JPWO2021005009A5

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Publication number: JPWO2021005009A5
Application number: JP2022500504A
Authority: JP
Publication date: 2023-07-14

Claims

IGSF11(VSIG3)蛋白質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体、に特異的に結合するABP（抗原結合タンパク質）を同定、生成及び/又は産生するための方法であって、該方法は、以下のために、IGSF11の IgC2領域(又はその変異体若しくはエピトープ)の使用を含む：
(i)複数のABPのディスプレイライブラリーのスクリーニングをする；又は、
(ii)動物、特に哺乳動物を免疫する、
ここで、該使用は、IGSF11のIGC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含み、そして、IGSF11のIgV領域又はその変異体もしくはエピトープを含まない、タンパク質の使用を含む；又は
ここで、該使用は、IGSF11のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）少なくとも1つのエピトープを含むタンパク質をコードし、そしてIGSF11のIgV領域又はその変異体若しくはエピトープを含むタンパク質をコードしない、核酸の使用を含む。
請求項1に記載の方法であって、以下の工程を含む：
(X)
＊該タンパク質と共に複数のABPsをディスプレイするディスプレイライブラリー、特にファージディスプレイライブラリー、をスクリーニングすること、及び
＊IGSF11のIgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを同定すること、又は
(Y)
＊該タンパク質又は該核酸を含み、必要に応じて薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と一緒になった、免疫組成物を動物に投与すること；及び
＊該動物から以下を単離する：
(i) 該IIGSF11のgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを含む血清；及び又は
(ii)該IGSF11の IgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを発現するB細胞、及び
さらに、IGSF11のIgC2領域、又はその変異体、に特異的に結合するABPを単離、特に精製、する工程を含む。
IGSF11(VSIG3)タンパク質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体、に特異的に結合するものとしてABPを同定及び/又は特徴付ける方法であって、該方法は、以下の工程を含む：
＊IGSF11タンパク質のIgC2領域(又はその変異体)の（若しくは、～に含まれる）エピトープへの該ABPの結合を検出する、
それにより、IGSF11タンパク質のIgC2領域、又はその変異体に特異的に結合するものとして、該ABPを同定及び/又は特徴付ける。
IGSF11(VSIG3)タンパク質のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域又はその変異体に特異的に結合する、単離された抗原結合タンパク質(ABP)であって、そして、ここで、該単離されたABPが、少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)を含み、及び、任意選択で、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のIgC2領域、又はいずれにしても、その変異体、への相互作用タンパク質の結合を阻害することができる；
任意選択で、
ただし、該ABPが、以下の1つ以上でないという条件付きである：
(A) 少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片のうちの1つ以上、であって、ここで、該抗体重鎖配列及び該抗体軽鎖配列が、それぞれ、表Cに記載されるような、可変鎖組合せChains-A-001～Chains-A-037のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖の可変領域の組合せにおける可変領域配列を含む；
及び／又は
(B)少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片のうちの1つ以上、であって、ここで、該抗体重鎖配列及び該抗体軽鎖配列が、それぞれ、表C．1に記載されるような、可変鎖組合せChains‐B‐001～Chains‐B‐008のいずれかから選択され示される重鎖及び軽鎖の可変領域の組合せにおける可変領域配列を含む。
ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される抗体又はその抗原結合フラグメントであり、ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方、及び該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、CDRs-C-002,CDRs-C-003、CDRs-C-004、CDRs-C-005、CDRs-C-006、CDRs-C-010、CDRs-C-011、CDRs-C-013、CDRs-C-014、CDRs-C-015、CDRs-C-018、CDRs-C-021、CDRs-C-022及びCDRs-C-023である、重鎖及び/又は軽鎖CDRｓの次の組合せのいずれかから選択される組合せで、CDR1～CDR3配列を含む、請求項4に記載の単離されたABP：

