ES2198273T3

ES2198273T3 - Nuevos derivados de polihidroxipirazinas, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: ES2198273T3
Application number: ES00900538T
Authority: ES
Inventors: Herve Bouchard; Alain Commercon
Original assignee: Aventis Pharma SA
Current assignee: Aventis Pharma SA
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2004-02-01
Anticipated expiration: 2020-01-07
Also published as: AU3051500A; AU774627B2; EP1140861A1; NO320398B1; BR0007449B1; FR2788274B1; NO20013416L; EA003550B1; JP4516694B2; BR0007449A; DE60003631D1; SK286389B6; IL143945A0; CA2359463C; HU228761B1; CA2359463A1; ATE244226T1; PL200682B1; CZ20012483A3; ZA200105657B

Abstract

Productos de fórmula general **FORMULA** en la que: R1 representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)3 - CH2 - O - COR y R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa las formas estereoisómeras de la cadena -CH2 - (CHOH)2 - CH2 - O - COR (III) o bien, R2 representa las formas estereoisómeras de las cadenas -(CHOH)3 - CH2 - O - COR (II) o -CH2 - (CHOH)2 - CH2 - O - COR (III) y R3 representa un átomo de hidrógeno y R representa un radical -(Alk)i-(Cicloalk), para el que: Alk designa un radical alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, Cicloalk designa un radical cicloalquilo, que contiene 5 ó 6 átomos de carbono, i es igual a 0 ó 1; así como sus formas estereoisómeras, y sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Description

Nuevos derivados de polihidroxipirazinas, su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen.

El presente invento se refiere a los nuevos productos de fórmula general (I).

1

así como a sus sales con un ácido mineral u orgánico, su preparación, las composiciones farmacéuticas que los contienen, y su utilización como agente antidiabético.

Los productos que presentan propiedades hipo-glucemiantes, de fórmula general:

2

en la que R_{1} representa un átomo de hidrógeno y R_{2} representa una cadena de fórmula:

-CH_{2}-CHOH-CHOH-CH_{2}OH\eqnum{(A)}\belowdisplayskip=.5\baselineskip

-CHOH-CHOH-CHOH-CH_{2}OH\eqnum{(B)}

o bien, R_{1} representa una cadena de fórmula (A) y R_{2} representa un átomo de hidrógeno, han sido descritos en la solicitud de patente WO 97/28813.

Sin embargo, nada dejaba prever en la técnica anterior que, del hecho de sus modificaciones estructurales con respecto a sus productos, los productos de fórmula general (I) según el invento presentarían propiedades mejoradas considerablemente, tanto en término de actividad antiglucemiante como en término de biodisponibilidad y/o de toxicidad.

El presente invento se refiere a los productos de fórmula general (I),

3

en la que:

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH) _{3}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(II)}

y

R_{2} representa un átomo de hidrógeno y R_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(III)}

o bien, R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

-(CHOH) _{3}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(II)}

o

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(III)}

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

y

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo,

Cicloalk designa un radical cicloalquilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como

sus formas estereoisómeras, y sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Se entiende por:

-: alquilo: un radical hidrocarbonado saturado de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o hexilo,

-: cicloalquilo: un radical hidrocarbonado cíclico saturado, que contiene 5 ó 6 átomos de carbono tales como ciclopentilo, ciclohexilo.

El presente invento se refiere por consiguiente a los productos de fórmulas generales

4

en las que

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo,

Cicloalk designa un radical cicloalquilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como las formas estereoisómeras, o las sales de tales productos con un ácido orgánico o mineral.

Según el presente invento, se prefieren los productos que tengan las fórmulas generales siguientes:

5

en las que

R representa un radical

-(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el cual:

Alk designa un radical alquilo,

Cicloalk designa un radical cicloalquilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como las sales de tales productos con un ácido orgánico o mineral.

De manera aún más preferente, el presente invento se refiere a los productos de fórmula general (IX)

6

en la que:

R representa un radical

-(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el cual:

Alk designa un radical alquilo,

Cicloalk designa un radical cicloalquilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como las sales de tales productos con un ácido orgánico o mineral.

