NO320398B1 - Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. - Google Patents
Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO320398B1 NO320398B1 NO20013416A NO20013416A NO320398B1 NO 320398 B1 NO320398 B1 NO 320398B1 NO 20013416 A NO20013416 A NO 20013416A NO 20013416 A NO20013416 A NO 20013416A NO 320398 B1 NO320398 B1 NO 320398B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- residue
- stereoisomeric forms
- cycloalk
- alk
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- -1 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 claims description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical group OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N L-galactosamine Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N L-glucosamine Chemical compound O=C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000786363 Rhampholeon spectrum Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N D-psicose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N L-fructose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038895 Retinal scar Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014701 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 108010043652 Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010054880 Vascular insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N aldehydo-D-talose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N aldehydo-L-talose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N glyceraldehyde Chemical compound OCC(O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000004712 monophosphates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003142 primary aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N s-propan-2-yl azepane-1-carbothioate Chemical compound CC(C)SC(=O)N1CCCCCC1 LMHHRCOWPQNFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M sodium;benzenethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C1=CC=CC=C1 RZWQDAUIUBVCDD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000023577 vascular insufficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelsener med den generelle formel (I):
samt deres salter med en mineral- eller organisk syre.
Oppfinnelsen angår videre fremstillingen av disse forbindelser, medikamenter inneholdende forbindelsene samt deres anvendelse for fremstilling av antidiabetiske midler.
Forbindelser som oppviser hypoglykemiske egenskaper og som har den generelle formel: der enten Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en kjede med formelen:
eller Ri betyr en kjede med formel (A) og R2 betyr et hydrogenatom er beskrevet i WO 97/28813.
Imidlertid er det intet i den kjente teknikk som sier at forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen på grunn av deres strukturelle modifikasjoner i forhold til de ovenfor nevnte forbindelser, skal kunne oppvise betydelig forbedrede egenskaper både hva angår den antiglykemiske egenskap og hva angår biodisponibiliteten og/eller toksisiteten.
Foreliggende opprinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I)
der
Ri betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr R2 et hydrogenatom og R3 betyr stereoisomere former av kjedene
eller R2 betyr de stereoisomere former av kjeden eller
og R3 betyr et hydrogenatom, og
R betyr en rest -(Alk)j-(Cycloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cycloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og
i er lik 0 eller 1,
samt deres stereoisomere former og deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Med:
alkyl menes en mettet rett eller forgrenet Ci-6 hydrokarbonkjede som metyl, etyl,
propyl og så videre eller heksyl,
- cykloalkyl menes en cyklisk, mettet C5 eller C6 hydrokarbonrest som cyklopen-tyl eller cykloheksyl.
Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser med de generelle formler:
der
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
I henhold til oppfinnelsen foretrekkes forbindelser med de følgende generelle formler.
der
R betyr en rest -(Alk)j-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 til 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
Helt spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel
der R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 til 6 karbonatomer, og
i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
I henhold til et mer foretrukket trekk ved oppfinnelsen angår den forbindelser med den generelle formel (IX) der
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der
Alk betyr metylresten og
Cykloalk betyr en cykloheksylrest,
i er lik 0 eller 1,
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Spesielt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen velges individuelt blant: 4,4'-0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)
(2<1>,3<1>,4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
4,4'-0,0-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)-5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4,-trihydroksybutyl)] pyrazin
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Spesielt foretrekkes:
4,4'-0, 0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2,S, 3'R) (2<*>, 3', 4,-trihydroksybutyl)] pyrazin
samt dennes salter med en uorganisk eller organisk syre.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I) ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at man går ut fra forbindelser med den generelle formel (X)
der
Rii betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr Ri2 et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden
eller Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene eller
og
Ris betyr et hydrogenatom,
ved omsetning med det tilsvarende acylhalogenid med formelen R-COX, der R har den samme betydning som angitt i kravene 1 til 7 og X betyr et halogenatom.
