KR20010071858A - 폴리하이드록시알킬피라진 유도체와 이의 제조방법 및이를 함유하는 약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 활성 성분으로서, 적어도 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체 중 하나 또는 이의 염 중 하나를 함유하는 약제, 화학식 1의 신규 화합물, 이의 입체이성체, 이의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 여기에서, R1은 -(CHOH)3-CH3쇄를 나타내고 R2는 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내고 R3은 수소 원자를 나타내거나, R2는 수소 원자를 나타내고 R3은 CH2-(CHOH)2-CH3를 나타낸다.
화학식 1
Description
본 발명은 활성 성분으로서, 적어도 하나의 화학식 1 화합물 또는 이의 입체이성체 중 하나 또는 이의 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나를 포함하는 약제, 화학식 1의 신규 화합물, 이의 입체이성체, 이의 무기산 또는 유기산과의 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1에서 R1은 -(CHOH)3-CH3쇄를 나타내고, R2는 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내고 R3은 수소 원자를 나타내거나 R2가 수소 원자를 나타내고 R3은 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타낸다.
다수의 비대칭 탄소를 포함하는 화학식 1의 화합물은 입체이성체 형태를 보인다. 이러한 다양한 입체이성체는 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명에 따른 바람직한 약제는 활성 성분으로서, 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화학식 1 화합물을 포함하는 것들이다:
1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올
1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올
1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올
1-[5-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올
1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올
1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올
1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올
1-[5-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3R-트리올
1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올
1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올
1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올
1-[6-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올
1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올
1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올
1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올
1-[6-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3R-트리올
및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.
특히 바람직한 약제는 활성 성분으로서, 하기로부터 선택된 적어도 하나의 화학식 1 화합물을 포함하는 것들이다:
1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올
1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올
1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올
1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올
및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.
하기의 화학식 1 화합물이 공지되어 있다(특허 JP78-90401):
이들 유도체 어느 것에 대해서도 약리 활성은 설명되어 있지 않다.
다른 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염은 신규하고 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
바람직한 화학식 1의 화합물은 하기 화합물이다:
1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올
1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올
및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.
화학식 1의 화합물은 암모늄 포메이트와 화학식 2의 알도스 1 또는 2개 또는 이의 입체이성체 중 하나를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
R1은 화학식 1에서와 동일한 의미를 가진다.
이 반응은 일반적으로 수성 매질에서, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 실행된다.
알도스 R1-CHOH-CHO 및 이의 입체이성체는 시판되거나 하기로부터 제조될 수 있다:
a) 시판 알도스:
- Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의한 에피머화 반응에 의해, 특히 20 내지 40℃ 온도의 염기성 매질에서 희석 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.03 내지 0.05%)에 의해,