Según un aspecto aún más ventajoso, el presente invento se refiere a los productos de fórmula general (IX) en la que:

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el cual:

Alk designa el radical metilo,

Cicloalk designa un radical ciclohexilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Muy ventajosamente, los productos según el presente invento pueden ser elegidos individualmente de entre: 4, 4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxi-butil)] pirazina,

4, 4'-O, O-di(ciclohexilacetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxi-butil)] pirazina así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

En particular:

4, 4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxi-butil)] pirazina así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

Según el presente invento, los productos de fórmula general (I) en la que R está definida como anteriormente, pueden ser obtenidos a partir de productos de fórmula general:

7

en la que:

Ri_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH) _{3}-CH_{2}OH\eqnum{(XI)}

y

Ri_{2} representa un átomo de hidrógeno y Ri_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}OH\eqnum{(XII)}

o bien Ri_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

-(CHOH) _{3}-CH_{2}OH\eqnum{(XI)}

o

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}OH\eqnum{(XII)}

y Ri_{3} representa un átomo de hidrógeno,

por acción de un haluro de acilo correspondiente, de fórmula R-COX, en la que R se define como anteriormente y X representa un átomo de halógeno, tal como el cloro.

Esta reacción se efectúa en presencia de una base orgánica o mineral, de preferencia la piridina, a temperaturas comprendidas entre los 0 y los 40ºC.

El haluro de acilo de fórmula R-COX, en la que R se define como anteriormente y X representa un átomo de halógeno, tal como el cloro, puede estar disponible comercialmente o preparado eventualmente a partir del ácido correspondiente R-COOH, según los métodos habituales; además el cloruro de acilo puede prepararse a partir del ácido correspondiente, por acción del cloruro de oxalilo, en un disolvente tal como el diclorometano, la N,N-dimetilformamida, o una mezcla de estos dos disolventes.

Ventajosamente, el haluro de acilo puede prepararse in situ.

Los productos de fórmula general (X) pueden prepararse de la siguiente manera:

Las formas estereoisómeras de los productos de fórmula general (X) se obtienen a partir de las formas estereoisómeras de los reactivos utilizados a continuación mediante el procedimiento de preparación según el invento.

Los estereoisómeros de los productos de fórmula (X) para los que Ri_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (XI), Ri_{2} representa un átomo de hidrógeno y Ri_{3} representa las formas estereoisómeras de la cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (XII) pueden ser obtenidos por la acción del formiato de amonio sobre un aldosa, o una mezcla de 2 aldosas, de serie dextrógira o levógira de fórmula general:

CHO-CHOH-Ri_{1}\eqnum{(XIII)}

en la que Ri_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula (X).

Esta reacción puede ser efectuada preferentemente a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC, preferiblemente en medio acuoso.

Las aldosas se comercializan o pueden ser obtenidas a partir de:

a) aldosas comercialmente disponibles:

- mediante reacciones de epimerisación por aplicación o adaptación de los métodos descritos en el Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) en particular en medio básico por medio de una disolución acuosa diluida de sosa (0,03 a 0,05%), a una temperatura comprendida entre 20 y 40ºC,

- mediante reacciones de alargamiento de cadena por aplicación o adaptación de los métodos descritos en ``The Carbohydrates'', editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, Volumen IA, 133 (1972) y en particular formando la cianhidrina de la aldosa de partida (por ejemplo por acción de cianuro sódico en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 10 y 30ºC y en presencia de sosa, a un pH cercano a 9) después la hidrólisis de la función nitrilo así formada al ácido correspondiente mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en el Organic Synthesis volumen I página 436 y volumen III página 85 (por ejemplo con ayuda del ácido clorhídrico o ácido sulfúrico concentrado, en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de reflujo del medio de reacción), después la reducción de la función del ácido carboxílico al aldehído correspondiente mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) en particular con ayuda de un borohidruro de un metal alcalino (por ejemplo el borohidruro sódico), en disolución acuosa a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de reacción,

- mediante reacciones de acortamiento de las cadenas mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en ``The Carbohydrates'', editores:W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, Volumen IB, 1980, página 929 o Chem. Ber., 83, 559 (1950) y en particular transformando la función aldehído de la aldosa en la hidroxilamina correspondiente mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen II página 314 (por ejemplo con ayuda de clorhidrato de hidroxilamina, en disolución acuosa y en presencia de una base tal como el carbonato sódico a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC), después la acción de 3, 4-dinitrofluorobenceno en presencia de dióxido de carbono y de una base tal como el hidrogenocarbonato sódico en disolución acuosa y de un alcohol alifático (por ejemplo alcohol isopropílico), a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC,

b) de alcoholes alílicos correspondientes mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en Science, 220, 949 (1983) y en particular con ayuda del hidroperóxido de terbutilo en presencia de un complejo de titanio (IV) tal como el complejo isopropilato de titanio (IV) y tartrato de dialquilo ópticamente puro (por ejemplo el tartrato de dietilo), seguido de la acción sucesiva de tiofenolato sódico, de ácido paracloroperbenzoico en el anhídrido acético y de hidruro de diisopropilaluminio.

