NO320398B1 - Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. - Google Patents

Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. Download PDF

Info

Publication number
NO320398B1
NO320398B1 NO20013416A NO20013416A NO320398B1 NO 320398 B1 NO320398 B1 NO 320398B1 NO 20013416 A NO20013416 A NO 20013416A NO 20013416 A NO20013416 A NO 20013416A NO 320398 B1 NO320398 B1 NO 320398B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
stereoisomeric forms
cycloalk
alk
compounds
Prior art date
Application number
NO20013416A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20013416L (no
NO20013416D0 (no
Inventor
Alain Commercon
Herve Bouchard
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of NO20013416D0 publication Critical patent/NO20013416D0/no
Publication of NO20013416L publication Critical patent/NO20013416L/no
Publication of NO320398B1 publication Critical patent/NO320398B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye forbindelsener med den generelle formel (I):
samt deres salter med en mineral- eller organisk syre.
Oppfinnelsen angår videre fremstillingen av disse forbindelser, medikamenter inneholdende forbindelsene samt deres anvendelse for fremstilling av antidiabetiske midler.
Forbindelser som oppviser hypoglykemiske egenskaper og som har den generelle formel: der enten Ri betyr et hydrogenatom og R2 betyr en kjede med formelen:
eller Ri betyr en kjede med formel (A) og R2 betyr et hydrogenatom er beskrevet i WO 97/28813.
Imidlertid er det intet i den kjente teknikk som sier at forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen på grunn av deres strukturelle modifikasjoner i forhold til de ovenfor nevnte forbindelser, skal kunne oppvise betydelig forbedrede egenskaper både hva angår den antiglykemiske egenskap og hva angår biodisponibiliteten og/eller toksisiteten.
Foreliggende opprinnelse angår forbindelser med den generelle formel (I)
der
Ri betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr R2 et hydrogenatom og R3 betyr stereoisomere former av kjedene
eller R2 betyr de stereoisomere former av kjeden eller
og R3 betyr et hydrogenatom, og
R betyr en rest -(Alk)j-(Cycloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cycloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og
i er lik 0 eller 1,
samt deres stereoisomere former og deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Med:
alkyl menes en mettet rett eller forgrenet Ci-6 hydrokarbonkjede som metyl, etyl,
propyl og så videre eller heksyl,
- cykloalkyl menes en cyklisk, mettet C5 eller C6 hydrokarbonrest som cyklopen-tyl eller cykloheksyl.
Foreliggende oppfinnelse angår således forbindelser med de generelle formler:
der
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
I henhold til oppfinnelsen foretrekkes forbindelser med de følgende generelle formler.
der
R betyr en rest -(Alk)j-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 til 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
Helt spesielt angår foreliggende oppfinnelse forbindelser med den generelle formel
der R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk),
der
Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer,
Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 til 6 karbonatomer, og
i er lik 0 eller 1;
samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
I henhold til et mer foretrukket trekk ved oppfinnelsen angår den forbindelser med den generelle formel (IX) der
R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der
Alk betyr metylresten og
Cykloalk betyr en cykloheksylrest,
i er lik 0 eller 1,
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Spesielt kan forbindelsen ifølge oppfinnelsen velges individuelt blant: 4,4'-0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2'S,3'R)
(2<1>,3<1>,4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
4,4'-0,0-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)-5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4,-trihydroksybutyl)] pyrazin
samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
Spesielt foretrekkes:
4,4'-0, 0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2,S, 3'R) (2<*>, 3', 4,-trihydroksybutyl)] pyrazin
samt dennes salter med en uorganisk eller organisk syre.
Oppfinnelsen omfatter videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen (I) ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at man går ut fra forbindelser med den generelle formel (X)
der
Rii betyr de stereoisomere former av kjeden
og
enten betyr Ri2 et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden
eller Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene eller
og
Ris betyr et hydrogenatom,
ved omsetning med det tilsvarende acylhalogenid med formelen R-COX, der R har den samme betydning som angitt i kravene 1 til 7 og X betyr et halogenatom.
Denne reaksjon gjennomføres i nærvær av en organisk eller uorganisk base, fortrinnsvis pyridin, ved temperaturer mellom 0 og 40 °C.
Acylhalogenidet med formelen R-COX der R er som angitt ovenfor og X betyr et halogenatom som klor, kan oppnås kommersielt eller eventuelt fremstilles fra den tilsvarende syre R-COOH i henhold til vanlige metoder, særlig kan acylkloridet fremstilles fra den tilsvarende syre ved omsetning med oksalylklorid i et oppløsningsmiddel som diklormetan, N,N-dimetylformamid eller en blanding av disse to oppløsningsmidler.
