CN101037416A

CN101037416A - 2,5,6－三取代吡嗪衍生物

Info

Publication number: CN101037416A
Application number: CN 200710055565
Authority: CN
Inventors: 朴日阳; 刘景昌; 张峻辉; 王焕群; 王魏魏; 齐咏
Original assignee: JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE
Current assignee: JILIN PROVINCIAL INSTITUTE OF MEDICINE
Priority date: 2007-04-25
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2007-09-19
Anticipated expiration: 2027-04-25
Also published as: CN100537547C

Abstract

一种2，5，6－三取代吡嗪衍生物，属于化合物领域。本发明的目的是设计合成一种2，5，6－三取代吡嗪衍生物及其作为药物在血栓性及高血脂性疾病方面的应用。本发明是由下述通式(I)表示：其中，R为H，碱金属，C_1－5的脂肪烷基及其衍生物；R₁、R₂为C_1－5的脂肪烷基。本发明所述的2，5，6－三取代吡嗪衍生物具有较强的抗血栓活性和广泛的应用前景。可用于治疗血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂等疾病。

Description

2，5，6-三取代吡嗪衍生物

技术领域：

本发明属于化合物领域。

背景技术：

血栓性疾病是一种常见病，常表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。每年每一千人中有一到三人发生不同形式的血栓性疾病。调查发现，血栓性疾病是造成老年人死亡的首要原因，严重威胁着人类健康。

抗血栓药物用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，且以预防为主。临床主要用于急性心肌梗塞和中风栓塞的治疗及预防，可降低再梗塞率及死亡率；可用于防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成、外周闭塞性血管疾病、间歇性跛行、不稳定型心绞痛等的治疗。

血栓性疾病发病率的居高不下，人口老龄化的日益加剧，血栓性疾病患者的不断增长，都将促进抗血栓药物市场的快速扩容。一项新的研究报告显示，全世界血栓形成疾病治疗药(包括抗凝、抗血小板和溶栓)市场到2005年将达到109亿美元。但与抗血栓药物600亿美元的理论市场容量还有较大差距。与国外市场迅速扩容的情形相同的是，国内抗血栓药市场也出现了较快的增长。2002年该类药物的销售总额接近10亿元，而且将会以每年接近20％的速度继续增长。由于血栓类疾病的发病率会随着生活水平的提高而上升，因此这种增长势头将会保持相当长的一段时间。

2，3，5，6-四甲基吡嗪(川芎嗪)是中药川芎的有效成分，具有抗血小板聚集作用，且对已聚集的血小板有解聚作用，尚能扩张小动脉、改善微循环和脑血流，产生抗血栓形成和溶血栓的作用。适用于治疗闭塞性血管疾病、脑血栓形成、脉管炎、冠心病、心绞痛等疾病，国内已广泛应用于上述疾病的治疗。另据文献报道，5，6-双(对甲氧苯基)吡嗪衍生物的抗血栓活性比川芎嗪、阿司匹林强。由此可知，吡嗪衍生物是一类具有较强抗血栓活性的化合物，很有开发的前景。

发明内容：

本发明的目的是设计合成一种2，5，6-三取代吡嗪衍生物及其作为药物在血栓性及高血脂性疾病方面的应用。

本发明是由下述通式(I)表示：

其中，R为H，碱金属，C_1-5的脂肪烷基及其衍生物；R₁、R₂为C_1-5的脂肪烷基。

本发明中R为H、Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺；

R为烷基时，R为C_1-3的脂肪烷基；

R为烷基衍生物时，R为-CH₂-CH₂-O-R₃，其中R₃为六元含氮芳杂酰基、甲氧基取代的苯基。

本发明中R₁、R₂为C_1-2的脂肪烷基。

本发明化合物的药物在血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂疾病上的应用。

本发明所列化合物具有很强的抗血小板聚集活性和降血脂活性，可用于治疗血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂等疾病。这些化合物用于治疗以上疾病时一般为口服和注射方式用药。用于口服时制成的制剂可能是片剂、粉剂、颗粒剂、硬胶襄、软胶襄、口服液等。用于注射液时制成的制剂可能是水针、粉针、输液等。制剂所用的辅料有乳糖、淀粉、结晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁等。制剂用常规方法制备。本发明是一类具有较强抗血栓活性的化合物，根据药物作用原理，本发明设计合成了一系列2，5，6-三取代吡嗪衍生物，研究结果表明，本发明所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物具有较强的抗血栓活性和广泛的应用前景。

含化合物的药物治疗剂量随病种、年龄、体重、而变化，但一般为每天1-100mg，口服或注射一日1次～3次。

具体实施方式：

本发明是由下述通式(I)表示：

本发明中R为H、Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺；

R为烷基时，R为C_1-5的脂肪烷基；

本发明中R₁、R₂为C_1-5的脂肪烷基。

本发明2，5，6-三取代吡嗪衍生物的制备可按下列反应式所示的方法制备。

化合物(III)可用氧化反应制备，氧化剂可用二氧化硒、亚硒酸、单过硫酸氢钾等。反应溶剂可用乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等。化合物(IV)是化合物(III)与甘氨酰胺盐酸盐在碱催化下环合而得，反应溶剂可用甲本醇、乙醇、乙二醇、乙二醇单甲醚、聚乙二醇等。反应温度为50-200℃。化合物IV与脂肪酮在碱性条件下反应得化合物(V)。化合物(V)在酸催化下酯化得化合物(I)，酸催化剂可用浓硫酸、85％磷酸、对甲基苯磺酸等。当R为-CH₂-CH₂-O-R₃时，化合物(V)的钠盐与1，2二卤化物反应制备单卤代烷基酯，该烷基酯与含氮六元杂芳酸钠或酚类化合物反应得目标化合物。

