JP2001510180A - トラマドール、その塩酸塩、及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス−トラマドール塩酸塩は、マニッヒ塩酸塩を形成し、マニッヒ塩基を遊離させ、該マニッヒ塩基をグリニャール試薬と反応させて、純粋なシス−トラマドール塩酸塩を形成するために用いられるシス−トラマドール塩基水和物を形成することにより製造される。また、シス−トラマドール塩基性水和物自体及びその薬剤としての使用が開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規かつ安定な純粋のトラマドール誘導体、その特定の製造プロセ
ス及びその使用に関する。また本発明は、トラマドール及びその塩、特に誘導体
を用いてトラマドール塩酸塩を製造するための方法に関する。

【０００２】 （背景技術） トラマドールは、塩酸塩の形態で鎮痛薬として広く用いられている化合物、シ
ス（＋／−）−２−[（ジメチルアミノ）−メチル]−１−（３−メトキシフェニ
ル）シクロヘキサノールである。

【０００３】 トラマドール塩酸塩は、その活性成分がオピオイドについて知られている副作
用をもたらすことなく強力な鎮痛剤として機能することから、中枢神経作用鎮痛
薬として機能するもののうちでも、特異的な位置づけとされている（T. Pharmac
ol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993))。

【０００４】 この化合物それ自体は、米国特許第3,652,589号及び英国特許第997,399号に開
示されている。トラマドールは、主要な合成製造物としてのシス−ラセミ体とし
て得られる。公知の方法においては、トランス−ラセミ体は、反応混合物の少量
成分として存在する。米国特許第3,652,589号には、純粋なシス−ラセミ体アイ ソマーの分離プロセスが記載され、複雑なグリニャール反応混合物を蒸留して、
アイソマーの粗混合物を析出しかつ濾過している。しかしながら、最終製造物中
にはトランス−ラセミ体アイソマーが依然として高いレベルで存在する。

【０００５】 米国特許第5,414,129号には、シス−ラセミ体アイソマー、トランス−ラセミ 体アイソマー、グリニャール反応副製造物を含有する反応混合物からシス（＋／
−）−２−[（ジメチルアミノ）メチル]−１−（３−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサノール−塩酸塩を精製・分離するためのプロセスが記載されている。この
プロセスにおいては、反応混合物をＣ₂−Ｃ₃アルコールの塩酸溶液又は特定の溶
媒存在下で気体状の塩酸と混合する。このプロセスは、シス（＋／−）−２−[ （ジメチルアミノ）メチル]−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノー ル−塩酸塩を選択的に析出させる効果を有すると述べられている。イソプロパノ
ールを用いた特定の実施例が記載されており、このプロセスも同様に、代替物と
して次の溶媒、即ち酢酸ブチル、ＭＩＢＫ、１−ブタノール、１−ペンタノール
、ＰＡＡ（プライマリアミルアルコール混合物）、１−ヘキサノール、シクロヘ
キサノール、１−オクタノール、２−エチルヘキサノール、アニソールのうちの
１つを用いて良好に行われることが述べられている。

【０００６】 しかしながら、多くの場合にシス（＋／−）−アイソマーの収量は依然として
低く、かつトランス（＋／−）−アイソマーの含有量は比較的高い。

【０００７】 従って、いくつかの精製ステップを追加することなく純粋なトラマドールのシ
ス体を製造するための改良された方法が必要とされている。

【０００８】 トラマドールは、そのシス体又はトランス体といったアイソマーとして存在し
得る。本明細書において、シス−トラマドールとは、下記化学構造により示され
るシス−トラマドールのラセミ体混合物を意味する。

【０００９】

【化１】

【００１０】 （発明の開示） 本発明によれば、本明細書中において定義されるシス−トラマドール塩基水和
物が提供される。

【００１１】 また、本発明により、トラマドール塩酸塩を製造するプロセスにおける中間体
としてのシス−トラマドール塩基水和物の使用が提供される。

【００１２】 さらに本発明により、薬剤としてのシス−トラマドール塩基水和物の使用が提
供される。

【００１３】 加えて、本発明により、シス−トラマドール塩基水和物を含む医薬学的組成物
が提供される。この組成物は、経口、口内、局所、及び非経口又は経腸投与、特
に経腸投与の形態とすることができる。