Los estereoisómeros del azúcar de fórmula (XIII) pueden ser los de las aldosas de 6 átomos de carbono; aquellos utilizados de forma preferente son la D-glucosa, la D-gulosa, D-manosa, la D-galactosa, la D-alosa, la D-altrosa, la D-idosa, la D-talosa, la L-glucosa, la L-manosa, la L-galactosa, la L-alosa, la L-altrosa, la L-idosa, la L-talosa, la L-gulosa.

Los estereoisómeros de los productos de fórmula (X) para los cuales Ri_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (XI), Ri_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (XI) y Ri_{3} representa un átomo de hidrógeno, pueden ser obtenidos mediante tratamiento en medio básico de una aminoaldosa, o de una mezcla de 2 aminoaldosas de fórmula general:

CHO-CH(NH_{2})-Ri_{1}\eqnum{(XIV)}

eventualmente bajo la forma de sal de adición, tal como el clorhidrato, en la que Ri_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (X).

Preferiblemente, se trabaja a una temperatura cercana a 20ºC y se utiliza preferentemente una disolución de amoniaco y más particularmente una disolución al 28%.

Las aminoaldosas de fórmula (XIV) se comercializan o pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por ejemplo en:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) que consisten en transformar la función aldehído de la aldosa correspondiente en un grupo nitroetileno con ayuda del nitrometano en medio básico (por ejemplo etilato sódico) después en tratar el producto obtenido sucesivamente mediante una disolución saturada de amoniaco, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC, por medio de Ba(OH)_{2} en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC y por último con ácido sulfúrico diluido (10 al 15%), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 30ºC,

(b) ``The Amino Sugar'', editor: R. W. Jeanloz, Academic Press, New-York, 1969, página 1 ó ``The Carbohydrates'', editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, Volumen IB, 1980, página 664 que consisten en transformar la función aldehído de la aldosa correspondiente en un grupo imino a partir de una amina primaria aromática (por ejemplo anilina), en hacer a continuación reaccionar sucesivamente el ácido cianhídrico, a una temperatura comprendida entre 0ºC y 20ºC y del hidrógeno en presencia de paladio en un disolvente tal como un éter (por ejemplo tetrahidrofurano) o un alcohol alifático (por ejemplo el etanol o el metanol), a una temperatura comprendida entre 20ºC y 50ºC.

Los estereoisómeros de la aminoaldosa de fórmula (XIV) pueden ser los de las aminoaldosas de 6 átomos de carbono, tales como la D-glucosamina, la D-galactosamina, la L-glucosamina, la L-galactosamina; aquellos utilizados de manera preferente son la D-glucosamina, la D-galactosamina y en particular la D-glucosamina, eventualmente bajo la forma de sal de adición tal como el clorohidrato.

Los estereoisómeros de los productos de fórmula (X) para los cuales Ri_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena -(CHOH)_{3}-CH_{2}OH (XI), Ri_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{2}OH (XII) y Ri_{3} representa un átomo de hidrógeno pueden ser obtenidos bien a partir de una aminoaldosa, o de una mezcla de 2 aminoaldosas, de fórmula general:

CHO-CH(NH_{2})-Ri_{1}\eqnum{(XIV)}

en la que Ri_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (I) en medio ácido y más particularmente en medio ácido acético y trabajando preferentemente a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC.

bien a partir de una cetosa, o de una mezcla de 2 cetosas de fórmula general:

HOCH_{2}-CO-Ri_{1}\eqnum{(XV)}

en la que Ri_{1} tiene el mismo significado que en la fórmula general (X), mediante la acción del formiato amónico y trabajando preferentemente a una temperatura comprendida entre 15ºC y 100ºC, y preferiblemente en medio acuoso.

Las cetosas de fórmula (XV) se comercializan o pueden prepararse mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos por ejemplo en:

a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) que consisten en hacer reaccionar la aldosa correspondiente bien con una base tal como el hidróxido cálcico, la sosa, la piridina, la quinoleína, bien con un ácido tal como el ácido sulfúrico en disolución acuosa o en fase pura, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC

b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992) que consisten por ejemplo en condensar bien el hidroxipiruvaldehído, la 1,3-dihidroxiacetona, el 1,3-dihidroxiacetona monofosfato o el ácido hidroxipirúvico sobre un 2-hidroxiacetaldehído sustituido en posición 2, eventualmente ópticamente puro, en presencia eventualmente de una enzima tal como una transcetolasa. Esta reacción se efectúa generalmente en disolución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC, eventualmente en presencia de una base (por ejemplo la sosa), de cloruro bárico, de cloruro manganésico o de cloruro zíntico. Los derivados que poseen un grupo 2-hidroxiacetilaldehído se comercializan o pueden prepararse a partir de aldosas mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en P. Collins, R. Ferrier, Monosaccharides. Their Chemistry and their roles in Natural Products, editor J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, editor J. Wiley (1996).

Las aminoaldosas de fórmula (XIV) pueden ser las aminoaldosas de 6 átomos de carbono, tales como la D-glucosamina, la D-galactosamina, la L-glucosamina, la L-galactosamina; aquellas utilizadas de manera preferente son la D-glucosamina, la D-galactosamina y en particular la D-glucosamina, eventualmente bajo la forma de sal de adición tal como el clorhidrato.

Los estereoisómeros de los productos de fórmula (XV) pueden ser los de las cetosas de 6 átomos de carbono; las utilizadas preferentemente son la D-sicosa, la D-fructosa, la D-sorbosa, la D-tagatosa, la L-sicosa, la L-fructosa, la L-sorbosa, la L-tagatosa.

Las mezclas reactivas obtenidas mediante los diversos procedimientos descritos anteriormente son tratadas siguiendo los métodos físicos clásicos (por ejemplo evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización) o químicos (por ejemplo la formación de sales).

Los productos de fórmula (I) pueden ser eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral u orgánico mediante la acción de un ácido tal en el seno de un disolvente tal como un alcohol, una cetona, un éter o un disolvente clorado. Estas sales forman igualmente parte del invento.

Como ejemplo de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos tales como el acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metilen-bis-b-oxinaftoato, clorohidrato, sulfato, nitrato y fosfato.

Los productos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Son hipoglucemiantes.

La actividad hipoglucemiante de los productos de fórmula (I) ha sido determinada sobre la respuesta hiperglucémica a la administración de glucosa por vía oral en ratón normoglucémico, según el protocolo descrito en el ejemplo 3.

Los productos de fórmula general (I) según el invento presentan una débil toxicidad. Su DL50 es superior a 2000 mg/kg por vía oral en ratón.

En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y el tratamiento de la diabetes y en particular de la diabetes tipo II (diabetes NID), de la diabetes del obeso, de la diabetes de la cincuentena, de la diabetes metapletórica, de la diabetes de persona mayor y de la diabetes ligera. Pueden ser utilizados como complemento de la insulinoterapia en la diabetes insulinodependiente donde se permite disminuir progresivamente la dosis de insulina, de la diabetes inestable, de la diabetes insulinoresistente, como complemento de las sulfamidas hipoglucemiantes cuando éstas no determinan un descenso suficiente de la glucemia. Estos productos pueden ser igualmente utilizados en las complicaciones de las diabetes tales como las hiperlipemias, los trastornos del metabolismo lipídico, las dislipemias, la obesidad. Son también útiles en la prevención y el tratamiento de las lesiones de aterosclerosis y sus complicaciones (coronopatías, infartos de miocardio, cardiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, artritis de miembros inferiores con cojera y evolución hacia las úlceras y la gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen vascular), de la retinopatía diabética y de todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar, microaneurismas, desviación arteriovenosa, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasación, cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del vítreo, desprendimiento de la retina), la catarata diabética, la neuropatía diabética en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones tales como la parestesia, hiperestesia y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotrofías diabéticas), las manifestaciones del pie diabético (úlceras de las extremidades inferiores y del pie), la nefropatía diabética en sus dos formas difusa y nodular, la ateromatosis (elevación de las lipoproteínas HDL que favorecen la eliminación del colesterol a partir de las placas de ateroma, disminución de las lipoproteínas LDL, disminución de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación de las LDL, disminución de la adhesión plaquetaria), las hiperlipemias y las dislipemias (hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, normalización de la tasa de los ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), de la catarata, de la hipertensión arterial y sus consecuencias.

