CN1309649A - 含有多羟基烷基吡嗪衍生物的药物,新的多羟基烷基吡嗪衍生物以及它们的制备 - Google Patents

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Abstract

含有至少一种下式化合物或其一种立体异构体或其一种盐作为活性组分的药物,新的式(Ⅰ)化合物,它们的立体异构体、盐及其制备方法。在式(Ⅰ)中,R1代表－(CHOH)3－CH3链,R2代表－CH2－(CHOH)2－CH3链,且R3代表氢原子,或者R2代表氢原子,且R3代表－CH2－(CHOH)2－CH3链。

Description

含有多羟基烷基吡嗪衍生物的药物，新的 多羟基烷基吡嗪衍生物以及它们的制备
本发明涉及含有至少一种具有下式化合物：或其一种立体异构体或其一种与无机酸或有机酸的盐作为活性组分的药物，新的式(Ⅰ)化合物，它们的立体异构体，它们与无机酸或有机酸的盐及其制备。
在式(Ⅰ)中：
R1代表-(CHOH)3-CH3链，R2代表-CH2-(CHOH)2-CH3链，且R3代表氢原子，或者R2代表氢原子，且R3代表-CH2-(CHOH)2-CH3链。
式(Ⅰ)化合物包含多个不对称碳原子，因此具有立体异构体形式。这些不同的立体异构体构成了本发明的一部分。
本发明优选的药物是含有至少一种选自如下式(Ⅰ)化合物作为活性组分的药物：
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[5-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
1-[5-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
1-[6-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R-三醇
以及它们与无机酸或有机酸的盐。
特别优选的药物是含有至少一种选自如下式(Ⅰ)化合物作为活性组分的药物：
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
以及它们与无机酸或有机酸的盐。
下述式(Ⅰ)化合物是已知的(JP78-90401专利)：
Figure A9980856900091
没有描述过所有这些衍生物的任何药理活性。
其他的式(Ⅰ)化合物，它们的立体异构体及其与无机酸或有机酸的盐都是新的，也构成本发明的一部分。
优选的式(Ⅰ)化合物是下述化合物：
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
以及它们与无机酸或有机酸的盐。
通过甲酸铵与一种或两种下式的醛糖或其一种立体异构体反应可以制备式(Ⅰ)化合物：
                R1-CHOH-CHO    (Ⅱ)
式中R1具有与式(Ⅰ)中同样的意义。
这种反应一般在含水介质中在温度20-100℃条件下进行。
醛糖R1-CHOH-CHO及其立体异构体是市售的，或可用下述化合物制备：
a)市售醛糖：
-应用或套用在《Adv.Carbohydr.Chem.》,13,63(1958)中描述的方法，通过差向异构化反应，特别是在碱性介质中，在温度20-40℃条件下，用稀氢氧化钠水溶液(0.03-0.05％)，
-应用或套用在《碳水化合物》(The Carbohydrates)，编辑者：W.Pigman和D.Horton,Academic Press，纽约，卷ⅠA,133(1972)中描述的方法，通过链伸长反应，特别是，由原料醛糖生成氰醇(例如在温度10-30℃，在氢氧化钠存在和在pH约9的条件下，通过氰化钠水溶液作用)，然后，应用或套用在《有机合成》(Organic Synthesis)，第1卷，第436页和第3卷第85页中描述的方法，将如此生成的腈官能团水解成相应的酸(例如，使用盐酸或浓硫酸，在水溶液中，在温度20℃至反应介质沸点之间的温度下)，然后，应用或套用在《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)71,122(1949)中描述的方法，将羧酸官能团还原成相应的醛，特别是，使用碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠)，在水溶液中，在20℃至反应介质沸点之间的温度下，
-应用或套用在《碳水化合物》编辑者：W.Pigman和D.Horton,Academic Press，纽约，卷ⅠB,1980，第929页，或Chem.Ber.,83,559(1950)中描述的方法，通过链缩短反应，特别是应用或套用在《有机合成》第Ⅱ卷，第314页中描述的方法，将醛糖的醛官能团转化成相应的羟胺(例如，使用盐酸羟胺，在水溶液中，在如碳酸钠之类的碱存在下，在温度20-50℃条件下)，然后，在二氧化碳和如碳酸氢钠水溶液之类的碱和脂族醇(例如异丙醇)存在下，在温度50-80℃条件下与3,4-二硝基氟代苯作用，