【００１４】 本発明の別の側面において、純粋なシス−トラマドールを製造する方法であっ
て、マニッヒ塩基をグリニャール試薬と反応させてシス−トラマドール塩基水和
物を形成する過程と、シス−トラマドール塩基水和物からシス−トラマドール塩
酸塩を形成する過程とを有する方法が提供される。

【００１５】 本発明の好ましい態様においては、マニッヒ塩基は、マニッヒ塩酸塩を形成し
、かつマニッヒ塩基を遊離させることによって形成される。

【００１６】 マニッヒ塩酸塩は、ジメチルアミノメチル−シクロヘキサン塩酸塩を形成する
シクロヘキサノンのパラホルムアルデヒド及びジエチルアミン塩酸塩との反応に
より形成することが好ましい。本発明の１つの態様においては、マニッヒ塩基は
、トルエン、メチルｔ−ブチルエーテル及び水の混合物を含有する溶媒系中にお
いてマニッヒ塩酸塩を水酸化ナトリウム等の塩基で処理することにより遊離され
る。

【００１７】 本発明の好ましい態様においては、シス−トラマドール塩酸塩は、塩酸による
酸付加塩化によりシス−トラマドール塩基水和物から形成される。

【００１８】 また、本発明によれば、本発明の方法により形成されるトラマドール又はその
塩が提供される。

【００１９】 本願発明者等は、純粋なシス−２−[（ジメチルアミノ）メチル]−１−（３−
ジメトキシフェニル）シクロヘキサノールがきわめて選択的に等モル量の水とに
より、結晶体として固化できるモノヒドレートを形成することを見出した。

【００２０】 これと比較して、室温における無水物体としてのシス−トラマドールは、オイ
ルである。驚くべきことに、シス−トラマドール塩基モノヒドレートは安定な誘
導体であり、この誘導体は、きわめて容易に結晶化でき、精製でき、かつシス−
トラマドール塩酸塩を製造するために用い得ることが分かった。

【００２１】 また、シス−トラマドール塩基モノヒドレートは異なった形態において製剤化
とすることができる。従って、本発明は、ヒト又は家畜用の薬剤として用いるこ
とができる療法的な薬剤を含むものである。このような薬剤は、通常の医薬学的
成分と共に製剤化することができる。

【００２２】 シス−トラマドール塩基水和物は、経口、口内、局所、非経口、又は経腸的な
使用のために製剤化することができる。例えば、経口的な用途において、シス−
トレマドール塩基モノヒドレートは、錠剤、カプセル剤、粉剤、溶液、油状成分
のエマルジョンで安定化させて製造される懸濁剤又はシロップ剤として製剤化す
ることができる。

【００２３】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、その単なる実施例として後述する詳細な説明により、より明確に理
解することができる。

【００２４】 本発明の改良された方法においては、その最初の過程においてシクロヘキサノ
ンを、パラホルムアルデヒド及びジメチルアミン塩酸塩と反応させて、マニッヒ
塩酸塩と、アセトンから回収できるジメチルアミノメチルシクロヘキサノン塩酸
塩とを形成する。

【００２５】 ステップ１において形成されるマニッヒ塩酸塩は、トルエンとメチルｔ−ブチ
ルエーテルと水との混合物中において水酸化ナトリウムにより処理されて、マニ
ッヒ塩基を遊離させる。

【００２６】 次に、このマニッヒ塩基は、グリニャール試薬と反応させて粗シス−トラマド
ール塩基水和物を形成する。

【００２７】 このシス−トラマドール塩基水和物は、次に酢酸エチルからの再結晶により精
製される。

【００２８】 最後に、シス−トラマドール塩酸塩は、塩酸による酸付加塩化によりシス−ト
ラマドール塩基水和物から形成される。

【００２９】 一般に反応スキームは、以下のように説明することができる。

【００３０】 このスキームにおいては、トラマドール塩基水和物の（ＲＲ）−エナンチオマ
ーのみが示されている。（ＲＲ）及び（ＳＳ）エナンチオマーの双方は、上述し
たシス−トラマドールと同様にして存在することが理解される。

【００３１】 ステップ１ ジメチルアミノメチルシクロヘキサノン塩酸塩の製造

【００３２】

【化２】

【００３３】 ステップ２ トラマドールマニッヒ塩基の製造

【００３４】

【化３】

【００３５】 ステップ３ トラマドール塩基水和物の製造

【００３６】

【化４】

【００３７】 ステップ４ トラマドール塩基水和物の精製

【００３８】

【化５】

【００３９】 ステップ５ トラマドール塩酸塩の製造

【００４０】

【化６】

【００４１】 （実施例１） トラマドール塩基水和物を製造するために、反応容器に連続的にマグネシウム
６９Ｋｇと４００リットルの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と１５リットル
の３−ブロモアニソールとを添加する。

【００４２】 注意深く加熱して、反応器温度を約３０℃にする。この時点でグリニャール反
応が開始し、約５０℃まで発熱する。さらに５リットルのブロモアニソールを加
え、還流を持続させる。次に、ブロモアニソールの残りを加える前に４００リッ
トルのＴＨＦを添加する。このブロモアニソールの残量の添加はゆっくりと行い
、穏やかな還流を維持させる。反応混合物は３−ブロモアニソールの添加が完了
した後も還流させる。容器を冷却し、マニッヒ塩基を添加する。添加が完了する
と、容器を再度加熱して３０分間還流させ、反応を確実に完結させる。約１０℃
に冷却後、２，３００リットルの水を添加して反応物を急冷する。完了すると、
溶媒の一部を減圧下で蒸留する。約２６０リットルの濃ＨＣｌを低温で、ｐＨが
０〜１になるまで加える。この水層をトルエンで抽出する。トルエン層を捨て、
酢酸エチルを水層に加える。次に３０％のアンモニア水溶液を加えてｐＨ９〜１
０にして、層を分離させる。水層を再度酢酸エチルで抽出し、最終的にすべての
酢酸エチル層を加え合わせて水で２回洗浄する。次に酢酸エチルを大気圧下で反
応溶液から留去する。処理水を添加し、かつ溶液を２０℃に冷却して結晶化させ
る。結晶化の後、容器を−５℃〜０℃に冷却して、１時間攪拌する。

【００４３】 製造物をこの温度において遠心分離し、冷やした酢酸エチル５×５０リットル
で洗浄する。約３１０〜３６０Ｋｇの水を含んだシス−トラマドール塩基水和物
が得られる。

【００４４】 （精製） 反応容器にシス−トラマドール塩基水和物（粗）２００Ｋｇと酢酸エチル３０
０リットルとを連続的に添加し、容器の内容物をすべての固形分が溶液となるま
で５０℃に加熱する。次に容器を−５℃〜０℃に冷却し、製造物を結晶化させる
。撹拌を２時間続けた後、製造物を遠心分離し、冷やした酢酸エチル２×２５リ
ットルで洗浄する。このやり方で約１６５〜１７５Ｋｇ（水含有）のシス（＋／
−）トラマドール塩基水和物が得られる。

【００４５】 すべてのプロセスにより、トランスアイソマーの含有量が０．０３％以下の高
収率でシス−トラマドールが得られた。

【００４６】 （シス−トラマドール塩基水和物の分析データ） 融点：７９〜８０℃（これに比較してシス−トラマドール塩基無水物はオイルで
ある） 含水率（ＫＦ）：６．５２％（＝モノヒドレート） シス−トラマドールの塩基水和物のＩＲ−スペクトル（図１参照） ＩＲスペクトル（＝シス−トラマドール塩基無水物、図２参照）

【００４７】 本発明は、シス−トラマドール塩基水和物を不純物なしで選択的に再結晶させ
る独特な方法である。この塩基水和物を処理すると、シス−トラマドール塩酸塩
が容易に形成される。この方法は、公知の方法よりも実質的に簡単であり、毒性
の可能性がある溶媒の使用を必要としない。従って、このプロセスは環境にやさ
しいものである。

