MXPA01000395A - Derivados de polihidroxialquilpirazina y su preparacion y medicamentos que los contienen - Google Patents

Abstract

Se describe los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula:en la cual R1 representa una cadena -(CHOH)3-CH Y R2 representa una cadena -CH2-(CHOH)2-CH3 y R3 representa unátomo de hidrógeno, o bien R2 representa unátomo de hidrógeno y R3 representa una cadena -CH2-(CHOH)2-CH3 o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales, los novedosos compuestos de la fórmula (I), sus estereoisómeros, sus sales y su preparación.

Description

DERIVADOS DE POLIHIDROXTALCJ ILPIRAZINA Y SU PREPARACIÓN Y MEDICAMENTOS QUE LOS CONTIENEN DE S CRI PC I ÓN DE LA I NVENC I ÓN La presente invención se refiere a los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula: o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico, los novedosos compuestos de la fórmula (I), sus estereoisómeros, sus sales con un ácido mineral u orgánico y su preparación .

En la fórmula (I) o bien R2 representa una cadena -CH2 ( CHOH) 2-CH3 y R3 representa un átomo de hidrógeno, o bien R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa una cadena -CH2 (CHOH) 2-CH3.

Ref: 125564 Los compuestos de la fórmula (I) que incluyen varios carbonos asimétricos, presentan formas estereoisoméricas . Estos diferentes estereoisómeros forman parte de la invención. Los medicamentos de acuerdo a la invención, preferidos, son aquellos que contienen como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) elegido entre: 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS,2S, 3S-triol 1- [5- (2R, 3R-di idroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2S, 3R-triol 1- [5- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R,3S-triol 1- [5- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2R,3R-triol 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lR,2S,3S-triol 1- [5- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lR, 2S, 3R-triol 1- [5- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lR, 2R,3S-triol 1- [5- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R, 3R-triol 1- 6- (2R, 3S-dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2S 3S-triol 1- 6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2S 3R-triol 1- 6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R 3S-triol 1- 6- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2R 3R-triol 1- 6-(2R,3S-dihidroxi-butil)-pirazin-2-il]-butan-lR, 2S 3S-triol 1- 6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lR, 2S 3R-triol 1- 6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R 3S-triol 1- 6- (2S, 3R-dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R 3R-triol y sus sales con un ácido mineral u orgánico. Los medicamentos particularmente preferidos son aquellos que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula (I) elegido entre los siguientes: 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R,3S-triol 1- [6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-IR, 2S,3R-triol 1- [6- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2S,3S-triol 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2S,3S-triol y sus sales con un ácido mineral u orgánico. Los compuestos de la fórmula (I) siguiente son conocidos (Patente Japonesa JP78-90401) : No se describe ninguna actividad farmacológica para todos estos derivados. Los otros compuestos de la fórmula (I), sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico son novedosos y forman igualmente parte de la invención. Los compuestos de la fórmula (I) preferidos son los siguientes compuestos: 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R,3S-triol 1- [6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lR, 2S, 3R-triol y sus sales con un ácido mineral u orgánico. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados mediante acción del formiato de amonio sobre una o dos aldosas de la fórmula: H3C- (CHOH) 3-CHOH-CHO (II) o uno de sus estereoisómeros. Esta reacción se efectúa en general en medio acuoso, a una temperatura comprendida entre 20°C y 100°C. Las aldosas H3C- (CHOH) 3-CHOH-CHO y sus estereoisómeros son comercializados o pueden ser preparados a partir de: a) aldosas comercialmente disponibles: - mediante reacciones de epimeri zación por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) principalmente en medio alcalino por medio de una solución acuosa diluida de sosa (0.03 a 0.05%), a una temperatura comprendida entre 20 y 40°C, - mediante reacciones de alargamiento de cadena por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New York, Volumen IA, 133 (1972) y principalmente formando la cianhidrina de la aldosa de partida (por ejemplo por acción del cianuro de sodio en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 10 y 30°C y en presencia de sosa, a un pH cercano a 9) luego la hidrólisis del grupo funcional nitrilo, formado de este modo, en el ácido correspondiente, por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen 1, página 436 y volumen III página 85 (por ejemplo con la ayuda del ácido clorhídrico o del ácido sulfúrico concentrado, en solución