Denne reaksjon gjennomføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 40 °C.
Acylhalogenidet med formelen R-COX der R er som angitt ovenfor og X betyr et halogenatom som klor, kan oppnås kommersielt eller eventuelt fremstilles fra den tilsvarende syre R-COOH i henhold til vanlige metoder, særlig kan acylkloridet fremstilles fra den tilsvarende syre ved omsetning med oksalylklorid i et oppløsningsmiddel som diklormetan, N,N-dimetylformamid eller en blanding av disse to oppløsningsmidler.
Fortrinnsvis kan acylhalogenidet fremstilles in situ.
Forbindelsene med den generelle formel (X) kan fremstilles på følgende måte:
De stereoisomere formere av forbindelsene med den generelle formel (X) oppnås fra stereoisomere former av reaktantene nedenfor som benyttes i fremgangsmåten for fremstilling ifølge oppfinnelsen.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden -CH2-(CHOH)2-CH20H (XE) kan oppnås ved omsetning av ammoniumformat med en aldose, eller en blanding av 2 aldoser, av dekstrogyr eller levogyrserie med den generelle formel:
der Rii har den samme betydning som under formel (X).
Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 og 100 °C og helst i vandig medium.
Aldosene er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles fra;
a) kommersielt tilgjengelige aldoser; - ved epimeriseringsreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i Adv. Charbohydr. Chem., 13, 63, (1958), særlig i basisk medium ved hjelp av en vandig 0,03 til 0,05 %-ig natriumhydroksydoppløsning, ved en temperatur mellom 20 og 40 °C, - ved kjedeforlengelsesreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "The Carbohydrates", utgivere: ". Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) og særlig ved å danne cyanhydrinet av utgangsaldosen (for eksempel ved omsetning av natriumcyanid i vandig opp-løsning ved en temperatur mellom 10 og 30 °C og i nærvær av NaOH ved en pH-verdi nær 9) og deretter hydrolyse av den således dannede nitridfunksjon til den tilsvarende syre ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "Organic Synthesis", vol. 1, side 436 samt vol. EI, s. 85 (for eksempel ved hjelp av saltsyre eller konsentrert svovelsyre, i vandig oppløsning, ved en temperatur mellom 20 °C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, og deretter reduksjon av karboksylsyrefunksjonen til det tilsvarende aldehyd ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "J. Am. Chem. Soc." 71,122 (1949) særlig ved hjelp av borhydridet av et alkaliemetall (for eksempel natriumborhydrid), i vandig oppløsning og ved en temperatur mellom 20 °C og reaksjonsmediets koketemperatur, - ved kjedeforkortelsesreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "The Carbohydrates", utgivere: ". Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, (1980), side 929 eller Chem. Ber., 83, 559
(1950) og særlig ved omdanning av aldehydfunksjonen i aldosen til det tilsvarende hydroksylamin ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i Organic Synthesis vol. II side 314 (for eksempel ved hjelp av hydroksylaminhy-droklorid, i vandig oppløsning og i nærvær av en base som natriumkarbonat og ved en temperatur mellom 20 og 50 °C), derefter irmvirkning av 3,4-dinitrofluorbenzen i nærvær av karbondioksyd og en base som natriumhydro-genkarbonat i vandig oppløsning og en alifatisk alkohol (for eksempel isopropy-lalkohol), ved en temperatur mellom 50 og 80 °C,
b) de tilsvarende allyliske alkoholer ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "Science", 220,949 (1983) og særlig ved hjelp av tertbutylhydrope-roksyd i nærvær av et titan (IV) kompleks som komplekset av titan (TV) isopro-pylat og optisk rent dialkyltartrat (for eksempel dietyltartrat), fulgt av suksessivt omsetning med natriumtiofenolat, paraklorperbenzosyre i eddiksyreanhydrid og diisopropylammoriiumhydrid.