Fortrinnsvis kan acylhalogenidet fremstilles in situ.
Forbindelsene med den generelle formel (X) kan fremstilles på følgende måte:
De stereoisomere formere av forbindelsene med den generelle formel (X) oppnås fra stereoisomere former av reaktantene nedenfor som benyttes i fremgangsmåten for fremstilling ifølge oppfinnelsen.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden -CH2-(CHOH)2-CH20H (XE) kan oppnås ved omsetning av ammoniumformat med en aldose, eller en blanding av 2 aldoser, av dekstrogyr eller levogyrserie med den generelle formel:
der Rii har den samme betydning som under formel (X).
Denne reaksjon gjennomføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 og 100 °C og helst i vandig medium.
Aldosene er kommersielt tilgjengelige eller de kan fremstilles fra;
a) kommersielt tilgjengelige aldoser; - ved epimeriseringsreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i Adv. Charbohydr. Chem., 13, 63, (1958), særlig i basisk medium ved hjelp av en vandig 0,03 til 0,05 %-ig natriumhydroksydoppløsning, ved en temperatur mellom 20 og 40 °C, - ved kjedeforlengelsesreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "The Carbohydrates", utgivere: ". Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IA, 133 (1972) og særlig ved å danne cyanhydrinet av utgangsaldosen (for eksempel ved omsetning av natriumcyanid i vandig opp-løsning ved en temperatur mellom 10 og 30 °C og i nærvær av NaOH ved en pH-verdi nær 9) og deretter hydrolyse av den således dannede nitridfunksjon til den tilsvarende syre ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "Organic Synthesis", vol. 1, side 436 samt vol. EI, s. 85 (for eksempel ved hjelp av saltsyre eller konsentrert svovelsyre, i vandig oppløsning, ved en temperatur mellom 20 °C og reaksjonsmediets tilbakeløpstemperatur, og deretter reduksjon av karboksylsyrefunksjonen til det tilsvarende aldehyd ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "J. Am. Chem. Soc." 71,122 (1949) særlig ved hjelp av borhydridet av et alkaliemetall (for eksempel natriumborhydrid), i vandig oppløsning og ved en temperatur mellom 20 °C og reaksjonsmediets koketemperatur, - ved kjedeforkortelsesreaksjoner ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i "The Carbohydrates", utgivere: ". Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Volume IB, (1980), side 929 eller Chem. Ber., 83, 559
(1950) og særlig ved omdanning av aldehydfunksjonen i aldosen til det tilsvarende hydroksylamin ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i Organic Synthesis vol. II side 314 (for eksempel ved hjelp av hydroksylaminhy-droklorid, i vandig oppløsning og i nærvær av en base som natriumkarbonat og ved en temperatur mellom 20 og 50 °C), derefter irmvirkning av 3,4-dinitrofluorbenzen i nærvær av karbondioksyd og en base som natriumhydro-genkarbonat i vandig oppløsning og en alifatisk alkohol (for eksempel isopropy-lalkohol), ved en temperatur mellom 50 og 80 °C, b) de tilsvarende allyliske alkoholer ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "Science", 220,949 (1983) og særlig ved hjelp av tertbutylhydrope-roksyd i nærvær av et titan (IV) kompleks som komplekset av titan (TV) isopro-pylat og optisk rent dialkyltartrat (for eksempel dietyltartrat), fulgt av suksessivt omsetning med natriumtiofenolat, paraklorperbenzosyre i eddiksyreanhydrid og diisopropylammoriiumhydrid.
Stereoisomerene av sukkere med formel (XIH) kan være de av aldosene med 6 karbonatomer, de som fortrinnsvis benyttes er D-glukose, D-gulose, D-mannose, D-galaktose, D-allose, D-altrose, D-idose, D-talose, L-glukose, L-mannose, L-galaktose, L-allose, L-altrose, L-idose, L-talose, L-gulose.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr i stereoisomere former av kjeden -
(CHOH)3-CH20H (XI) og R13 betyr et hydrogenatom, kan oppnås ved behandling i basisk medium av en aminoaldose, eller en blanding av 2 amino-aldoser, med den generelle formel:
og eventuelt i form av syreaddisjonssalt som hydroklorid, der Rii har den samme betydning som under den generelle formel (X).
Fortrinnsvis arbeider man ved en temperatur nær 20 °C og man benytter fortrinnsvis en ammoniakkoppløsning og fortrinnsvis en 28 %-ig oppløsning.