acuosa, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción) , luego la reducción del grupo funcional ácido carboxílico en el aldehido correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949) principalmente con la ayuda de un borohidruro de un metal alcalino (el borohidruro de sodio por ejemplo), en solución acuosa a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, mediante reacciones de acortamiento de cadenas por aplicación o adaptación de los métodos descritos en "The Carbohydrates", editores: W. Pigman y D. Horton, Academic Press, New York, Volumen IB, 1980, página 929 o Chem. Ber., 83, 559 (1950) y principalmente transformando el grupo funcional aldehido de la aldosa en la hidroxilamina correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Organic Synthesis volumen II página 314 (por ejemplo con la ayuda de clorhidrato de hidroxilamina, en solución acuosa y en presencia de una base tal como el carbonato de sodio a una temperatura comprendida entre 20 y 50°C), luego la acción del 3, 4-dinitrofluorobenceno en presencia de dióxido de carbono y de una base tal como el carbonato ácido de sodio en solución acuosa y de un alcohol alifático (alcohol isopropílico por ejemplo), a una temperatura comprendida entre 50 y 80°C, - por reacciones de desoxigenación por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Carbohydr. Res., 36, 392, (1974) y 28D, 357, (1996) principalmente transformando un grupo funcional alcohol de la aldosa en el sulfonato correspondiente por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Carbohydr. Res., 54, 105, (1977) y en J. Carbohydr. Chem., 6, 169, (1987) y 6, 537, (1987), por ejemplo con la ayuda de cloruro de metansulfonilo o de p- toluensulfonilo y en presencia de una base, luego la acción del borohidruro de sodio o del aluminohidruro de litio en un solvente respectivamente tal como el sulfóxido de dimetilo por una parte, o el benceno y el éter dietílico por otra parte, a una temperatura comprendida entre 20°C y la temperatura de ebullición del medio de reacción, b) los alcoholes áulicos correspondientes por aplicación o adaptación de los métodos descritos en Science, 220, 949 (1983) y principalmente con la ayuda del hidroperóxido de terbutilo en presencia de un complejo de titanio (IV) tal como el complejo de isopropilato de titanio (IV) y el tartrato de dialquilo ópticamente puro (el tartrato de dietilo por ejemplo), seguido de la acción sucesiva del tiofenolato de sodio, del ácido para-cloroperbenzoico en anhídrido acético e hidruro de diisopropilaluminio . Las mezclas de reacción obtenidas por los diversos procedimientos descritos anteriormente son tratadas de acuerdo a los métodos clásicos físicos (evaporación, extracción, destilación, cromatografía, cristalización por ejemplo) o químicas (formación de sales por ejemplo) . Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser eventualmente transformados en sales de adición con un ácido mineral u orgánico por acción de un ácido tal en el seno de un solvente orgánico tal como un alcohol, una cetona, un éter o un solvente clorado. Estas sales forman igualmente parte de la invención. Como ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, se pueden citar las sales de adición con los ácidos minerales u orgánicos tales como el acetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato, metansulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metilen-bis-ß-oxinaftoato, clorhidrato, sulfato, nitrato y fosfato . Los siguientes ejemplos ilustran la invención: EJEMPLO 1 Una solución de 10.0 g de L-fucosa y 19.2 g de formiato de amonio en 30 cm3 de agua, se calienta a reflujo durante 6 horas y luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 50°C. El residuo pastoso marrón se recoge en 50 cm3 de etanol, se tritura, se filtra, y la fracción insoluble se lava con etanol (operación repetida una vez) . El filtrado se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 50°C para dar una pasta café que se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (0.020-0.045 mm) a una presión de aproximadamente 1.5xl05 Pa eluyendo con una mezcla de cloroformo/metanol/solución acuosa de amoniaco (12/6/1 en volúmenes) . Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 50°C. La pasta café obtenida se recoge en 3 cm3 de etanol y luego se vuelve a concentrar bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 50°C para dar una pasta marrón. Después de la liofilización, se obtienen 1.23 g del l-[6-(2S,3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R, 3S-triol bajo la forma de un sólido beige [Espectro de RMN 1H (400 MHz, (CD3)2SO d6, d en ppm) : 1.10 y 1.12 (2 d, J = 6 Hz, 3H cada uno: CH3 2d y CH3 6d) ; 2.76 y 2.91 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 3 Hz, ÍH cada uno: CH2 6a) ; 3.49 (mt, ÍH: CH 2ß) ; 3.59 (mt, ÍH: CH 6?) ; 3.70 (mt, ÍH: CH 6ß) ; 3.86 (mt, ÍH: CH 2?) ; 4.31 (d amplio, J = 5 Hz, ÍH: OH en 2?) ; 4.42 (d, J = 7 Hz, ÍH: OH en 2ß) ; 4.55 (mt, 2H: OH en 6b y OH en 6y) ; 4.61 (dd, J = 7 y 5 Hz, ÍH: CH 2a) ; 5.49 (d amplio, J = 5 Hz, 1H: OH en 2a) ; 8.40 (s, ÍH: =CH en 5) ; 8.48 (s, ÍH: =CH en 3) . aD" 20. 37.6°+/-1.0 (c=0.5/metanol) ] .

EJEMPLO 2 Una solución de 2 g de a-L-ramnosa y 7 g de formiato de amonio en 8 cm3 de agua, se calienta a reflujo durante 0.5 horas y luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtra y luego el filtrado se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 45°C. Por tres veces, el residuo se recoge con éter dietílico y se evapora. El sólido pastoso obtenido de este modo se extrae dos veces con 200 cm3 de acetona.

Las soluciones se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 45°C, los residuos se recogen en 100 cm3 de etanol, se filtran y las soluciones se reúnen. El filtrado se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 45°C, luego el residuo se recoge con diclorometano. El precipitado se filtra para dar un sólido café. Éste se somete a cromatografía sobre una columna de sílice (0.040-0.063 mm) eluida con una mezcla de acetato de etilo/metanol/ácido acético (6/11/1 en volúmenes ) . A - Las fracciones que contienen el producto de rf. cerca de 0.3 se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 40°C. El aceite obtenido de este modo se somete a cromatografía nuevamente sobre una columna de sílice (0.040-0.063 mm) eluida con una mezcla de acetato de etilo/etanol/solución acuosa de amoniaco/agua (40/10/2/2 en volúmenes) . Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 40°C. El aceite obtenido de este modo se tritura en éter dietílico y luego se recoge en un poco de etanol y el precipitado que se forma se filtra. Se aislan así 64 mg de l-[6- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-1S, 2S, 3S-triol bajo la forma de un polvo blanco [Espectro de RMN *H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, 6 en ppm) : 1.13 (d, J=6.5 Hz, 3H: CH3 6d); 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 3H: CH32d) ; 2.66 y 3.04 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH2 6a) ; de 3.30 a 3.40 (mt: 1H correspondiente a CH 2ß); 3.48 (mt, 1H: CH 6y) ; 3.58 (mt, ÍH: CH 6ß); 3.71 (mt, 1H: CH 2?) ; 4.44 (d, J = 8 Hz, ÍH: OH en 2ß); de 4.60 a 4.70 (mt, 3H: OH en 6ß - OH en 6? y OH en 2?) ; 4.45 (d amplio, J = 6.5 Hz, ÍH: CH 2a) ; 5.28 (d, J = 6.5 Hz, ÍH: OH en 2a) ; 8.34 (s, 1H: =CH en 5); 8.55 (s, ÍH: =CH en 3) . B - Las fracciones que contiene el producto de rf. cercano a 0.35 se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El aceite obtenido de este modo se somete a cromatografía nuevamente sobre una columna de sílice (0.040-0.063 m) eluida con una mezcla de acetato de etilo/etanol/solución acuosa de amoniaco/agua 40/10/2/2 en volúmenes. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 40°C. El aceite obtenido de este modo se tritura en éter dietílico y luego se recoge en un poco de etanol, y el precipitado que se forma se filtra. Se aislan de este modo 48 mg de 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-1S, 2S, 3S-triol bajo la forma de un polvo blanco.

Espectro de RMN 2H (400 MHz, (CD3)2S0 d6, d en ppm) : 1.12 (d, J = 6 Hz, 3H: CH3 5d) (d, J = 6 Hz, 3H: CH2 2 d) ; 2.69 y 3.05 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, ÍH cada uno: CH2 5a); de 3.30 a 3.45 (mt, ÍH: CH 2b); mt, ÍH: CH 2b); 3.49 (mt, ÍH: CH 5g) ; 3.61 (mt, 1H: CH 5b); 3.70 (mt, 1H: CH 2g) ; 4.47 (d, J = 8 Hz, ÍH: OH en 2b); de 4.55 a 4.80 (mt, 3H: OH en 2g - OH en 5b y OH en 5g) ; 4.45 (d amplio, J = 5.5 Hz, ÍH: CH 2a); 5.27 (d, J = 5.5 Hz, ÍH: OH en 2a); 8.42 (s, 1H: =CH en 6); 8.65 (s, ÍH: =CH en 3) .

EJEMPLO 3 Una solución de 3.28 g de D-fucosa y 6.31 g de formiato de amonio en 12 cm3 de agua, se calienta a reflujo durante 2 horas y luego se deja enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 55°C. El residuo pastoso se recoge en 70 cm3 de etanol, se tritura, se filtra y la fracción insoluble se lava con etanol (operación repetida tres veces) . El filtrado se concentra bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura cercana a 50°C para dar un aceite café (1.8 g) que se purifica mediante cromatografía sobre una columna de sílice (0.020-0.045 mm) eluyendo con una mezcla de cloroformo/metanol/solución acuosa de amoniaco (12/6/1 en volumen) recolectando las fracciones de 50 cm3. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 50°C. La pasta café obtenida se somete a cromatografía una segunda vez en las mismas condiciones. Las fracciones que contienen el producto esperado se reúnen y se concentran bajo presión reducida (2.7 kPa) a una temperatura de 50°C. El aceite obtenido se recoge en 8 cm3 de agua destilada, la solución se filtra. Después de la liofilización, se obtienen 0.25 g del 1- [ 6- ( 2R, 3R-dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2S, 3R-triol bajo la forma de un sólido beige [Espectro de RMN aH (400 MHz, CD3)2SO d6, a una temperatura de 353°K, d en ppm) : 1.14 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 6d) ; 1.16 (d, J = 7 Hz, 3H: CH3 2d) ; 2.82 y 2.97 (2 dd, respectivamente J = 14 y 9 Hz y J = 14 y 4 Hz, 1H cada uno: CH2 6a) ; 3.56 (mt, ÍH: CH 2ß); 3.63 (mt, ÍH: CH 6?) ; 3.76 (mt, ÍH: CH 6ß); 3.88 (mt, ÍH: CH 2y) ; de 3.90 a 4.30 (mt, 4H: OH); 4.67 (d, J = 7 Hz, ÍH: CH 2a) ; 5.18 (mt, 1H: OH); 8.41 (s, ÍH: =CH en 5); 8.52 (s, ÍH: =CH en 3)].