- W. Pigman과 D. Horton 편저 "The Carbohydrates", Academic Press, New York, Volume ⅠA, 133 (1972)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의한 쇄-연장 반응에 의해, 특히 출발 알도스의 시아노하이드린을 형성한 다음(예를 들면, 수용액에서 나트륨 시아나이드와 10 내지 30℃의 온도에서 및 나트륨 하이드록사이드의 존재하에, 9 pH에서 반응시킴으로써), Organic Synthesis, Volume Ⅰ, page436 및 Volume Ⅲ, page 85에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의한 이렇게 형성된 니트릴 작용기의 상응하는 산으로의 가수분해(예를 들면, 수용액에서 농 황산 또는 농 염산을 사용하여 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서), 이어서 J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의해 특히 수용액에서 알칼리 금속 보로하이드라이드(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 카복실산 작용기의 상응하는 알데하이드로의 환원에 의해,
- W. Pigman과 D. Horton 편저 "The Carbohydrates", Academic Press, New York, Volume ⅠB, 1980, page 929 또는 Chem. Ber., 83, 559 (1950)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의한 쇄-절단 반응에 의해, 특히 Organic Synthesis, Volume Ⅱ, page 314에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의해 알도스의 알데하이드 작용기를 상응하는 하이드록실아민으로 전환시킨 다음(예를 들면, 수용액에서 나트륨 카보네이트와 같은 염기의 존재하 20 내지 50℃의 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여), 수용액에서 이산화탄소 및 나트륨 하이드로겐카보네이트와 같은 염기의 존재하에 3,4-디니트로플루오로벤젠 및, 50 내지 80℃의 온도에서 지방족 알콜(예를 들면, 이소프로필 알콜)과 반응시킴으로써,
- Carbohydr. Res., 36, 392 (1974) 및 28D, 357 (1996)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의한 탈산소화 반응에 의해, 특히 Carbohydr. Res., 54, 105 (1977) 및 J. Carbohydr. Chem., 6, 169 (1987) 및 6, 537 (1987)에 설명되어있는 방법의 적용 또는 수정에 의해 알도스의 알콜 작용기를 상응하는 설포네이트로 전환시킨 다음(예를 들면, 염기의 존재하에 메탄설포닐 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 사용하여), 각각 한편으로는 디메틸 설폭사이드 또는 다른 한편으로는 벤젠 및 디에틸 에테르와 같은 용매에서 20℃ 내지 반응 혼합물의 비등 온도에서 나트륨 보로하이드라이드 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드의 작용에 의해,
b) 상응하는 알릴 알콜:
Science, 220, 949 (1983)에 설명되어 있는 방법의 적용 또는 수정에 의해, 특히 티탄(Ⅳ) 이소프로폭사이드와 같은 티탄(Ⅳ) 착체와 광학적으로 순수한 디알킬 타르트레이트(예를 들면, 디에틸 타르트레이트) 착체의 존재하에, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 사용한 다음 나트륨 티오페놀레이트, 아세트산 무수물중 파라-클로로퍼벤조산 및 디이소프로필알루미늄 하이드라이드와의 연속 반응에 의해.
전술한 다양한 방법에 의해 수득되는 반응 혼합물은 통상의 물리적(예를 들면, 증발, 추출, 증류, 크로마토그래피 또는 결정화) 또는 화학적(예를 들면, 염의 형성) 방법에 따라 처리된다.
화학식 1의 화합물은 임의로 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 유기 용매에서 이러한 무기산 또는 유기산의 작용으로 이와의 부가 염으로 전환될 수 있다.
이들 염 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
약학적으로 허용되는 염의 예로서, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 디오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스-(β-하이드록시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산 또는 유기산과의 부가 염이 언급될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다.
실시예 1
물 30 cm3중 L-푸코스 10.0 g과 암모늄 포메이트 19.2 g의 용액을 환류에서 6시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 감압하(2.7 kPa) 50℃의 온도에서 농축한다. 밤갈색 페이스트 잔사를 에탄올 50 cm3에 취하여, 분쇄하고 여과하여 불용성 분획을 에탄올로 세척한다(1회 반복 작업). 여액을 감압하(2.7 kPa) 50℃의 온도에서 농축시켜 갈색 페이스트를 수득하고, 용출을 클로로포름/메탄올/암모니아 수용액(용적으로 12/6/1) 혼합물로 실행하는, 실리카 컬럼(0.020-0.045 mm)상 대략 1.5 × 105Pa의 압력에서, 이를 크로마토그래피로 정제한다. 기대 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃의 온도에서 농축한다. 수득된 갈색 페이스트를 에탄올 3 cm3에 취한 다음 감압하(2.7 kPa) 50℃ 근처의 온도에서 재농축시켜 밤갈색 페이스트를 수득한다. 동결건조 후에, 1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)-피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올 1.23 g을 베이지색 고체 형태로 수득한다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm으로 δ): 1.10 및 1.12(2 d,J = 6 Hz, 각각 3H, 2d CH3및 6d CH3), 2.76 및 2.91(2 dd, 각각 J = 14 및 9 Hz 및 J = 14 및 3 Hz, 각각 1H, 6α CH2), 3.49(mt, 1H, 2β CH), 3.59(mt, 1H, 6γ CH), 3.70(mt, 1H, 6β CH), 3.86(mt, 1H, 2γ CH), 4.31(넓은 d, J = 5 Hz, 1H, 2γ에서 OH), 4.42(d, J = 7 Hz, 1H, 2β에서 OH), 4.55(mt, 2H, 6b에서 OH 및 6γ에서 OH), 4.61(dd, J = 7 및 5 Hz, 1H, 2α CH), 5.49(넓은 d, J = 5 Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.40(s, 1H, 5에서 =CH), 8.48(s, 1H, 3에서 =CH). a20 D= -37.6˚± /-1.0 (c = 0.5, 메탄올)].