-应用与套用在《Carbohydr.Res.》,36,392,(1974)和28D,357,(1996)中描述的方法，通过脱氧反应，特别是，应用或套用在《Carbohydr.Res.》,54,105,(1977)和在《J.Carbohydr.Chem.》,6,169(1987)和6,537(1987)中描述的方法，将醛糖的醇官能团转化成相应的磺酸酯，例如使用甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，在碱存在下进行，然后在溶剂中进行硼氢化钠或氢化锂铝的作用，其溶剂分别是如二甲基亚砜，或苯与乙醚，在20℃至反应介质沸点之间的温度下进行，
b)相应的烯丙醇，应用或套用在《科学》,220.949(1983)中描述的方法，特别是在钛(Ⅳ)配合物存在下使用叔丁基过氧化氢，如光学纯的异丙醇钛(Ⅳ)和酒石酸二烷酯(例如酒石酸二乙酯)配合物，接着用苯硫酚钠、乙酸酐中的对-氯过苯甲酸和二异丙基氢化铝相继反应。
采用前面所述方法得到的反应混合物再采用通常的物理方法(例如蒸发、提取、蒸馏、层析、结晶)或化学方法(例如生成盐)进行处理。
在如醇、酮、醚或含氯溶剂之类的有机溶剂中，通过无机酸或有机酸的作用，可以将式(Ⅰ)化合物任选性地转化成与这种酸的加合盐。
这些盐也构成本发明的一部分。
作为药学上可接受盐的实例，可以列举与无机酸或有机酸的加合盐，如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-双-β-萘酚酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
下述的实施例说明本发明。
实施例1
将10.0克L-岩藻糖和19.2克甲酸铵在30毫升水中的溶液加热回流16小时，然后让其冷却到室温。将该混合物在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。栗色糊状残留物用50毫升乙醇回收，磨碎，过滤，不溶的部分用乙醇洗涤(重复操作一次)。滤液在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩，得到棕色糊状物，该糊状物用压力约1.5×105帕的硅胶(0.020-0.045毫米)柱，用氯仿/甲醇/氨水混合物(以体积计，12/6/1)洗脱进行层析纯化。含有所期望产物的馏份合并后，再在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。所得到的棕色糊状物用3毫升乙醇回收，然后在温度50℃、减压(2.7千帕)下再浓缩，得到栗色糊状物。在冻干处理之后，得到1.23克1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇，呈米色固体状〔1H N.M.R.谱(400MHz,(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.10和1.12(2d,J=6Hz，每个3H:CH3 2d和CH3 6d)；2.76和2.91(2dd，分别J=14和9Hz和J=14和3Hz，每个1H:CH2 6α)；3.49(mt,1H:CH 2β)；3.59(mt,1H:CH 6γ)；3.70(mt,1H:CH 6β)；3.86(mt,1H:CH2γ)；4.31(宽d,J=5Hz,1H:2γ位OH)；4.42(d,J=7Hz,1H:2β位OH)；4.55(mt,2H:6b位OH和6γ位OH)；4.61(dd,J=7和5Hz,1H:2α位CH)；5.49(宽d,J=5Hz,1H:2α位OH)；8.40(s,1H:5位=CH)；8.48(s,1H:3位=CH)。a20 D=-37.6°±-1.0(c=0.5/甲醇)〕。
实施例2
将2克α-L-鼠李糖和7克甲酸铵在8毫升水中的溶液加热回流0.5小时，然后让其冷却到室温。混合物过滤后，滤液在温度45℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。通过三次处理，用乙醚回收残留物，并蒸发。这样得到的糊状固体每次用200毫升丙酮提取2次。这些溶液在温度45℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩，残留物用100毫升乙醇溶解，过滤，将这些溶液合并。滤液在温度45℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩，然后残留物用二氯甲烷回收。沉淀经过滤得到棕色固体。该固体用硅胶(0.040-0.063毫米)柱、用乙酸乙酯/甲醇/乙酸混合物(以体积计，6/1/1)洗脱进行层析分离。