Stereoisomerene av sukkere med formel (XIH) kan være de av aldosene med 6 karbonatomer, de som fortrinnsvis benyttes er D-glukose, D-gulose, D-mannose, D-galaktose, D-allose, D-altrose, D-idose, D-talose, L-glukose, L-mannose, L-galaktose, L-allose, L-altrose, L-idose, L-talose, L-gulose.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr i stereoisomere former av kjeden -
(CHOH)3-CH20H (XI) og R13 betyr et hydrogenatom, kan oppnås ved behandling i basisk medium av en aminoaldose, eller en blanding av 2 amino-aldoser, med den generelle formel:
og eventuelt i form av syreaddisjonssalt som hydroklorid, der Rii har den samme betydning som under den generelle formel (X).
Fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur nær 20 °C og man benytter fortrinnsvis en ammoniakkoppløsning og fortrinnsvis en 28 %-ig oppløsning.
Aminoaldosene med formel (XIV) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet for eksempel i: (a) "Methods Carbohydr. Chem.", 7,29 (1976) som består i å omdanne den tilsvarende aldosealdehydfunksjon til en nitroetylengruppe ved hjelp av nitrometan i basisk medium (for eksempel natriumetylat) og derefter å behandle det oppnådde produktet suksessivt med en mettet ammoniakkoppløsning, ved en temperatur mellom 20 og 30 °C, Ba(OH)2 i vandig oppløsning ved en temperatur mellom 20 og 30 °C og til slutt med fortynnet 10 til 15 %-ig svovelsyre ved en temperatur mellom 20 og 30 °C, (b) "The Amino Sugar", utgiver: R.W. Jeanloz. Academic Press, New-York, 1969,
side 1, eller "The Carbohydrates", utgivere: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Vol. IB, 1980, side 664 som består i å omdanne den tilsva-
rende aldosealdehydfunksjon til en iminogruppe fra et primært, aromatisk amin (for eksempel anilin) og derefter suksessivt å omsette med cyanhydrinsyre ved en temperatur mellom 0 og 20 °C og hydrogen i nærvær av palladium i et opp-løsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran eller en alifatisk alkohol som etanol eller metanol, ved en temperatur mellom 20 og 50 °C.
Stereoisomerene av aminoaldosen med formel (XIV) kan være de av aminoaldoser med 6 karbonatomer som D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin, L-galactosamin; de som fortrinnsvis benyttes er D-glukosamin, D-galaktosamin og særlig D-glukosamin, eventuelt i form av et addisjonssalt som hydroklorid.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene -CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII) og Ri3 betyr et hydrogenatom, kan oppnås
enten fra en aminoaldose, eller en blanding av to aminoaldoser, med den generelle formel:
der Rii har den same betydning som under den generelle formel (I), i surt medium og mer spesielt i eddiksurt medium og fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 og 100 °C,
eller fra en ketose, eller en blanding av 2 ketoser, med den generelle formel:
der Rii har den samme betydning som for den generelle formel (X), ved omsetning med ammoniumformat og ved fortrinnsvis å arbeide ved en temperatur mellom 15 og 100 °C og helst i vandig medium.
Ketosene med formel (XV) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som er beskrevet for eksempel i: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13,63 (1958) som omfatter å omsette det tilsvarende aldose enten med en base som kalsium- eller natriumhydroksyd, pyridin, eller
quinolin, eller med en syre som svovelsyre i vandig oppløsning eller i ren fase, ved en temperatur mellom 20 og 50 °C,
b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996, J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653
(1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995) Tetrahedron Lett., 33(36), 5157
(1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), angew. Chem., 100(5), 737,
(1988), J. Org. Chem., 57,5899 (1992), som for eksempel omfatter å kondensere
enten hydroksypyruvataldehyd, 1,3-dihydroksyaceton, 1,3-dihydroacetonmonofosfat eller hydropyruvinsyre med et 2-hydroksy-acetataldehyd som er substituert i 2 posisjon, eventuelt optisk rent, eventuelt i nærvær av et enzym som en transketolase. Denne reaksjon gjennomføres generelt i vandig oppløsning ved en temperatur mellom 20 og 50 °C, eventuelt i nærvær av en base som NaOH, bariumklorid, magnesiumklorid eller sinkklorid. De-rivatene med en 2-hydroksy-acetaldehydgruppe er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra aldoser ved anvendelse eller tilpasning av metoder som
beskrevet av P. Collins og R. Ferner i "Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products", utgiver J. Wiley (1995); M. Bols, "Carbohydrate Building Bloks", utgiver J. Wiley (1996).