실시예 2
물 8 cm3중 α-L-람노스 2 g과 암모늄 포메이트 7 g의 용액을 환류에서 0.5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 여과한 다음 여액을 감압하(2.7 kPa) 45℃의 온도에서 농축한다. 잔사를 디에틸 에테르에 3회 취하여 증발시킨다. 이렇게 수득되는 페이스트 고체를 아세톤 200 cm3로 2회 추출한다. 용액을 감압하(2.7 kPa) 45℃의 온도에서 농축시키고, 잔사를 에탄올 100 cm3에 취하여, 여과한 다음, 용액을 합한다. 여액을 감압하(2.7 kPa) 45℃의 온도에서 농축시킨 다음 잔사를 디클로로메탄에 취한다. 침전물을 여과하여 갈색 고체를 수득한다. 후자를 에틸 아세테이트/메탄올/아세트산(용적으로 6/1/1) 혼합물로 용출하는, 실리카 컬럼(0.040-0.063 mm) 상에서 크로마토그래피한다.
A - 0.3 근처의 rf.를 가지는 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 40℃의 온도에서 농축한다. 이렇게 수득되는 오일을 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 수용액/물(용적으로 40/10/2/2) 혼합물로 용출하는, 실리카 컬럼(0.040-0.063 mm) 상에서 다시 크로마토그래피한다. 기대 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 40℃의 온도에서 농축한다. 이렇게 수득된 오일을 디에틸 에테르에서 분쇄한 다음 소량의 에탄올에 취하여, 형성되는 침전물을 여과한다. 1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올 64 mg이 백색 분말 형태로 이렇게 분리된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm으로 δ): 1.13(d, J = 6.5 Hz, 3H, 6δ CH3), 1.16(d, J = 6.5 Hz, 3H, 2δ CH3), 2.66 및 3.04(2 dd, 각각 J = 14 및 9 Hz 및 J = 14 및 4 Hz, 각각 1H, 6α CH2), 3.30 내지 3.40(mt, 2β CH에 상응하는 1H), 3.48(mt, 1H, 6γ CH), 3.58(mt, 1H, 6β CH), 3.71(mt, 1H, 2γ CH), 4.44(d, J = 8 Hz, 1H, 2β에서 OH), 4.60 내지 4.70(mt, 3H, 6β에서 OH, 6γ에서 OH 및 2γ에서 OH), 4.45(넓은 d, J = 6.5 Hz, 1H, 2α CH), 5.28(d, J = 6.5 Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.34(s, 1H, 5에서 =CH), 8.55(s, 1H, 3에서 =CH).
B - 0.35 근처의 rf.를 가지는 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 40℃ 근처의 온도에서 농축한다. 이렇게 수득되는 오일을 에틸 아세테이트/에탄올/암모니아 수용액/물(용적으로 40/20/2/2) 혼합물로 용출하는, 실리카 컬럼(0.040-0.063 mm) 상에서 다시 크로마토그래피한다. 기대 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 40℃ 근처의 온도에서 농축한다. 이렇게 수득되는 오일을 디에틸 에테르에서 분쇄한 다음 소량의 에탄올에 취하고, 형성되는 침전물을 여과한다. 1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올 48 mg이 백색 분말 형태로 이렇게 분리된다.1H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD3)2SO, ppm으로 d): 1.12(d, J = 6 Hz, 3H, 5d CH3), 1.15(d, J = 6 Hz, 3H, 2d CH3), 2.69 및 3.05(2dd, 각각 J = 14 및 9 Hz 및 J = 14 및 4 Hz, 각각 1H, 5a CH2), 3.30 내지 3.45(mt, 1H, 2b CH), 3.49(mt, 1H, 5g CH), 3.61(mt, 1H, 5b CH), 3.70(mt, 1H, 2g CH), 4.47(d, J = 8 Hz, 1H, 2b에서 OH), 4.55 내지 4.80(mt, 3H, 2g에서 OH, 5b에서 OH 및 5g에서 OH), 4.45(넓은 d, J = 5.5 Hz, 1H, 2a CH), 5.27(d, J = 5.5 Hz, 1H, 2a에서 OH), 8.42(s, 1H, 6에서 =CH), 8.65(s, 1H, 3에서 =CH).