A-将含有Rf.约0.3产物的馏份合并，在温度40℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。这样得到的油再用硅胶(0.040-0.063毫米)柱，用乙酸乙酯/乙醇/氨水溶液/水混合物(以体积计，40/10/2/2)洗脱进行层析分离。将含有期望产物的馏份合并，然后在温度40℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。这样得到的油在乙醚中研磨，之后用一点乙醇溶解，过滤所生成的沉淀。这样分离出64毫克1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇，呈白色粉末状〔1H N.M.R.谱(400MHz,(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.13(d,J=6.5Hz,3H:CH3 6δ)；1.16(d,J=6.5Hz,3H:CH3 2δ)；2.66和3.04(2dd，分别J=14和9Hz和J=14和4Hz，每个1H:CH2 6α)；3.30-3.40(mt：相应于CH 2β的1H)；3.48(mt,1H:CH 6γ)；3.58(mt,1H:CH 6β)；3.71(mt,1H:CH 2γ)；4.44(d,J=8Hz,1H:2β位OH)；4.60-4.70(mt,3H:6β位OH-6γ位OH和2γ位OH)；4.45(宽d,J=6.5Hz,1H:2α位CH)；5.28(d,J=6.5Hz,1H:2α位OH)；8.34(s,1H:5位=CH)；8.55(s,1H:3位=CH)。
B-将含有Rf.约0.35产物的馏份合并，在温度40℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。这样得到的油再用硅胶(0.040-0.063毫米)柱、用乙酸乙酯/乙醇/氨水溶液/水混合物(以体积计，40/10/2/2)洗脱进行层析分离。将含有期望产物的馏份合并，然后在温度40℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。这样得到的油在乙醚中研磨，之后用一点乙醇溶解，过滤所生成的沉淀。这样分离出48毫克1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇，呈白色粉末状〔1H N.M.R.谱(400MHz,(CD3)2SO d6，以ppm表示δ)：1.12(d,J=6Hz,3H:CH3 5d)；1.15(d,J=6Hz,3H:CH3 2d)；2.69和3.05(2dd，分别J=14和9Hz和J=14和4Hz，每个1H:CH2 5a)；3.30-3.45(mt:1H:CH 2b)；3.49(mt,1H:CH 5g)；3.61(mt,1H:CH5b)；3.70(mt,1H:CH 2g)；4.47(d,J=8Hz,1H:2b位OH)；4.55-4.80(mt,3H:2g位OH-5b位OH和5g位OH)；4.45(宽d,J=5.5Hz,1H:2a位CH)；5.27(d,J=5.5Hz,1H:2a位OH)；8.42(s,1H:6位=CH)；8.65(s,1H:3位=CH)。
实施例3
将3.28克D-岩藻糖和6.31克甲酸铵在12毫升水中的溶液加热回流2小时，然后冷却到室温。将该混合物在温度55℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。糊状残留物用70毫升乙醇回收，磨碎，过滤，不溶的部分用乙醇洗涤(重复操作三次)。滤液在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩，得到棕色油(1.8克)，该油用硅胶(0.020-0.045毫米)柱、用氯仿/甲醇/氨水混合物(以体积计，12/6/1)洗脱进行层析纯化，收集每份50毫升的馏份。含有所期望产物的馏份合并后，在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。所得到的棕色糊状物在相同的条件下进行第二次层析纯化。含有所期望产物的馏份合并后，在温度50℃、减压(2.7千帕)下进行浓缩。得到的油用8毫升蒸馏水回收，过滤出溶液。在冻干处理之后，得到0.25克1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇，呈米色固体状〔1H N.M.R.(400MHz,(CD3)2SO d6，在温度353K下，以ppm表示δ)：1.14(d,J=7Hz,3H:CH3 6δ)；1.16(d,J=7Hz,3H:CH3 2δ)；2.82和2.97(2dd，分别J=14和9Hz和J=14和4Hz，每个1H:CH2 6α)；3.56(mt,1H:CH 2β)；3.63(mt,1H:CH 6γ)；3.76(mt,1H:CH 6β)；3.88(mt,1H:CH 2γ)；3.90-4.30(mf,4H:OH)；4.67(d,J=7Hz,1H:CH2α)；5.18(mf,1H:OH)；8.41(s,1H:5位=CH)；8.52(s,1H:3位=CH)〕。
式(Ⅰ)化合物具有有意义的药学性质。这就是降血糖性质。
根据下述方案，测量了式(Ⅰ)化合物对给正常血糖的小鼠口服葡萄糖所引发的高血糖反应的降血糖活性：
让体重22-26克白化Swiss小鼠空腹2小时。在该期间结束时测量血糖，此后立刻口服一个剂量的葡萄糖(2克/千克)。三十分钟后，再测量一次血糖。选用有高血糖(高于170毫克/分升)反应的鼠，用来检测本发明化合物的降血糖活性。