Aminoaldosene med formel (XIV) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet for eksempel i: (a) "Methods Carbohydr. Chem.", 7,29 (1976) som består i å omdanne den tilsvarende aldosealdehydfunksjon til en nitroetylengruppe ved hjelp av nitrometan i basisk medium (for eksempel natriumetylat) og derefter å behandle det oppnådde produktet suksessivt med en mettet ammoniakkoppløsning, ved en temperatur mellom 20 og 30 °C, Ba(OH)2 i vandig oppløsning ved en temperatur mellom 20 og 30 °C og til slutt med fortynnet 10 til 15 %-ig svovelsyre ved en temperatur mellom 20 og 30 °C, (b) "The Amino Sugar", utgiver: R.W. Jeanloz. Academic Press, New-York, 1969,
side 1, eller "The Carbohydrates", utgivere: W. Pigman et D. Horton, Academic Press, New-York, Vol. IB, 1980, side 664 som består i å omdanne den tilsva-
rende aldosealdehydfunksjon til en iminogruppe fra et primært, aromatisk amin (for eksempel anilin) og derefter suksessivt å omsette med cyanhydrinsyre ved en temperatur mellom 0 og 20 °C og hydrogen i nærvær av palladium i et opp-løsningsmiddel, for eksempel en eter som tetrahydrofuran eller en alifatisk alkohol som etanol eller metanol, ved en temperatur mellom 20 og 50 °C.
Stereoisomerene av aminoaldosen med formel (XIV) kan være de av aminoaldoser med 6 karbonatomer som D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin, L-galactosamin; de som fortrinnsvis benyttes er D-glukosamin, D-galaktosamin og særlig D-glukosamin, eventuelt i form av et addisjonssalt som hydroklorid.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden -(CHOH)3-CH20H (XI), Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene -CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII) og Ri3 betyr et hydrogenatom, kan oppnås
enten fra en aminoaldose, eller en blanding av to aminoaldoser, med den generelle formel:
der Rii har den same betydning som under den generelle formel (I), i surt medium og mer spesielt i eddiksurt medium og fortrinnsvis ved en temperatur mellom 15 og 100 °C,
eller fra en ketose, eller en blanding av 2 ketoser, med den generelle formel:
der Rii har den samme betydning som for den generelle formel (X), ved omsetning med ammoniumformat og ved fortrinnsvis å arbeide ved en temperatur mellom 15 og 100 °C og helst i vandig medium.
Ketosene med formel (XV) er kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning av metoder som er beskrevet for eksempel i: a) Adv. Carbohydr. Chem., 13,63 (1958) som omfatter å omsette det tilsvarende aldose enten med en base som kalsium- eller natriumhydroksyd, pyridin, eller
quinolin, eller med en syre som svovelsyre i vandig oppløsning eller i ren fase, ved en temperatur mellom 20 og 50 °C,
b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996, J. Am. Chem; Soc., 118(33), 7653
(1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995) Tetrahedron Lett., 33(36), 5157
(1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), angew. Chem., 100(5), 737,
(1988), J. Org. Chem., 57,5899 (1992), som for eksempel omfatter å kondensere
enten hydroksypyruvataldehyd, 1,3-dihydroksyaceton, 1,3-dihydroacetonmonofosfat eller hydropyruvinsyre med et 2-hydroksy-acetataldehyd som er substituert i 2 posisjon, eventuelt optisk rent, eventuelt i nærvær av et enzym som en transketolase. Denne reaksjon gjennomføres generelt i vandig oppløsning ved en temperatur mellom 20 og 50 °C, eventuelt i nærvær av en base som NaOH, bariumklorid, magnesiumklorid eller sinkklorid. De-rivatene med en 2-hydroksy-acetaldehydgruppe er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles fra aldoser ved anvendelse eller tilpasning av metoder som
beskrevet av P. Collins og R. Ferner i "Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products", utgiver J. Wiley (1995); M. Bols, "Carbohydrate Building Bloks", utgiver J. Wiley (1996).
Aminoaldosene med den generelle formel (XIV) kan være de av aminoaldoser med 6 karbonatomer som D-glukosamin, G-galaktosamin, L-glukosamin, L-galaktosamin; de som fortrinnsvis benyttes er D-glukosamin, D-galaktosamin og særlig D-glukosamin, eventuelt i form av addisjonssalt som hydroklorid.
Stereoisomerene av forbindelsene med formel (XV) kan være de av ketoser med 6 karbonatomer og de som fortrinnsvis benyttes er D-psikose, D-fruktose, D-sorbose- D-tagatose, L-psikose, L-fruktoses, L-sorbose, L-tagatose.
Reaksjonsblandingene som oppnås ved de forskjellige prosesser som beskrevet ovenfor behandles i henhold til klassiske, fysikalske metoder som fordamping, ekstrahering, destillering, kromatografi, krystallisering og så videre eller kjemiske metoder som salt-dannelse.