실시예 3
물 12 cm3중 D-푸코스 3.28 g과 암모늄 포메이트 6.31 g의 용액을 환류에서 2시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 혼합물을 감압하(2.7 kPa) 55℃의 온도에서 농축한다. 페이스트 잔사를 에탄올 70 cm3에 취하여, 분쇄하고 여과한 다음 불용성 분획을 에탄올로 세척한다(3회 반복 작업). 여액을 감압하(2.7 kPa) 50℃ 근처의 온도에서 농축시켜 갈색 오일(1.8 g)을 수득하고 이를 클로로포름/메탄올/암모니아 수용액(용적으로 12/6/1) 혼합물로 용출을 실행하는, 실리카컬럼(0.020-0.045 mm) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 50 cm3분획을 수집한다. 기대 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃의 온도에서 농축시킨다. 수득된 갈색 페이스트를 동일한 조건하에서 두번째 크로마토그래피한다. 기대 산물을 포함하는 분획을 합하여 감압하(2.7 kPa) 50℃의 온도에서 농축한다. 수득된 오일을 증류수 8 cm3에 취하여 용액을 여과한다. 동결건조 후에, 1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올 0.25g이 베이지색 고체의 형태로 수득된다[1H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD3)2SO, 353K의 온도에서, ppm으로 δ): 1.14(d, J = 7 Hz, 3H, 6δ CH3), 1.16(d, J = 7Hz, 3H, 2δ CH3), 2.82 및 2.97(2 dd, 각각 J = 14 및 9 Hz 및 J = 14 및 4 Hz, 각각 1H, 6α CH2), 3.56(mt, 1H, 2β CH), 3.63(mt, 1H, 6γ CH), 3.76(mt, 1H, 6β CH), 3.88(mt, 1H, 2γ CH), 3.90 내지 4.30(비분할 피크, 4H, OH), 4.67(d, J = 7 Hz, 1H, 2α CH), 5.18(비분할 피크, 1H, OH), 8.41(s, 1H, 5에서 =CH), 8.52(s, 1H, 3에서 =CH)].
화학식 1의 화합물은 유리한 약리학적 성질을 보인다. 이들은 저혈당형이다.
화학식 1 화합물의 저혈당 활성은 하기 프로토콜에 따라서, 정상 혈당을 가지는 마우스에 글루코스를 경구 투여하는 것에 대한 과혈당 반응 측면에서 결정된다:
체중 22 내지 26 g의 스위스 알비노 마우스를 2시간 동안 영양 공급 없이 둔다. 이 기간의 말기에, 혈당을 측정하고, 직후에, 글루코스 투여량(2 g/kg)을 경구투여한다. 30분 후에, 혈당을 한번 더 측정한다. 170 mg/㎗ 이상의 과혈당으로 반응하는 마우스를 선택하여 본 발명에 따른 화합물의 저혈당 활성을 검출하는 데 사용한다.
이렇게 선택한 마우스를 적어도 10 마리의 그룹으로 분리한다. 하루에 한번 위 삽관법으로, 물 또는 메틸셀룰로오스/트윈과 물의 혼합물과 같은 비히클내 시험 산물 3 내지 50 mg/kg의 용액을 분리된 그룹에 투여한다. 이 처리를 4일 지속한다. 4일째, 최종 처리 후에, 동물에 글루코스 투여량(2 g/kg)을 투여하고 혈당을 20 내지 40분 후에 측정한다. 글루코스의 투여에 대한 과혈당 반응의 억제율%은 비히클로 처리된 그룹에서 측정된 반응에 대해 계산된다.