Aminoaldosene med den generelle formel (XIV) kan være de av aminoaldoser med 6 karbonatomer som D-glukosamin, G-galaktosamin, L-glukosamin, L-galaktosamin; de som fortrinnsvis benyttes er D-glukosamin, D-galaktosamin og særlig D-glukosamin, eventuelt i form av addisjonssalt som hydroklorid.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (XV) kan være de av ketoser med 6 karbonatomer og de som fortrinnsvis benyttes er D-psikose, D-fruktose, D-sorbose- D-tagatose, L-psikose, L-fruktoses, L-sorbose, L-tagatose.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som beskrevet ovenfor behandles i henhold til klassiske, fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering, destillering, kromatografi, krystallisering og så videre eller kjemiske metoder som salt-dannelse.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning av en slik syre i et oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Som eksempel på akseptable salter kan nevnes addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer som acetat, propionat, suksinat, benzoat, fumarat, maleat, oksalat, metansul-fonat, isetionat, teofyllinacetat, salicylat, metylen-bis-P-oksynaftoat, hydroklorid, sulfat, nitrat og fosfat.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har interessante, farmakologiske egenskaper. De er hypoglykemika.
Den hypoglykemiske aktivitet for forbindelsene med formel (I) bestemmes ved den hy-perglykemiske respons på administrering av glukose oralt hos normoglykemiske mus i henhold til den protokoll som er beskrevet i eksempel 3.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen oppviser en lav toksisi-tet. Deres DL50 er over 2000 mg/kg oralt hos mus.
På det humanterapeutiske området er forbindelsene brukbare ved prevensjon og terapi av diabetes og særlig diabetes av type II (NID diabetes), fedmediabetes, 50-årsdiabetes, metapletorisk diabetes, aldersdiabetes og lett diabetes. De kan benyttes som komplement til insulinterapi hos insulinavhengige diabetikere der de tillater progressivt å redu-sere insulindosen, ustabil diabetes, insulinresistent diabetes, som komplement til hypoglykemiske sulfamider når disse ikke determinerer tilstrekkelig reduksjon av glykemien. Forbindelsene kan likeledes benyttes ved komplikasjoner av diabetes som hyperlipemier, lipidiske metabolismeproblemer, dyslipemier, fedme. De er likeledes brukbare ved prevensjon eller terapi av autoskleroselesjoner og komplikasjoner derav (koronapa-tier, myokardisk infarkt, kardiomyopatier, utvikling av disse tre komplikasjoner mot venstre ventrikulæirnsuffisans, diverse arteriopatier, artritt i de nedre lemmer med klau-dikering og utvikling mot ulcere og gangrene, cerebral vaskulær utilstrekkelighet og komplikasjoner derav, manglende seksuell potens av vaskulær opprinnelse), diabetisk retinopati og alle dennes manifestasjoner (økning av den kapillære permeabilitet, dik-sjon og kapillær trombose, mikroanevrismer, arteriovenalshunt, venøs dilatasjon, he-morragiske punktiformer og makulærier, exsudater, makulæriske ødemer, manifestasjoner av den proliferante retinopati; "néovaisseaux", proliferant retinitarr, vitrøse hemor-ragier, løsning av retina), diabetisk katarakt, neuropatidiabetes i sine forskjellige former
(perifere polyneuropatier og dennes manifestasjoner som parestesi, hyperestesi og smer-te, mononeuropoatier, radikulopatier, autonome neuropatier, diabetiske amyotrofier), manifestasjoner på diabetes og (ulcere på de nedre ekstremiteter og foten), diabetisk neuropati i sine forskjellige diffuse og modulære former, ateromatose (forhøyelse av HDL, lipoproteiner favoriserer eliminering av kolesterol fra ateromplakk, reduksjon av LDL lipoproteiner, reduksjon av forhold LDL/HDL, inhibering av oksydasjon av LDL, reduksjon av den plakkitære adhesivitet), hyperlipemier og dyslipemier (hyperkolestero-lemier, hypertriglyceridemier, normalisering av graden av fettsyrer, uriceminormalise-ring, normalisering av apoproteinene A og B), katarakt, arteriell hypertensjon og konse-kvenser derav.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de som aktiv bestanddel omfatter en eller flere forbindelser og et eller flere drøyemidler. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av en blanding der det er assosiert med et hvilket som helst annet, farmasøytisk kompatibelt produkt, enten inert eller fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oraladministrering kan man benytte tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler eller poser), eller granuler. I disse preparater er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd, under argonstrøm. Disse preparater kan likeledes omfatte andre stoffer som fortynningsmidler, for eksempel ett eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (dragé) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oraladministrering kan man benytte oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller farmasøytisk akseptable eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse preparater kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fukte-, smaks- og fortykningsmidler, aromastoffer og stabilisatorer.
De sterile preparater for parenteraladministrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglukol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, injiserbare organiske estere som etyloleat eller andre hensiktsmessige organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan likeledes inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, isotoniseringsmidler, emulgatorer, dispergatorer og stabilisatorer. Sterilise-ringen kan skje på flere måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved i blandingen å innarbeide steriliseringsmidler, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile blandinger som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Preparater for rektaladministrering er suppositorier eller rektalkapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glyseri-der eller polyetylenglukoler.
Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, kolyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
Dosen avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei, og ligger generelt mellom 150 og 600 mg per dag oralt for en vok-sen person med enhetsdoser fra 50 til 200 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt bestemmer legen den egnede posologi som funksjon av alder, vekt og de andre relevante faktorer hos individet som skal behandles.
Eksempel 4 nedenfor viser preparater ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen angår likeledes anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel (I) for fremstilling av et medikament for prevensjon og/eller terapi av diabetes eller dia-beteskomplikasjoner.
De følgende eksempler illustrerer særlig på ikkebegrensende måte den fremstilling som benyttes ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vil være i stand til å anvende eller tilpasse disse metoder for å utøve oppfinnelsen.
Eksempel 1
4,4,-0,0-dicylkloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
Til 300 mg 2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i suspensjon i 7,5 cm<3> pyridin, tørket over 4Å molekylsikter, settes dråpevis og ved en temperatur nær 20 °C under argon, 0,328 cm<3> cykloheksa-noylklorid. Den hvite reaksjonssuspensjon omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20 °C. Reaksjonsmediet fortynnes med 30 cm3 etylacetat og 30 cm<3> destillert vann. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 20 cm<3> av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres over frittet glass og konsentreres til tørr tilstand ved 0,2 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår en gul olje som renses ved preparativ kromatografixjå 4 silikagelplate 60F254 Merck med tykkelse 0,5 mm og dimensjonene 20 cm x 20 cm, idet det elueres med diklormetan.metanol i volumforholdet 90:10. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt ekstraheres med diklormetan:metanol i volumforholdet 8:20, filtreres over en glassfritte og konsentreres til tørr tilstand ved 0,5 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår på denne måte 23,3 mg 4,4'-0,0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i form av et faststoff.