Forbindelsene med formel (I) kan eventuelt omdannes til addisjonssalter med en mineral- eller organisk syre ved omsetning av en slik syre i et oppløsningsmiddel som en alkohol, et keton, en eter eller et klorert oppløsningsmiddel. Disse salter utgjør likeledes en del av oppfinnelsen.
Som eksempel på akseptable salter kan nevnes addisjonssalter med mineral- eller organiske syrer som acetat, propionat, suksinat, benzoat, fumarat, maleat, oksalat, metansul-fonat, isetionat, teofyllinacetat, salicylat, metylen-bis-P-oksynaftoat, hydroklorid, sulfat, nitrat og fosfat.
Forbindelsene med den generelle formel (I) har interessante, farmakologiske egenskaper. De er hypoglykemika.
Den hypoglykemiske aktivitet for forbindelsene med formel (I) bestemmes ved den hy-perglykemiske respons på administrering av glukose oralt hos normoglykemiske mus i henhold til den protokoll som er beskrevet i eksempel 3.
Forbindelsene med den generelle formel (I) ifølge oppfinnelsen oppviser en lav toksisi-tet. Deres DL50 er over 2000 mg/kg oralt hos mus.
På det humanterapeutiske området er forbindelsene brukbare ved prevensjon og terapi av diabetes og særlig diabetes av type II (NID diabetes), fedmediabetes, 50-årsdiabetes, metapletorisk diabetes, aldersdiabetes og lett diabetes. De kan benyttes som komplement til insulinterapi hos insulinavhengige diabetikere der de tillater progressivt å redu-sere insulindosen, ustabil diabetes, insulinresistent diabetes, som komplement til hypoglykemiske sulfamider når disse ikke determinerer tilstrekkelig reduksjon av glykemien. Forbindelsene kan likeledes benyttes ved komplikasjoner av diabetes som hyperlipemier, lipidiske metabolismeproblemer, dyslipemier, fedme. De er likeledes brukbare ved prevensjon eller terapi av autoskleroselesjoner og komplikasjoner derav (koronapa-tier, myokardisk infarkt, kardiomyopatier, utvikling av disse tre komplikasjoner mot venstre ventrikulæirnsuffisans, diverse arteriopatier, artritt i de nedre lemmer med klau-dikering og utvikling mot ulcere og gangrene, cerebral vaskulær utilstrekkelighet og komplikasjoner derav, manglende seksuell potens av vaskulær opprinnelse), diabetisk retinopati og alle dennes manifestasjoner (økning av den kapillære permeabilitet, dik-sjon og kapillær trombose, mikroanevrismer, arteriovenalshunt, venøs dilatasjon, he-morragiske punktiformer og makulærier, exsudater, makulæriske ødemer, manifestasjoner av den proliferante retinopati; "néovaisseaux", proliferant retinitarr, vitrøse hemor-ragier, løsning av retina), diabetisk katarakt, neuropatidiabetes i sine forskjellige former
(perifere polyneuropatier og dennes manifestasjoner som parestesi, hyperestesi og smer-te, mononeuropoatier, radikulopatier, autonome neuropatier, diabetiske amyotrofier), manifestasjoner på diabetes og (ulcere på de nedre ekstremiteter og foten), diabetisk neuropati i sine forskjellige diffuse og modulære former, ateromatose (forhøyelse av HDL, lipoproteiner favoriserer eliminering av kolesterol fra ateromplakk, reduksjon av LDL lipoproteiner, reduksjon av forhold LDL/HDL, inhibering av oksydasjon av LDL, reduksjon av den plakkitære adhesivitet), hyperlipemier og dyslipemier (hyperkolestero-lemier, hypertriglyceridemier, normalisering av graden av fettsyrer, uriceminormalise-ring, normalisering av apoproteinene A og B), katarakt, arteriell hypertensjon og konse-kvenser derav.
Medikamentene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at de som aktiv bestanddel omfatter en eller flere forbindelser og et eller flere drøyemidler. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan foreligge i form av en blanding der det er assosiert med et hvilket som helst annet, farmasøytisk kompatibelt produkt, enten inert eller fysiologisk aktivt. Medikamentene ifølge oppfinnelsen kan benyttes oralt, parenteralt, rektalt eller topisk.
Som faste preparater for oraladministrering kan man benytte tabletter, piller, pulvere (gelatinkapsler eller poser), eller granuler. I disse preparater er den aktive bestanddel ifølge oppfinnelsen blandet med en eller flere inerte fortynningsmidler som stivelse, cellulose, sakkarose, laktose eller silisiumdioksyd, under argonstrøm. Disse preparater kan likeledes omfatte andre stoffer som fortynningsmidler, for eksempel ett eller flere smøremidler som magnesiumstearat eller talkum, et farvestoff, en omhylling (dragé) eller en ferniss.
Som flytende preparater for oraladministrering kan man benytte oppløsninger, suspensjoner, emulsjoner, siruper eller farmasøytisk akseptable eliksirer inneholdende inerte fortynningsmidler som vann, etanol, glycerol, vegetabilske oljer eller parafinolje. Disse preparater kan omfatte andre stoffer enn fortynningsmidlene, for eksempel fukte-, smaks- og fortykningsmidler, aromastoffer og stabilisatorer.
De sterile preparater for parenteraladministrering kan fortrinnsvis være vandige eller ikke-vandige suspensjoner eller emulsjoner. Som oppløsningsmiddel eller bærer kan man benytte vann, propylenglykol, en polyetylenglukol, vegetabilske oljer og særlig olivenolje, injiserbare organiske estere som etyloleat eller andre hensiktsmessige organiske oppløsningsmidler. Disse preparater kan likeledes inneholde adjuvanter og særlig fuktemidler, isotoniseringsmidler, emulgatorer, dispergatorer og stabilisatorer. Sterilise-ringen kan skje på flere måter, for eksempel ved aseptisk filtrering, ved i blandingen å innarbeide steriliseringsmidler, ved bestråling eller oppvarming. De kan likeledes fremstilles i form av faste, sterile blandinger som kan oppløses på brukstidspunktet i sterilt vann eller et hvilket som helst annet injiserbart, sterilt medium.
Preparater for rektaladministrering er suppositorier eller rektalkapsler som, i tillegg til den aktive bestanddel, inneholder drøyemidler som kakaosmør, semisyntetiske glyseri-der eller polyetylenglukoler.
Preparatene for topisk administrering kan for eksempel være kremer, lotioner, kolyrer, kollutorier, nesedråper eller aerosoler.
Dosen avhenger av den tilsiktede virkning, behandlingens varighet og den benyttede administreringsvei, og ligger generelt mellom 150 og 600 mg per dag oralt for en vok-sen person med enhetsdoser fra 50 til 200 mg aktiv bestanddel.
Rent generelt bestemmer legen den egnede posologi som funksjon av alder, vekt og de andre relevante faktorer hos individet som skal behandles.
Eksempel 4 nedenfor viser preparater ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen angår likeledes anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel (I) for fremstilling av et medikament for prevensjon og/eller terapi av diabetes eller dia-beteskomplikasjoner.
De følgende eksempler illustrerer særlig på ikkebegrensende måte den fremstilling som benyttes ifølge oppfinnelsen. Fagmannen vil være i stand til å anvende eller tilpasse disse metoder for å utøve oppfinnelsen.
Eksempel 1
4,4,-0,0-dicylkloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
Til 300 mg 2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i suspensjon i 7,5 cm<3> pyridin, tørket over 4Å molekylsikter, settes dråpevis og ved en temperatur nær 20 °C under argon, 0,328 cm<3> cykloheksa-noylklorid. Den hvite reaksjonssuspensjon omrøres i 15 timer ved en temperatur nær 20 °C. Reaksjonsmediet fortynnes med 30 cm3 etylacetat og 30 cm<3> destillert vann. Efter dekantering vaskes den organiske fase med 20 cm<3> av en mettet vandig natriumklorid-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, filtreres over frittet glass og konsentreres til tørr tilstand ved 0,2 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår en gul olje som renses ved preparativ kromatografixjå 4 silikagelplate 60F254 Merck med tykkelse 0,5 mm og dimensjonene 20 cm x 20 cm, idet det elueres med diklormetan.metanol i volumforholdet 90:10. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt ekstraheres med diklormetan:metanol i volumforholdet 8:20, filtreres over en glassfritte og konsentreres til tørr tilstand ved 0,5 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår på denne måte 23,3 mg 4,4'-0,0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i form av et faststoff.
Den oppnådde forbindelse har de følgende karakteristika:
<*>H N.M.R. spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6,5 i ppm): fra 1,10 til 1,95 (mt, 20H til-sammen: CH2 cykloheksyl); 2,34 (mt, 2H: OCOCH); 2,76 og 3,12 (2 dd, respektivt J = 14 og 10 Hz og J = 14 og 3 Hz, 1H hver: CH2 5a); fra 3,50 til 3,65 (mt, 1H : CH 5y); 3,60 (t stor, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2P) ; 3,78 (mt, 1H : CH 5P) ; 3,86 (mt, 1H : CH 2y); fra 3,95 til 4,05 (mt, 2H : 1H av CH20 55 og 1H av CH20 28); 4,24 (dd, J = 11 og 3 Hz, 1H: den andre H av CH20 58); 4,30 (dd, J = 12 og 2,5 Hz, 1H : den andre H av CH20 28); 4,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH på 2P); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1H : OH på 5p); 4,97 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2a) ; 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 2y) ; 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH på 2a); 8,4 (s stor, 1H: = CH på 6) ; 8,67 (s stor, 1H: = CH på 3).