이 시험에서, 본 발명에 따른 화합물은 10% 이상의 혈당 억제율%을 보인다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 저 독성을 보인다. 이의 LD50은 마우스에 경구 경로를 통해 2000 mg/kg 이상이다.
인간 치료학에서, 이러한 산물은 당뇨병, 특히 2형 당뇨병(NID 당뇨병), 비만성 당뇨병, 약 50세의 당뇨병, 메타플레토릭 당뇨병, 중년에게 발병하는 당뇨병 및 증세가 가벼운 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 이들이 인슐린 투여량을 서서히 감소시킬 수 있는 인슐린-의존성 당뇨병, 불안정한 당뇨병, 인슐린-내성 당뇨병의 인슐린 요법의 보충제 및 이들이 혈당의 충분한 감소를 제공하지 않을 때 저혈당 설파마이드의 보충제로서 사용될 수 있다. 이들 산물은 또한 과지방혈증, 지질 대사 장애, 저지방혈증 및 비만증과 같은 당뇨병의 합병증에 사용될 수도있다. 이들은 또한 아테롬성동맥경화증의 병변 및 이의 합병증(관상동맥병, 심근경색증, 심근병, 이들 3가지 합병증의 좌심실 부전증으로의 진행, 다양한 동맥병, 궤양과 괴저로 파행 및 진행되는 하지 동맥염, 뇌혈관 부전증 및 이의 합병증 및 혈관에 기인한 성불능), 당뇨병성 망막증 및 이의 모든 증후(모세혈관 투과성의 증가, 모세관 혈전증 및 확장증, 미세동맥류, 동정맥 분류, 정맥 확장증, 점상 및 반점 출혈, 삼출액, 반점 부종, 증식성 망막증의 증후: 신혈관, 증식성 망막염 반흔, 초자체의 출혈, 망막 박리), 당뇨병성 백내장, 다양한 형태의 당뇨병성 신경병(착감각증, 감각과민증 및 통증과 같은 말초 다발신경병 및 이의 증후, 단발신경병, 신경근병, 자율신경병, 당뇨병 근위축증, 당뇨병 환자 족부의 증후(하지와 족부의 궤양), 이의 두가지 산재성 및 결절 형태의 당뇨병성 신장병, 죽종증(죽종 플라크로부터 콜레스테롤의 감소를 촉진하는 HDL 지단백질의 증가, LDL 지단백질의 감소, LDL/HDL 비의 감소, LDL의 산화 억제, 플라크 점착의 감소), 과지방혈증 및 저지방혈증(과콜레스테린혈증, 과트리글리세라이드혈증, 지방산 수준의 정상화, 요산혈증의 정상화, A 및 B 아포단백질의 정상화), 백내장, 동맥 고혈압증 및 이의 증상의 예방 및 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 약제는 순수 상태 또는 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는, 다른 약학적으로 상용성인 산물과 배합된 조성물 형태의, 본 발명에 따른 화합물 또는 이들 산물의 배합물로 이루어진다. 본 발명에 따른 약제는 경구, 비경구, 직장 또는 국소 경로로 사용될 수 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 분말(젤라틴 캡슐, 카세) 또는입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 성분은 전분, 셀룰로오스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 1 이상의 불활성 희석제와 아르곤 스트림 하에서 혼합된다. 이러한 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 1 이상의 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물로서, 약학적으로 허용되는 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.
비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 형태의 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트 또는 기타 적당한 유기 용매를 사용할 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장성 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 살균은 여러 방법으로, 예를 들면 무균 여과에 의해, 살균제의 조성물로의 도입에 의해, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 실행될 수 있다. 이들은 또한 사용시 멸균수 또는 기타 주사 가능한 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장 캡슐이다.
국소 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 점안제, 함수제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.
투여량은 목적하는 효과, 치료 지속기간 및 사용되는 투여 경로에 따라 좌우된다: 이들은 일반적으로 성인의 경우 경구 투여를 통해 활성 물질 50 mg 내지 200 mg 범위의 단위 투여량으로 1일 150 mg 내지 600 mg이다.