それぞれの場合において、これらの配列と比較して、独立して、場合により、3つ以下又は2つ以下、好ましくは1つ以下のアミノ酸置換、挿入若しくは欠失を有する。
該ABPが、少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体重鎖配列、及び少なくとも1つ、好ましくは2つの抗体軽鎖配列から構成される、抗体又はその抗原結合断片であり、ここで、該抗体重鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方及び該抗体軽鎖配列の少なくとも1つ、好ましくは両方が、重鎖及び/又は軽鎖CDRs、CDRs-D-101～CDRs-D-116及びCDRs-D-201～CDRs-D-223の次の任意の組合せから選択される組合せでCDR1～CDR3配列を含む、請求項4～5のいずれか1項に記載の単離されたABP：

それぞれの場合において、独立して、場合により、これらの配列と比較して、3若しくは2以下、好ましくは1以下のアミノ酸置換、挿入若しくは欠失を有する。
約1 nM未満、好ましくは150 pM未満又は100 pM未満、さらにより好ましくは10 pM未満のKDで、IGSF11のIgC2領域に結合する；選択的に本明細書の実施例14に従って、例えば動態排除アッセイを用いてそのように測定される、請求項1～6のいずれか1項に記載の単離されたABP。
IGSF11タンパク質のIgC2領域又はその変異体への結合について請求項4～7のいずれか1項に記載のABPと競合し、場合により、相互作用タンパク質の、IGSF11タンパク質への結合若しくはIGSF11タンパク質のIgC2領域への結合、又はそれぞれのケースにおいて、それらの変異体への結合を阻害できる、単離されたABPであって、該単離されたABPは、以下の１つ以上ではないとの条件をもつ：
＊請求項4のただし書(A)の主題であるABP；
＊請求項4のただし書(B)の主題であるABP。
(i)前記IGSF11又はIGSF11の変異体、を発現する哺乳動物細胞に対する、活性化細胞傷害性T細胞(CTL)によって媒介されるような、細胞性媒介免疫応答を増強し;及び/又は
(ii)前記IGSF11又はIGSF11の変異体、を発現する哺乳動物細胞の存在下で、T細胞のような、免疫細胞を、活性及び/又は生存を増加させる、
請求項4～8のいずれか1項に記載の単離されたABP。
該ABPが、相互作用タンパク質の、IGSF11タンパク質への若しくはIGSF11タンパク質のIgC領域への、又はいずれかの場合にはその変異体への、結合を阻害することができ、場合によっては、50nMもしくは10nM以下、又は好ましくは0.5 nM以下のIC50を有する、請求項4～9のいずれか1項に記載の単離されたABP。
ABPを、又はABPの抗原結合断片もしくはモノマーを、コードする単離された核酸であって、該ABPが、請求項4～10のいずれか1項に記載のものである、単離された核酸。
請求項11に記載の核酸を含む組換え宿主細胞。
以下を含む医薬組成物：
(X)：
(i)請求項4～10のいずれか１項に記載のABP；又は
(ii)請求項11に記載の核酸又は請求項12に記載の組換え宿主細胞、特にキメラ抗原受容体(CAR)を含むABPを発現する核酸を含むT細胞；又は
(iii)免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11又はVSIG3)の、又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域の又はその変異体の、発現、機能、活性及び/又は安定性の阻害剤である化合物、
ただし、該化合物は以下の1つ以上でないことを条件とする：
＊請求項4のただし書(A)の主題であるABP；
＊請求項4のただし書(B)の主題であるABP；
（Y）：
薬学的に許容される担体、安定剤及び/又は賦形剤。
以下からなる一覧から選択される、医薬に使用するための製品：
(i)請求項4～10のいずれか1項に記載の単離されたABP、及び
(ii)請求項11に記載の単離された核酸、又は請求項12に記載の組換え宿主細胞、特に、キメラ抗原受容体(CAR)を含むABPを発現する核酸を含むT細胞、及び
(iii) 免疫グロブリンスーパーファミリーメンバー11(IGSF11又はVSIG3)の、又はIGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域の又はその変異体の、発現、機能、活性及び/又は安定性の阻害剤である化合物、
ただし、該化合物は以下の1つ以上でないことを条件とする：
＊請求項4のただし書(A)の主題であるABP；
＊請求項4のただし書(B)の主題であるABP。
IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は、細胞性媒介免疫応答に対する細胞性耐性に関連する、及び/又は、IGSF11(又はその変異体)の発現又は活性に関連する、疾患、障害又は状態を、被験体が有するか、又は発症する危険性があるかどうかを決定するためのインビトロ方法であって、以下の工程を含む方法：
＊IGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域(又はそのような領域の変異体)の、特に、当該被験体からの生物学的試料中における、IGSF11のそのような領域(又はその変異体)の、存在(又は量)又は発現及び/又は活性を検出すること、
ここで、該試料における、IGSF11のこのような領域(又はその変異体)の検出が、該被験体における、そのような疾患、障害若しくは状態を、又はそのような疾患、障害若しくは状態を発症する危険性を、示し；及び
場合により、IGSF11のそのような領域(又はその変異体)は、請求項4～10のいずれか1項に記載のABPを伴って検出される、方法。
IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は、細胞性媒介免疫応答に対する細胞性耐性に関連する、及び/又は、IGSF11(又はその変異体)の発現又は活性に関連する、疾患、障害又は状態を、被験体が有するか、又は発症する危険性があるかどうかを決定するためのインビトロ方法であって、以下の工程を含む方法：
＊細胞性媒介免疫応答の存在下で、請求項4～10のいずれか1項に記載のABPと、及び/又は請求項14に記載の製品と、該疾患、障害又は状態に関与する該被験体の細胞を接触すること、好ましくは、ここで、該細胞性媒介免疫応答が、リンパ球、T細胞、CTL及びTILからなる群より選択される免疫細胞を含む；及び
＊該被験体のかかる細胞に対する細胞性媒介免疫応答を検出すること、ここで、被験体のかかる細胞に対する細胞性媒介免疫反応の増強は、該被験体が増殖性障害又は感染症から選択される疾患、障害又は状態を有するか、又は発症する危険性を有することを示す。
IGSF11陽性細胞(又はIGSF11の変異体に陽性の細胞)の望ましくない存在に関連する、及び/又は細胞性媒介免疫応答に対する細胞耐性によって特徴付けられる、及び/又はIGSF11(又はその変異体)の発現又は活性によって特徴付けられる、疾患、障害又は状態の治療に適した化合物を、同定及び/又は特徴付けるためのインビトロ方法であって、該方法は以下の工程を含む：
(a)IGSF11のC2型免疫グロブリン様(IgC2)領域(又はそのような領域の変異体)を含むタンパク質を発現する第1の細胞と、(x)候補化合物、又は(y)候補化合物及び細胞性媒介免疫応答を、好ましくは、ここで、該細胞性媒介免疫応答が、リンパ球、T細胞、CTL及びTILからなる群から選択される免疫細胞を含む、接触させること；及び
(b)(i)該第1の細胞における、IGSF11のそのような領域(又は変異体) (例えば、そのタンパク質又はそのmRNA)の発現、活性、機能及び/又は安定性を決定すること；及び／又は、(ii) 該第1の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答を決定すること、
ここで；(i)該候補化合物と接触していない前記第1の細胞と比較して、該候補化合物と接触している前記第1の細胞における、IGSF11のそのような領域(又は変異体)の発現、活性、機能及び/又は安定性の低下；及び／又は、 (ii)該候補化合物と接触していない該第１の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答と比較して、該候補化合物と接触した該第１の細胞に対する該細胞性媒介免疫応答の増強、が、該候補化合物が増殖性障害又は感染症から選択される疾患、障害又は状態の処置に適切な化合物であることを示す；及び
選択的に、ここで、IGSF11のこのような領域の発現、活性、機能及び/又は安定性の低下〔例えば、IGSF11タンパク質又はIGSF11タンパク質のこのような領域のインターナリゼーション（internalisation：内在化若しくは内部移行）の誘導〕、及び/又は細胞性媒介免疫応答の増強が、このような発現、機能、活性及び/又は安定性に関して既知の効果を有する化合物、特に、陽性又は陰性コントロール、を用いて実施されるコントロール方法を参照することによって同定される；及び、ここで、そのような発現、機能、活性及び/又は安定性に関して既知の効果を有する化合物が、請求項4～10のいずれか1項に記載のABPであり、及び/又は請求項14に記載の製品である。