2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin kan fremstilles fra D-glukosamin i nærvær av eddiksyre, eller ved anvendelse eller tilpasning av de metoder som er beskrevet i11 Advances in Carbohydrate Chemistry adn Biochemistry", Acadelic Press, New York, vol.25,1970, 311-349.
Eksempel 2
4,4'-), 0-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksylbutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin
Til 350 mg cykloheksaneddiksyre i 2 cm3 diklormetan som er tørket over 4Å molekylsikter settes, dråpevis, og ved en temperatur nær 20 °C, og under argon, 0,26 cm<3> oksalylklorid. Reaksjonsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20 °C i 1 time, etter hvilken tid den initiale gassutvikling er forsvunnet.
Til 300 mg 2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i suspensjon i 7,5 cm3 pyridin som er tørket over 4Å molekylsikter settes dråpevis ved en temperatur nær 20 °C og under argon, den ovenfor fremstilte syrekloridoppløsning. Den hvite reaksjonssuspensjon omgjøres i 17 timer ved en temperatur nær 20 °C. Reaksjonsblandingen konsentreres delvis under en luftstrøm ved en temperatur nær 20 °C og renses så ved preparativ kromatografi på 4 plater med silikagel 60F254 Merck med en tykkelse på 0,5 mm og dimensjonene 20 cm x 20 cm og der det elueres med diklormetan:metanol i volumforholdet 90:10. Fraksjonene som ikke inneholder annet enn det ønskede produkt ekstraheres med diklormetan:metanol i volumforholdet 80:20, filtreres over en glassfritte og konsentreres deretter til tørr tilstand ved 0,5 kPa og en temperatur nær 40 °C. Man oppnår på denne måte 31,5 mg 4,4'-), O-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin i form av et hvitt faststoff.
Det oppnådde produkt har de følgende karakteristika:
<*>H N.M.R. spektrum (400 MHz, (CD3)2SO d6,8 i ppm): fra 0,85 til 1,80 (mt, 22H til-sammen: CH og CH2 cykloheksyl); 2,20 (mt, 4H : OCOCH2) ,2,76 og 3,13 (2 dd, res-
pektivt J = 14 og 10 Hz og J = 14 og 3 Hz, 1H hver: CH2 5a); fra 3,50 til 3,65 (mt, 1H
: CH 5y); 3,60 (t stor, J = 8,5 Hz, 1H : CH 2p); 3,78 (mt, 1H : CH 5p); 3,84 (mt, 1H : CH 2y) ; fra 3,95 till 4,10 (mt, 2H : 1H av CH20 58 og 1H av CH20 28); 4,25 (dd, J = 11 og 3 Hz, 1H : den andre H av CH20 55); 4,30 (dd, J = 12 og 2,5 Hz, 1H: den andre H av CH20 28) ; 4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H : OH på 2p); 4,96 (d stor, J = 6,5 Hz, 1H : CH 2a); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 2y) ; 5,11 (d, J = 6 Hz, 1H : OH på 5y); 5,41 (d, J = 6,5 Hz, 1H : OH på 2a); 8,43 (d, J = 1 Hz, 1H : =CH på 6); 8,67 (s stor, 1H: =CH på 3).
2-[(lR, 2S, 3R) (1,2,3,4-tetrahydroksybutyl)] 5-[(2'S, 3'R, 4'-trihydroksybutyl)]pyrazin kan fremstilles fra D-glukosamin i nærvær av eddiksyre, eller også ved anvendelse eller tilpasning av metoder som beskrevet i "Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry", Acadelic Press, New York, vol. 2 5, 1970, 311-349.
Eksempel 3
Swiss albino mus med en kroppsvekt på 22 til 26 g fastes i 2 timer. Efter denne periode måles glykemien og umiddelbart deretter administreres en glukosedose på 2 g/kg oralt. Tretti minutter senere måles glykemien nok en gang. Musene som responderer med en hyperglykemi over 170 mg/dl selekteres og benyttes for å detektere den hypoglykemiske aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De således valgte mus fordeles i grupper på minst 10 dyr. De distinkte grupper mottar doser fra 3 til 50 mg/kg produkt i en bærer som vann eller en blanding av metylcellulo-se/tween og vann, en gang per dag ved gastrisk tubering. Behandlingen varer i 4 dager. Den fjerde dag, efter den siste behandling, mottar dyrene en glukosedose på 2 g/kg og glykemien måles 20 til 40 minutter senere. Den prosentuale inhibering av den hypergly-kemiske respons på administrering av glukose beregnes i forhold til responsen som måles i gruppen som er behandlet med bærer.