일반적으로, 의사는 나이, 체중 및 치료하고자 하는 환자 특유의 모든 기타 요인에 따라 적당한 투여량을 결정할 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 조성을 예시하고 있다:
실시예 A
활성 산물 50 mg의 투여량과 하기 조성을 가지는 경화 젤라틴 캡슐이 통상의 기술에 따라 제조된다:
- 활성 산물 50 mg
- 셀룰로오스 18 mg
- 락토스 55 mg
- 콜로이드 실리카 1 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 10 mg
- 활석 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 1 mg
실시예 B
활성 산물 50 mg의 투여량과 하기 조성을 가지는 정제가 통상의 기술에 따라제조된다:
- 활성 산물 50 mg
- 락토스 104 mg
- 셀룰로오스 40 mg
- 폴리비돈 10 mg
- 나트륨 카복시메틸전분 22 mg
- 활석 10 mg
- 마그네슘 스테아레이트 2 mg
- 콜로이드 실리카 2 mg
- 완성된 제피정 1정당 245 mg이 되도록 하기 위한, 하이드록시메틸셀룰로오스, 글리세롤, 티탄 옥사이드(72/3.5/24.5) 혼합물 충분량
실시예 C
활성 산물 50 mg을 함유하고 하기 조성을 가지는 주사액을 제조한다:
- 활성 산물 50 mg
- 벤조산 80 mg
- 벤질 알콜 0.06 ㎖
- 나트륨 벤조에이트 80 mg
- 95% 에탄올 0.4 ㎖
- 나트륨 하이드록사이드 24 mg
- 프로필렌 글리콜 1.6 ㎖
- 물 4 ㎖가 되도록 하는 충분량
본 발명은 또한 당뇨병 및 당뇨병의 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염의 용도에 관한 것이다.
Claims (7)
- 활성 성분으로서, 적어도 하나의 화학식 1 화합물 또는 이의 입체이성체 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나를 포함하는 약제.화학식 1상기식에서,R1은 -(CHOH)3-CH3쇄이고,R2는 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내고 R3은 수소 원자를 나타내거나 R2는 수소 원자를 나타내고 R3은 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타낸다.
- 제 1 항에 있어서, 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제:1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올1-[5-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올1-[5-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3R-트리올1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올1-[6-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올1-[6-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3R-트리올또는 이들의 입체이성체 중 하나 및 이들의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나.
- 제 1 항에 있어서, 활성 성분으로서 하기로부터 선택되는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제:1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3S-트리올또는 이들의 약학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나.
- 화학식 1의 화합물 또는 이의 입체이성체 중 하나 또는 이의 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나.화학식 1상기식에서,R1은 -(CHOH)3-CH3쇄를 나타내고,R2는 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내고 R3은 수소 원자를 나타내거나 R2는 수소 원자를 나타내고 R3은 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내며,하기 산물은 제외한다:
- 제 4 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화학식 1의 화합물:1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올1-[5-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올1-[5-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올1-[5-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올1-[5-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2S,3R-트리올1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3S-트리올1-[6-(2S,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1S,2R,3R-트리올1-[6-(2R,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3S-트리올1-[6-(2R,3R-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2S,3R-트리올1-[6-(2S,3S-디하이드록시부틸)피라진-2-일]부탄-1R,2R,3S-트리올또는 이들 화합물의 무기산 또는 유기산과의 염.
- 암모늄 포메이트를 화학식 2의 알도스 1 또는 2개와 반응시키고 산물을 분리하여 무기산 또는 유기산과의 염으로 임의로 전환시킴을 특징으로 하는, 제 4 항에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법.화학식 2R1-CHOH-CHO상기식에서,R1은 제 4 항에서와 동일한 의미를 가진다.
- 당뇨병 및 당뇨병의 합병증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약학적 조성물의 제조에서 화학식 1의 화합물, 이의 입체이성체 또는 이의 무기산 또는 유기산과의 염 중 하나의 용도.화학식 1상기식에서,R1은 -(CHOH)3-CH3쇄를 나타내고,R2는 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타내고 R3은 수소 원자를 나타내거나 R2는 수소 원자를 나타내고 R3은 -CH2-(CHOH)2-CH3쇄를 나타낸다.
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