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Die vorliegende Erfindung betrifft
Arzneimittel, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I)
oder eines ihrer Stereoisomeren
oder eines ihrer Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure enthalten,
die neuen Verbindungen der Formel (I), ihre Stereoisomeren, ihre
Salze mit einer Mineralsäure
oder organischen Säure
und ihre Herstellung.
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In der Formel (I) stellt R3 eine Kette -CH2-(CHOH)2-CH3 dar.
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Die Verbindungen der Formel (I) umfassen
mehrere asymmetrische Kohlenstoffe, die stereoisomere Formen darstellen.
Diese verschiedenen Stereoisomeren bilden einen Teil der Erfindung.
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Die bevorzugten Arzneimittel der
Erfindung sind diejenigen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung
der Formel (I) enthalten, ausgewählt
unter:
1-[6-(2R,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3S-triol,
1-[6-(2R,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3S-triol,
1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3R-triol,
1-[6-(2R,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3S-triol,
1-[6-(2R,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3R-triol,
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2R,3S-triol,
1-[6-(2S,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2R,3R-triol
und
ihren Salzen mit einer Mineralsäure
oder organischen Säure.
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Die besonders bevorzugten Arzneimittel
der Erfindung sind diejenigen, die als Wirkstoff mindestens eine
Verbindung der Formel (I) enthalten, ausgewählt unter den folgenden:
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3S-triol,
1-[6-(2R,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3R-triol,
1-[6-(2R,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3S-triol
und
ihren Salzen mit einer Mineralsäure
oder organischen Säure.
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Die folgenden Verbindungen der Formel
(I) sind bekannt (Patent JP78-90401):
Für diese Derivate wurde bisher
keine pharmakologische Wirkung beschrieben.
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Die anderen Verbindungen der Formel
(I), ihre Stereoisomeren und ihre Salze mit einer Mineralsäure oder
organischen Säure
sind neu und bilden ebenfalls einen Teil der Erfindung.
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Die bevorzugten Verbindungen der
Formel (I) sind die folgenden Verbindungen:
1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3S-triol,
1-[6-(2R,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3R-triol
und
ihre Salzen mit einer Mineralsäure
oder organischen Säure.
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Die Verbindungen der Formel (I) können durch
Einwirkung von Ammoniumformiat auf eine oder zwei Aldosen der Formel
(II) H3C-(CHOH)3-CHOH-CHO (II) oder eines
ihrer Stereoisomeren hergestellt werden.
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Diese Reaktion erfolgt im allgemeinen
im wäßrigen Medium
sowie bei einer Temperatur zwischen 20°C und 100°C.
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Die Aldosen H3C-(CHOH)3-CHOH-CHO und ihre Stereoisomeren sind im
Handel verfügbar
oder können
hergestellt werden ausgehend von:
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- a) im Handel verfügbaren
Aldosen:
- – durch
Reaktionen der Epimerisierung durch Anwendung oder Anpassung der
in Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958) beschriebenen Methoden,
insbesondere im basischen Medium mit Hilfe einer verdünnten, wäßrigen Lösung von
Natriumhydroxid (0,03% bis 0,05%) und bei einer Temperatur zwischen
20°C und
40°C;
- – durch
Reaktionen zur Kettenverlängerung
durch Anwendung oder Anpassung der in "The Carbohydrates", Herausgeber: W. Pigman und D. Horton,
Academic Press, New York, Volume IA, 133 (1972) beschriebenen Methoden
und insbesondere unter Bildung des Cyanhydrins der Ausgangs-Aldose
(beispielsweise durch Einwirkung von Natriumcyanid in wäßriger Lösung und
bei einer Temperatur zwischen 10°C
und 30°C
sowie in Anwesenheit von Natriumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa
9) und anschließende
Hydrolyse der auf diese weise gebildeten Nitrilfunktion zur entsprechenden
Säure durch
Anwendung oder Anpassung der in Organic Synthesis Volume I Seite
436 und Volume II Seite 85 beschriebenen Methoden (beispielsweise
mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure
oder konzentrierter Schwefelsäure
in wäßriger Lösung und
bei einer Temperatur zwischen 20°C
und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung), sowie nachfolgende
Reduktion der Carbonsäurefunktion
zum entsprechenden Aldehyd durch Anwendung oder Anpassung der in
J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) beschriebenen Methoden, insbesondere
mit Hilfe eines Alkalimetallborhydrids (beispielsweise Natriumborhydrid)
in wäßriger Lösung bei
einer Temperatur zwischen 20°C
und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung;
- – durch
Reaktionen zur Kettenverkürzung
durch Anwendung oder Anpassung der in "The Carbohydrates", Herausgeber: W. Pigman und D. Horton,
Academic Press, New York, Volume IB, (1980) Seite 929 oder Chem. Ber.,
83, 559 (1950) beschriebenen Methoden und insbesondere durch Überführung der
Aldehydfunktion der Aldose in das entsprechende Hydroxylamin durch
Anwendung oder Anpassung der in Organic Synthesis Volume II, Seite
314 beschriebenen Methode (beispielsweise mit Hilfe von Hydroxylamin-Hydrochlorid
in wäßriger Lösung und
in Anwesenheit einer Base wie Natriumcarbonat bei einer Temperatur
zwischen 20°C
und 50°C)
und anschließende
Einwirkung von 3,4-Dinitrofluorbenzol in Anwesenheit von Kohlendioxid
und einer Base wie Natriumhydrogencarbonat in wäßriger Lösung und eines aliphatischen
Alkohols (beispielsweise Isopropylalkohol) sowie bei einer Temperatur
zwischen 50°C
und 80°C;
- – durch
Reaktionen der Desoxygenierung durch Anwendung oder Anpassung der
in Carbohydr. Res., 36, 392 (1974) und 28D, 357 (1996) beschriebenen
Methoden und insbesondere durch Überführung einer
Alkoholfunktion der Aldose in das entsprechende Sulfonat durch Anwendung
oder Anpassung der in Carbohydr. Res., 54, 105 (1977) und in J.
Carbohydr. Chem., 6 169 (1987) und 6, 537 (1987) beschriebenen Methoden,
beispielsweise mit Hilfe von Methansulfonylchlorid oder Paratoluolsulfonylchlorid
in Anwesenheit einer Base und anschließende Einwirkung von Natriumborhydrid
oder Lithiumaluminiumhydrid in dem jeweiligen Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid
einerseits oder Benzol und Diethylether andererseits, sowie bei
einer Temperatur zwischen 20°C
und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung;
- b) den entsprechenden Allylalkoholen, durch Anwendung oder Anpassung
der in Science, 220, 949 (1983) beschriebenen Methoden, und insbesondere
mit Hilfe von tert.-Butylhydroperoxid in Anwesenheit eines Komplexes
von Titan(IV) wie dem Komplex von Titan(IV)-isopropylat und optisch
reinem Dialkyltartrat (beispielsweise Diethyltartrat), und anschließender aufeinanderfolgender
Einwirkung von Natriumthiophenolat, para-Chlorperbenzoesäure in Essigsäureanhydrid
und Diisopropylaluminiumhydrid.
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Die nach den vorstehend beschriebenen,
verschiedenen Verfahren erhaltenen Reaktionsmischungen werden anschließend nach
klassischen physikalischen (beispielsweise Eindampfen, Extraktion,
Destillation, Chromatographie, Kristallisation) oder chemischen
(beispielsweise Salzbildung) Methoden behandelt.
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Die Verbindungen der Formel (I) können gegebenenfalls
in Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure umgewandelt
werden, durch Einwirkung einer derartigen Säure in einem organischen Lösungsmittel
wie einem Alkohol, einem Keton, einem Ether oder einem chlorierten
Lösungsmittel.
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Diese Salze bilden ebenfalls einen
Teil der Erfindung.
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Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable
Salze können
die Additionssalze mit Mineralsäuren
oder organischen Säuren
genannt werden, wie Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate,
Maleate, Oxalate, Methansulfonate, Isethionate, Theophyllinacetate,
Salicylate, Methylen-bis-β-oxynaphthoate,
Hydrochloride, Sulfate, Nitrate und Phosphate.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen
die Erfindung.
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BEISPIEL 1
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Eine Lösung von 10 g L-Fucose und
19,2 g Ammoniumformiat in 30 cm3 Wasser
wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt,
und anschließend
läßt man auf
Umgebungstemperatur abkühlen.
Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur von 50°C
konzentriert. Der braune pastöse Rückstand
wird in 50 cm3 Ethanol aufgenommen, verrieben,
filtriert und der unlösliche
Anteil mit Ethanol gewaschen (diese Operation wird einmal wiederholt).
Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur von 50°C
konzentriert, um eine braune Paste zu ergeben, die durch Chromatographie über eine
Kolonne mit Kieselerde (0,020–0,045
mm) bei einem Druck von etwa 1,5 × 105 Pa
gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/wäßriger Ammoniaklösung (12/6/1
Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen
werden vereinigt und danach unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur von 50°C
konzentriert. Anschließend
wird die erhaltene braune Paste in 3 cm3 Ethanol
aufgenommen und dann wiederum unter reduziertem Druck (2,7 kPa)
bei einer Temperatur von 50°C
kon zentriert, um eine braune Paste zu ergeben. Nach der Lyophilisation
erhält
man 1,23 g 1-[6-(2S,3S-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1S,2R,3S-triol
in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, δ in
ppm]:
1,10 und 1,12 (2 d, J = 6 Hz, 3H jeweils: CH3 2d
und CH3 6d); 2,76 und 2,91 (2 dd, jeweils
J = 14 und 9 Hz und J = 14 und 3 Hz, 1H jeweils: CH2 6α); 3,49 (mt,
1H : CH 2β);
3,59 (mt, 1H : CH 6γ);
3,70 (mt, 1H : CH 6β);
3,86 (mt, 1H : CH 2γ);
4,31 (d breit, J = 5 Hz, 1H : OH in 2γ); 4,42 (d, J = 7 Hz, 1H : OH
in 2β);
4,55 (mt, 2H : OH in 6b und OH in 6γ); 4,61 (dd, J = 7 und 5 Hz,
1H : CH 2α);
5,49 (d breit, J = 5 Hz, 1H : OH in 2α); 8,40 (s, 1H : =CH in 5);
8,48 (s, 1H : =CH in 3).
aD20 = –37,6° ± 1,0 (c
= 0,5/Methanol).
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BEISPIEL 2
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Eine Lösung von 2 g α-L-Rhamnose
und 7 g Ammoniumformiat in 8 cm3 Wasser
wird 0,5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt,
und anschließend
läßt man auf
Umgebungstemperatur abkühlen.
Danach wird die Mischung filtriert und das Filtrat unter reduziertem
Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 45°C konzentriert. Der Rückstand
wird dreimal in Diethylether aufgenommen und eingedampft. Der auf
diese Weise erhaltene pastöse
Rückstand
wird zweimal mit 200 cm3 Aceton extrahiert.
Anschließend
werden die Lösungen
unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur von 45°C konzentriert,
die Rückstände werden
in 100 cm3 Ethanol aufgenommen, filtriert
und die Lösungen
vereinigt. Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck (2,7 kPa)
bei einer Temperatur von 45°C
konzentriert und der Rückstand
anschließend
in Dichlormethan aufgenommen. Der Niederschlag wird filtriert, um
einen braunen Feststoff zu ergeben. Dieser wird über eine Kolonne mit Kieselerde
(0,040–0,063
mm) chromatographiert, indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Methanol/Essigsäure (6/1/1
Vol.) eluiert.
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A – Die das Referenzprodukt enthaltenden
Fraktionen von etwa 0,3 werden vereinigt und unter reduziertem Druck
(0,27 kPa) bei einer Temperatur von 40 °C konzentriert. Das auf diese
Weise erhaltene Öl
wird von neuem über
eine Kolonne mit Kieselerde (0,040–0,063 mm) chromatographiert,
indem man mit einer Mischung von Ethylacetat/Ethanol/wäßriger Ammoniaklösung/Wasser
(40/10/2/2 Vol.) eluiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden
Fraktionen werden anschließend
vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur
von 40 °C
konzentriert. Das auf diese Weise erhaltene Öl wird in Diethylether verrieben,
danach in wenig Ethanol aufgenommen und der entstandene Niederschlag
filtriert. Man isoliert auf diese Weise 64 mg 1-[6-(2R,3S-Dihydroxy-butyl)pyrazin-2-yl]-butan-1S,2S,3S-triol
in Form eines weißen
Pulvers.
NMR-Spektrum 1H [400 MHz,
(CD3)2SO d6, δ in ppm]
1,13
(d, J = 6,5 Hz, 3H: CH3 6δ); 1,16 (d,
J = 6,5 Hz, 3H : 2δ);
2,66 und 3,04 (2 dd, jeweils J = 14 und 9 Hz und J = 14 und 4 Hz,
1H jeweils: CH2 6α); 3,30 bis 3,40 (mt, 1H entsprechend
CH 2β);
3,48 (mt, 1H : CH 6γ);
3,58 (mt, 1H : CH 6β);
3,71 (mt, 1H : CH 2γ);
4,44 (d, J = 8 Hz, 1H : OH in 2β);
4,60 bis 4,70 (mt, 3H : OH in 6β – OH in
6γ und OH
in 2γ);
4,45 (d breit, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2α); 5,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H :
OH in 2α);
8,34 (s, 1H : =CH in 5); 8,55 (s, 1H : =CH in 3).
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BEISPIEL 3
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Eine Lösung von 3,28 g D-Fucose und
6,31 g Ammoniumformiat in 12 cm3 Wasser
wird 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt,
und anschließend
läßt man auf
Umgebungstemperatur abkühlen.
Danach wird die Mischung unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer
Temperatur von 55°C
konzentriert. Der pastöse
Rückstand wird
in 70 cm3 Ethanol aufgenommen, verrieben,
filtriert und die unlösliche
Fraktion mit Ethanol gewaschen (diese Operation wird dreimal wiederholt).
Dann wird das Filtrat unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur
von etwa 50°C
konzentriert, um ein braunes Öl
(1,8 g) zu ergeben, das durch Chromatographie über eine Kolonne mit Kieselerde
(0,020–0,045
mm) gereinigt wird, indem man mit einer Mischung von Chloroform/Methanol/wäßriger Ammoniaklösung, (12/6/1)
eluiert und Fraktionen von 50 cm3 sammelt.
Die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt
und danach unter reduziertem Druck (2,7 kPa) bei einer Temperatur
von 50°C
konzentriert. Anschließend
wird die erhaltene braune Paste ein zweites Mal unter den gleichen
Bedingungen chromatographiert. Die das erwartete Produkt enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter reduziertem Druck (2,7 kPa)
bei einer Temperatur von 50°C
konzentriert. Das erhaltene Öl
wird in 8 cm3 destilliertem Wasser aufgenommen
und die Lösung
filtriert. Nach der Lyophilisation erhält man 0,25 g 1-[6-(2R,3R-Dihydroxy-butyl)-pyrazin-2-yl]-butan-1R,2S,3R-triol
in Form eines beigefarbenen Feststoffes.
NMR-Spektrum 1H [400 MHz, (CD3)2SO d6, bei einer Temperatur von 353 K, δ in ppm]:
1,14
(d, J = 7 Hz, 3H : CH3 6δ); 1,16 (d, J = 7 Hz, 3H : CH3 2δ);
2,82 und 2,97 (2 dd, jeweils J = 14 und 9 Hz und J = 14 und 4 Hz,
1H jeweils: CH2 6α); 3,56 (mt, 1H : CH 2β); 3, 63
(mt, 1H : CH 6γ);
3,76 (mt, 1H : CH 6β); 3,88
(mt, 1H : CH 2γ);
3,90 bis 4,30 (mf, 4H : OH); 4,67 (d, J = 7 Hz, 1H : CH 2α); 5,18 (mf,
1H : OH); 8,41 (s, 1H : =CH in 5); 8,52 (s, 1H : =CH in 3).
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Die Verbindungen der Formel (I) weisen
interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie sind hypoglykämische Mittel.
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Die hypoglykämische Wirkung der Verbindungen
der Formel (I) wurde über
die hyperglykämische
Ansprechreaktion bei Verabreichung von Glucose auf oralem Wege an
der normoglykämischen
Maus gemäß dem folgenden
Protokoll bestimmt:
Albinomäuse
Swiss mit einem Gewicht zwischen 22 g und 26 g werden 2 Stunden
lang nüchtern
gelassen. Am Ende dieser Periode wird die Glykämie gemessen und unmittelbar
danach eine Dosis von Glucose (2 g/kg) auf oralem Wege verabreicht.
Dreißig
Minuten später
wird die Glykämie
noch einmal gemessen. Die Mäuse,
die mit einer Hyperglykämie
von über
170 mg/dl reagierten, werden selektiert und für die Bestimmung der hypoglykämischen
Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung
verwendet.
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Die auf diese Weise ausgewählten Mäuse werden
in Gruppen von mindestens 10 Tieren aufgeteilt. Unterschiedliche
Gruppen erhalten eine Lösung
von 3 bis 50 mg/kg des zu testenden Produktes in einem Träger wie
Wasser oder einer Mischung von Methylcellulose/ Tween und Wasser
einmal pro Tag durch eine Magensonde. Die Behandlung dauert 4 Tage
lang. Am 4. Tag, nach der letzten Behandlung, erhalten die Tiere eine
Dosis von Glucose (2 g/kg), und die Glykämie wird 20 bis 40 Minuten
später
gemessen. Anschließend wird
der Prozentsatz der Inhibierung der hyperglykämischen Ansprechreaktion bei
Verabreichung von Glucose berechnet, und zwar bezogen auf die gemessene
Ansprechreaktion in der nur mit dem Träger behandelten Gruppe.
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Bei diesem Test weisen die Verbindungen
der Erfindung einen Prozentsatz der Inhibierung der Glykämie von über oder
gleich 10 auf.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) gemäß der Erfindung
weisen eine geringe Toxizität
auf. Ihre LD50 liegt über 2000 mg/kg auf oralem Wege
bei der Maus.
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In der Human-Therapeutik sind diese
Produkte nützlich
bei der Vorbeugung und Behandlung von Diabetes und insbesondere
von Diabetes des Typs II (NID Diabetes), Diabetes von Dickleibigen,
Diabetes des fünften
Lebensjahrzehnts, metaplethorischem Diabetes, Diabetes des älteren Patienten
und leichtem Diabetes. Sie können
in Ergänzung
zur Insulintherapie beim insulinabhängigen Diabetes verwendet werden,
wo sie eine schrittweise Herabsetzung der Insulindosis ermöglichen,
beim instabilen Diabetes, beim insulinresi stenten Diabetes, in Ergänzung von
hypoglykämischen
Sulfamiden, wenn diese nicht das ausreichende Absinken der Glykämie bewirken.
Diese Produkte können
ebenfalls bei Komplikationen von Diabetes verwendet werden, wie
Hyperlipämien,
Störungen
des lipidischen Metabolismus, Dyslipämien, Fettleibigkeit. Sie sind
ebenfalls nützlich
bei der Vorbeugung und Behandlung von Arteriosklerose-Schädigungen
und ihren Komplikationen (Coronopathien, Myokardinfarkt, Cardiomyopathien,
Verlauf dieser drei Komplikationen in Richtung zu linksseitiger
ventrikulärer
Insuffizienz, verschiedenen Arteriopathien, Arthritis der unteren
Gliedmaßen
mit Claudication und Verlauf in Richtung von Ulzera und Gangrän, cerebrale
vasculäre
Insuffizienz und ihre Komplikationen, sexuelles Unvermögen vasculären Ursprungs),
bei diabetischer Retinopathie und allen ihren Manifestationen (Erhöhung der
kapillaren-Permeabilität,
Dilatation und kapillare Thrombose, Mikroaneurysmen, bei arteriovenösem Shunt,
venöser
Dilatation, bei punktförmigen
und fleckigen Hämorrhagien,
Exsudaten, fleckigen Ödemen,
bei Manifestationen der proliferanten Retinopathie: Neogefäßen, Narben
von proliferanter Retinitis, Hämorrhagien
des Glaskörpers,
Ablösung
der Netzhaut), bei diabetischem Katarakt, diabetischer Neuropathie in
ihren verschiedenen Formen (peripheren Polyneuropathien und ihren
Manifestationen wie Paresthesien, Hyperesthesien und Schmerzen,
Mononeuropathien, Radiculopathien, autonomen Neuropathien, diabetischen
Amyotrophien), bei Manifestationen des diabetischen Fußes (Ulzera
der unteren Extremitäten
und des Fußes),
diabetischer Nephropathie in ihren zwei Formen diffus und nodular,
bei Atheromatose (Anhebung der HDL-Lipoproteine, was die Entfernung
von Cholesterin aus den Plättchen
des Atheroms begünstigt,
Absenkung der LDL-Lipoproteine, Absenkung des Verhältnisses
LDL/HDL, Inhibierung der Oxidation von LDL, Verringerung der Klebefähigkeit
der Plättchen),
bei Hyperlipämien
und Dyslipämien
(Hypercholesterinämien,
Hypertriglyceridämien,
Normalisierung des Gehaltes an Fettsäuren, Normalisierung der Uricämie, Normalisie rung
der Apoproteine A und B), bei Katarakt, arteriellem Überdruck
und seinen Konsequenzen.
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Die Arzneimittel gemäß der Erfindung
bestehen aus einer Verbindung gemäß der Erfindung oder einer Kombination
dieser Produkte, in reinem Zustand oder in Form einer Zusammensetzung,
in der sie mit jedem anderen pharmazeutisch akzeptablen Produkt,
das inert oder physiologisch aktiv sein kann, assoziiert ist. Die Arzneimittel
gemäß der Erfindung
können
auf oralem, parenteralem, rektalem oder topischem Weg verabreicht werden.
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Als feste Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung können
Tabletten, Pillen, Pulver (Gelatinekapseln, Briefchen) oder Granulate
verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird der Wirkstoff
gemäß der Erfindung
unter einem Strom von Argon mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln
vermischt, wie Stärke,
Cellulose, Saccharose, Lactose oder Kieselerde. Diese Zusammensetzungen
können ebenfalls
andere Substanzen als die Verdünnungsmittel
enthalten, beispielsweise ein oder mehrere Gleitmittel wie Magnesiumstearat
oder Talk, einen Farbstoff, eine Umhüllung (Dragees) oder einen
Lack.
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Als flüssige Zusammensetzungen für die orale
Verabreichung kann man pharmazeutisch akzeptable Lösungen,
Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte
Verdünnungsmittel
wie Wasser, Ethanol, Glycerin, Pflanzenöle oder Paraffinöl enthalten.
Diese Zusammensetzungen können
auch andere Substanzen als diese Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise
Netzmittel, Süßstoffe,
Verdickungsmittel, Aromastoffe oder Stabilisatoren.
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Die sterilen Zusammensetzungen für die parenterale
Verabreichung können
vorzugsweise als wäßrige Lösungen oder
nichtwäßrige Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Als Lösungsmittel oder Trägerstoff
kann man Wasser, Propylenglycol, ein Polyethylenglycol, Pflanzenöle, insbesondere
Olivenöl,
injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, oder andere
geeignete organische Lösungsmittel
verwenden. Diese Zusammensetzungen können ebenfalls Zusatzstoffe
enthalten, insbesondere Netzmittel, isotonische Mittel, Emulgatoren,
Dispersionsmittel und Stabilisatoren. Die Sterilisation kann auf
verschiedene Art und Weise erfolgen, beispielsweise durch aseptische
Filtration, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die
Zusammensetzung, durch Bestrahlung oder durch Erhitzen. Sie können ebenfalls
in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden,
die im Augenblick ihrer Anwendung in sterilem Wasser oder in jedem
anderen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden können.
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Die Zusammensetzungen für die rektale
Verabreichung sind Suppositorien oder Rektalkapseln, die außer dem
Wirkstoff auch Füllstoffe
wie Kakaobutter, halbsynthetische Glyceride oder Polyethylenglycole
enthalten.
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Die Zusammensetzungen für die topische
Verabreichung können
beispielsweise Cremes, Lotionen, Augentropfen, Mundwässer, Nasentropfen
oder Aerosole sein.
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Die Dosierungen richten sich nach
der gewünschten
Wirkung, der Dauer der Behandlung und dem angewendeten Weg der Verabreichung.
Sie betragen im allgemeinen zwischen 150 mg und 600 mg pro Tag auf oralem
Weg beim Erwachsenen, mit Einheitsdosen von 50 mg bis 200 mg Wirkstoff.
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Im allgemeinen wird der Arzt die
geeignete Dosierung in Abhängigkeit
von Alter, Gewicht und allen anderen individuellen Faktoren des
zu behandelnden Patienten festlegen.
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Die folgenden Beispiele veranschaulichen
Zusammensetzungen gemäß der Erfindung.
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BEISPIEL A
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Man stellt nach üblicher Technik Kapseln mit
50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Cellulose | 18
mg |
| Lactose | 55
mg |
| kolloidale
Kieselerde | 1
mg |
| Natrium-Carboxymethylstärke | 10
mg |
| Talk | 10
mg |
| Magnesiumstearat | 1
mg |
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BEISPIEL B
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Man stellt nach üblicher Technik Tabletten mit
50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Lactose | 104
mg |
| Cellulose | 40
mg |
| Polyvidon | 10
mg |
| Natrium-Carboxymethylstärke | 22
mg |
| Talk | 10
mg |
| Magnesiumstearat | 2
mg |
| kolloidale
Kieselerde | 2
mg |
| Mischung
von Hydroxymethylcellulose, Glycerin, Titanoxid (72/3,5/24,5) zu
1 Filmtablette von | 245
mg |
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BEISPIEL C
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Man stellt eine injizierbare Lösung mit
50 mg Wirkstoff und der folgenden Zusammensetzung her:
| Wirkstoff | 50
mg |
| Benzoesäure | 80
mg |
| Benzylalkohol | 0,06
ml |
| ml | |
| Natriumbenzoat | 80
mg |
| Ethanol
95% | 0,4
ml |
| Natriumhydroxid | 24
mg |
| Propylenglycol | 1,6
ml |
| Wasser | zu
4 ml |
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Die Erfindung betrifft ebenfalls
die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihrer Stereoisomeren
und ihrer Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure für die Herstellung
von pharmazeutischen Zusammensetzungen, die zur Behandlung oder
Vorbeugung von Diabetes und den Komplikationen von Diabetes angewendet
werden können.
oder eines ihrer Stereoisomeren oder eines ihrer Salze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure.