这样选择的小鼠按至少十只一组进行分组。不同组的鼠接受剂量为3-50毫克/千克待试验产品在载体中的溶液，载体如水或甲基纤维素/吐温和水的混合物，采用胃插管法，每天用药一次。处理时间为4天。在第4天，在最后一次处理之后，动物再接受一个剂量的葡萄糖(2克/千克)，在20-40分钟后测量血糖。与用载体处理组所测量的反应相比，可计算出对服用葡萄糖所引起高血糖反应的抑制百分数。
在这个试验中，本发明化合物的血糖抑制百分数高于或等于10％。
本发明通式(Ⅰ)化合物毒性低，小鼠口服的DL50高于2000毫克/千克。
在人的治疗中，这些产品对预防和治疗糖尿病是有效的，特别是Ⅱ型糖尿病(NID糖尿病)、肥胖性糖尿病、五十岁糖尿病、转多血(metaplethorique)糖尿病、老年性糖尿病和轻型糖尿病。它们可以在胰岛素依赖型糖尿病、不稳定糖尿病、耐胰岛素糖尿病中用于补充胰岛素疗法，这些产品在胰岛素依赖性糖尿病中能够使胰岛素的剂量逐渐地降低，在降血糖的磺酰胺不能足够地降低血糖时它们可用于补充。这些产品还可以用于糖尿病并发症，如高血脂、脂类代谢障碍、血脂异常、肥胖病。它们在治疗和预防以下疾病中也是有效的：动脉粥样硬化病变及其并发症(冠心病、心肌梗塞、心肌病，这三种并发症向左心室机能不全的发展，各种动脉病、有跛行的下肢动脉炎及向溃疡和坏疽发展，脑血管机能不全及其并发症、血管源的性机能不全)、糖尿病性视网膜病及其任何症状(毛细管渗透性增加、毛细管扩张和血栓形成、微动脉瘤、动静脉分流、静脉扩张、点状(ponctiforme)出血和黄斑出血、渗出物、黄斑水肿、增生性视网膜病症状：新脉管、增生性视网膜疤痕、玻璃状出血、视网膜脱落)、不同形式的糖尿病性白内障、糖尿病性神经病(多发性外周神经病及其症状，如感觉异常、感觉过敏和疼痛、单发性神经病、脊神经根病、自主性神经病、糖尿病性肌萎缩)、糖尿病脚的症状(下肢和脚溃疡)、弥散与结节两种形式的糖尿病性肾病、动脉粥样硬化(有利于从粥样斑除去胆固醇的HDL脂蛋白升高、LDL脂蛋白降低、LDL/HDL比降低、抑制LDL氧化作用、血小板粘合性降低)、血脂过多和血脂异常(血胆固醇过多症、血甘油三酯过多症、脂肪酸含量正常化、尿酸血症正常化、脱辅基蛋白A和B正常化)、白内障、动脉高血压及其后果。
本发明的药物由本发明的化合物或这些产品的组合构成，为纯的或组合物形式，在该组合物中，可与任何其他惰性或生理活性的在药学上相容的产品组合。本发明的药物可以口服、肠胃道外、直肠或局部用药方式用药。
作为口服的固体组合物，可以使用片剂、丸剂、粉剂(明胶胶囊、扁囊剂)或颗粒剂。这些组合物中，本发明活性组分在氩气流下与一种或多种惰性稀释剂混合，稀释剂如淀粉、纤维素、蔗糖、乳糖或二氧化硅。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的物质，例如一种或多种润滑剂，如硬脂酸镁或滑石，染料，包衣剂(糖衣丸)或漆。
作为口服的液体组合物，可以使用药学上可接受的溶液、悬液、乳液、糖浆或酏剂，它们含有如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油之类的惰性稀释剂。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的其他物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
肠胃道外用的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液，悬液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油特别是橄榄油、可注射的有机酯如油酸乙酯，或其他适用有机溶剂。这些组合物还可以含有添加剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂和稳定剂。可以多种方式进行灭菌，例如采用灭菌过滤同时加入灭菌剂组合物，采用辐照或采用加热灭菌。它们还可以制成无菌固体组合物，这些组合物在使用时溶于无菌水中或任何其他的可注射无菌介质中。
直肠用组合物是栓剂或直肠胶囊，它们含有活性产品、赋形剂，例如可可油、半合成的甘油酯或聚乙二醇。
局部用组合物例如可以是膏、洗剂、洗眼剂、漱口剂、滴鼻剂或气雾剂。
剂量取决于所要达到的效果、治疗时间与用药方式；这些剂量一般地是成人口服每天150-600毫克，单位剂量是50-200毫克活性物质。
一般地，医生应根据治疗对象的年令、体重和与其他固有因素决定合适的剂量。
下述实施例说明本发明的组合物：
实施例A
根据通常的技术制备胶囊，其剂量是50毫克活性产品，该产品具有下述组成：
活性产品    50毫克
纤维素      18毫克
乳糖            55毫克
胶体二氧化硅    1毫克
羧甲基淀粉钠    10毫克
滑石            10毫克
硬脂酸镁        1毫克
实施例B
根据通常的技术制备片剂，其剂量是50毫克活性产品，该产品具有下述组成：
活性产品          50毫克
乳糖              104毫克
纤维素            40毫克