【００４８】 また、製造されるシス−トラマドール塩基水和物は種々の剤形で使用すること
ができる。

【００４９】 シス−トラマドール塩基水和物は、徐放性特性を有する固形剤として製剤する
ことができる。例えば、徐放性ペレットは、例えばエチルセルロース／シェラッ
ク溶液（４：１）及び好適な医薬学的賦形剤からなるコーティングで好適なコア
材料をコーティングすることにより製造することができる。このペレットは、典
型的には０．６〜１．６ｍｍの平均直径を有する。これらのペレットは、容易に
ゼラチンカプセルとすることができ、又周知の技術を用いて錠剤にプレス加工す
ることが可能である。

【００５０】 別の実施例では、シス−トラマドール塩基水和物は、酸味剤／風味調製剤と炭
酸水素ナトリウム／無水炭酸ナトリウム（１２：１）のような好適な発泡剤ベー
スとで塩基水和物の顆粒を形成することにより、発泡性錠剤として製剤すること
が可能である。これらの成分は、典型的にはミキサ／造粒機内で混合され、かつ
顆粒が形成されるまで加熱される。得られた顆粒は、冷却して錠剤にプレス加工
しても良い。

【００５１】 特に重要なことは、シス−トラマドール塩基水和物の非経口的使用／注射剤と
しての使用である。塩基水和物は、典型的には（必要に応じて）好適な賦形剤と
共に水に溶解させる。溶液をメンブレンによりろ過して固体繊維又は粒体を除去
する。次に、このろ過した溶液をアンプルに、典型的には活性化合物を１０．０
ｍｇ含有するアンプルに充填する。通常、この製剤は筋肉注射剤に調整する。

【００５２】 本発明は、上述した実施例に制限されるものではなく、詳細な部分において様
々に変形・変更を加えることが可能である。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１２年１月１４日（２０００．１．１４）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化７】 前記シス−トラマドール塩基水和物からシス−トラマドール塩酸塩を形成する
過程とを有することを特徴とする方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA04 CA27 FA29 MA01 MA04 MA72 MA75 MA77 MA80 ZA08 4H006 AA01 AA03 AB21 AC22 AC25 AC52 AC90 BB11 BB15 BB31 BE10 BJ20 BJ50 BN20 BP30 BU34

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 本願明細書中に記載される通りのシス−トラマドールの塩基水和
   物。
2. 【請求項２】 トラマドール塩酸塩を製造するための方法における中間体として
   のシス−トラマドール塩基水和物の使用。
3. 【請求項３】 薬剤としてのシス−トラマドール塩基水和物の使用。
4. 【請求項４】 シス−トラマドール塩基水和物を含有する医薬学的組成物。
5. 【請求項５】 経口、口内、局所、非経口、または経腸投与のための形態をなす
   請求項４に記載の組成物。
6. 【請求項６】 非経口投与のための形態をなす請求項４又は５に記載の組成物。
7. 【請求項７】 純粋なシス−トラマドール塩酸塩を製造する方法であって、 マニッヒ塩基をグリニャール試薬と反応させて、シス−トラマドール塩基水和
   物を形成する過程と、 前記シス−トラマドール塩基水和物からシス−トラマドール塩酸塩を形成する
   過程とを有することを特徴とする方法。
8. 【請求項８】 前記マニッヒ塩基は、マニッヒ塩酸塩を製造し、かつ前記マニッ
   ヒ塩基を遊離させることにより形成されることを特徴とする請求項７に記載の方
   法。
9. 【請求項９】 前記マニッヒ塩酸塩は、シクロヘキサノンとパラホルムアルデヒ
   ド及びジメチルアミン塩酸塩との反応によりジメチルアミノメチルシクロヘキサ
   ノン塩酸塩を製造することにより製造されることを特徴とする請求項８に記載の
   方法。
10. 【請求項１０】 前記マニッヒ塩基は、トルエンとメチルｔ−ブチルエーテルと
    水とを含む溶媒系中で水酸化ナトリウムのような塩基で前記マニッヒ塩酸塩を処
    理することにより遊離されることを特徴とする請求項８又は９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 前記トラマドール塩酸塩は、シス−トラマドール塩基水和物か
    ら塩酸での酸付加塩化により製造されることを特徴とする請求項７〜１０のいず
    れかに記載の方法。
12. 【請求項１２】 実質的に本願明細書中の実施例に関連して記載された方法。
13. 【請求項１３】 請求項７〜１２のいずれかに記載された方法により製造される
    トラマドール及びその塩、特にトラマドール塩酸塩。