chains-A-037のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖の可変領域の組合せにおける可変領域配列を含む；
    及び／又は
    (B)少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片のうちの1つ以上、であって、ここで、該抗体重鎖配列及び該抗体軽鎖配列が、それぞれ、表C．1に記載されるような、可変鎖組合せChains‐B‐001～Chains‐B‐008のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖の可変領域の組合せにおける可変領域配列を含む。
  12. 配列番号403, 407, 413、417、423、427、433、437、443、447、483、487、493、497、513、517、523、527、533、537、563、567、593、597、603、607、613及び617から選択される配列と比較して、少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するか、又は3つ若しくは2つ以下、好ましくは1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する、少なくとも1つのCDR3を含む、請求項11に記載の単離されたABP。
  13. 配列番号403, 413, 423、433、443、483、493、513、523、533、563、593、603及び613(好ましくは配列番号413 又は433)からなる群の任意の1つの配列から選択される、これら（重鎖)CDR3配列から選択される配列と比較して、少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有するか、又は3つ若しくは2つ以下、好ましくは1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入(特に置換)を有する、少なくとも1つの(重鎖)相補性決定領域3(CDR3)を含む、請求項11又は12に記載の単離されたABP。
  14. 少なくとも1つの(重鎖)CDR1及び少なくとも1つの(重鎖)CDR2(例えば、抗体、特にヒト抗体由来のもの)をさらに含む、請求項11～13のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  15. 前記少なくとも1つの(重鎖)CDR1及び前記少なくとも1つの(重鎖)CDR2が、表13.1A又は表13.3に示される対応する(重鎖)CDR1及び(重鎖)CDR2配列から選択される配列と比較して、5つ又は4つ以下、例えば3つ又は2つ以下、好ましくは1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入(特に置換)を有するアミノ酸配列を有する、請求項14に記載の単離されたABP。
  16. 抗体重鎖可変領域CDR1、CDR2及びCDR3、及び抗体軽鎖可変領域CDR1、CDR2及びCDR3を含む、請求項11～15のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  17. 抗体又はその抗原結合フラグメントである、請求項11～16のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  18. ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方、及び該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、CDRs-C-002,CDRs-C-003、CDRs-C-004、CDRs-C-005、CDRs-C-006、CDRs-C-010、CDRs-C-011、CDRs-C-013、CDRs-C-014、CDRs-C-015、CDRs-C-018、CDRs-C-021、CDRs-C-022及びCDRs-C-023である、重鎖及び/又は軽鎖CDRｓの次の組合せのいずれかから選択される組合せで、CDR1～CDR3配列を含む、請求項11～17のいずれか1項に記載の単離されたABP：
    Figure 2022538688000088
     それぞれの場合において、これらの配列と比較して、独立して、場合により、3つ以下又は2つ以下、好ましくは1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する。
  19. 該ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体、又はその抗原結合断片である、請求項11～18のいずれか1項に記載の単離されたABPであって、ここで、
    該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDRs-C-003若しくはCDRs-C-004で、又は組合せCDRs-C-005で、重鎖CDR1～CDR3配列をそれぞれ含み、及び
    該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDR-C-003若しくはCDR-C-004の組合せで、又は組合せCDRs-C-005で、軽鎖CDR1～CDR3配列をそれぞれ含み、
    各々のケースで独立して、任意選択で、これらの配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を伴い、及び、好ましくは、ここで、該ABPが、50nM又は10nM以下のIC50で、IGSF11タンパク質若しくは該IGSF11タンパク質のIgC2領域若しくはいずれかのケースでそれの変異体、への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる。
  20. 該ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項11～17のいずれか1項に記載の単離されたABPであって、ここで、
    (A)
    少なくとも1つ、好ましくは2つの該抗体重鎖配列は、
    (i)配列番号403, 413, 423、433、443、483、493、513、523、533、563、593、603及び613(好ましくは配列番号413又は433)からなる群から選択される重鎖CDR3配列に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する、抗体重鎖配列CDR3を含む；及び
    (ii)配列番号401、411、421、431、441、481、491、511、521、531、561、591、601、及び611(好ましくは配列番号411又は431)から選択される配列と比較して、5又は4以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する、抗体重鎖配列CDR1 を含む；及び
    (iii)配列番号402、412、422、432、442、482、492、512、522、532、562、592、602、及び612(好ましくは配列番号412又は432)から選択される配列と比較して、5又は4以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する、抗体重鎖配列CDR2 を含む；
    (B)
    少なくとも1つ、好ましくは2つの該抗体軽鎖配列は、
    (i)配列番号407、 417、427、437、447、487、497、517、527、537、567、597、607、及び617(好ましくは配列番号417 又は437)からなる群から選択される軽鎖CDR 3配列と比較して、3又は2以下のような、8、7、6、5若しくは4以下の、アミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する抗体軽鎖CDR3を含む；及び
    (ii)配列番号405、415、425、435、445、485、495、515、525、535、565、595、605、及び615(好ましくは配列番号415又は435)から選択される配列に比較して、１以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する、抗体軽鎖配列CDR1を含む；及び
    (iii)配列番号406、416、426、436、446、486、496、516、526、536、566、596、606、及び616(好ましくは配列番号416 又は436)から選択される配列と比較して、1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入(特に置換)を有する抗体軽鎖CDR2を含む。
  21. 該ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体若しくはその抗原結合フラグメントである、請求項11～20のいずれか1項に記載の単離されたABPであって、ここで：
    (X)
    少なくとも1つ、好ましくは2つの該抗体重鎖配列は、配列番号414又は434による配列から選択される可変領域配列を含み、及び、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの該抗体軽鎖配列が、表C．2に示される軽鎖可変領域を含む；
    各々の場合において、独立して、場合により、これらの配列と比較して、15、14、13、12、若しくは11以下(例えば、可変軽鎖について)、又は約20、18、16、14、若しくは12以下、又は10、9、8、7、6、5、若しくは4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入(特に、置換)を有する；及び／又は
    (Y)
    少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列は、配列番号418又は438による配列から選択される可変領域配列を含み、及び、ここで、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列が、表C．2に示される重鎖可変領域を含む；
    各々の場合において、独立して、場合により、これらの配列と比較して、15、14、13、12、若しくは11以下(例えば、可変軽鎖について)、又は約20、18、16、14、若しくは12以下、又は10、9、8、7、6、5、若しくは4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入(特に、置換)を有する。
  22. 該ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方及び該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、重鎖及び/又は軽鎖CDRs、CDRs-D-101～CDRs-D-116及びCDRs-D-201～CDRs-D-223の次の任意の組合せから選択される組合せでCDR1～CDR3配列を含む、請求項11～21のいずれか1項に記載の単離されたABP：
    Figure 2022538688000089
    それぞれの場合において、独立して、場合により、これらの配列と比較して、3若しくは2以下、好ましくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する。
  23. 該ABPが、以下を含む、請求項11～22のいずれか1項に記載の単離されたABP：
    ・配列番号414の重鎖可変領域配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する配列を含む、抗体重鎖配列、又はその抗原結合フラグメントであって、ここで、該抗体重鎖配列、又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
    ＊配列番号413の重鎖CDR3配列を有するか、又は該重鎖CDR3配列の配列番号413に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR3；
    ＊配列番号411の重鎖CDR1配列を有するか、又は該重鎖CDR１配列の配列番号411に比較して、2若しくは1以下のような、4若しくは3以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR1；
    ＊配列番号412の重鎖CDR2配列を有するか、又は該重鎖CDR2配列の配列番号412に比較して、１以下、3若しくは2以下のような、5、4若しくは3以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR2、及び
    ・ 配列番号418の軽鎖可変領域配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する配列を含む、抗体軽鎖配列、又はその抗原結合フラグメントであって、該抗体軽鎖配列、又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