Den oppnådde forbindelse har de følgende karakteristika:
<*>H N.M.R. spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6,5 i ppm): fra 1,10 til 1,95 (mt, 20H til-sammen: CH2 cykloheksyl); 2,34 (mt, 2H: OCOCH); 2,76 og 3,12 (2 dd, respektivt J = 14 og 10 Hz og J = 14 og 3 Hz, 1H hver: CH2 5a); fra 3,50 til 3,65 (mt, 1H : CH 5y); 3,60 (t stor, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2P) ; 3,78 (mt, 1H : CH 5P) ; 3,86 (mt, 1H : CH 2y); fra 3,95 til 4,05 (mt, 2H : 1H av CH20 55 og 1H av CH20 28); 4,24 (dd, J = 11 og 3 Hz, 1H: den andre H av CH20 58); 4,30 (dd, J = 12 og 2,5 Hz, 1H : den andre H av CH20 28); 4,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH på 2P); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH på 5p); 4,97 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2a) ; 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 2y) ; 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH på 2a); 8,4 (s stor, 1H: = CH på 6) ; 8,67 (s stor, 1H: = CH på 3).
2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin kan fremstilles fra D-glukosamin i nærvær av eddiksyre, eller ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i11 Advances in Carbohydrate Chemistry adn Biochemistry", Acadelic Press, New York, vol.25,1970, 311-349.
Eksempel 2
4,4'-), 0-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
Til 350 mg cykloheksaneddiksyre i 2 cm3 diklormetan som er tørket over 4Å molekylsikter settes, dråpevis, og ved en temperatur nær 20 °C, og under argon, 0,26 cm<3> oksalylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20 °C i 1 time, etter hvilken tid den initiale gassutvikling er forsvunnet.
Til 300 mg 2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i suspensjon i 7,5 cm3 pyridin som er tørket over 4Å molekylsikter settes dråpevis ved en temperatur nær 20 °C og under argon, den ovenfor fremstilte syrekloridoppløsning. Den hvite reaksjonssuspensjon omgjøres i 17 timer ved en temperatur nær 20 °C. Reaksjonsblandingen konsentreres delvis under en luftstrøm ved en temperatur nær 20 °C og renses så ved preparativ kromatografi på 4 plater med silikagel 60F254 Merck med en tykkelse på 0,5 mm og dimensjonene 20 cm x 20 cm og der det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt ekstraheres med diklormetan:metanol i volumforholdet 80:20, filtreres over en glassfritte og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 0,5 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår på denne måte 31,5 mg 4,4'-), O-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i form av et hvitt faststoff.
Det oppnådde produkt har de følgende karakteristika:
<*>H N.M.R. spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6,8 i ppm): fra 0,85 til 1,80 (mt, 22H til-sammen: CH og CH2 cykloheksyl); 2,20 (mt, 4H : OCOCH2) ,2,76 og 3,13 (2 dd, res-
pektivt J = 14 og 10 Hz og J = 14 og 3 Hz, 1H hver: CH2 5a); fra 3,50 til 3,65 (mt, 1H
: CH 5y); 3,60 (t stor, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2p); 3,78 (mt, 1H : CH 5p); 3,84 (mt, 1H : CH 2y) ; fra 3,95 till 4,10 (mt, 2H : 1H av CH20 58 og 1H av CH20 28); 4,25 (dd, J = 11 og 3 Hz, 1H : den andre H av CH20 55); 4,30 (dd, J = 12 og 2,5 Hz, 1H: den andre H av CH20 28) ; 4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH på 2p); 4,96 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2a); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 2y) ; 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH på 2a); 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H : =CH på 6); 8,67 (s stor, 1H: =CH på 3).
2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)]pyrazin kan fremstilles fra D-glukosamin i nærvær av eddiksyre, eller også ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry", Acadelic Press, New York, vol. 2 5, 1970, 311-349.