I denne test oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen en prosentuell inhibering av glykemi på lik større enn 10 %.
En sammenligningstest i henhold til den protokoll som er beskrevet ovenfor er gjen-nomført med produktet ifølge eksempel 1 ifølge oppfinnelsen og referanseproduktet 2-
(1,2, 3,4-tetrahydroksybutyl)-5-(2', 3', 4l<->trihydoksybutyl)] pyrazin hvis antidiabetiske aktivitet er beskrevet i WO 97/28813 : Resultatene som oppnås efter en administrering på 3 mg/kg viser en relativ aktivitet på 149 % for forbindelsen ifølge eksempel 1 i forhold til referanseproduktet.
Eksempel 4
EKSEMPEL 4A
På vanlig måte fremstilles gelpiller dosert til SO mg aktiv bestanddel med følgende sammensetning:
EKSEMPEL 4B
På vanlig måte fremstilles tabletter dosert til 50 mg per kg aktiv bestanddel og med føl-gende sammensetning:
Hydroksymetylcellulose:glycerol:titandioksyd 72:3,5:24,5 quantum satis per 1 filmbelagte tablett med vekt 245 mg
EKSEMPEL 4C
Man fremstiller en injiserbar oppløsning inneholdende 50 mg aktiv bestanddel og med følgende sammensetning:

Claims (11)

1. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel der Ri betyr de stereoisomere former av kjeden og enten betyr R2 et hydrogenatom og R3 betyr stereoisomere former av kjedene eller R2 betyr de stereoisomere former av kjeden eller og R3 betyr et hydrogenatom, og R betyr en rest -(Alk)i-(Cycloalk), der Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer, Cycloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1, samt deres stereoisomere former og deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
2. Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved de generelle formler: der R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer, Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1; samt deres stereoisomere fonner eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved de generelle formler: der R betyr en rest -(Alk)j-(Cykloalk), der Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer, Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1; samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
4. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved formelen: der R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der Alk betyr en alkylrest omfattende 1 til 6 karbonatomer, Cykloalk betyr en cykloalkylrest omfattende 5 eller 6 karbonatomer, og i er lik 0 eller 1; samt deres stereoisomere former eller salter av disse forbindelser med en organisk eller uorganisk syre.
5. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at R betyr en rest -(Alk)i-(Cykloalk), der Alk betyr metylresten og Cykloalk betyr en cykloheksylrest, i er lik 0 eller 1, samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
6. Forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at de er valgt blant:
4,4'-0, 0-dicylcykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3,4-tetrahydroksybutyl)]-5-[2'S, 3'R) (2', 3', 4<*>trihydroksybutyl)]pyrazin
4,4'-), )-di(cykloheksyl-acetyl)-2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3,4-tetrahydroksybutyl)]-5-[2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybuty)]pyrazin samt deres salter med en uorganisk eller organisk syre.
7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4,4'-0-dicykloheksyloyl-2-[(lR, 2S, 3R) (1,2, 3,4-tetrahydroksylbutyl)]-5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-trihydroksybutyl)] pyrazin samt dens salter med en uorganisk eller organisk syre.
8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at man går ut fra forbindelser med den generelle formel (X) der Rii betyr de stereoisomere former av kjeden og enten betyr Ri2 et hydrogenatom og Ri3 betyr de stereoisomere former av kjeden eller Ri2 betyr de stereoisomere former av kjedene eller °g Ri3 betyr et hydrogenatom, ved omsetning med det tilsvarende acylhalogenid med formelen R-COX, der R har den samme betydning som angitt i kravene 1 til 7 og X betyr et halogenatom.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres i nærvær av pyridin ved temperaturer mellom 0 og 40 °C.
10. Medikamenter, karakterisert ved at de som aktiv bestanddel omfatter en eller flere forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 og et eller flere drøyemidler.
11. Anvendelse av forbindelser ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for prevensjon og/eller terapi av diabetes eller diabeteskomplikasjo-ner.