    ＊配列番号417の軽鎖CDR3配列を有するか、又は該軽鎖CDR3配列の配列番号417に比較して、１以下、3若しくは2以下のような、9、8、7、6、5若しくは4以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR3；
    ＊配列番号415の軽鎖CDR1配列を有するか、又は該軽鎖CDR１配列の配列番号415に比較して、１以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR1；
    ＊配列番号416の軽鎖CDR2配列を有するか、又は該重鎖CDR2配列の配列番号416に比較して、１以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR2。
  24. 該ABPが、以下を含む、請求項11～22のいずれか1項に記載の単離されたABP：
    ＊配列番号434の重鎖可変領域配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する配列を含む、抗体重鎖配列、又はその抗原結合フラグメントであって、該抗体重鎖配列、又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
    ＊配列番号433の重鎖CDR3配列を有するか、又は該重鎖CDR3配列の配列番号433に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR3；
    ＊配列番号431の重鎖CDR1配列を有するか、又は該重鎖CDR１配列の配列番号431に比較して、1以下のような、3若しくは2以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR1；
    ＊配列番号432の重鎖CDR2配列を有するか、又は該重鎖CDR2配列の配列番号432に比較して、１以下、3若しくは2以下のような、9、8、7、6、5、4若しくは3以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR2、及び
    ・配列番号438の軽鎖可変領域配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有する配列を含む、抗体軽鎖配列、又はその抗原結合フラグメントであって、該抗体軽鎖配列、又はその抗原結合フラグメントは、以下を含む：
    ＊配列番号437の軽鎖CDR3配列を有するか、又は該軽鎖CDR3配列の配列番号437に比較して、１以下、3若しくは2以下のような、6、5若しくは4以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、、CDR3；
    ＊配列番号435の軽鎖CDR1配列を有するか、又は該軽鎖CDR１配列の配列番号435に比較して、１以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR1；
    ＊配列番号436の軽鎖CDR2配列を有するか、又は該重鎖CDR2配列の配列番号436に比較して、１以下のアミノ酸置換、欠失、若しくは挿入を有する、CDR2。
  25. 該ABPが、抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントであり、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成され、
    ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDRs-D-114又はCDRs-D-222中の重鎖CDR1～CDR3配列を、それぞれ独立に含み、場合によっては、これらの配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を伴うものを含み、好ましくは、ABPが、50nM、10nM、又は0.5nM以下のIC50をもって、又は好ましくは本明細書の実施例13に従って測定されるように、IGSF11タンパク質又は、IGSF11タンパク質のIgC2領域への、相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、請求項1～24のいずれか一項に記載の単離ABP。
  26. 該ABPが、抗体、又はそれらの抗原結合フラグメントであり、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成され、
    ここで、該抗体軽鎖配列の、少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDRs-D-114又はCDRs-D-222における、重鎖CDR1～CDR3配列を、それぞれ独立して、含み、場合によっては、これらの配列と比較して1個以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を伴うものを、含み、好ましくはABPが、50nM、10nM又は0.5nM以下のIC50で、好ましくは本明細書の実施例13に従って測定されるように、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2領域への、相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、請求項11～25のいずれか一項に記載の単離ABP。
  27. 該ABPが、抗体、又はその抗原結合フラグメントであり、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成され、
    ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDRs-D-114又はCDRs-D-222中の重鎖CDR1～CDR3配列を、それぞれ含み、及び、該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、組合せCDRs-D-114又はCDRs-D-222中の軽鎖CDR1～CDR3配列を、それぞれ含み、場合によっては、これらの配列と比較して1つ以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有するものを含み、好ましくは、該ABPが、50nM、10nM又は0.5nM以下のIC50で、好ましくは本明細書の実施例13に従って測定されるように、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgV領域への、相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、請求項11～25のいずれか一項に記載の単離ABP。
  28. 請求項11～27のいずれか1項に記載の単離されたABP であって、ここで、該ABPは、以下を含む：
    ＊配列番号814の重鎖可変領域配列を含む抗体重鎖配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2又は1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入をもつもの、又はその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体重鎖配列又はその抗原結合フラグメントは以下を含む：
    -配列番号813の重鎖CDR3配列を有するCDR3、又は配列番号813の重鎖CDR3に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号811の重鎖CDR1配列を有するCDR1、又は配列番号811の重鎖CDR1に比較して、4、3、若しくは2以下、又は1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号812の重鎖CDR2配列を有するCDR2、又は配列番号812の重鎖CDR2に比較して、1以下、又は3若しくは2以下のような、5若しくは4以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの、及び
    ＊配列番号818の軽鎖可変領域配列を含む抗体軽鎖配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2又は1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入をもつもの、又はその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体軽鎖配列又はその抗原結合フラグメントは以下を含む：
    -配列番号817の軽鎖CDR3配列を有するCDR3、又は配列番号817の軽鎖CDR3に比較して、1以下、又は4、3若しくは2以下のような、9、8、7、6若しくは5以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号815の軽鎖CDR1配列を有するCDR1、又は配列番号815の軽鎖CDR1に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号816の軽鎖CDR2配列を有するCDR2、又は配列番号816の軽鎖CDR2に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの。
  29. 請求項11～27のいずれか1項に記載の単離されたABP であって、ここで、該ABPは、以下を含む：
    ＊配列番号1054の重鎖可変領域配列を含む抗体重鎖配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5、4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入をもつもの、又はその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体重鎖配列又はその抗原結合フラグメントは以下を含む：
    -配列番号1053の重鎖CDR3配列を有するCDR3、又は配列番号1053の重鎖CDR3に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号1051の重鎖CDR1配列を有するCDR1、又は配列番号1051の重鎖CDR1に比較して、3若しくは2以下、又は1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号1052の重鎖CDR2配列を有するCDR2、又は配列番号1052の重鎖CDR2に比較して、9、8、7、6、5若しくは4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの、及び
    ＊配列番号1058の軽鎖可変領域配列を含む抗体軽鎖配列、場合により、この配列と比較して、10、9、8、7、6、5若しくは4以下、好ましくは3、2若しくは1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入をもつもの、又はその抗原結合フラグメント、ここで、該抗体軽鎖配列又はその抗原結合フラグメントは以下を含む：
    -配列番号1057の軽鎖CDR3配列を有するCDR3、又は配列番号1057の軽鎖CDR3に比較して、1以下、又は3若しくは2以下のような、6、5若しくは4以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号1055の軽鎖CDR1配列を有するCDR1、又は配列番号1055の軽鎖CDR1に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの；
    -配列番号1056の軽鎖CDR2配列を有するCDR2、又は配列番号1056の軽鎖CDR2に比較して、1以下のアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有し、好ましくはアミノ酸置換、欠失若しくは挿入を有さないもの。
  30. 約1 nM未満、好ましくは150 pM未満又は100 pM未満、さらにより好ましくは10 pM未満のKDで、IGSF11のIgC2領域に結合する；選択的に本明細書の実施例14に従って、例えば動態排除アッセイを用いてそのように測定される、請求項1～29のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  31. IGSF11タンパク質のIgC2領域又はその変異体への結合について請求項11～30のいずれか1項に記載のABPと競合し、場合により、相互作用タンパク質の、IGSF11タンパク質への結合若しくはIGSF11タンパク質のIgC2領域への結合、又はそれぞれのケースにおいて、それらの変異体への結合を阻害できる、単離されたABPであって、該単離されたABPは、以下の１つ以上ではないとの条件をもつ：
    ＊ 請求項11のただし書(A)の主題であるABP；
    ＊ 請求項11のただし書(B)の主題であるABP。
  32. 該相互作用タンパク質が、VSIR(VISTA)タンパク質又はその変異体である、請求項11～31のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  33. IGSF11若しくはIGSF11のIgC2領域、又はその変異体を発現する細胞の殺傷及び/又は溶解を、増強又は増加させることができる、請求項11～32のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  34. 腫瘍細胞、好ましくは癌細胞、又は“腫瘍細胞”及び/又は“IGSF11若しくはIGSF11のIgC2領域、又はその変異体を発現する細胞”、に由来する細胞、の殺傷及び/又は溶解を増強又は増加させることができる、請求項11～33のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  35. 抗腫瘍ABPである、請求項11～34のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  36. インビボで、好ましくは癌のマウスモデルにおいて、腫瘍増殖を阻害することができる、請求項11～35のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  37. 細胞傷害性T細胞及び/又はTILsによる、IGSF11又はIGSF11の変異体、を発現する細胞の殺傷及び/又は溶解を増強する、請求項11～36のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  38. (i)前記IGSF11又はIGSF11の変異体、を発現する哺乳動物細胞に対する、活性化細胞傷害性T細胞(CTL)によって媒介されるような、細胞性媒介免疫応答を増強し;及び/又は
    (ii)前記IGSF11又はIGSF11の変異体、を発現する哺乳動物細胞の存在下で、T細胞のような、免疫細胞を、活性及び/又は生存を増加させる、
    請求項11～37のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  39. 腫瘍の微小環境を修飾し、特に腫瘍に存在する免疫細胞の数及び/又はタイプを調節する、及び/又は、腫瘍内骨髄由来サプレッサー細胞(MDSC)の数をより適切に減少させる、及び/又は腫瘍内CTLの数を増加させる、請求項11～38のいずれか一項に記載の単離されたABP。
  40. 腫瘍関連マクロファージ(TAMs) (M2の数)を減少させる、及び/又は(腫瘍内)CTLの数を増加させる、いずれの場合も、任意に、腫瘍微小環境内である、請求項11～39のいずれか一項に記載の単離されたABP
  41. 該ABPが、相互作用タンパク質の、IGSF11タンパク質への若しくはIGSF11タンパク質のIgC領域への、又はいずれかの場合にはその変異体への、結合を阻害することができ、場合によっては、50nMもしくは10nM以下、又は好ましくは0.5 nM以下のIC50を有する、請求項11～40のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  42. 該ABPが、VSIR(VISTA)タンパク質又はその変異体と、IGSF11タンパク質若しくはIGSF11タンパク質のIgC2領域、又はその変異体と、の間の相互作用を阻害しない、請求項11～41のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  43. 抗体又はその抗原結合フラグメントであり、該抗体がモノクローナル抗体であるか、又は該抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体のフラグメントである、請求項11～42のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  44. 多重特異的、特に二重特異的(二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE)ABP又は抗体など)である、請求項11～43のいずれか1項に記載の単離されたABP。
  45. キメラ抗原レセプター(CAR)である、請求項11～44のいずれか一項に記載の単離されたABP。
  46. ABPを、又はABPの抗原結合断片もしくはモノマーを、コードする単離された核酸であって、該ABPが、請求項11～45のいずれか1項に記載のものである、単離された核酸。
  47. 請求項46に記載の核酸を含む組換え宿主細胞。
  48. 以下を含む医薬組成物：
    (X)：
    (i)請求項11～45のいずれか１項に記載のABP；又は
    (ii)請求項46に記載の核酸又は請求項47に記載の組換え宿主細胞、特にキメラ抗原受容体(CAR)を含むABPを発現する核酸を含むT細胞；又は
    (iii)免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11又はVSIG3)の、又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域の又はその変異体の、発現、機能、活性及び/又は安定性の阻害剤である化合物、
    ただし、該化合物は以下の1つ以上でないことを条件とする：
    ＊ 請求項11のただし書(A)の主題であるABP；
    ＊ 請求項11のただし書(B)の主題であるABP；
    （Y）：
    薬学的に許容される担体、安定剤及び/又は賦形剤。
  49. 以下からなる一覧から選択される、医薬に使用するための製品：
    (i)請求項11～45のいずれか1項に記載の単離されたABP、及び
    (ii)請求項46に記載の単離された核酸、又は請求項47に記載の組換え宿主細胞、特に、キメラ抗原受容体(CAR)を含むABPを発現する核酸を含むT細胞、及び
    (iii) 免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11又はVSIG3)の、又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域の又はその変異体の、発現、機能、活性及び/又は安定性の阻害剤である化合物、
    ただし、該化合物は以下の1つ以上でないことを条件とする：
    ＊ 請求項11のただし書(A)の主題であるABP；
    ＊ 請求項11のただし書(B)の主題であるABP；
  50. 該製品が、IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に陽性の細胞の望ましくない存在に関連する、及び/又は、細胞性媒介免疫応答に対する細胞抵抗性に関連する、及び/又は、IGSF11若しくはIGSF11の変異体の発現若しくは活性に関連する、増殖性障害、の治療における使用のためのものである、請求項49に記載の医薬に使用するための製品。
  51. 増殖性障害に関連する細胞が、細胞性媒介免疫応答に抵抗性である、請求項50記載の医薬に使用するための製品。
  52. 製品が、哺乳動物被験体における免疫応答を増強する際に使用するためのものであり、好ましくは、対象における細胞性媒介免疫応答(例えば、対象のT細胞性媒介免疫応答)を補助する際に使用するためのものであり、例えば、増殖性疾患(例えば、癌疾患)を処置するためのものであり、又は感染性疾患を処置するためのものである、請求項49～51のいずれか1項に記載の医薬に使用するための製品。
  53. PD1/PDL1遮断療法及び/又はCTLA4遮断療法に、抵抗性及び/又は耐性の増殖性障害の治療に使用するための、請求項49～52のいずれか1項に記載の医薬に使用するための製品。
  54. 前記製品が、異なる抗増殖療法と組合せた増殖性障害の治療における使用のためのものである請求項49～53のいずれか1項に記載の医薬に使用するための製品。
  55. 前記製品が、免疫チェックポイント分子に対するリガンドを用いた免疫療法と併用する癌の治療において使用するためのものであり、好ましくは、前記リガンドがA2AR, B7-H3, B7-H4, CTLA-4, IDO、KIR、LAG3、PD-1(又はそのリガンドであるPD-L1及びPD-L2の1つ)、TIM-3(又はそのリガンドであるガレクチン-9)、TIGIT及びVISTAからなる群から選択される免疫チェックポイント分子に結合するものである、請求項49～54のいずれか1項に記載の医薬に使用するための製品。
  56. 前記リガンドが、CTLA-4、PD-1及びPD-L1から選択される免疫チェックポイント分子に結合する、請求項55に記載の医薬に使用するための製品。
  57. IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は、細胞性媒介免疫応答に対する細胞性耐性に関連する、及び/又は、IGSF11(又はその変異体)の発現又は活性に関連する、疾患、障害又は状態を、被験体が有するか、又は発症する危険性があるかどうかを決定するためのインビトロ方法であって、以下の工程を含む方法：
    ＊IGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域(又はそのような領域の変異体)の、特に、当該被験体からの生物学的試料中における、IGSF11のそのような領域(又はその変異体)の、存在(又は量)又は発現及び/又は活性を検出すること、
    ここで、該試料における、IGSF11のこのような領域(又はその変異体)の検出が、該被験体における、そのような疾患、障害若しくは状態を、又はそのような疾患、障害若しくは状態を発症する危険性を、示し；及び
    場合により、IGSF11のそのような領域(又はその変異体)は、請求項11～45のいずれか1項に記載のABPを伴って検出される、方法。
  58. IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は、細胞性媒介免疫応答に対する細胞性耐性に関連する、及び/又は、IGSF11(又はその変異体)の発現又は活性に関連する、疾患、障害又は状態を、被験体が有するか、又は発症する危険性があるかどうかを決定するためのインビトロ方法であって、以下の工程を含む方法：
    ＊細胞性媒介免疫応答の存在下で、請求項11～45のいずれか1項に記載のABPと、及び/又は請求項49～56のいずれか1項に記載の製品と、該疾患、障害又は状態に関与する該被験体の細胞を接触すること、好ましくは、ここで、該細胞性媒介免疫応答が、リンパ球、T細胞、CTL及びTILからなる群より選択される免疫細胞を含む；及び
    ＊該被験体のかかる細胞に対する細胞性媒介免疫応答を検出すること、ここで、被験体のかかる細胞に対する細胞性媒介免疫反応の増強は、該被験体が増殖性障害又は感染症から選択される疾患、障害又は状態を有するか、又は発症する危険性を有することを示す。
  59. IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は細胞性免疫反応に対する細胞耐性によって特徴付けられる、及び/又はIGSF11(又はその変異体)の発現又は活性によって特徴付けられる、疾患、障害又は状態の治療に適した化合物を、同定及び/又は特徴付けるためのインビトロ方法であって、該方法は以下の工程を含む：
    (a)IGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域(又はそのような領域の変異体)を含むタンパク質を発現する第1の細胞と、(x)候補化合物、又は(y)候補化合物及び細胞性媒介免疫応答を、好ましくは、ここで、該細胞性媒介免疫応答が、リンパ球、T細胞、CTL及びTILを含む、接触させること；及び
    (b)(i)該第1の細胞における、IGSF11のそのような領域(又は変異体) (例えば、そのタンパク質又はそのmRNA)の発現、活性、機能及び/又は安定性を決定すること；及び／又は、(ii) 該第1の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答を決定すること、
    ここで；(i)該候補化合物と接触していない前記第1の細胞と比較して、該候補化合物と接触している前記第1の細胞における、IGSF11のそのような領域(又は変異体)の発現、活性、機能及び/又は安定性の低下；及び／又は、 (ii)該候補化合物と接触していない該第１の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答と比較して、該候補化合物と接触した該第１の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答の増強、が、該候補化合物が増殖性障害又は感染症から選択される疾患、障害又は状態の処置に適切な化合物であることを示す； 及び
    選択的に、ここで、IGSF11のこのような領域の発現、活性、機能及び/又は安定性の減少〔例えば、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のこのような領域のインターナリゼーション（internalisation：内在化若しくは内部移行）の誘導〕、及び/又は細胞性媒介免疫応答の増強が、このような発現、機能、活性及び/又は安定性に関して既知の効果を有する化合物、特に、陽性又は陰性コントロール、を用いて実施されるコントロール方法を参照することによって同定される；及び、ここで、そのような発現、機能、活性及び/又は安定性に関して既知の効果を有する化合物が、請求項11～45のいずれか1項に記載のABPであり、及び/又は請求項49～56のいずれか1項に記載の製品である。
  60. 前記第1の細胞によって発現されるタンパク質が、IGSF11のIgV領域を含まない、請求項59に記載の方法。
  61. IGSF11(VSIG3)タンパク質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体に、特異的に結合するものとしてABPを同定及び/又は特徴付けする方法であって、以下の工程を含む方法：
    ＊IGSF11タンパク質のそのような領域(又はその変異体)、“の”若しくは“に含まれる”、エピトープへの該ABPの結合を検出する、それによって、IGSF11タンパク質のIgC2領域又はその変異体、に特異的に結合するものとして該ABPを同定及び/又は特徴付ける。
  62. 医薬において使用のためのABPを、同定及び/又は特徴付けする方法であって、以下の工程を含む方法：
    ＊IGSF11タンパク質(又はその変異体)に結合するABPを提供すること；及び
    ＊提供された該ABPを、IGSF11タンパク質のIgC2領域又はその変異体に、特異的に結合するものとして、同定及び/又は特徴付け、それによって、医薬において使用のためのABPを同定及び/又は特徴付ける。
  63. 医薬において使用のためのABPを、製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
    ＊IGSF11タンパク質(又はその変異体)に結合するABPを発現することができるハイブリドーマ又は(宿主)細胞、例えば、前記ABPをコードするコード配列を含む、少なくとも1つの、遺伝子構築物を含む組換え細胞株、を提供すること；及び
    ＊該ABPの発現を可能にする条件下で、前記ハイブリドーマ又は宿主細胞を培養すること；及び
    ＊選択的に、該ハイブリドーマ又は宿主細胞によって発現される該ABPを単離すること；及び
    ＊発現された該ABPを、IGSF11蛋白質のIgC2領域又はその変異体に、特異的に結合するものとして、同定し及び/又は特徴づけし、それによって医薬における使用のためのABPを製造すること。
  64. 医学で使用するためのABPを同定、特徴付け、及び/又は産生するための、IGSF11タンパク質のIgC2領域、又はそのような領域の変異体もしくは断片(例えば、少なくとも1つのエピトープ)の、使用であって、適切には、ここで、該ABPがIGSF11タンパク質のそのような領域(又はその変異体)に、特異的に結合する、使用。
  65. さらに、IGSF11タンパク質のIgV領域、又は任意にその変異体の使用を、含む、請求項64に記載の使用であって、適切には、ここで、該ABPがIGSF11タンパク質のそのような領域(又はその変異体)に結合しない、使用。
  66. 前記使用が、以下の使用含む、請求項64又は65に記載の使用；
    ＊第1の試験タンパク質、ここで、該試験タンパク質は：(i)IGSF11のIgC2領域又はそのような領域の変異体もしくは断片を含み；及び(ii)IGSF11のIgV領域を、又は場合により、その変異体を、含まない；及び／又は、
    ＊第2の試験タンパク質、ここで、該第2の試験タンパク質は：(a)IGSF11のIgV領域又はそのような領域の変異体もしくは断片を含み；及び(b)IGSF11のIgC2領域を、又はそのような領域のフラグメント、又は任意にその変異体を、含まない。
  67. 請求項66に記載の使用であって、ここで：
    ＊該第1の試験タンパク質は、IGSF11のIgV領域又はそのような領域の変異体又はフラグメントを含まない；及び／又は、
    ＊該第2の試験タンパク質は、IGSF11のIgV領域又はその変異体を含む。
  68. 請求項62又は63のいずれか1項に記載の方法、又は請求項64～67のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、医薬において使用のための該ABPが以下である方法若しくは使用：
    ＊IGSF11陽性細胞又はIGSF11の変異体に対して陽性である細胞の望ましくない存在と関連する、及び/又は細胞性媒介免疫応答に対する細胞耐性と関連する、及び/又はIGSF11又はその変異体の発現もしくは活性と関連する、増殖性疾患の治療における使用のためのABPであって、好適には、ここで、該増殖性疾患に関与する細胞は、細胞性媒介免疫応答に耐性である；
    ＊哺乳動物被験体における免疫応答を増強する際に使用するためのABPであって、好ましくは、被験体のT細胞性媒介免疫応答などの被験体における細胞性媒介免疫応答を補助する際の使用、例えば、癌疾患などの増殖性疾患を治療する際、若しくは感染症を治療する際の使用；及び／又は、
    ＊PD1/PDL1及び/又はCTLA4遮断療法に抵抗性及び/又は不応性の、増殖性疾患の治療に使用するためのABP。
  69. 請求項62、63又は68のいずれか1項に記載の方法、又は請求項64～67のいずれか1項に記載の使用であって、ここで該ABPは、
    ＊IGSF11又はIGSF11のIGC2領域（若しくはIgV領域）又はその変異体を発現する細胞の殺傷及び／又は溶解を、促進若しくは増加できる；
    ＊腫瘍細胞、好適には癌細胞若しくは腫瘍細胞から由来する細胞及び／又はIGSF11若しくはIGSF11のIGC2領域（若しくはIgV領域）若しくはその変異体を発現する細胞の、殺傷及び／又は溶解を、促進若しくは増加できる；
    ＊疾患、障害若しくは状態、特に、その他の場所でのここで述べられた疾患、障害若しくは状態の処置すること、改善すること及び／又は遅延させること、ができる治療用抗体である；
    ＊抗腫瘍抗体である；
    ＊インビボで、特に、癌のマウスモデルで、腫瘍の成長を阻害することができる；
    ＊IGSF11タンパク質又はその変異体への、相互作用タンパク質の結合を阻害することができる、好適には：(i)ここで、該相互作用タンパク質は、VSIR(VISTA)タンパク質若しくはその変異体である；又は、二者択一的に (ii)ここで、該相互作用タンパク質は、VSIR(VISTA)タンパク質若しくはその変異体でない；
    ＊VSIR(VISTA)タンパク質若しくはその変異体と、IGSF11タンパク質のIgC2領域（若しくはIgV領域）若しくはその変異体と、の間の相互作用を阻害することができる（例えば、阻害する）、又は、二者択一的に (ii) VSIR(VISTA)タンパク質若しくはその変異体と、IGSF11タンパク質のIgC2領域（若しくはIgV領域）若しくはその変異体と、の間の相互作用を阻害することができない（例えば、阻害しない）；
    ＊、IGSF11又は、IGSF11の変異体を発現している細胞の、細胞障害性T細胞及び／又はTILによって、殺傷及び／又は溶解を、促進する；
    ＊活性化細胞障害性T細胞（CTL）によって媒介されるような、細胞性媒介免疫応答を、IGSF11又は、IGSF11の変異体を発現している哺乳動物細胞に対し、促進する；
    ＊T細胞のような、免疫細胞が、IGSF11又は、IGSF11の変異体を発現している哺乳動物細胞の存在下で、その活性及び／又は生存を、増加する；
    ＊腫瘍微小環境を修正し、好適には、該腫瘍中の免疫細胞の存在する数及び／又はタイプを増加し、そして、より好適には、腫瘍内MDSCｓの数を減少させる及び／又は腫瘍内CTLの数を増加させる；
    ＊NK細胞を導入させる及び／又は活性化する、及び／又は、抗体依存細胞障害活性（ADCC）を媒介する；
    ＊マクロファージを導入させる及び／又は活性化する、及び／又は、抗体依存細胞貪食作用（ADCP）を媒介する；
    ＊補体を導入させる、及び／又は、補体依存細胞障害作用（CDC）を媒介する；及び／又は、
    ＊M2腫瘍関連マクロファージ(TAM)（の数）を減少させる、及び/又は、(腫瘍内)CTLsの数を、場合によっては、腫瘍微小環境内で、増加させる：及び／又は、
    ＊細胞(IGSF11を発現する腫瘍細胞など)の表面からのIGSF11蛋白質のインターナリゼーション（内在化：内部移行）をもたらす。
  70. 該ABPが、請求項30～42又は請求項69のいずれか1項に記載の機能的特徴の1つ以上を有することを決定する（determining）又は決定された(having determined)：工程をさらに含む、請求項62、63、68又は69のいずれか1項に記載の方法、又は請求項64～69のいずれか1項に記載の使用。
  71. 請求項62、63、68～70のいずれか1項に記載の方法、又は請求項64～70のいずれか1項に記載の使用であって、前記ABPが抗体、又はモノクローナル抗体などのその抗原結合フラグメントであるか、又は前記抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体のフラグメントである、方法又は使用。
  72. 該抗体が、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラヒト抗体であるか、又は該抗原結合フラグメントが、ヒト抗体、ヒト化抗体又はキメラヒト抗体のフラグメントである、請求項71に記載の方法又は使用。
  73. IGSF11タンパク質と、IGSF11タンパク質のIgC2領域に結合する相互作用タンパク質などのIGSF11タンパク質の相互作用タンパク質と、の間の相互作用を阻害することを含む、それを必要とする被験体を治療するための方法であって、該方法は、以下の工程を含む：
    ＊IGSF11蛋白質のIgC2領域又はその変異体の、発現、機能、活性及び/又は安定性の阻害剤である化合物(例えば、～の治療有効量)を被験者に投与する、ただし、該化合物が、IGSF11蛋白質とIGSF11蛋白質の相互作用蛋白質との相互作用の阻害のために、以下の 1つ以上でないことを条件とする：
    ＊請求項11のただし書(A)の主題であるABP；
    ＊請求項11のただし書(B)の主題であるABP。
  74. 該化合物が、請求項11～45のいずれか1項に記載のABPである、請求項73に記載の方法。
  75. 該IGSF11タンパク質の相互作用タンパク質が、IGSF11タンパク質の内因性結合パートナーであり、好ましくは、VSIR(VISTA)タンパク質又はその変異体である、請求項73又は74に記載の方法。
  76. IGSF11のIgC2領域又はその変異体に特異的に結合するABPを同定、生成及び/又は産生するための方法であって、該方法は：
    (i)複数のABPのディスプレイライブラリーのスクリーニングするために；又は
    (ii)動物を免疫化するために、
    そのような領域又はそのような領域の（若しくは、～に含まれる）エピトープの使用を含む。
  77. 前記使用が、IGSF11のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質の使用を含み、ここで、前記タンパク質が、IGSF11のIgV領域(又はその変異体若しくはエピトープ)を含まない、請求項76に記載の方法。
  78. 前記使用が、IGSF11のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードする核酸の使用を含み、前記核酸が、IGSF11のIgV領域(又はその変異体若しくはエピトープ)を含むタンパク質を、コードしない、請求項77に記載の方法。
  79. 請求項77に記載のタンパク質又は請求項78に記載の核酸で、動物(特に哺乳動物、例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ラクダ又はラマ)を免疫する工程を含む、請求項78に記載の方法。
  80. 請求項77に記載のタンパク質又は請求項78に記載の核酸を含む、免疫組成物を、場合により、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と一緒に、動物に投与する工程を含む、請求項76に記載の方法。
  81. (i) 前記IGSF11の前記領域(又はその変異体)に、特異的に結合するABPを含む血清；及び／又は、
    (ii) 前記IGSF11の前記領域(又はその変異体)に、特異的に結合するABPを発現するB細胞、を、前記動物から単離する工程をさらに含む、請求項76に記載の方法。
  82. 請求項77に記載のタンパク質を用いて、複数のABPをディスプレイする、ディスプレイライブラリー(例えば、ファージディスプレイライブラリー)をスクリーニングし、前記IGSF11領域(又はその変異体)に、特異的に結合するABPを同定する、工程を含む、請求項76に記載の方法。
  83. 前記IGSF11領域(又はその変異体)に、特異的に結合する該ABPを単離する(例えば、精製する)工程をさらに含む、請求項81又は82に記載の方法。
  84. 医薬に使用するためのABPを同定、生成及び/又は産生するための、請求項76～83のいずれか1項に記載の方法。
  85. 該ABPが、請求項30～42又は請求項69のいずれか1項に記載の機能的特徴の1つ以上を有することを、決定するか又は決定した工程をさらに含み、任意選択で、そのような機能的特徴の1つ以上を有すると決定されたABPは、医薬に使用するためのものである、請求項83又は84に記載の方法。
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