具体实施例：

实施例1：

a)4，4′-二甲氧基联苯酰的制备

51.2g(0.2mol)脱氧茴香偶姻，34g二氧化硒，60ml乙酸酐，加入反应瓶中，在130℃下反应3hr。过滤除去析出的硒，加水，过滤析出的固体，用乙醇-乙酸乙酯重结晶得35g结晶，mp.130～131℃。同法再结晶得29g，mp.131.6～132.2℃。

b)2-羟基-5，6-双(对甲氧基苯基)吡嗪的制备

1.24g(4.58mmol)双对甲氧基苯甲酰，0.75g(6.88mmol)甘氨酰胺盐酸盐，20ml乙二醇单甲醚加到反应瓶中，在100℃滴加1.1ml12N(13.76mmol)氢氧化钠，回流反应13hr，加20ml水，用稀盐酸酸化，再用碳酸氢钠中和，过滤析出的固体得1.0g，mp.202.0～210.6℃。用20ml正丁醇重结晶得0.5g黄色固体，mp.217.1～219.6℃。

¹HNMR(DMSO)δ：3.72，3.75(6H，ss，-OCH₃)，6.80，6.82，6.89，6.90(8H，dddd，Ar-H)，8.05(1H，s，Pyrazine-H)，12.00(1H，br，-OH)

c)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸(1)的制备

6.16g(0.02mol)2-羟基-5，6-双(对甲氧基苯基)吡嗪，4.88g(0.12mol)氢氧化钠，30ml丙酮，加到反应瓶中，搅拌10分种。在水浴下滴加2.26ml(0.028mol)氯仿，加毕，回流反应3hr。蒸出丙酮，加水，在70℃反应10分钟。冷却至室温，调pH至2.0。过滤析出的固体，用丙酮重结晶两次，得3.0g黄色固体，mp.172～174℃。

¹HNMR(DMSO)δ：1.65(6H，s，-CH₃)，3.75(6H，s，-OCH₃)，6.85，7.26(8H，dddd，Ar-H)，8.23(1H，s，pyrazine-H)，12.76(1H，s，COOH)

实施例2

2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸乙酯(2)的制备

1.97g(0.5mmol)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸，20ml无水乙醇，0.5ml浓硫酸加到反应瓶中，在回流温度下反应3hr。冷却至室温，加适量水，用10％氢氧化钠调pH至10。过滤析出的固体，用丙酮重结晶，得1.69g黄色固体，mp.176.8～178.2℃。

¹HNMR(DMSO)δ：0.92(3H，t，-CH₃)，1.67(6H，s，-CH₃)，3.75(6H，s，-OCH₃)，3.99(2H，q，-OCH₂-)，6.86，7.25(8H，dd，Ar-H)，8.25(1H，s，Pyrazine-H)

实施例3

2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸钠盐(3)的制备

1.5g(38mmol)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸，1.52g(38mmol)氢氧化钠，200ml丙酮，1ml水加到反应瓶中，加热回流2小时，冷却至室温。过滤析出的固体，得9.3g，mp.228～229℃。

实施例4

2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯(4)的制备

9.0g(21.5mmol)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸钠盐，250mlDMF，加入反应瓶中，在搅拌下加3.0g(21.0mmol)1-溴2-氯乙烷。反应液加热到80℃，在此温度下反应2小时。减压蒸出部分DMF，加适量水，过滤析出的固体，用乙酸乙酯重结晶，得7.5g产物，mp171.0-172.5℃。

¹HNMR(DMSO)δ：1.77(6H，s，-CH₃)，3.32(2H，t，-CH₂-Cl)，3.81(6H，s，-OCH₃)，4.20(2H，t，-OCH₂-)，6.79，7.33(8H，dddd，Ar-H)，8.25(1H，s，Pyrazine-H)

实施例5

2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-烟酰氧基乙醇酯(5)的制备

0.58g(4mmol)烟酸钠和50ml DMF加入反应瓶中，搅拌5分钟。加1.83g(4mmol)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯，在120℃反应3小时。蒸出部分DMF，加适量水，过滤析出的固体，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶得1.03g产物，mp112-117℃。

¹HNMR(DMSO)δ：1.76(6H，s，-CH₃)，3.80(6H，s，-OCH₃)，4.30(4H，m，-OCH₂CH₂O-)，6.76，7.26(8H，dddd，Ar-H)，7.50，8.15，8.77，9.05(4H，m，Pyridine-H)，8.13(1H，s，Pyrazine-H)

实施例6

2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-(邻甲氧基苯氧基)乙醇酯(6)的制备

0.58g(4mmol)邻甲氧基苯酚钠和50ml DMF加入反应瓶中，搅拌5分钟。加1.83g(4mmol)2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸2′-氯乙醇酯，在80℃反应4小时。蒸出部分DMF，加适量水，过滤析出的固体，用乙酸乙酯-石油醚(1∶1)重结晶得0.5g产物，mp120-125℃。

¹HNMR(DMSO)δ：1.72，3.75，(6H，ss，-OCH₃)，3.71，3.87，3.82(9H，sss，-OCH₃)，3.92，(2H，t，-CH₂-)，4.35(2H，t，-CH₂-)，6.76，7.26(8H，dddd，Ar-H)，8.15(1H，s，Pyrazine-H)

制剂实施例1

片剂

每片含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的片剂是按以下配方制备的。将以下组份均匀混合，用常规方法压成每片重170mg的片剂。

成份	用量
成份	用量	2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸乳糖结晶纤维素羧甲基纤维素钙羧甲基纤维素硬脂酸镁	4.0g160.0158.0100.06.02.0

制剂实施例2

硬胶囊

每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的硬胶囊是按以下配方，均匀混合，装入硬胶囊。

成份	用量
成份	用量	2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸乳糖结晶纤维素滑石粉硬脂酸镁	4.0g200.088.06.02.0

制剂实施例3

散剂

每粒含有化合物{2-[4-(4-甲烷磺酰基苯基)-5-(4-甲氧基苯基)-噻唑-2-基]-吡咯-1-基}-乙酸乙酯(实施例1)5mg的散剂是按以下配方，均匀混合，每袋装1.0g散剂。

成份	用量
成份	用量	2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸乳糖淀粉	0.5g59.040.0

制剂实施例4

注射剂

按以下配方，用常规方法配制每毫升含2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸钠5毫克的注射液。

成份	用量
成份	用量	2-{[5，6-双(4-甲氧基苯基)吡嗪]-2-氧基}-2-甲基丙酸钠注射用水	5.0g1000.0ml

生物活性测定实施例

1.实验材料：

试验药为实施例1-6的化合物、对照药为阿司匹林、川芎嗪盐酸盐。试验动物为Wistar大鼠、新西兰大耳白兔(由吉林大学基础医学院动物实验中心提供)。控温多用高速组织捣碎机(江苏江阴科研器械厂)。低速自动平衡离心机LDZ5-2型。普利生LBY-NJ4型血液凝聚仪。

2.实验方法：

2.1诱导剂胶原的制备：

新西兰大耳白兔按5ml/kg腹腔注射，用20％乌拉坦溶液麻醉。剥离颈总动脉取血致死，分离筋腱。将筋腱置于组织捣碎机中，按1比5的比例加生理盐水，匀浆，静置，取上清液，在4℃储藏备用。

2.2血小板聚集能力的测定

取体重200～250g雄性健康大鼠88只，随机分为11组。各组分别按体重灌胃给予0.5％吐温-80(空白)0.2ml/100g，阿斯匹林、川芎嗪盐酸盐(对照)100mg/kg，化合物-120，15，10，7.5mg/kg，化合物-2、化合物-3、化合物-4、化合物-5、化合物-6 15mg/kg。次日给药后1.5小时取血，按9∶1枸缘酸钠抗凝，以800r·min及3000r·min离心10分钟，分别制取富血小板血浆(PRP)及贫血小板血浆(PPP)。

按比浊法用血液聚集仪测定血小板聚集反应，诱导剂为胶原：20μL胶原/300μL PRR。由血小板聚集仪(LBY-NJ)记录5分钟内聚集曲线。以最大聚集率为观察指标。实验结果见表1。

表1.对胶原诱导的血小板聚集抑制率

名称

剂量(mg/Kg)

诱导剂(胶原)

血小板聚集抑制率(％)

0.5％吐温-80(空白)阿司匹林(对照药)川芎嗪盐酸盐(对照药)化合物-1及其钠盐(化合物-3)化合物-2化合物-4化合物-5化合物-6

0.2ml/100g100100107.55315151515

20μL20μL20μL20μL20μL20μL20μL20μL

072.833.297.348.920.3037.330.762.034.0

Claims

1、一种2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于：

是由下述通式(I)表示：

其中，R为H，碱金属，C_1-5的脂肪烷基及其衍生物；R₁、R₂为C₁-5的脂肪烷基。

2、根据权利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于：

R为H、N^a+、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺。

3、根据权利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于：

R为烷基时，R为C_1-3的脂肪烷基。

4、根据权利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于：R为烷基衍生物时，R为-CH₂-CH₂-O-R₃，其中R₃为六元含氮芳杂酰基、甲氧基取代的苯基。

5、根据权利要求1所述的2，5，6-三取代吡嗪衍生物，其特征在于：R₁、R₂为C_1-2的脂肪烷基。

6、权利要求1或2或3所述化合物的药物在血栓性及高血脂性疾病如脑血栓、心肌梗塞、动脉粥样硬化、血栓闭塞性脉管炎、高血脂疾病上的应用。