Eksempel 3
Swiss albino mus med en kroppsvekt på 22 til 26 g fastes i 2 timer. Efter denne periode måles glykemien og umiddelbart deretter administreres en glukosedose på 2 g/kg oralt. Tretti minutter senere måles glykemien nok en gang. Musene som responderer med en hyperglykemi over 170 mg/dl selekteres og benyttes for å detektere den hypoglykemiske aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De således valgte mus fordeles i grupper på minst 10 dyr. De distinkte grupper mottar doser fra 3 til 50 mg/kg produkt i en bærer som vann eller en blanding av metylcellulo-se/tween og vann, en gang per dag ved gastrisk tubering. Behandlingen varer i 4 dager. Den fjerde dag, efter den siste behandling, mottar dyrene en glukosedose på 2 g/kg og glykemien måles 20 til 40 minutter senere. Den prosentuale inhibering av den hypergly-kemiske respons på administrering av glukose beregnes i forhold til responsen som måles i gruppen som er behandlet med bærer.
I denne test oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en prosentuell inhibering av glykemi på lik større enn 10 %.
En sammenligningstest i henhold til den protokoll som er beskrevet ovenfor er gjen-nomført med produktet ifølge eksempel 1 ifølge oppfinnelsen og referanseproduktet 2-
(1,2, 3,4-tetrahydroksybutyl)-5-(2', 3', 4l<->trihydoksybutyl)] pyrazin hvis antidiabetiske aktivitet er beskrevet i WO 97/28813 : Resultatene som oppnås efter en administrering på 3 mg/kg viser en relativ aktivitet på 149 % for forbindelsen ifølge eksempel 1 i forhold til referanseproduktet.
Eksempel 4
EKSEMPEL 4A
På vanlig måte fremstilles gelpiller dosert til SO mg aktiv bestanddel med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 4B
På vanlig måte fremstilles tabletter dosert til 50 mg per kg aktiv bestanddel og med føl-gende sammensetning:
Hydroksymetylcellulose:glycerol:titandioksyd 72:3,5:24,5 quantum satis per 1 filmbelagte tablett med vekt 245 mg
EKSEMPEL 4C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:
Claims (11)
1.
Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
der
Ri betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr R2 et hydrogenatom og R3 betyr stereoisomere former av kjedene
eller R2 betyr de stereoisomere former av kjeden eller
og R3 betyr et hydrogenatom, og
R betyr en rest -(Alk)i-(Cycloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cycloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1,
samt deres stereoisomere former og deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
2.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved de generelle formler:
der
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere fonner eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
3.
Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved de generelle formler:
der
R betyr en rest -(Alk)j-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
4.
Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved formelen:
der R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
5.
Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der
Alk betyr metylresten og
Cykloalk betyr en cykloheksylrest,
i er lik 0 eller 1,
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
6.
Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at de er valgt blant:
4,4'-0, 0-dicylcykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3,4-tetrahydroksybutyl)]-5-[2'S, 3'R) (2', 3', 4<*>trihydroksybutyl)]pyrazin
4,4'-), )-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3,4-tetrahydroksybutyl)]-5-[2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybuty)]pyrazin
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
7.
Forbindelse, karakterisert ved at den er 4,4'-0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
samt dens salter med en uorganisk eller organisk syre.
8.
Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser med den generelle formel (X)
der
Rii betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr Ri2 et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden eller Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene eller
°g
Ri3 betyr et hydrogenatom,
ved omsetning med det tilsvarende acylhalogenid med formelen R-COX, der R har den samme betydning som angitt i kravene 1 til 7 og X betyr et halogenatom.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av pyridin ved temperaturer mellom 0 og 40 °C.
10.
Medikamenter, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel omfatter en eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og et eller flere drøyemidler.
11.
Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for prevensjon og/eller terapi av diabetes eller diabeteskomplikasjo-ner.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9900186A FR2788274B1 (fr) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
PCT/FR2000/000026 WO2000042027A1 (fr) | 1999-01-11 | 2000-01-07 | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20013416D0 NO20013416D0 (no) | 2001-07-10 |
NO20013416L NO20013416L (no) | 2001-09-06 |
NO320398B1 true NO320398B1 (no) | 2005-11-28 |
Family
ID=9540746
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20013416A NO320398B1 (no) | 1999-01-11 | 2001-07-10 | Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6818637B2 (no) |
EP (1) | EP1140861B1 (no) |
JP (1) | JP4516694B2 (no) |
KR (1) | KR100648324B1 (no) |
CN (1) | CN1145615C (no) |
AT (1) | ATE244226T1 (no) |
AU (1) | AU774627B2 (no) |
BR (1) | BR0007449B1 (no) |
CA (1) | CA2359463C (no) |
CZ (1) | CZ301380B6 (no) |
DE (1) | DE60003631T2 (no) |
DK (1) | DK1140861T3 (no) |
EA (1) | EA003550B1 (no) |
ES (1) | ES2198273T3 (no) |
FR (1) | FR2788274B1 (no) |
HU (1) | HU228761B1 (no) |
IL (2) | IL143945A0 (no) |
NO (1) | NO320398B1 (no) |
NZ (1) | NZ512911A (no) |
PL (1) | PL200682B1 (no) |
PT (1) | PT1140861E (no) |
SK (1) | SK286389B6 (no) |
WO (1) | WO2000042027A1 (no) |
ZA (1) | ZA200105657B (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100425596C (zh) * | 2006-03-29 | 2008-10-15 | 中国烟草总公司郑州烟草研究院 | 脱氧果糖嗪的制备方法 |
CN101697972B (zh) * | 2009-11-16 | 2011-08-10 | 朱峰 | 新曲霉酸在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0862435A4 (en) * | 1995-11-22 | 1999-02-03 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE |
FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
FR2766185B1 (fr) * | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
-
1999
- 1999-01-11 FR FR9900186A patent/FR2788274B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-07 AU AU30515/00A patent/AU774627B2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 PL PL348768A patent/PL200682B1/pl unknown
- 2000-01-07 IL IL14394500A patent/IL143945A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-07 JP JP2000593595A patent/JP4516694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 CA CA002359463A patent/CA2359463C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 SK SK976-2001A patent/SK286389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 BR BRPI0007449-7A patent/BR0007449B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PT PT00900538T patent/PT1140861E/pt unknown
- 2000-01-07 ES ES00900538T patent/ES2198273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 HU HU0105104A patent/HU228761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 DK DK00900538T patent/DK1140861T3/da active
- 2000-01-07 CZ CZ20012483A patent/CZ301380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 KR KR1020017008725A patent/KR100648324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 WO PCT/FR2000/000026 patent/WO2000042027A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-07 NZ NZ512911A patent/NZ512911A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 DE DE60003631T patent/DE60003631T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 EP EP00900538A patent/EP1140861B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 EA EA200100767A patent/EA003550B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 CN CNB008027021A patent/CN1145615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 AT AT00900538T patent/ATE244226T1/de active
-
2001
- 2001-06-21 IL IL143945A patent/IL143945A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 ZA ZA200105657A patent/ZA200105657B/en unknown
- 2001-07-10 NO NO20013416A patent/NO320398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 US US09/903,092 patent/US6818637B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO320398B1 (no) | Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. | |
AU751090B2 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them | |
RU2186773C2 (ru) | Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее полигидроксибутилпиразины, новые полигидроксибутилпиразины и способы их получения | |
MXPA01006975A (en) | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
MXPA00000443A (es) | Derivados de polihidroxialquilpirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen. | |
MXPA01000395A (en) | Polyhydroalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them | |
EA003642B1 (ru) | Лекарственные средства, содержащие производные полигидроксиалкилпиразина, новые производные полигидроксиалкилпиразина и их получение | |
FR2766182A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |