KR20010101456A

KR20010101456A - 신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및이를 함유하는 약학 조성물

Info

Publication number: KR20010101456A
Application number: KR1020017008725A
Authority: KR
Inventors: 부샤르에르베; 코메르송알랭
Original assignee: 추후제출; 아방티 파르마 소시에테 아노님
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2001-11-14
Also published as: EA003550B1; FR2788274A1; NO20013416D0; SK9762001A3; CA2359463C; EP1140861A1; CN1352638A; DK1140861T3; NO20013416L; FR2788274B1; SK286389B6; IL143945A; JP2002534513A; JP4516694B2; NZ512911A; HU228761B1; CZ20012483A3; KR100648324B1; PT1140861E; DE60003631T2

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규 유도체, 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 이들의 제조방법 및 활성성분으로 적어도 화학식 1의 산물 또는 이의 무기산 또는 유기산과의 염을 함유하는 의약에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

-(CHOH)₃-CH₂-O-COR

화학식 3

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR

상기식에서,

R₁은 화학식 2의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

R₂는 수소 원자를 나타내며 R₃는 화학식 3의 쇄 입체이성체 형태를 나타내거나,

R₂는 화학식 2의 쇄 또는 화학식 3의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

R₃는 수소 원자를 나타내며,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이며,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타낸다.

Description

신규 폴리하이드록시피라진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학 조성물{NOVEL POLYHYDROXYPYRAZINE DERIVATIVES, PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME}

저혈당성을 보이는 하기 화학식의 산물이 특허출원 WO 97/28813에 개시되어 있다.

화학식

상기식에서,

R₁은 수소 원자를 나타내고 R₂는 화학식:

-CH₂-CHOH-CHOH-CH₂OH (A)

-CHOH-CHOH-CHOH-CH₂OH (B)

의 쇄를 나타내거나;

R₁은 화학식 (A)의 쇄를 나타내고 R₂는 수소 원자를 나타낸다.

그러나, 이들 산물에 대한 구조적 변형 때문에, 본 발명에 따른 화학식 1의 산물이 저혈당 활성이라는 측면과 생체이용율 및/또는 독성이라는 측면 모두에서 대폭 향상된 성질을 보이게 되리라고는 선행기술에서 어떤 점도 예상되지 않는다.

본 발명은 화학식 1의 신규 산물, 이의 무기산 또는 유기산과의 염, 이들의 제조방법, 이를 포함하는 약학 조성물 및 항당뇨병제로서의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 화학식 1의 산물과, 이의 입체이성체 형태 및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염에 관한 것이다.

화학식 1

-(CHOH)₃-CH₂-O-COR

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR

상기식에서,

R₁은 화학식 2의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

R₃는 수소 원자를 나타내며,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내며,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이다.

"알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실과 같은, 탄소수 1 내지 6의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

"사이클로알킬"이란 용어는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실과 같은, 탄소수 5 또는 6의 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 나타낸다.

따라서, 본 발명은 화학식 4, 5, 6의 산물, 및 이들의 입체이성체 형태 또는 유기산 또는 무기산과의 이러한 산물의 염에 관한 것이다.

상기식에서,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이다.

본 발명에 따라, 하기 화학식의 산물, 및 이러한 산물의 무기산 또는 유기산과의 염이 바람직하다.

상기식에서,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이다.

좀더 바람직하게는, 본 발명은 화학식 9의 산물, 및 이러한 산물의 유기산 또는 무기산과의 염에 관한 것이다.

화학식 9

상기식에서,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이다.

한층 더 유리한 일면에 따르면, 본 발명은 Alk가 메틸 라디칼을 나타내고, Cycloalk가 사이클로헥실 라디칼을 나타내며, i가 0 또는 1인 화학식 9의 산물, 및 유기산 또는 무기산과의 염에 관한 것이다.

본 발명에 따른 산물은 매우 유리하게는,

4,4′-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진,

4,4′-O,O-디(사이클로헥실아세틸)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)-(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진, 및

이들의 무기산 또는 유기산과의 염 중에서 독립적으로 선택될 수 있다.

특히, 4,4′-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진 및 이의 무기산또는 유기산과의 염이 유리하다.

본 발명에 따라, R이 상기 정의한 바와 같은 화학식 1의 산물은 화학식 R-COX(여기에서, R은 상기 정의한 바와 같고 X는 할로겐 원자, 예를 들면 염소를 나타낸다)의 상응하는 아릴 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 10의 산물로부터 수득될 수 있다.

-(CHOH)₃-CH₂OH

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH

상기식에서,

Ri₁은 화학식 11의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

Ri₂는 수소 원자를 나타내고 Ri₃는 화학식 12의 쇄 입체이성체 형태를 나타내거나,

Ri₂는 화학식 11의 쇄 또는 화학식 12의 쇄 입체이성체 형태를 나타내며,

Ri₃는 수소 원자를 나타낸다.

이 반응은 유기 또는 무기 염기, 바람직하게는 피리딘의 존재하에, 0 내지 40℃의 온도에서 수행된다.

R이 상기 정의한 바와 같고 X가 염소와 같은 할로겐을 나타내는 화학식 R-COX의 아실 할라이드는 구입할 수 있거나 임의로는 통상의 방법에 따라 상응하는 산 R-COOH로부터 제조될 수 있으며; 특히, 아실 클로라이드는 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드 또는 이들 두 용매의 혼합물과 같은 용매 중에서 옥살릴 클로라이드와 반응시킴으로써 상응하는 산으로부터 제조될 수 있다.

아실 할라이드는 유리하게는 현장에서 제조될 수 있다.

화학식 10의 산물은 다음의 방법으로 제조될 수 있다:

화학식 10 산물의 입체이성체 형태는 본 발명에 따른 제조방법에 의해 이하에서 사용되는 반응물의 입체이성체 형태로부터 수득될 수 있다.

Ri₁가 -(CHOH)₃-CH₂OH 쇄(11)의 입체이성체 형태를 나타내고, Ri₂가 수소 원자를 나타내며 Ri₃가 -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH 쇄(12)의 입체이성체 형태를 나타내는 화학식 10 산물의 입체이성체는 암모늄 포메이트를 화학식 13의 우선형 또는 좌선형 계열의 알도스, 또는 두 알도스의 혼합물과 반응시킴으로써 수득될 수 있다:

CHO-CHOH-Ri₁

상기식에서,

Ri₁은 화학식 10에서와 동일한 의미를 갖는다.

이 반응은 바람직하게는 15 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 수성 매질에서 수행될 수 있다.

알도스는 구입할 수 있거나

a)시판 알도스로부터:

- Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해, 특히 염기성 매질 중에서 희석 수성 나트륨 하이드록사이드 수용액(0.03 내지 0.05%)를 사용하여 20 내지 40℃의 온도에서 에피머화 반응에 의해,

- "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, Academic Press, New York, Volume IA, 133 (1972)에 기술된 방법의 적용이나 변형에 의해 연쇄-연장 반응에 의해, 특히 출발 알도스의 시아노하이드린 형성(예를 들면, 수용액 중 10 내지 30℃의 온도에서 및 나트륨 하이드록사이드의 존재하에 9 범위의 pH에서 나트륨 시아나이드와의 반응에 의해), 이어서 Organic Synthesis, Volume I, page 436 and Volume III, page 85에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해(예를 들면, 수용액 중, 20 ℃내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 농 황산이나 염산을 사용) 상기에서 형성된 니트릴 작용 그룹의 가수분해에 의한 상응하는 산의 형성, 및 이어서 J. Am. Chem. Soc., 71, 122(1949)에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해, 특히 알칼리 금속 보로하이드라이드(예를 들면, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여 수용액 중 20℃ 내지 반응 혼합물의 비점에서 카복실산 작용 그룹의 상응하는 알데하이드로의 환원에 의해,

- "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, AcademicPress, New York, Volume IB, 1980, page 929 또는 Chem. Ber., 83, 559(1950)에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의한 쇄-단축 반응에 의해 및 특히 Organic Synthesis, Volume II, page 314에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해(예를 들면, 수용액 중 나트륨 카보네이트와 같은 염기의 존재하에 20 내지 50℃의 온도에서 하이드록실아민 하이드로클로라이드 사용) 알도스의 알데하이드 작용 그룹의 상응하는 하이드록실아민으로의 전환, 이어서 이산화탄소 및 수용액 중 나트륨 하이드로겐카보네이트와 같은 염기, 및 지방족 알콜(예를 들면, 이소프로필 알콜)의 존재하에, 50 내지 80℃의 온도에서 3,4-디니트로플루오로벤젠과의 반응에 의해,

b)Science, 220, 949(1983)에 기재된 방법의 적용이나 변형에 의해 및 특히 티타늄(IV) 이소프로폭사이드와 같은 티타늄(IV) 착체 및 광학적으로 순수한 디알킬 타트레이트(예를 들면, 디에틸 타트레이트) 착체의 존재하에 tert-부틸 하이드로퍼옥사이드를 사용하고, 이어서 나트륨 티오페놀레이트, 아세트산 무수물 중의 파라-클로로퍼벤조산, 및 디이소프로필알루미늄 하이드라이드와의 연속 반응에 의해 상응하는 알릴 알콜로부터 수득될 수 있다.

화학식 13의 당 입체이성체는 6 탄소 원자를 포함하는 알도스의 것들일 수 있고; 바람직하게 사용되는 것들은 D-글루코스, D-굴로스, D-만노스, D-갈락토스, D-알로스, D-알트로스, D-이도스, D-탈로스, L-글루코스, L-만노스, L-갈락토스, L-알로스, L-알트로스, L-이도스, L-탈로스 또는 L-굴로스이다.

Ri₁가 -(CHOH)₃-CH₂OH 쇄 (11)의 입체이성체 형태를 나타내고, Ri₂가 -(CHOH)₃-CH₂OH 쇄(11)의 입체이성체 형태를 나타내며 Ri₃가 수소 원자를 나타내는 화학식 10의 산물의 입체이성체는 염기성 매질에서 아미노알도스 처리, 또는 Ri₁이 화학식 10에서와 동일한 의미를 갖는, 임의로는 하이드로클로라이드와 같은 부가염 형태의 화학식 14의 2-아미노알도스의 혼합물 처리에 의해 수득될 수 있다.

CHO-CH(NH₂)-Ri₁

반응은 바람직하게는 20℃ 근처의 온도에서 실행되고 바람직하게는 암모니아 수용액, 특히 28% 용액이 사용된다.

화학식 14의 아미노알도스는 시판되고 있거나 예를 들면, 하기에 설명된 방법의 적용 또는 변형으로 제조될 수 있다:

(a) 상응하는 알도스의 알데하이드 작용 그룹을 염기성 매질에서(예, 나트륨 에톡사이드) 니트로메탄을 사용하여 니트로에틸렌 그룹으로 전환한 다음, 20℃ 내지 30℃의 온도에서 포화 암모니아 수용액으로, 20℃ 내지 30℃의 온도에서 수용액 형태의 Ba(OH)₂로, 최종적으로 20℃ 내지 30℃의 온도에서 묽은 황산(10 내지 15%)으로 수득된 산물을 연속적으로 처리하는 단계로 이루어지는, Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976),

(b) 상응하는 알도스의 알데하이드 작용 그룹을 1급 방향족 아민(예, 아닐린)으로 이미노 그룹으로 전환한 다음 0℃ 내지 20℃의 온도에서 하이드로시안산과, 에테르(예, 테트라하이드로퓨란) 또는 지방족 알콜(예, 에탄올 또는 메탄올)과같은 용매에서, 20℃ 내지 50℃의 온도에서, 팔라듐의 존재하에 수소와 연속적으로 반응시키는 단계로 이루어지는, "The Amino Sugar", edited by R.W. Jeanloz, Academic Press, New York, 1969, page 1 또는 "The Carbohydrates", edited by W. Pigman and D. Horton, Academic Press, New York, Volume IB, 1980, page 664.

화학식 14 아미노알도스의 입체이성체는 D-글루코사민, D-갈락토사민, L-글루코사민 또는 L-갈락토사민과 같은 6개의 탄소 원자를 포함하는 아미노알도스의 것들일 수 있고; 사용되는 것들은 임의의 하이드로클로라이드와 같은 부가염의 형태로, 바람직하게는 D-글루코사민 또는 D-갈락토사민, 특히 D-글루코사민이다.

Ri₁이 -(CHOH)₃-CH₂OH 쇄(11)의 입체이성체 형태를 나타내고, Ri₂가 -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH 쇄(12)의 입체이성체 형태를 나타내며, Ri₃이 수소 원자를 나타내는 화학식 10 산물의 입체이성체는 아미노알도스로부터 또는 화학식 14 CHO-CH(NH₂)-Ri₁(여기에서, Ri₁은 화학식 1에서와 동일한 의미를 가진다)의 2 아미노알도스 혼합물로부터 산성 매질에서, 특히 아세트산 매질에서, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃의 온도에서 반응을 실행할 때 또는 케토스로부터 또는 화학식 15 HOCH₂CO-Ri₁(여기에서, Ri₁은 화학식 10에서와 동일한 의미를 가진다)의 2 케토스 혼합물로부터 바람직하게는 15℃ 내지 100℃의 온도에서, 바람직하게는 수성 매질에서 반응을 실행할 때 암모늄 포메이트와 반응시킴으로써 수득될 수 있다.

화학식 15의 케토스는 시판되거나 예를 들면, 하기에 설명된 방법의 적용 또는 변형으로 제조될 수 있다:

a) 수용액에서 또는 순수한 상태에서, 20 내지 50℃의 온도에서 상응하는 알도스와 칼슘 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드, 피리딘 또는 퀴놀린과 같은 염기 또는 황산과 같은 산을 반응시키는 단계로 이루어지는, Adv. Carbohydr. Chem., 13 63, (1958),

b) 예를 들면, 임의로 트랜스케톨라제와 같은 효소의 존재하에, 하이드록시피루브알데하이드, 1,3-디하이드록시아세톤, 1,3-디하이드록시아세톤 모노포스페이트 또는 하이드록시피루브산과 2 위치에서 치환되었고 임의로 광학적으로 순수한 2-하이드록시아세트알데하이드를 축합하는 단계로 이루어지는, Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60(13), 4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992). 이 반응은 일반적으로 수용액에서, 20 내지 50℃의 온도에서, 임의로 바륨 클로라이드, 마그네슘 클로라이드 또는 아연 클로라이드의 염기(예, 나트륨 하이드록사이드) 존재하에 실행된다. 2-하이드록시아세트알데하이드 그룹을 지니는 유도체는 시판되거나 P. Collins and R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and Their Roles in Natural Products, published by J. Wiley (1995) 및 M. Bols, Carbohydrate Building Blocks, published by J. Wiley (1996)에 설명된 방법의 적용 또는 변형으로 알도스로부터 제조될 수 있다.

화학식 14의 아미노알도스는 D-글루코사민, D-갈락토사민, L-글루코사민 또는 L-갈락토사민과 같은 6개의 탄소 원자를 포함하는 아미노알도스의 것들일 수 있고; 바람직하게 사용되는 것들은, 임의의 하이드로클로라이드와 같은 부가염 형태의 D-글루코사민 또는 D-갈락토사민, 특히 D-글루코사민이다.

화학식 15 산물의 입체이성체는 6개의 탄소 원자를 포함하는 케토스의 것들일 수 있고; 바람직하게 사용되는 것들은 D-사이코스, D-프럭토스, D-소르보스, D-타가토스, L-사이코스, L-프럭토스, L-소르보스 또는 L-타가토스이다.

전술한 다양한 방법으로 수득되는 반응 혼합물은 통상의 물리적(예, 증발, 추출, 증류, 크로마토그래피 또는 결정화) 또는 화학적(예, 염의 형성) 방법에 따라 처리된다.

화학식 1의 산물은 알콜, 케톤, 에테르 또는 염소화 용매와 같은 용매에서 이러한 산의 작용에 의해 무기산 또는 유기산과의 부가염으로 임의로 전환될 수 있다. 이러한 염은 또한 본 발명의 일부를 구성한다.

약학적으로 허용가능한 염의 예로, 아세테이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 벤조에이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 옥살레이트, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 테오필린아세테이트, 살리실레이트, 메틸렌비스-(b-옥시나프토에이트), 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트 및 포스페이트와 같은 무기산 또는 유기산과의 부가염이 언급될 수 있다.

화학식 1의 산물은 유리한 약리학적 성질을 보인다. 이들은 저혈당형이다.

화학식 1 산물의 저혈당 활성은 실시예 3에 설명된 프로토콜에 따라서, 정상혈당의 마우스에서 글루코스의 경구 투여에 대한 고혈당 반응으로 측정된다.

본 발명에 따른 화학식 1의 산물은 낮은 독성을 보인다. 이들의 LD₅₀은 마우스에의 경구 경로를 통해 2000 mg/kg 이상이다.

인간 치료제에서, 이러한 산물은 당뇨병, 특히 당뇨병 2형(NID 당뇨병), 비만 당뇨병, 약 50세일 때의 당뇨병, 다혈증 후의 당뇨병, 고령자에게 발병하는 당뇨병 및 경미한 당뇨병의 예방 및 치료에 유용하다. 이들은 인슐린의 투여량을 서서히 감소시킬 수 있는 인슐린-의존성 당뇨병, 불안정한 당뇨병, 인슐린-내성 당뇨병의 인슐린 요법에 대한 보조 요법으로 및 이들이 혈당의 충분한 감소를 제공하지 않을 때 저혈당성 설파마이드에 대한 보조제로 사용될 수 있다. 이러한 산물은 또한 과지방혈증, 지질 대사 장애, 이상지방혈증 및 비만과 같은 당뇨병의 합병증에도 사용될 수 있다. 이들은 또한 아테롬성동맥경화증 및 이의 합병증(관상병, 심근경색증, 심근병, 이들 세 가지 합병증의 좌심실부전증, 다양한 동맥병, 하지 동맥 파행증으로의 진행 및 궤양과 괴저, 뇌혈관부전증 및 이의 합병증으로의 진행 및 혈관으로 기인한 성불능), 당뇨병성 망막증 및 이의 모든 증후(모세혈관 투과성의 증가, 모세혈관 혈전증 및 확장증, 미세동맥류, 동정맥 분류, 정맥 확장증, 점상 및 반점성 출혈, 삼출액, 반점성 부종, 증식성 망막증의 증후: 신생혈관, 증식성 망막염 반흔, 초자체의 출혈, 망막 박리), 당뇨병성 백내장, 이의 다양한 형태의 당뇨병성 신경병(말초신경의 다발신경병 및 지각이상, 지각과민증 및 통증과 같은 이의 증후, 단발신경병, 심경근병, 자율신경병, 당뇨병성 근위축증), 당뇨환자 족부 증후(하지와 족부 궤양), 두 가지 산재성 및 소결절 형태의 당뇨병성 신장병증, 죽종증(죽종 플라크로부터 콜레스테롤의 제거를 촉진하는 HDL 지단백질의 증가, LDL 지단백질의 감소, LDL/HDL 비의 감소, LDL의 산화 억제, 플라크 합착의 감소), 과지방혈증 및 이상지방혈증(과콜레스테롤혈증, 과트리글리세라이드혈증, 지방산 수준의 정상화, 요산혈증의 정상화, A 및 B 아포단백질의 정상화), 백내장, 동맥 고혈압증 및 이들 결과의 병변의 예방 및 치료에 유용하다.

본 발명에 따른 약제는 순수한 상태로 또는 불활성이거나 생리학적으로 활성일 수 있는 다른 약학적으로 상용성인 산물과 배합된 조성물의 형태로, 본 발명에 따른 산물 또는 이들 산물의 배합물로 구성된다. 본 발명에 따른 약제는 경구로, 비경구로, 직장으로 또는 국소적으로 이용될 수 있다.

경구 투여용 고체 조성물로서, 정제, 환제, 분말(젤라틴 캡슐, 카세) 또는 입제가 사용될 수 있다. 이러한 조성물에서, 본 발명에 따른 활성 성분은 전분, 셀룰로스, 수크로스, 락토스 또는 실리카와 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 아르곤 스트림 하에서 혼합된다. 이러한 조성물은 또한 희석제 외의 물질, 예를 들면 마그네슘 스테아레이트 또는 활석과 같은 하나 이상의 윤활제, 착색제, 코팅제(당의정) 또는 글레이즈를 포함할 수도 있다.

경구 투여용 액체 조성물로, 물, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일 또는 액체 파라핀과 같은 불활성 희석제를 함유하는 약학적으로 허용가능한 용액, 현탁액, 에멀션, 시럽 및 엘릭시르가 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 희석제 외의 물질, 예를 들면 습윤제, 감미제, 증점제, 향미제 또는 안정제를 포함할 수 있다.

비경구 투여용 멸균 조성물은 바람직하게는 수성 또는 비수성 형태의 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 용매 또는 비히클로서, 물, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 특히 올리브유, 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들면 에틸 올리에이트 또는 다른 적당한 유기 용매가 이용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 보조제, 특히 습윤제, 등장화제, 유화제, 분산제 및 안정제를 함유할 수 있다. 멸균은 여러 방법으로, 예를 들면 무균 여과에 의해, 멸균제를 조성물에 도입함으로써, 방사선에 의해 또는 가열에 의해 수행될 수 있다. 이들은 또한 사용할 때 멸균수 또는 다른 주사가능한 멸균 매질에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 제조될 수도 있다.

직장 투여용 조성물은 활성 산물 외에, 코코아 버터, 반합성 글리세라이드 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 함유하는 좌약 또는 직장용 캡슐이다.

국소적 투여용 조성물은 예를 들면, 크림, 로션, 세안제, 함수제, 점비제 또는 에어로졸일 수 있다.

투여량은 목적하는 효능, 치료 지속기간 및 사용된 투여 경로에 따라 좌우된다; 이는 일반적으로 성인의 경우 경구로 활성 물질 50 mg 내지 200 mg 범위의 단위 투여량으로 하루에 150 mg 내지 600 mg이다.

일반적으로, 의사가 연령, 체중 및 치료할 환자에게 특이적인 모든 다른 요인에 따라 적당한 투여량을 결정할 것이다.

하기 실시예 4는 본 발명에 따른 조성물을 설명하고 있다.

본 발명은 또한 당뇨병 및 당뇨병의 합병증의 치료 및/또는 예방에 유용한약학 조성물의 제조에서 화학식 1 산물의 사용에 관한 것이다.

하기 실시예는 본 발명에 따라 사용되는 제조방법에 제한을 두지 않고 더욱 자세히 설명하고 있다. 본 발명을 실행하기 위해 이러한 방법을 적용하거나 수정하는 것이 당분야의 숙련인에게 알려져 있다.

실시예 1

4,4'-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록실부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진

사이클로헥사노일 클로라이드 0.328 ㎤을 아르곤 대기하 20℃ 근처의 온도에서 4 Å 분자체에서 건조된 피리딘 7.5 ㎤ 중의 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진 300 mg의 현탁액에 적가한다. 백색 반응 현탁액을 15시간 동안 20℃ 근처의 온도에서 교반한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트 30 ㎤와 증류수 30 ㎤로 희석한다. 정치하여 분리한 후에, 유기상을 나트륨 클로라이드 포화 수용액 20 ㎤로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키며, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 다음 감압하(0.2 kPa) 40℃ 근처의 온도에서 건조 상태까지 농축한다. 황색 오일이 수득되고, 이 오일을 용출이 디클로로메탄/메탄올(90/10 용적) 혼합물로 실행되는, 4 60F254 Merck 실리카 겔 플레이트(두께 = 0.5 mm, 20 ×20 cm) 상에서의 예비 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 산물만을 포함하는 분획을 디클로로메탄/메탄올(80/20 용적) 혼합물로 추출하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 다음 감압하(0.5 kPa) 40℃ 근처의 온도에서 건조 상태까지 농축한다. 4,4'-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록실부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진 23.3 mg이 백색 고형물의 형태로 수득된다.

수득된 산물은 하기의 특징을 가진다:

¹H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm으로 δ): 1.10 내지 1.95(mt, 전체 20H, 사이클로헥실 CH₂), 2.34(mt, 2H, OCOCH), 2.76 및 3.12(2dd, 각각 J = 14 및 10 Hz, 및 J = 14 및 3 Hz, 각각 1H, 5αCH₂), 3.50 내지 3.65(mt, 1H, 5γCH), 3.60(넓은 t, J = 8.5 Hz, 1H, 2βCH), 3.78(mt, 1H, 5βCH), 3.86(mt, 1H, 2γCH), 3.95 내지 4.05(mt, 2H, 5δCH₂O의 1H 및 2δCH₂O의 1H), 4.24(dd, J = 11 및 3 Hz, 1H, 5δCH₂O의 나머지 H), 4.30(dd, J = 12 및 2.5 Hz, 1H, 2δCH₂O의 나머지 H), 4.63(d, J = 8.5 Hz, 1H, 2β에서 OH), 4.86(d, J = 7 Hz, 1H, 5β에서 OH), 4.97(넓은 d, J = 6.5 Hz, 1H, 2αCH), 5.05(d, J = 6 Hz, 1H, 2γ에서 OH), 5.11(d, J = 6 Hz, 1H, 5γ에서 OH), 5.40(d, J = 6.5 Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.43(넓은 s, 1H, 6에서 =CH), 8.67(넓은 s, 1H, 3에서 =CH).

2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진은 아세트산의 존재하에 D-글루코사민으로부터 또는Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, New York, Vol. 25, 1970, 311-349에 설명된 방법의 적용 또는 변형으로 제조될 수 있다.

실시예 2

4,4'-O,O-디(사이클로헥실아세틸)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록실부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진

옥살릴 클로라이드 0.26 ㎤를 아르곤 대기하 20℃ 근처의 온도에서 4 Å 분자체 상에서 건조된 디클로로메탄 2 ㎤ 중의 사이클로헥산아세트산 350 mg에 적가한다. 반응 혼합물을 20℃ 근처의 온도에서 1시간 동안 교반하고, 후반에 초기 기체 방출이 중지된다.

상기에서 제조된 산 클로라이드 용액을 아르곤 대기하 20℃ 근처의 온도에서 4 Å 분자체 상에서 건조된 피리딘 7.5 ㎤ 중의 2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진 300 mg의 현탁액에 적가한다. 백색 반응 현탁액을 17시간 동안 20℃ 근처의 온도에서 교반한다. 반응 매질을 공기 스트림하 20℃ 근처의 온도에서 부분적으로 농축시킨 다음 용출을 디클로로메탄/메탄올(90/10 용적) 혼합물로 실행하는, 4 60F254 Merck 실리카 겔 플레이트(두께 = 0.5 mm, 20 ×20 cm) 상에서의 예비 크로마토그래피로 정제된다. 목적하는 산물만을 포함하는 분획을 디클로로메탄/메탄올(80/20 용적) 혼합물로 추출하고, 소결 유리 깔때기를 통해 여과한 다음 감압하에(0.5 kPa) 40℃ 근처의 온도에서 건조 상태까지 농축한다. 4,4'-O,O-디(사이클로헥실아세틸)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록실부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진 31.5 mg이 백색 고형물의 형태로 수득된다.

수득된 산물은 하기의 특징을 가진다:

¹H NMR 스펙트럼(400 MHz, d6-(CD₃)₂SO, ppm으로 δ): 0.85 내지 1.80(mt, 전체 22H, 사이클로헥실 CH 및 CH₂), 2.20(mt, 4H, OCOCH₂), 2.76 및 3.13(2 dd, 각각 J = 14 및 10 Hz, 및 J = 14 및 3 Hz, 각각 1H, 5αCH₂), 3.50 내지 3.65(mt, 1H, 5γCH), 3.60(넓은 t, J = 8.5 Hz, 1H, 2βCH), 3.78(mt, 1H, 5βCH), 3.84(mt, 1H, 2γCH), 3.95 내지 4.10(mt, 2H, 5δCH₂O의 1H 및 2δCH₂O의 1H), 4.25(dd, J = 11 및 3 Hz, 1H, 5δCH₂O의 나머지 H), 4.30(dd, J = 12 및 2.5 Hz, 1H, 2δCH₂O의 나머지 H), 4.62(d, J = 8.5 Hz, 1H, 2β에서 OH), 4.86(d, J = 7 Hz, 1H, 5β에서 OH), 4.96(넓은 d, J = 6.5 Hz, 1H, 2αCH), 5.05(d, J = 6 Hz, 1H, 2γ에서 OH), 5.11(d, J = 6 Hz, 1H, 5γ에서 OH), 5.41(d, J = 6.5 Hz, 1H, 2α에서 OH), 8.43(d, J = 1 Hz, 1H, 6에서 =CH), 8.67(넓은 s, 1H, 3에서 =CH).

2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2'S,3'R)(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진은 아세트산의 존재하에 D-글루코사민으로부터 또는 Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, NewYork, Vol. 25, 1970, 311-349에 설명된 방법의 적용 또는 변형으로 제조될 수 있다.

실시예 3

체중이 22 내지 26 g인 스위스 알비노 마우스를 2시간 동안 영양 공급 없이 둔다. 이때의 후반에, 혈당을 측정하고, 직후에, 글루코스의 투여량(2 g/kg)을 경구로 투여한다. 30분 후에, 혈당을 다시 한번 측정한다. 170 mg/dl 이상의 고혈당으로 반응하는 마우스를 선택하여 본 발명에 따른 산물의 저혈당 활성을 검출하는 데 사용한다.

이렇게 선택된 마우스를 적어도 10마리의 그룹으로 나눈다. 여러 그룹에 위 삽관법으로 하루에 한번, 물 또는 메틸셀룰로스/트윈과 물의 혼합물과 같은 비히클 중의, 산물 3 내지 50 mg/kg의 투여량을 투여한다. 처리를 4일간 지속한다. 4일째에, 최종 처리 후에, 동물에 글루코스(2 g/kg)의 투여량을 투여하고 혈당을 20 내지 40분 후에 측정한다. 글루코스 투여에 대한 고혈당 반응의 억제율%은 비히클로 처리된 그룹에서 측정된 반응에 대해 계산된다.

이 시험에서, 본 발명에 따른 산물은 10% 이상의 혈당 억제율%을 보였다.

전술한 프로토콜에 따른 비교 시험이 본 발명에 따른 실시예 1의 산물과 비교 산물 2-(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)-5-(2',3',4'-트리하이드록시부틸)]피라진으로 실행되고, 이의 항당뇨병 활성은 출원 WO 97/28813에 기재되어 있다.

3 mg/kg 투여 후에 얻어진 결과는 비교 산물에 대한 실시예 1 산물의 상대 활성이 149%임을 나타낸다.

실시예 4

실시예 4A

활성 산물 50 mg의 투여량과, 하기 조성을 가지는 경질 젤라틴 캡슐이 통상의 기술에 따라 제조된다:

- 활성 산물 50 mg

- 셀룰로스 18 mg

- 락토스 55 mg

- 콜로이드 실리카 1 mg

- 나트륨 카복시메틸전분 10 mg

- 활석 10 mg

- 마그네슘 스테아레이트 1 mg

실시예 4B

활성 산물 50 mg과, 하기의 조성을 가지는 정제가 통상의 기술에 따라 제조된다:

- 활성 산물 50 mg

- 락토스 104 mg

- 셀룰로스 40 mg

- 폴리비돈 10 mg

- 나트륨 카복시메틸전분 22 mg

- 활석 10 mg

- 마그네슘 스테아레이트 2 mg

- 콜로이드 실리카 2 mg

- 245 mg짜리 완성된 필름-코팅정 1정을 위한 하이드록시메틸셀룰로스, 글리세롤, 티타늄 옥사이드(72/3.5/24.5) 혼합물 충분량

실시예 4C

활성 산물 50 mg을 함유하고 하기의 조성을 가지는 주사액이 제조된다:

- 활성 산물 50 mg

- 벤조산 80 mg

- 벤질 알콜 0.06 ㎖

- 나트륨 벤조에이트 80 mg

- 95% 에탄올 0.4 ㎖

- 나트륨 하이드록사이드 24 mg

- 프로필렌 글리콜 1.6 ㎖

- 4 ㎖가 되도록 하기 위한 물 충분량

Claims

화학식 1의 산물과 이의 입체이성체 형태 및 이들의 무기산 또는 유기산과의 염.

화학식 1

화학식 2

-(CHOH)₃-CH₂-O-COR

화학식 3

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂-O-COR

상기식에서,

R₁은 화학식 2의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

R₂는 수소 원자를 나타내며 R₃는 화학식 3의 쇄 입체이성체 형태를 나타내거나,

R₂는 화학식 2의 쇄 또는 화학식 3의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

R₃는 수소 원자를 나타내며,

R은 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내며,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1이다.
제 1 항에 있어서,

R이 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1인 화학식 4, 5, 6의 산물과 이들의 입체이성체 형태 또는 이들 산물의 유기산 또는 무기산과의 염.

화학식 4

화학식 5

화학식 6
제 1 항 또는 2 항에 있어서,

R이 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1인 화학식 7, 8, 9의 산물 및 이러한 산물의 유기산 또는 무기산과의 염.

화학식 7

화학식 8

화학식 9
제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

R이 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고,

Alk는 알킬 라디칼을 나타내며,

Cycloalk는 사이클로알킬 라디칼을 나타내며,

i는 0 또는 1인 화학식 9의 산물 및 이의 유기산 또는 무기산과의 염.

화학식 9
제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

R이 -(Alk)i-(Cycloalk) 라디칼을 나타내고, Alk가 메틸 라디칼을 나타내며, Cycloalk가 사이클로헥실 라디칼을 나타내며, i가 0 또는 1인 산물 및 이의 유기산 또는 무기산과의 염.
제 1 항 내지 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 4,4′-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진,

4,4′-O,O-디(사이클로헥실아세틸)-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)-(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진, 및

이들의 무기산 또는 유기산과의 염 중에서 개별적으로 선택된 산물.
4,4′-O,O-디사이클로헥실로일-2-[(1R,2S,3R)(1,2,3,4-테트라하이드록시부틸)]-5-[(2′S,3′R)(2′,3′,4′-트리하이드록시부틸)]피라진 및 이의 무기산 또는 유기산과의 염.
R이 제 1 항 내지 7 항에서 정의한 바와 같고 X가 할로겐 원자를 나타내는 화학식 R-COX의 상응하는 아실 할라이드와 반응시킴으로써 화학식 10의 산물로부터 제조함을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 제조방법.

화학식 10

화학식 11

-(CHOH)₃-CH₂OH

화학식 12

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH

상기식에서,

Ri₁은 화학식 11의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

Ri₂는 수소 원자를 나타내며 Ri₃는 화학식 12의 쇄 입체이성체 형태를 나타내거나,

Ri₂는 화학식 11의 쇄 또는 화학식 12의 쇄 입체이성체 형태를 나타내고,

Ri₃는 수소 원자를 나타낸다.
제 8 항에 있어서, 반응이 피리딘의 존재하에 0 내지 40℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
활성성분으로 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 산물 및 하나 이상의 부형제를 포함함을 특징으로 하는 의약.
당뇨병 및 당뇨병 복합증의 예방 및/또는 치료용 의약 제조에 있어서 제 1 항 내지 7 항 중 어느 한 항에 따른 산물의 용도.