Los compuestos de la fórmula (I) presentan propiedades farmacológicas interesantes. Éstos son hipoglucemiantes . La actividad hipoglucemiante de los compuestos de la fórmula (I) ha sido determinada sobre la respuesta hiperglucémica a la administración de glucosa por la vía oral en el ratón normoglucémico, de acuerdo al siguiente protocolo : Ratones Swiss albinos que pesan entre 22 y 26 g se dejan en ayunas durante 2 horas. Al final de este periodo, la glucemia se mide y, inmediatamente después, se administra una dosis de glucosa (2 g/kg) por vía oral. Treinta minutos más tarde, la glucemia se mide una vez más. Los ratones que responden por una hipergiucemia superior a 170 mg/dl se seleccionan y se utilizan para detectar la actividad hipoglucemiante de los compuestos de acuerdo a la invención. Los ratones así elegidos son repartidos en grupos de al menos 10 animales. Los grupos distintos que reciben una solución de 3 a 50 mg/kg del producto a probar en un vehículo tal como agua o una mezcla de metilcelulosa/tween y agua una vez por día mediante intubación gástrica. El tratamiento dura 4 días. En el día 4, después del último tratamiento, los animales reciben una dosis de glucosa (2 g/kg) y la glucemia se mide 20 a 40 minutos más tarde. El porcentaje de inhibición de la respuesta hiperglucémica después de la administración de la glucosa se calcula con relación a la respuesta medida en el grupo tratado con el vehículo . En esta prueba, los compuestos de acuerdo a la invención presentan un porcentaje de inhibición de la glucemia superior o igual a 10%. Los compuestos de la fórmula general (I) de acuerdo a la invención presentan una débil toxicidad. Su DL50 es superior a 2000 mg/kg por la vía oral en el ratón. En terapéutica humana, estos productos son útiles en la prevención y el tratamiento de la diabetes, y principalmente de la diabetes tipo II (diabetes NID) , la diabetes del obeso, la diabetes de los años cincuenta, la diabetes metapletórica, la diabetes del sujeto de edad avanzada y la diabetes ligera. Éstos pueden ser utilizados complementando la insulinoterapia en la diabetes dependiente de insulina donde éstos permiten disminuir progresivamente la dosis de insulina, la diabetes inestable, la diabetes insulinorresistente, complementando las sulfamidas hipoglucemiantes cuando éstas no determinan la baja suficiente de la glucemia. Estos productos pueden ser utilizados igualmente en las complicaciones de la diabetes tales como las hiperlipemias, los trastornos del metabolismo lipídico, las dislipemias, la obesidad. Éstos también son útiles en la producción y el tratamiento de lesiones de aterosclerosis y complicaciones (coronopatías, infartos del miocardio, cardiomiopatías, evolución de estas tres complicaciones hacia la insuficiencia ventricular izquierda, arteriopatías diversas, arteritis de miembros inferiores con claudicación y evolución hacia las úlceras y gangrena, insuficiencia vascular cerebral y sus complicaciones, impotencia sexual de origen vascular) , la retinopatía diabética y todas sus manifestaciones (aumento de la permeabilidad capilar, dilatación y trombosis capilar, microaneurismas , derivación arteriovenosa, dilatación venosa, hemorragias puntiformes y maculares, exudados, edemas maculares, manifestaciones de la retinopatía proliferante: neovasos, cicatrices de retinitis proliferante, hemorragias del cuerpo vitreo, desprendimiento de la retina) , las cataratas diabéticas, la neuropatía diabética en sus diversas formas (polineuropatías periféricas y sus manifestaciones tales como las parestesias, hiperestesias y dolores, mononeuropatías, radiculopatías, neuropatías autónomas, amiotrofias diabéticas), las manifestaciones del pie diabético (úlceras de las extremidades inferiores y del pie), la nefropatía diabética en sus dos formas, difusa y nodular, la ateromatosis (elevación de las lipoproteínas HDL que favorecen la eliminación del colesterol a partir de placas de ateroma, disminución de las lipoproteínas LDL, disminución de la relación LDL/HDL, inhibición de la oxidación de los LDL, disminución de la adhesividad plaquetaria) , hiperlipemias y dislipemias (hipercolesterolemias , hipertrigliceridemias , normalización de la proporción de ácidos grasos, normalización de la uricemia, normalización de las apoproteínas A y B) , de las cataratas, de la hipertensión arterial y sus consecuencias . Los medicamentos de acuerdo a la invención, están constituidos por un compuesto de acuerdo a la invención o una combinación de estos productos, en el estado puro o bajo la forma de una composición en la cual éste está asociado a cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Los medicamentos