Los medicamentos según el invento están constituídos por un producto según el invento o una combinación de estos productos, en estado puro o bajo la forma de una composición en la que está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, pudiendo ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según el invento pueden ser empleados por vía oral, parenteral, rectal o tópica.

Como composiciones sólidas para administración oral, se pueden utilizar comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sobres) o gránulos. En estas composiciones, el principio activo según el invento está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, como el almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, una emulsión (grageas) o un barniz.

Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar disoluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias distintas de los diluyentes, por ejemplo productos humidificantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.

Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser preferiblemente disoluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo, se puede emplear el agua, el Propilenglicol, un polietilénglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humidificantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización se puede hacer de diversas maneras, por ejemplo mediante filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, mediante irradiación o mediante calentamiento. Se pueden preparar igualmente bajo la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del uso en agua estéril o cualquier otro medio estéril inyectable.

Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la mantequilla de cacao, glicéridos semisintéticos o polietilénglicoles.

Las composiciones para administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.

Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; están generalmente comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día mediante vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 50 mg a 200 mg de sustancia activa.

De forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar.

El ejemplo 4 siguiente ilustra las composiciones según el invento.

El invento concierne igualmente a la utilización de los productos de fórmula general (I) para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento y/o la prevención de la diabetes y las complicaciones de la diabetes.

Los ejemplos siguientes ilustran más particularmente y a título no limitante el procedimiento de preparación utilizado según el invento. Forma parte de los conocimientos generales del profesional en la técnica el aplicar o adaptar estos métodos a fin de poner en marcha el invento.

Ejemplo 1 4,4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxi-butil)] pirazina

8

A 300 mg de 2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina en suspensión en 7,5 cm^{3} de piridina secada sobre un tamiz molecular de 4\ring{A} se añaden, gota a gota, a una temperatura cercana a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,328 cm^{3} de cloruro de ciclohexanoilo. La suspensión blanca reactiva se agita durante 15 horas a una temperatura cercana a 20ºC. El medio reactivo se diluye con 30 cm^{3} de acetato de etilo y 30 cm^{3} de agua destilada. Después de la decantación, la fase orgánica se lava con 20 cm^{3} de una disolución acuosa saturada en cloruro sódico, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra sobre microfibras de vidrio, luego se concentra en seco bajo presión reducida (0,2 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtiene un aceite amarillo que se purifica mediante cromatografía preparativa sobre 4 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20x20 cm) eluyéndose mediante una mezcla diclorometano-metanol (90-10 en volumen). Las fracciones que no contienen más que los productos buscados se extraen mediante una mezcla diclorometano-metanol (80-20 en volumen), se filtran sobre microfibras de vidrio luego se concentran en seco bajo presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen así 23,3 mg de 4, 4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina bajo la forma de un sólido blanco.

El producto obtenido posee las características siguientes:

Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 1,10 a 1,95 (mt, 20H en total: CH_{2} ciclohexilo); 2,34 (mt, 2H: OCOCH); 2,76 y 3,12 (2 dd, respectivamente J = 14 y 10 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno : CH_{2} 5\alpha); de 3,50 a 3,65 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,60 (t ancho, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2\beta); 3,78 (mt, 1H : CH 5\beta); 3,86 (mt, 1H : CH 2\gamma); de 3,95 a 4,05 (mt, 2H : 1H de CH_{2}O 5\delta y 1H de CH_{2}O 2\delta); 4,24 (dd, J = 11 y 3 Hz, 1H : el otro H de CH_{2}O 5\delta); 4,30 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H : el otro H de CH_{2}O 2\delta); 4,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH en 2\beta); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH en 5\beta); 4,97 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2\alpha); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 2\gamma); 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 5\gamma); 5,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 2\alpha); 8,43 (s ancho, 1H : =CH en 6); 8,67 (s ancho, 1H : =CH en 3).

La 2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'- trihidroxibutil)] pirazina puede prepararse a partir de D-glucosamina, en presencia de ácido acético, o también mediante aplicación o adaptación de los métodos descritos en Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, New York, vol. 25, 1970, 311-349.

Ejemplo 2 4,4'-O, O-di(ciclohexilacetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina

9

A 350 mg de ácido ciclohexanacético en 2 cm^{3} de diclorometano secado sobre tamiz molecular de 4\ring{A} se añaden, gota a gota, a una temperatura cercana a 20ºC bajo atmósfera de argón, 0,26 cm^{3}de cloruro de oxalilo. La mezcla reactiva se agita a una temperatura cercana a 20ºC durante 1 hora, tiempo al cabo del cual el desprendimiento gaseoso inicial ha desaparecido.

A 300 mg de 2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina en suspensión en 7,5 cm^{3} de piridina secada sobre tamiz molecular de 4\ring{A} se añaden, gota a gota, a una temperatura cercana a 20ºC bajo atmósfera de argón, la disolución de cloruro de ácido preparada anteriormente. La suspensión blanca reactiva se agita durante 17 horas a una temperatura cercana a 20ºC. El medio reactivo se concentra parcialmente bajo flujo de aire a una temperatura cercana a 20ºC, luego se purifica mediante cromatografía preparativa sobre 4 placas de gel de sílice 60F254 Merck (espesor = 0,5 mm, 20x20 cm) eluyéndose mediante una mezcla diclorometano-metanol (90-10 en volumen). Las fracciones que no contienen más que los productos buscados se extraen mediante una mezcla diclorometano-metanol (80-20 en volumen), se filtran sobre microfibras de vidrio luego se concentran en seco bajo presión reducida (0,5 kPa) a una temperatura cercana a 40ºC. Se obtienen así 31,5 mg de 4, 4'-O, O-di(ciclohexilacetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina bajo la forma de un sólido blanco.

El producto obtenido posee las características siguientes:

Espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): de 0,85 a 1,80 (mt, 22H en total: CH y CH_{2} ciclohexilo); 2,20 (mt, 4H: OCOCH_{2}); 2,76 y 3,13 (2 dd, respectivamente J = 14 y 10 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno : CH_{2} 5\alpha); de 3,50 a 3,65 (mt, 1H : CH 5\gamma); 3,60 (t ancho, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2\beta); 3,78 (mt, 1H : CH 5\beta); 3,84 (mt, 1H : CH 2\gamma); de 3,95 a 4,10 (mt, 2H : 1H de CH_{2}O 5\delta y 1H de CH_{2}O 2\delta); 4,25 (dd, J = 11 y 3 Hz, 1H : el otro H de CH_{2}O 5\delta); 4,30 (dd, J = 12 y 2,5 Hz, 1H : el otro H de CH_{2}O 2\delta); 4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH en 2\beta); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH en 5\beta); 4,96 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2\alpha); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 2\gamma); 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH en 5\gamma); 5,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH en 2\alpha); 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H : =CH en 6); 8,67 (s ancho, 1H : =CH en 3).

La 2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina puede prepararse a partir de D-glucosamina, en presencia de ácido acético, o también mediante la aplicación o adaptación de los métodos descritos en Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, New York, vol. 25, 1970, 311-349.

\newpage

Ejemplo 3

Ratones Swiss albinos que pesan entre 22 y 26 g se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este período, se mide la glucemia e, inmediatamente después, se administra una dosis de glucosa (2 g/kg) por vía oral. Treinta minutos más tarde, se mide la glucemia una vez más. Los ratones que responden con una hiperglucemia superior a 170 mg/dl se seleccionan y se utilizan para detectar la actividad hipoglucemiante de los productos según el invento.

Los ratones elegidos de este modo se reparten en grupos de al menos 10 animales. Grupos distintos reciben dosis desde 3 a 50 mg/kg de producto en un vehículo tal como el agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua una vez por día mediante intubación gástrica. El tratamiento dura 4 días. Al 4º día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y la glucemia se mide de 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglucémica por administración de glucosa se calcula con relación a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo.

En este ensayo, los productos según el invento presentan un porcentaje de inhibición de la glucemia superior o igual a 10%.

Un ensayo comparativo según el protocolo descrito anteriormente ha sido llevado a cabo con el producto del ejemplo 1 según el presente invento y el producto de referencia 2-(1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)-5-(2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina cuya actividad antidiabética ha sido descrita en la solicitud de patente WO 97/28813:

Los resultados obtenidos después de una administración de 3 mg/kg demuestran la actividad relativa del 149% del producto del ejemplo 1 con relación al producto de referencia.

Ejemplo 4

Ejemplo 4A

Se prepara, según la técnica habitual, de cápsulas dosificadas de 50 mg de producto activo que tienen la composición siguiente:

- Producto activo	50 mg
- Celulosa	18 mg
- Lactosa	55 mg
- Sílice coloidal	1 mg
- Carboximetilalmidón sódico	10 mg
- Talco	10 mg
- Estearato de magnesio	1 mg

Ejemplo 4B

Se preparan según la técnica habitual comprimidos dosificados de 50 mg de producto activo que tienen la siguiente composición:

- Producto activo	50 mg
- Lactosa	104 mg
- Celulosa	40 mg
- Polividona	10 mg
- Carboximetilalmidón sódico	22 mg
- Talco	10 mg
- Estearato de magnesio	2 mg
- Sílice coloidal	2 mg

- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3, 5-24, 5) q.s.p. 1 comprimido peliculado terminado a 245 mg

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Ejemplo 4C

Se prepara una disolución inyectable que contiene 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición:

- Producto activo	50 mg
- Ácido benzoico	80 mg
- Alcohol bencílico	0,06 ml
- Benzoato sódico	80 mg
- Etanol al 95%	0,4 ml
- Hidróxido sódico	24 mg
- Propilenglicol	1,6 ml
- Agua	q.s.p. 4 ml

Claims

1. Productos de fórmula general

10

en la que:

R_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH) _{3}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(II)}

y

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(III)}

o bien, R_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

-(CHOH) _{3}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(II)}

o

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}-O-COR\eqnum{(III)}

y R_{3} representa un átomo de hidrógeno

y

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

Cicloalk designa un radical cicloalquilo, que contiene 5 ó 6 átomos de carbono,

i es igual a 0 ó 1;

así como

sus formas estereoisómeras, y sus sales con un ácido mineral u orgánico.

2. Productos según la reivindicación 1, de fórmulas generales:

11

1100

en las que:

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

i es igual a 0 ó 1;

así como sus formas estereoisómeras, o las sales de tales productos con un ácido orgánico o mineral.

3. Productos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula general:

12

en las que

R representa un radical

-(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

i es igual a 0 ó 1;

así como las sales de tales productos con un ácido orgánico o mineral.

4. Productos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, de fórmula general:

13

en la que

R representa un radical

-(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa un radical alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

i es igual a 0 ó 1;

así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

5. Productos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para los que:

R representa un radical -(Alk)_{i}-(Cicloalk),

para el que:

Alk designa el radical metilo,

Cicloalk designa un radical ciclohexilo,

i es igual a 0 ó 1;

así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

6. Productos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, elegidos individualmente de entre:

4, 4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina

4, 4'-O, O-di(ciclohexilacetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina

así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

7. El producto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es el 4, 4'-O, O-diciclohexiloil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetrahidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihidroxibutil)] pirazina así como sus sales con un ácido mineral u orgánico.

8. Procedimiento de preparación de los productos según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se procede a partir de los productos de fórmula general:

14

en la que:

Ri_{1} representa las formas estereoisómeras de la cadena

-(CHOH) _{3}-CH_{2}OH\eqnum{(XI)}

y

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}OH\eqnum{(XII)}

o bien Ri_{2} representa las formas estereoisómeras de las cadenas

-(CHOH) _{3}-CH_{2}OH\eqnum{(XI)}

o

-CH_{2}-(CHOH) _{2}-CH_{2}OH\eqnum{(XII)}

y Ri_{3} representa un átomo de hidrógeno,

por acción del haluro de acilo correspondiente, de fórmula R-COX, en la que R se define como en las reivindicaciones 1 a 7 y X representa un átomo de halógeno.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque la reacción se efectúa en presencia de piridina, a temperaturas comprendidas entre 0 y 40ºC.

10. Medicamentos, caracterizados porque contienen en calidad de principio activo uno o varios productos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y uno o varios excipientes.

11. Utilización de productos según una cualquiera de las reivindicaciones del 1 a 7, para la preparación de un medicamento para la prevención y/o el tratamiento de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.