聚乙烯吡咯烷酮    10毫克
羧甲基淀粉钠      22毫克
滑石              10毫克
硬脂酸镁          2毫克
胶体二氧化硅      2毫克
羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)适量至1个最终包膜片剂为245毫克。
实施例C
制备含有50毫克活性产品的注射液，其组成如下：
活性产品    50毫克
苯甲酸      80毫克
苯甲醇      0.06毫升
苯甲酸钠    80毫克
95％乙醇    0.4毫升
氢氧化钠    24毫克
丙二醇      1.6毫升
水          适量至4毫升
本发明还涉及通式(Ⅰ)化合物、它们的立体异构体及其与无机酸或有机酸的盐在制备治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症的药物组合物中的应用。

Claims (7)

1、含有至少一种下式化合物：
Figure A9980856900021
或其一种立体异构体或其一种与药学上可接受的无机酸或有机酸的盐作为活性组分的药物，
在式(Ⅰ)中：
R1代表-(CHOH)3-CH3链，R2代表-CH2-(CHOH)2-CH3链，且R3代表氢原子，或者R2代表氢原子，且R3代表-CH2-(CHOH)2-CH3链。
2、根据权利要求1所述的药物，它含有至少一种选自如下的化合物作为活性组分：
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[5-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
1-[5-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
1-[6-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3R-三醇
或其一种立体异构体和其一种与在药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
3、根据权利要求1所述的药物，它含有至少一种选自如下的化合物作为活性组分：
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3S-三醇
或它们与药学上可接受的无机酸或有机酸的盐。
4、下式的化合物或其一种立体异构体或其一种与无机酸或有机酸的盐：
Figure A9980856900041
在式(Ⅰ)中：
R1代表-(CHOH)3-CH3链，R2代表-CH2-(CHOH)2-CH3链，且R3代表氢原子，或者R2代表氢原子，且R3代表-CH2-(CHOH)2-CH3链，下述产品除外：
Figure A9980856900042
5、根据权利要求4所述的式(Ⅰ)化合物，它们选自：
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[5-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[5-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[5-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[5-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3S-三醇
1-[6-(2S,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1S,2R,3R-三醇
1-[6-(2R,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3S-三醇
1-[6-(2R,3R-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2S,3R-三醇
1-[6-(2S,3S-二羟基-丁基)-吡嗪-2-基]-丁烷-1R,2R,3S-三醇
或这些化合物与无机酸或有机酸的盐。
6、根据权利要求4所述的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于让甲酸铵与一种或两种下式的糖醛进行反应：
                   R1-CHOH-CHO    (Ⅱ)
式中R1具有与权利要求4中相同的意义，分离产物，任选性地将其转化成与无机酸或有机酸的盐。
7、下式化合物或其一种立体异构体或其一种与无机酸或有机酸的盐在制备治疗或预防糖尿病或糖尿病并发症的药物组合物中的应用：
Figure A9980856900051
在式(Ⅰ)中：
R1代表-(CHOH)3-CH3链，R2代表-CH2-(CHOH)2-CH3链，且R3代表氢原子，或者R2代表氢原子，且R3代表-CH2-(CHOH)2-CH3链。
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