NO20013416A 1999-01-11 2001-07-10 Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament. NO320398B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9900186A FR2788274B1 (fr) 1999-01-11 1999-01-11 Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
PCT/FR2000/000026 WO2000042027A1 (fr) 1999-01-11 2000-01-07 Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20013416D0 NO20013416D0 (no) 2001-07-10
NO20013416L NO20013416L (no) 2001-09-06
NO320398B1 true NO320398B1 (no) 2005-11-28

Family

ID=9540746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20013416A NO320398B1 (no) 1999-01-11 2001-07-10 Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6818637B2 (no)
EP (1) EP1140861B1 (no)
JP (1) JP4516694B2 (no)
KR (1) KR100648324B1 (no)
CN (1) CN1145615C (no)
AT (1) ATE244226T1 (no)
AU (1) AU774627B2 (no)
BR (1) BR0007449B1 (no)
CA (1) CA2359463C (no)
CZ (1) CZ301380B6 (no)
DE (1) DE60003631T2 (no)
DK (1) DK1140861T3 (no)
EA (1) EA003550B1 (no)
ES (1) ES2198273T3 (no)
FR (1) FR2788274B1 (no)
HU (1) HU228761B1 (no)
IL (2) IL143945A0 (no)
NO (1) NO320398B1 (no)
NZ (1) NZ512911A (no)
PL (1) PL200682B1 (no)
PT (1) PT1140861E (no)
SK (1) SK286389B6 (no)
WO (1) WO2000042027A1 (no)
ZA (1) ZA200105657B (no)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100425596C (zh) * 2006-03-29 2008-10-15 中国烟草总公司郑州烟草研究院 脱氧果糖嗪的制备方法
CN101697972B (zh) * 2009-11-16 2011-08-10 朱峰 新曲霉酸在制备抗肿瘤药物中的应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0862435A4 (en) * 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
FR2744365B1 (fr) * 1996-02-06 1998-02-27 Inst Malgache Rech Appl Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments
FR2766185B1 (fr) * 1997-07-18 2001-06-15 Rhone Poulenc Rorer Sa Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
EA200100767A1 (ru) 2001-12-24
ATE244226T1 (de) 2003-07-15
CN1145615C (zh) 2004-04-14
KR20010101456A (ko) 2001-11-14
HU228761B1 (en) 2013-05-28
PT1140861E (pt) 2003-11-28
AU3051500A (en) 2000-08-01
HUP0105104A3 (en) 2002-09-30
BR0007449A (pt) 2001-10-16
FR2788274A1 (fr) 2000-07-13
SK9762001A3 (en) 2001-12-03
PL200682B1 (pl) 2009-01-30
US20020077324A1 (en) 2002-06-20
DE60003631D1 (de) 2003-08-07
DK1140861T3 (da) 2003-10-20
CN1352638A (zh) 2002-06-05
HUP0105104A2 (hu) 2002-07-29
CZ20012483A3 (cs) 2001-10-17
NZ512911A (en) 2003-10-31
JP4516694B2 (ja) 2010-08-04
IL143945A0 (en) 2002-04-21
SK286389B6 (sk) 2008-09-05
PL348768A1 (en) 2002-06-03
NO20013416L (no) 2001-09-06
WO2000042027A1 (fr) 2000-07-20
NO20013416D0 (no) 2001-07-10
EA003550B1 (ru) 2003-06-26
ZA200105657B (en) 2002-10-10
IL143945A (en) 2006-04-10
BR0007449B1 (pt) 2011-08-09
AU774627B2 (en) 2004-07-01
FR2788274B1 (fr) 2001-02-09
CZ301380B6 (cs) 2010-02-03
JP2002534513A (ja) 2002-10-15
EP1140861B1 (fr) 2003-07-02
CA2359463A1 (fr) 2000-07-20
EP1140861A1 (fr) 2001-10-10
US6818637B2 (en) 2004-11-16
KR100648324B1 (ko) 2006-11-23
DE60003631T2 (de) 2004-06-03
ES2198273T3 (es) 2004-02-01
CA2359463C (fr) 2009-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO320398B1 (no) Polyhydroksypyrazinderivater, deres fremstilling,medikamenter inneholdende disse samt deres anvendelse for fremstilling av et medikament.
AU751090B2 (en) Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, preparation and medicines containing them
RU2186773C2 (ru) Гипогликемическое лекарственное средство, содержащее полигидроксибутилпиразины, новые полигидроксибутилпиразины и способы их получения
MXPA01006975A (en) Novel polyhydroxypyrazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
MXPA00000443A (es) Derivados de polihidroxialquilpirazina, su preparacion y los medicamentos que los contienen.
MXPA01000395A (en) Polyhydroalkylpyrazine derivatives and their preparation and medicines containing them
EA003642B1 (ru) Лекарственные средства, содержащие производные полигидроксиалкилпиразина, новые производные полигидроксиалкилпиразина и их получение
FR2766182A1 (fr) Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees