ES2201729T3 - Derivados de polihidroxialquilpirazina y su preparacion y medicamentos que los contienen. - Google Patents

Derivados de polihidroxialquilpirazina y su preparacion y medicamentos que los contienen.

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ES2201729T3
ES2201729T3 ES99929482T ES99929482T ES2201729T3 ES 2201729 T3 ES2201729 T3 ES 2201729T3 ES 99929482 T ES99929482 T ES 99929482T ES 99929482 T ES99929482 T ES 99929482T ES 2201729 T3 ES2201729 T3 ES 2201729T3
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triol
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Georges Bashiardes
Jean-Christophe Carry
Michel Evers
Bruno Filoche
Serge Mignani
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Aventis Pharma SA
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Abstract

Medicamentos, que contienen a modo de principio activo, al menos un compuesto de fórmula: en la que R3 representa una cadena a-CH2-(CHOH)2-CH3 o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.

Description

Derivados de polihidroxialquilpirazina y su preparación y medicamentos que los contienen.
La presente invención se refiere a los medicamentos que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula:
1
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico a los nuevos compuestos de fórmula (I), a sus estereoisómeros, a sus sales con un ácido mineral u orgánico y a su preparación.
En la fórmula (I)
R_{3} representa una cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{3}.
Los compuestos de fórmula (I) comprenden varios carbonos asimétricos, que presentan formas estereoisómeras. Estos diferentes estereoisómeros forman parte de la invención.
Los medicamentos según la invención preferidos son aquellos que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) elegido entre:
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2S,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R-triol
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S-triol
1-[6-(2S,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R-triol
y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los medicamentos particularmente preferentes son aquellos que contienen, como principio activo, al menos un compuesto de fórmula (I), elegido entre los siguientes:
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S-triol
y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos de fórmula (I) siguientes son conocidos (patente JP 78-90401):
2
No se ha descrito ninguna actividad farmacológica para ninguno de estos derivados.
Los otros compuestos de fórmula (I), sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico son nuevos y constituyen, igualmente, parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) preferidos son los compuestos siguientes:
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
y sus sales con un ácido mineral u orgánico.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por acción de formiatos de amonio sobre una o dos aldosas de fórmula:
(II)H_{3}C-(CHOH)_{3}-CHOH-CHO
o uno de sus estereoisómeros.
Esta reacción se efectúa, generalmente, en medio acuoso, a una temperatura comprendida entre 20ºC y 100ºC.
Las aldosas H_{3}C-(CHOH)_{3}-CHOH-CHO y sus estereoisómeros están comercializados o pueden ser preparados a partir:
a) de aldosas comercialmente disponibles:
por reacciones de epimerizado por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Adv. Carbohydr.Chem., 13, 63, (1958), principalmente en medio básico, con ayuda de una solución acuosa diluida de sosa (0,03 a 0,05 %), a una temperatura comprendidas entre 20 y 40ºC,
por reacciones de alargamiento de la cadena por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, Volumen IA, 133 (1972) y, principalmente, por formación de la cianhidrina de la aldosa de partida (por ejemplo por acción del cianuro de sodio en solución acuosa, a una temperatura comprendida 10 y 30ºC y en presencia de sosa, a un pH próximo a 9) y a continuación hidrólisis de la función nitrilo, formada de este modo, en el ácido correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis, volumen 1, página 436 y volumen III, página 85 (por ejemplo con ayuda de ácido clorhídrico o de ácido sulfúrico concentrado, en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción), y a continuación reducción de la función ácido carboxílico en aldehído correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) principalmente por medio de un borohidruro de un metal alcalino (el borohidruro de sodio por ejemplo), en solución acuosa a una temperatura comprendida entre 20ºC y la temperatura de ebullición del medio de la reacción,
por reacciones de acortado de las cadenas por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New-York, Volumen IB, 1980, página 929 o Chem. Ber., 83, 559 (1950) y, principalmente, por transformación de la función aldehído de la aldosa en hidroxilamina correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis, volumen II, página 314 (por ejemplo por medio de clorhidrato de hidroxilamina, en solución acuosa y en presencia de una base tal como el carbonato de sodio, a una temperatura comprendida entre 20 y 50ºC), y a continuación acción del 3,4-dinitroflúorbenceno en presencia de dióxido de carbono y de una base, tal como el bicarbonato de sodio, en solución acuosa, y de un alcohol alifático (alcohol isopropílico por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 50 y 80ºC.
Por reacciones de desoxigenación por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Carbohydr. Res., 36, 392, (1974) y 28D, 357, (1996) principalmente por transformación de una función alcohol de la aldosa en sulfonato correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Carbohydr. Res., 54, 105, (1977) y en Carbohydr. Chem., 6, 169, (1987) y 6, 537, (1987) por ejemplo por medio de cloruro de metanosulfonilo o de p-toluenosulfonilo y en presencia de una base, a continuación acción de borohidruro de sodio o de aluminohidruro de litio, en un disolvente respectivamente tal como el dimetilsulfóxido por una parte, o el benceno y el éter dietílico por otra parte, a una temperatura comprendida entre 20ºC y una temperatura de ebullición del medio de la reacción,
b) de alcoholes alílicos correspondientes por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Science, 220, 949 (1983) y, principalmente, por medio de hidroperóxido de butilo terciario en presencia de un complejo de titanio (IV) tal como el complejo de isopropilato de titanio (IV) y tartrato de dialquilo ópticamente puro (el tartrato de dietilo por ejemplo), seguido de la acción sucesiva de tiofenolato de sodio, de ácido para-cloroperbenzoico en anhídrido acético y de hidruro de diisopropilaluminio.
\newpage
Las mezclas de la reacción, obtenidas por los diversos procedimientos descritos anteriormente, se tratan según métodos clásicos físicos (evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización por ejemplo) o químicos (formación de sales por ejemplo).
Los compuestos de fórmula (IV) pueden transformarse, eventualmente, en sales de adición con un ácido mineral u orgánico, por acción de dicho ácido en el seno de un disolvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorado.
Estas sales forman igualmente parte de la invención.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pueden citarse las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos, tales como acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metanosulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metilen-bis- \beta-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato.
Los ejemplos siguientes ilustran la invención:
Ejemplo 1
Se calienta una solución de 10,0 g de L-fucosa y 19,2 g de formiato de amonio en 30 cm^{3} de agua a reflujo durante 6 horas y a continuación se deja refrigerar a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 50ºC. El residuo pastoso marrón se recoge en 50 cm^{3} de etanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lava con etanol (operación repetida una vez). El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 50ºC para dar una pasta que se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) a una presión de aproximadamente 1,5x10^{5} Pa eluyéndose con una mezcla de cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco (12/6/1 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 50ºC. La pasta de color pardo, obtenida, se recoge con 3 cm^{3} de etanol y a continuación se concentra de nuevo bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC para dar una pasta marrón. Tras liofilizado, se obtienen 1,23 g de 1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R, 3S-triol en forma de un sólido beige [espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, \delta en ppm): 1,10 y 1,12 (2 d, J = 6 Hz, 3H cada uno : CH_{3} 2d y CH_{3} 6d); 2,76 y 2,91 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); 3,49 (mt, 1h: CH 2\beta); 3,59 (mt, 1h: CH 6\gamma); 3,70 (mt, 1h: CH 6\beta); 3,86 (mt, 1h: CH 2\gamma); 4,31 (d ancho, J = 5 Hz, 1h: OH en 2\gamma); 4,42 (d, J = 7 Hz, 1h: OH en 2\beta); 4,55 (mt, 2h: OH en 6b y OH en 6\gamma); 4,61 (dd, J = 7 y 5Hz, 1h: CH 2\alpha); 5,49 (d ancho, J = 5 Hz, 1h: OH en 2\alpha); 8,40 (s, 1h: = CH en 5); 8,48 (s, 1h: = CH en 3). a_{D}20 = -37,6º+/-1,0 (c = 0,5/ metanol)].
Ejemplo 2
Se calienta a reflujo una solución de 2 g de \alpha-L-ramnosa y 7 g de formiato de amonio en 8 cm^{3} de agua durante 0,5 horas y a continuación se deja refrigerar a temperatura ambiente. Las mezcla se filtra y a continuación el filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 45ºC. El residuo se recoge tres veces con éter dietílico y se evapora. El sólido pastoso, obtenido de este modo, se extrae dos veces con 200 cm^{3} de acetona. Las soluciones se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 45ºC, los residuos se recogen con 100 cm^{3} de etanol, se filtran y las soluciones son reunidas. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 45ºC, y a continuación el residuo se recoge con diclorometano. El precipitado se filtra para dar un sólido de color pardo. Este se cromatografía sobre una columna de sílice (0,040-0,063 mm), eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo/etanol/ácido acético (6/1/1 en volúmenes).
A - Las fracciones que contienen el producto de rf. Próximo a 0,3 se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 40ºC. El aceite, obtenido de este modo, se cromatografía de nuevo sobre una columna de sílice (0,040-0,063 mm) eluyéndose con una mezcla de acetato de etilo/etanol/solución acuosa de amoníaco/agua (40/10/2/2 en volúmenes). Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 40ºC. El aceite, obtenido de este modo, se tritura en éter dietílico y a continuación se recoge con un poco de etanol y el precipitado que se forma se filtra. De este modo se obtienen 64 mg de 1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S-triol, en forma de una polvo blanco [espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3}) _{2}SO d6, \delta en ppm) : 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3h: CH_{3} 6\delta); 1,16 (d, J = 6,5 Hz, 3h: CH_{3} 2\delta); 2,66 y 3,04 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); de 3,30 a 3,40 (mt: 1H que corresponde al CH 2\beta); 3,48 (mt, 1h: CH 6\gamma); 3,58 (mt, 1h: CH 6\beta); 3,71 (mt, 1H: CH 2i); 4,44 (d, J = 8 Hz, 1h: OH en 2\beta); de 4,60 a 4,70 (mit, 3h: OH en 6\beta - OH en 6\gamma y OH en 2\gamma); 4,45 (d ancho, J = 6,5 Hz, 1h: CH 2a); 5,28 (d, J = 6,5 Hz, 1h: OH en 2\alpha); 8,34 (s, 1h: = CH en 5); 8,55 (s, 1h: = CH en 3).
Ejemplo 3
Se calienta a reflujo una solución de 3,28 g de D-fucosa y 6,31 g de formiato de amonio en 12 cm^{3} de agua durante 2 horas y a continuación se deja refrigerar a temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 55ºC. El residuo pastoso se recoge con 70 cm^{3} de etanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lava con etanol (operación repetida tres veces). El filtrado se concentra bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura próxima a 50ºC para dar un aceite de color pardo (1,8 g) que se purifica por cromatografía sobre una columna de sílice (0,020-0,045 mm) eluyéndose con una mezcla de cloroformo/metanol/solución acuosa de amoníaco (12/6/1 en volúmenes) recogiéndose fracciones de 50 cm^{3}. Las fracciones, que contienen el producto esperado, se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 50ºC. La pasta de color pardo, obtenida, se cromatografía una segunda vez en las mismas condiciones. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2,7 kPa) a una temperatura de 50ºC. El aceite obtenido se recoge con 8 cm^{3} de agua destilada, la solución se filtra. Tras liofilizado, se obtienen 0,25 g de 1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-tiol en forma de un sólido beige [espectro de R.M.N. ^{1}H (400 MHz, (CD_{3})_{2}SO d6, a una temperatura de 353 K, \delta en ppm) : 1,14 (d, J = 7 Hz, 3h: CH_{3} 6\delta); 1,16 (d, J = 7 Hz, 3h: CH_{3} 2\delta); 2,82 y 2,97 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH_{2} 6\alpha); 3,56 (mt, 1h: CH 2\beta); 3,63 (mt, 1h: CH 6\gamma); 3,76 (mt, 1h: CH 6\beta); 3,88 (mt, 1H: CH 2\gamma); de 3,90 a 4,30 (mf, 4h: OH); 4,67 (d, J = 7 Hz, 1H: CH 2\alpha); 5,18 (mf, 1h: OH); 8,41 (s, 1h: = CH en 5); 8,52 (s, 1h: = CH en 3)].
Los compuestos de fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Estos son hipoglicemiantes.
La actividad hipoglicemiante de los compuestos de fórmula (I) ha sido determinada sobre la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa por vía oral en el caso del ratón normoglicémico, según el protocolo siguiente:
Ratones Swiss albinos, que pesan entre 22 y 26 g se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este período, se mide la glicemia y, inmediatamente después, es administrada una dosis glucosa (2 g/kg) por vía oral. Treinta minutos mas tarde se mide la glicemia una vez más. Los ratones que responden con una hiperglicemia mayor que 170 mg/dl son seleccionados y utilizados para detectar la actividad hipoglicemiante de los compuestos según la invención.
Los ratones, seleccionados de este modo, se distribuyen en grupos de al menos 10 animales. Grupos distintos reciben una solución de 3 a 50 mg/kg del producto a ensayar en un vehículo tal como el agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua una vez por día por entubado gástrico. El tratamiento dura 4 días. El 4º día, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y se mide la glicemia entre 20 y 40 minutos mas tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglicémica a la administración de glucosa se calcula con relación a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo.
En este ensayo, los compuestos según la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glicemia mayor o igual que el 10 %.
Los compuestos de fórmula general (I), según la invención, presentan una baja toxicidad. Su DL50 es mayor que 2.000 mg/kg por vía oral en caso del ratón.
En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y el tratamiento de la diabetes y principalmente de la diabetes de tipo II (diabetes NID) de la diabetes de la obesidad, de la diabetes de la cincuentena, de la diabetes metapletórica, de la diabetes del sujeto de edad avanzada y de la diabetes ligera. Estos pueden ser utilizados como complemento de la terapia con insulina en la diabetes insulinodependiente en la que permiten disminuir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes inestable, la diabetes resistente a la insulina, como complemento de las sulfamidas hipoglicemiantes cuando éstas no determinen una disminución suficiente de la glicemia. Estos productos pueden utilizarse igualmente en las complicaciones de la diabetes tales como las hiperglicemias, los trastornos del metabolismo lipídico, las dislipemias, la obesidad. También son útiles en la prevención y en el tratamiento de las lesiones de ateroesclerosis y sus complicaciones (coronopatías, infarto de miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, arteritis de los miembros inferiores con claudicación y evolución hacia las úlceras y la gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen vascular), la retinopatía diabética y de todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar microaneurismos, shunt arteriovenoso, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasculosa, cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del vítreo, desprendimiento de la retina), la catarata diabética, la neuropatía diabética en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones tales como parestesis, hiperestesis y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotropías diabéticas), las manifestaciones del pié diabético (úlceras de las extremidades inferiores y del pié), la nefropatía diabética en sus dos formas difusa y nodular, la ateromatosis (elevación de las HDL lipoproteínas que favorecen la eliminación del colesterol a partir de las placas de ateroma, disminución de las HDL lipoproteínas, disminuciñón de la relaciñon LDL/HDL, inhibición de la oxidación de los LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria), de las hiperlipemias y de las dislipemias (hipercolesterolemias, hipertigliceridemias, normalización delgado de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B), de la catarata, de la hipertensión arterial y sus consecuencias.
Los medicamentos según la invención están constituidos por un compuesto de fórmula (I) o por una combinación de estos productos, en estado puro o en forma de una composición en la que esté asociado con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos según la invención pueden emplearse por vía oral, parenteral, rectal o tópica.
Como composiciones sólidas para administración oral, pueden utilizarse comprimidos, píldoras, polvos (cápsulas de gelatina, sellos) o granulados. En estas composiciones, el principio activo según la invención está mezclado con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden comprender igualmente substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubrificantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un revestimiento (grageas) o un barniz.
Como composiciones líquidas para administración oral, se pueden utilizar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables, que contengan diluyentes inertes tales como el agua, el etanol, el glicerol, los aceites vegetales o el aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender substancias diferentes de los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizantes.
Las composiciones estériles para administración parenteral, pueden ser, preferentemente, soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como disolvente o vehículo se puede emplear el agua, el propilenglicol, un polietilenglicol, aceites vegetales, en particular el aceite de oliva, ésteres orgánicos inyectables, por ejemplo el oleato de etilo u otros disolventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden contener, igualmente, adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsionantes, dispersantes y estabilizantes. La esterilización puede hacerse de varias formas, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizantes, por irradiación o por calentamiento. Igualmente pueden prepararse en forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en el momento del empleo en agua estéril o en cualquier otro medio estéril inyectable.
Las composiciones para administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, además del producto activo, excipientes tales como la manteca de cacao, glicéridos semi-sintéticos y polietilenglicoles.
Las composiciones para administración tópica pueden ser, por ejemplo, cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles.
Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; en general están comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día, por vía oral para un adulto con dosis unitarias que van desde 50 mg hasta 200 mg de substancia activa.
De una forma general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los demás factores propios del sujeto a ser tratado.
Los ejemplos siguientes ilustran composiciones según la invención:
Ejemplo A
Se preparan, según la técnica habitual, grageas que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:
- Producto activo 
\dotl
50 mg
- Celulosa 
\dotl
18 mg
- Lactosa 
\dotl
55 mg
- Sílice coloidal 
\dotl
1 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
10 mg
- Talco 
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
1 mg Ejemplo B
Se preparan, según la técnica habitual, comprimidos que contienen 50 mg del producto activo, que tienen la siguiente composición:
- Producto activo 
\dotl
50 mg
- Lactosa 
\dotl
104 mg
- Celulosa 
\dotl
40 mg
- Polividona 
\dotl
10 mg
- Carboximetilalmidón sódico 
\dotl
22 mg
- Talco 
\dotl
10 mg
- Estearato de magnesio 
\dotl
2 mg
- Sílice coloidal 
\dotl
2 mg
- Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido
de titanio (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimido
peliculado terminado con 
\dotl
245 mg Ejemplo C
Se prepara una solución inyectable, que contiene 50 mg de producto activo, que tiene la siguiente composición:
- Producto activo 
\dotl
10 mg
- Ácido benzoico 
\dotl
80 mg
- Alcohol bencílico 
\dotl
0,06 ml
- Benzoato de sodio 
\dotl
80 mg
- Etanol al 95% 
\dotl
0,4 ml
- Hidróxido de sodio 
\dotl
24 mg
- Propileno glicol 
\dotl
1,6 ml
- Agua 
\dotl
q.s.p. 4 ml
La invención se refiere, igualmente, a la utilización de estos compuestos de fórmula general (I), sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral o orgánico, para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.

Claims (7)

1. Medicamentos, que contienen a modo de principio activo, al menos un compuesto de fórmula:
1
en la que
R_{3} representa una cadena a-CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{3} o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
2. Medicamentos según la reivindicación 1, que contienen, a modo de principio activo al menos un compuesto elegido entre los siguientes:
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2S,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3R-triol
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3S-triol
1-[6-(2S,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2R,3R-triol
o uno de sus estereoisómeros y una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
3. Medicamentos según la reivindicación 1, que contienen, a modo de principio activo, al menos un compuesto elegido entre los siguientes:
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
1-[6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butano-1S,2S,3S-triol,
o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
4. Compuestos de fórmula:
1
o
en la que
R_{3} representa una cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{3} con excepción de los productos siguientes:
2
o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.
5.- Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4, elegidos entre:
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1S,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1S,2R,3S-triol
1-[6-(2S,3R-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1S,2R,3R-triol
1-[6-(2R,3 S-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1R,2S,3S-triol
1-[6-(2R,3R-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1R,2S,3R-triol
1-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil)-pyrazin-2-il]-butano-1R,2R,3S-triol,
o una sal de estos compuestos con un ácido mineral u orgánico.
6. Procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque se hace reaccionar formiato de amonio sobre una o dos aldosas de fórmula:
(II)H_{3}C-(CHOH)_{3}-CHOH-CHO
se aísla el producto y se le transforma, eventualmente, en sal con un ácido mineral u orgánico.
7. Utilización de los compuestos de fórmula:
1
en la que
R_{3} representa una cadena -CH_{2}-(CHOH)_{2}-CH_{3} estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y de las complicaciones de la diabetes.
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