de acuerdo a la invención pueden ser empleados por vía oral, parenteral, rectal o tópica. Como composiciones sólidas para la administración oral, se pueden utilizar los comprimidos, las pildoras, los polvos (cápsulas de gelatina, sacos), o granulados. En estas composiciones, el principio activo de acuerdo a la invención se mezcla con uno o varios diluyentes inertes, tales como almidón, celulosa, sacarosa, lactosa o sílice, bajo corriente de argón. Estas composiciones pueden igualmente comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo uno o varios lubricantes tales como el estearato de magnesio o el talco, un colorante, un recubrimiento (grageas) o un barniz. Como composiciones líquidas para la administración oral, se pueden utilizar las soluciones, las suspensiones, las emulsiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables que contienen los diluyentes inertes tales como el agua, etanol, glicerol, aceites vegetales o aceite de parafina. Estas composiciones pueden comprender sustancias diferentes a los diluyentes, por ejemplo productos humectantes, edulcorantes, espesantes, aromatizantes o estabilizadores. Las composiciones estériles para la administración parenteral, pueden ser de preferencia soluciones acuosas o no acuosas, suspensiones o emulsiones. Como solvente o vehículo, se puede emplear agua, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales, en particular aceite de oliva, esteres orgánicos inyectables, por ejemplo oleato de etilo u otros solventes orgánicos convenientes. Estas composiciones pueden igualmente contener adyuvantes, en particular agentes humectantes, isotonizantes, emulsificantes, dispersantes y estabilizadores. La esterilización puede hacerse de varias maneras, por ejemplo por filtración aseptizante, incorporando a la composición agentes esterilizadores, por irradiación o por calentamiento. Éstas pueden igualmente ser preparadas bajo la forma de composiciones sólidas estériles gue pueden ser disueltas al momento del empleo en agua estéril o en cualguier otro medio estéril inyectable. Las composiciones para la administración rectal son los supositorios o las cápsulas rectales que contienen, aparte del producto activo, los excipientes tales como la manteca de cacao, los glicéridos semisintéticos o los polietilenglicoles. Las composiciones para la administración tópica pueden ser por ejemplo cremas, lociones, colirios, colutorios, gotas nasales o aerosoles. Las dosis dependen del efecto buscado, de la duración del tratamiento y de la vía de administración utilizada; éstas están en general comprendidas entre 150 mg y 600 mg por día por la vía oral para un adulto, con dosis unitarias que van de 50 mg a 200 mg de sustancia activa. De una manera general, el médico determinará la posología apropiada en función de la edad, del peso y de todos los otros factores propios del sujeto a tratar. Los ejemplos siguientes ilustran las composiciones de acuerdo a la invención: EJEMPLO A Se preparan, de acuerdo a la técnica habitual, cápsulas dosificadas de 50 mg de producto activo que tienen la composición siguiente: - Producto activo 50 mg - Celulosa 18 mg - Lactosa 55 mg - Sílice coloidal 1 mg - Carboximetilalmidón sódico 10 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 1 mg EJEMPLO B Se preparan de acuerdo a la técnica habitual comprimidos dosificados a 50 mg de producto activo que tiene la siguiente composición: - Producto activo 50 mg - Lactosa 104 mg - Celulosa 40 mg - Polividona 10 mg - Carboximetilalmidón sódico 22 mg - Talco 10 mg - Estearato de magnesio 2 mg - Sílice coloidal 2 mg - Mezcla de hidroximetilcelulosa, glicerina, óxido de titanio (72-3.5-24.5) cuanto sea suficiente para 1 comprimido formado en película, terminado a 245 mg EJEMPLO C Se prepara una solución inyectable que contiene 50 mg del producto activo que tiene la siguiente composición: - Producto activo 50 mg - Acido benzoico 80 mg - Alcohol bencílico 0.06 ml - Benzoato de sodio 80 mg - Etanol al 95% 0.4 ml - Hidróxido de sodio 24 mg - Propilenglicol 1.6 ml - Agua c.b.p. 4 ml La invención se refiere igualmente a la utilización de los compuestos de la fórmula general (I) , a sus estereoisómeros y sus sales con un ácido mineral u orgánico para la preparación de composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y las complicaciones de la diabetes.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Los medicamentos que contienen como principio activo al menos un compuesto de la fórmula : caracterizados porque o bien R2 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 y R3 representa un átomo de hidrógeno, o bien R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable .

2. Los medicamentos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue contienen como principio activo al menos un compuesto elegido entre los siguientes: 1- 5- (2R, 3S -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2S 3S-triol 1- 5- (2R, 3R -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2S 3R-triol 1- 5- (2S, 3S -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2R 3S-triol 1- 5- (2S, 3R -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS,2R 3R-triol 1- 5- (2R, 3S' dihidro i-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2S 3S-triol 1- 5- (2R, 3R' dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2S 3R-trÍol 1- 5- (2S, 3S -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R 3S-triol 1- 5- (2S, 3R -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R 3R-triol 1- 6- (2R, 3S -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS,2S 3S-triol 1- 6- (2R, 3R -dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2S 3R-triol 1- 6- (2S, 3S -dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R 3S-triol 1- [ 6- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2R,3R-triol 1- [6- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lR, 2S,3S-triol 1- [ 6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-IR, 2S,3R-triol 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R,3S-triol 1- [6- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R, 3R-triol o uno de sus estereoisómeros y una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable .

3. Los medicamentos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porgue contienen como principio activo al menos un compuesto elegido entre los siguientes: 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R, 3S-triol 1- [ 6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2S, 3R-triol 1- [6- (2R, 3 S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2S,3S-triol 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2S,3S-triol o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.

4. Los compuestos de la fórmula: caracterizados porque: o bien R2 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 y R3 representa un átomo de hidrógeno, o bien R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 con la excepción de los siguientes productos : o uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico.

5. Los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizados porque son elegidos entre: 1- [5- (2R, 3R-dihidroxi-butil ) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2S,3R-triol 1- [5- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2R, 3S-triol 1- [5- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R,3R-triol 1- [5- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lR, 2S,3S-triol l-[5-(2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lR,2S, 3R-triol 1- [5- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-IR, 2R,3S-triol 1- [6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lS, 2S, 3R-triol 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lS, 2R,3S-triol 1- [6- (2S, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il ] -butan-lS, 2R, 3R-triol 1- [6- (2R, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2S,3S-triol 1- [ 6- (2R, 3R-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il]-butan-lR, 2S, 3R-triol 1- [6- (2S, 3S-dihidroxi-butil) -pirazin-2-il] -butan-lR, 2R, 3S-triol o una sal de estos compuestos con un ácido mineral u orgánico .

6. El procedimiento de preparación de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque se hace reaccionar el formiato de amonio sobre una o dos aldosas de la fórmula: H3C- (CHOH) 3-CHOH-CHO (II se aisla el producto y se le transforma eventualmente en sal con un ácido mineral u orgánico.

7. El uso de los compuestos de la fórmula: (I) en la cual: o bien R2 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 y R3 representa un átomo de hidrógeno, o bien R2 representa un átomo de hidrógeno y R3 representa una cadena -CH2- (CHOH) 2-CH3 uno de sus estereoisómeros o una de sus sales con un ácido mineral u orgánico para la preparación de las composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento o la prevención de la diabetes y las complicaciones de la diabetes.