JP2002534513A - 新規なポリヒドロキシピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents
新規なポリヒドロキシピラジン誘導体、それらの製造及びそれらを含有する製薬学的組成物Info
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Abstract
Description
を含んでなる製薬学的組成物、並びに抗糖尿病薬としてのそれらの使用に関する
。
る、の低血糖特性を示す生成物は、出願WO 97/28813に開示されてい
る。
、本発明の一般式(I)の生成物が、抗血糖活性並びにバイオアベイラビリティ
及び/または毒性の両方の点で非常に改善された特性を示すことを予測させるも
のはなかった。
する。
ル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシルのような、1
〜6個の炭素原子を含んでなる飽和した直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味す
ると理解される。
うな、5または6個の炭素原子を含んでなる飽和した環式炭化水素基を意味する
と理解される。
との塩に関する。
。
−2−[(1R,2S,3R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)
]−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]
ピラジン、 4,4’−O,O−ジ(シクロヘキシルアセチル)−2−[(1R,2S,3R
)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R
)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン: 及び無機もしくは有機酸とのそれらの塩から個々に非常に都合よく選択すること
ができる。
)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R
)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン及び無機もしくは有
機酸とのその塩。
式:
ハロゲン原子を表す]の対応するハロゲン化アシルとの反応により得ることがで
きる。
ジンの存在下で実施される。
R−COXのハロゲン化アシルは、市販されているかまたは常法に従って対応す
る酸R−COOHから場合により製造することができ:特に、塩化アシルは、ジ
クロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミドのような溶媒またはこれら2つの
溶媒の混合物中で塩化オキサリルとの反応により対応する酸から製造することが
できる。
る。
以下の反応物の立体異性体形態から得られる。
素原子を表し、そしてRi3が−CH2−(CHOH)2−CH2OH鎖(XII)の
立体異性体形態を表す式(X)の生成物の立体異性体は、一般式: CHO−CHOH−Ri1 (XIII) 式中、 Ri1は式(X)におけると同じ意味を有する、 の右旋性または左旋性系列のアルドースまたは2つのアルドースの混合物とギ酸
アンモニウムとの反応により得ることができる。
質中で実施することができる。
(1958)に記述されている方法の適用または応用により、特に、20〜40
℃の間の温度で、希水酸化ナトリウム水溶液(0.03〜0.05%)を用いて
塩基性媒質中で、 - 鎖伸長反応により、“The Carbohydrates”,W.Pigm
an and D.Horton編集,Academic Press,New
York,IA巻,133(1972)に記述された方法の適用または応用に
より、そして特に出発するアルドースのシアノヒドリンを生成せしめ(例えば、
10〜30℃の間の温度で、そして9近辺のpHで、水酸化ナトリウムの存在下
で、水溶液中シアン化ナトリウムとの反応により)、次いでかくして生成するニ
トリル官能基をOrganic Synthesis,I巻,436頁及びIII
巻,85頁に記述された方法の適用または応用により(例えば、20℃〜反応混
合物の還流温度の間の温度で、水溶液中、濃硫酸または塩酸を用いて)対応する
酸に加水分解し、次いでカルボン酸官能基をJ.Am.Chem.Soc.,7
1,122(1949)に記述された方法の適用または応用により、特に20℃
〜反応混合物の沸騰温度の間の温度で、水溶液中、アルカリ金属の水素化ホウ素
化物(例えば水素化ホウ素ナトリウム)を用いて、対応するアルデヒドに還元す
ることにより、 - 鎖短縮反応により、“The Carbohydrates”、W.Pigm
an and D.Horton編集,Academic Press,New
York,IB巻,1980,929頁またはChem.Ber.,83,5
59(1950)に記述された方法の適用または応用により、そして特にOrg
anic Synthesis,II巻,314頁に記述された方法の適用また
は応用により(例えば、20〜50℃の間の温度で、水溶液中で且つ炭酸ナトリ
ウムのような塩基の存在下で、ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて)アルドース
のアルデヒド官能基を対応するヒドロキシルアミンに転化し、次いで50〜80
℃の間の温度で、水溶液及び脂肪族アルコール(例えばイソプロピルアルコール
)中、二酸化炭素及び炭酸水素ナトリウムのような塩基の存在下で3,4−ジニ
トロフルオロベンゼンとの反応により、 b)対応するアリルアルコールから、Science,220,949(198
3)に記述された方法の適用または応用により、そして特にチタン(IV)イソプ
ロポキシドのようなチタン(IV)錯体及び場合により純粋な酒石酸ジアルキル(
例えば酒石酸ジエチル)錯体の存在下でtert−ブチルヒドロペルオキシドを
用い、続いてナトリウムチオフエノレート(sodium thiopheno
late)、無水酢酸中のパラ−クロロ過安息香酸及び水素化ジイソプロピルア
ルミニウムとの逐次反応により、 得ることができる。
立体異性体であることができ;好適に使用されるものは、D−グルコース、D−
グロース、D−マンノ−ス、D−ガラクトース、D−アロース、D−アルトロー
ス、D−イドース、D−タロース、L−グルコース、L−マンノ−ス、L−ガラ
クトース、L−アロース、L−アルトロース、L−イドース、L−タロースまた
はL−グロースである。
水素原子を表す式(X)の生成物の立体異性体は、一般式: CHO−CH(NH2)−Ri1 (XIV) 式中、Ri1は一般式(X)と同じ意味を有する、 の場合により塩酸塩のような付加塩の形態のアミノアルドースまたは2種のアミ
ノアルドースの混合物の塩基性媒質中での処理により得ることができる。
ニア水溶液、より詳細には28%溶液を使用する。
記述された方法の適用または応用により製造することができる: (a)Methods Carbohydr.Chem.,7,29(1976
)、これは塩基性媒質(例えばナトリウムエトキシド)中でニトロメタンを用い
て対応するアルドースのアルデヒド官能基をニトロエチレン基に転化し、次いで
得られる生成物を20℃〜30℃の間の温度でアンモニア飽和水溶液で、20℃
〜30℃の間の温度で水溶液中Ba(OH)2で、そして最後に20℃〜30℃
の間の温度で希硫酸(10〜15%)で逐次処理することにある、 (b)“The Amino Sugar”、R.W.Jeanloz編集、A
cademic Press,New York,1969,1頁または“Th
e Carbohydrates”、W.Pigman and D.Hort
on編集,Academic Press,New York,IB巻,198
0,664頁、これは対応するアルドースのアルデヒド官能基を第一級芳香族ア
ミン(例えばアニリン)からイミノ基に転化し、続いて0℃〜20℃の間の温度
でシアン化水素酸と、そして20℃〜50℃の間の温度でエーテル(例えばテト
ラヒドロフラン)または脂肪族アルコール(例えばエタノールもしくはメタノー
ル)のような溶媒中でパラジウムの存在下で水素と逐次反応させることにある。
クトサミン、L−グルコサミンまたはL−ガラクトサミンのような6個の炭素原
子を含んでなるアミノアルドースの立体異性体であることができ;好ましく用い
られるものは、場合により塩酸塩のような付加塩の形態の、D−グルコサミンま
たはD−ガラクトサミン、そして特にD−グルコサミンである。
てRi3が水素原子を表す式(X)の生成物の立体異性体は、一般式: CHO−CH(NH2)−Ri1 (XIV) 式中、 Ri1は一般式(I)におけると同じ意味を有する、 のアミノアルドースまたは2種のアミノアルドースの混合物のいずれかから、酸
性媒質、より詳細には酢酸媒質中で、そして好ましくは15℃〜100℃の間の
温度で反応を実施しながら、あるいは一般式: HOCH2CO−Ri1 (XV) 式中、 Ri1は一般式(X)におけると同じ意味を有する、 のケトースまたは2種のケトースの混合物から、ギ酸アンモニウムとの反応によ
り、そして好ましくは15℃〜100℃の間の温度でそして好ましくは水性媒質
中で反応を実施しながら得ることができる。
た方法の適用または応用により製造することができる: a)Adv.Carbohydr.Chem.,13,63,(1958)、こ
れは20〜50℃の間の温度で、水溶液中または純粋な相中で、対応するアルド
ースを水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、ピリジンもしくはキノリンのよう
な塩基または硫酸のような酸のいずれかと反応させることにある、 b)Tetrahedron Asymmetry,7(8),2185,(1
996),J.Am.Chem.Soc.,118(33),7653(199
6),J.Org.Chem.,60(13),4294(1995),Tet
rahedron Lett.,33(36),5157(1992),J.A
m.Chem.Soc.,113(17),6678(1991),Angew
.Chem.,100(5),737,(1988),J.Org.Chem.
,57,5899(1992)、これは、例えば、場合によりトランスケトラー
ゼのような酵素の存在下で、ヒドロキシピルボアルデヒド、1,3−ジヒドロキ
シアセトン、1,3−ジヒドロキシアセトンモノホスフェートまたはヒドロキシ
ピルビン酸のいずれかを2位で置換されており且つ場合により光学的に純粋であ
ってもよい2−ヒドロキシアセトアルデヒドと縮合することにある。一般に、こ
の反応は、場合により塩基(例えば水酸化ナトリウム)、塩化バリウム、塩化マ
グネシウムまたは塩化亜鉛の存在下で、20〜50℃の間の温度で、水溶液中で
実施される。2−ヒドロキシアセトアルデヒド基を有する誘導体は市販されてい
るかまたはP.Collins and R.Ferrier,Monosac
charides,Their Chemistry and Their R
oles in Natural Products,J.Wiley出版(1
995)及びM.Bols,Carbohydrate Building B
locks,J.Wiley出版(1996)に記述された方法の適用または応
用によりアルドースから製造することができる。
L−グルコサミンまたはL−ガラクトサミンのような6個の炭素原子を含んでな
るアミノアルドースのものであることができ;好ましく用いられるものは、場合
により塩酸塩のような付加塩の形態の、D−グルコサミンまたはD−ガラクトサ
ミン、そして特にD−グルコサミンである。
ものであることができ;好ましく用いられるものは、D−プシコース、D−フル
クトース、D−ソルボース、D−タガトース、L−プシコース、L−フルクトー
ス、L−ソルボースまたはL−タガトースである。
抽出、蒸留、クロマトグラフィーもしくは結晶化)または化学的(例えば、塩の
形成)方法に従って処理される。
化溶媒のような溶媒中で無機または有機酸の作用によりそのような酸との付加塩
に転化することができる。これらの塩もまた本発明の一部を形成する。
安息香酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、イ
セチオン酸塩、テオフィリン酢酸塩、サリチル酸塩、メチレンビス(β−オキシ
ナフトエ酸塩)、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩のような、無機または有
機酸との付加塩を挙げることができる。
である。
正常血糖マウスにおけるグルコースの経口投与に対する高血糖応答に関して決定
した。
おいて経口経路により2000mg/kgより大きい。
病)、肥満性糖尿病、約50歳の年齢での糖尿病、後多血性(metaplet
horic)糖尿病、中高年層がかかる糖尿病及び軽い糖尿病の予防及び処置に
有用である。これらは、これらがインシュリンの用量を徐々に減らすことを可能
にするインシュリン依存型糖尿病、不安定型糖尿病、インシュリン抵抗性糖尿病
におけるインシュリン治療の補足として、そして低血糖スルファミドが血糖の十
分な低下をもたらさない場合にそれらの補足として用いることができる。これら
の生成物はまた、高脂血症、脂質代謝障害、異常脂肪血症(dyslipemi
as)及び肥満症のような糖尿病の合併症に用いることもできる。これらはまた
、アテローム性動脈硬化症の損傷及びそれらの合併症(コロノパシー(coro
nopathies)、心筋梗塞症、心筋症、これら3つの合併症の左心室機能
不全症への進行、様々な動脈症、跛行を伴う下肢の動脈炎並びに潰瘍及び壊疽へ
の進行、脳血管機能不全症及びその合併症並びに血管起源の性交不能症)、糖尿
病性網膜症及び全てのその症状発現(毛細管透過性の増加、毛細管血栓症及び拡
張、微細動脈瘤、動静脈シャント、静脈拡張、点状及び班状出血、滲出物、班状
水腫、増殖性網膜症の症状発現:血管新生、増殖性網膜炎瘢痕、硝子体の出血、
網膜剥離)、糖尿病性白内障、様々な形態の糖尿病性ニューロパシー(末梢多発
性ニューロパシー並びに感覚異常、知覚過敏及び痛みようなその症状発現、モノ
ニューロパシー、神経根障害、自律性ニューロパシー、糖尿病性筋萎縮症)、糖
尿病の足の症状発現(下肢及び足の潰瘍)、び漫性及び結節性の2つの型の糖尿
病性ニューロパシー、アテローム症(アテローム斑からのコレステロールの除去
を促進するHDLリポタンパク質の増加、LDLリポタンパク質の減少、LDL
/HDL比の減少、LDLの酸化の抑制、斑粘着性の減少)、高脂血症及び異常
脂肪血症(高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂肪酸レベルの正規
化、尿酸血症の正規化、A及びBアポタンパク質の正規化)、白内障、動脈高血
圧症及びその結果の予防及び処置にも有用である。
ができる任意の他の製薬学的に適合する生成物と組み合わされる組成物の形態の
本発明の生成物またはこれらの生成物の組み合わせからなる。本発明の薬剤は、
経口的に、非経口的に、直腸にまたは局所的に用いることができる。
、カシェー剤)または顆粒剤を用いることができる。これらの組成物では、本発
明の有効成分をアルゴン気流下で澱粉、セルロース、ショ糖、ラクトースまたは
シリカのような1またはそれ以上の不活性希釈剤と混合する。これらの組成物は
また希釈剤以外の物質、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはタルクのよう
な1またはそれ以上の潤滑剤、着色剤、コーティング(糖衣錠)または光滑剤を
含んでなることもできる。
または流動パラフィンのような不活性希釈剤を含有する製薬学的に許容しうる溶
液、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤を用いることができる。これら
の組成物は希釈剤以外の物質、例えば湿潤剤、甘味料、増粘剤、香料または安定
剤を含んでなることができる。
液、懸濁剤または乳剤であることができる。溶媒または賦形剤として、水、プロ
ピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、特にオリーブ油、注入可
能な有機エステル、例えばオレイン酸エチル、または他の適当な有機溶媒を用い
ることができる。これらの組成物はまた添加剤、特に湿潤剤、等張化剤、乳化剤
、分散助剤及び安定剤を含有することもできる。滅菌は、いくつかの方法で、例
えば無菌濾過により、組成物中に滅菌剤を含むことにより、放射線照射によりま
たは加熱することにより実施することができる。それらはまた、使用時に滅菌水
または任意の他の注入可能な滅菌媒質中に溶解することができる滅菌固体組成物
の形態で製造することもできる。
セリドまたはポリエチレングリコールのような賦形剤を含有する座薬または直腸
投与カプセル剤である。
薬、点鼻薬またはエーロゾル剤であることができる。
50mg〜200mgの活性物質の範囲である単位用量で成人に対して経口経路
により1日当たり150mg〜600mgの間である。
って適切な投薬量を決定する。
薬学的組成物の製造における一般式(I)の生成物の使用にも関する。
なしに例示するものである。本発明を実施するためにこれらの方法を適用または
応用することは当業者の一般知識の一部である。
,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R)(2
’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン
(1R,2S,3R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)]−5−[
(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジンの
懸濁液に、アルゴン雰囲気下で約20℃の温度で、0.328cm3の塩化シク
ロヘキサノイルを滴下して加える。白色の反応懸濁液を約20℃の温度で15時
間撹拌する。反応媒質を30cm3の酢酸エチル及び30cm3の蒸留水で希釈す
る。沈降による分離後、有機相を20cm3の塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次いで約
40℃の温度で減圧下(0.2kPa)で濃縮乾固させる。黄色の油状物を得、
この油状物を4 60F254 Merckシリカゲルプレート(厚さ=0.5m
m、20 x 20cm)上で分取クロマトグラフィーにより精製し、溶出をジク
ロロメタン/メタノール(容量で90/10)混合物で実施する。所望の生成物
のみを含んでなる画分をジクロロメタン/メタノール(用量で80/20)混合
物で抽出し、焼結ガラス漏斗を通して濾過し、次いで約40℃の温度で減圧下(
0.5kPa)で濃縮乾固させる。このようにして23.3mgの4,4’−O
,O−ジシクロヘキシロイル−2−[(1R,2S,3R)(1,2,3,4−
テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’
−トリヒドロキシブチル)]ピラジンを白色の固体の形態で得る。
のδ):1.10〜1.95(mt、全部で20H、シクロヘキシル CH2)
、2.34(mt、2H、OCOCH)、2.76及び3.12(2dd、それ
ぞれJ=14及び10Hz並びにJ=14及び3Hz、各1H:5α CH2)
、3.50〜3.65(mt、1H、5γ CH)、3.60(広幅t、J=8
.5Hz、1H、2β CH)、3.78(mt、1H、5β CH)、3.8
6(mt、1H、2γ CH)、3.95〜4.05(mt、2H、5δ CH 2 Oの1H及び2δ CH2Oの1H)、4.24(dd、J=11及び3Hz、
1H、5δ CH2Oのもう一つのH)、4.30(dd、J=12及び2.5
Hz、1H、2δ CH2Oのもう一つのH)、4.63(d、J=8.5Hz
、1H、2βのOH)、4.86(d、J=7Hz、1H、5βのOH)、4.
97(広幅d、J=6.5Hz、1H、2α CH)、5.05(d、J=6H
z、1H、2γのOH)、5.11(d、J=6Hz、1H、5γのOH)、5
.40(d、J=6.5Hz、1H、2αのOH)、8.43(広幅s、1H、
6の=CH)、8.67(広幅s、1H、3の=CH)。
−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピ
ラジンは、酢酸の存在下でD−グルコサミンからまたはAdvances in
Carbohydrate Chemistry and Biochemi
stry,Academic Press,New York,25巻,197
0,311−349に記述された方法の適用もしくは適応により製造することが
できる。
R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’
R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン
ロヘキサン酢酸に、アルゴン雰囲気下で約20℃の温度で、0.26cm3の塩
化オキサリルを滴下して加える。反応混合物を約20℃の温度で1時間撹拌し、
この期間の終わりに初期気体発生は存在しなくなる。
(1R,2S,3R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシブチル)]−5−[
(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジンの
懸濁液に、アルゴン雰囲気下で約20℃の温度で、上記で調製した酸塩化物溶液
を滴下して加える。白色の反応懸濁液を約20℃の温度で17時間撹拌する。反
応媒質を約20℃の温度で空気流下である程度濃縮し、次いで4 60F254
Merckシリカゲルプレート(厚さ=0.5mm、20 x 20cm)上で分
取クロマトグラフィーにより精製し、溶出をジクロロメタン/メタノール(容量
で90/10)混合物で実施する。所望の生成物のみを含んでなる画分をジクロ
ロメタン/メタノール(用量で80/20)混合物で抽出し、焼結ガラス漏斗を
通して濾過し、次いで約40℃の温度で減圧下(0.5kPa)で濃縮乾固させ
る。このようにして31.5mgの4,4’−O,O−ジ(シクロヘキシルアセ
チル)−2−[(1R,2S,3R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブ
チル)]−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチ
ル)]ピラジンを白色の固体の形態で得る。
のδ):0.85〜1.80(mt、全部で22H、シクロヘキシル CH及び
CH2)、2.20(mt、4H、OCOCH2)、2.76及び3.13(2d
d、それぞれJ=14及び10Hz並びにJ=14及び3Hz、各1H:5α
CH2)、3.50〜3.65(mt、1H、5γ CH)、3.60(広幅t
、J=8.5Hz、1H、2β CH)、3.78(mt、1H、5β CH)
、3.84(mt、1H、2γ CH)、3.95〜4.10(mt、2H、5
δ CH2Oの1H及び2δ CH2Oの1H)、4.25(dd、J=11及び
3Hz、1H、5δ CH2Oのもう一つのH)、4.30(dd、J=12及
び2.5Hz、1H、2δ CH2Oのもう一つのH)、4.62(d、J=8
.5Hz、1H、2βのOH)、4.86(d、J=7Hz、1H、5βのOH
)、4.96(広幅d、J=6.5Hz、1H、2α CH)、5.05(d、
J=6Hz、1H、2γのOH)、5.11(d、J=6Hz、1H、5γのO
H)、5.41(d、J=6.5Hz、1H、2αのOH)、8.43(d、J
=1Hz、1H、6の=CH)、8.67(広幅s、1H、3の=CH)。
−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピ
ラジンは、酢酸の存在下でD−グルコサミンからまたはAdvances in
Carbohydrate Chemistry and Biochemi
stry,Academic Press,New York,25巻,197
0,311−349に記述された方法の適用もしくは適応により製造することが
できる。
ておく。この期間の終わりに血糖を測定し、その後すぐにグルコースの投与量(
2g/kg)を経口的に投与する。30分後に血糖をもう一度測定する。170
mg/dlより多い高血糖により応答するマウスを選択し、本発明の生成物の低
血糖活性を検出するために用いる。
に水またはメチルセルロース/ツィーンと水の混合物のような賦形剤中3〜50
mg/kgの生成物の投与量を胃挿管により毎日1回与える。この処置は4日続
く。4日目に、最後の処置の後に、動物にグルコースの投与量(2g/kg)を
与え、20〜40分後に血糖を測定する。グルコースの投与に対する高血糖応答
の抑制パーセンテージを賦形剤で処置した群において測定した応答に対して計算
する。
血糖の抑制パーセンテージを示す。
性が出願WO 97/28813に開示されている対照生成物2−(1,2,3
,4−テトラヒドロキシブチル)−5−(2’,3’,4’−トリヒドロキシブ
チル)]ピラジンで実施した。
施例1の生成物の相対活性を示す。
セル剤を通常の技術に従って調製する: - 活性生成物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・18mg - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・55mg - コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・1mg - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・10mg - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・1mg実施例4B 以下の組成を有する、50mgの活性生成物の投与量を含む錠剤を通常の技術
に従って調製する: - 活性生成物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・104mg - セルロース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・40mg - ポリビドン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg - ナトリウムカルボキシメチル澱粉・・・・・・・・・・22mg - タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・10mg - ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・2mg - コロイドシリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・2mg - ヒドロキシメチルセルロース、 245mgを含有する1個の完成 グリセロール、酸化チタン したフィルム被覆錠剤になるよう (72/3.5/24.5)混合物 な適当量実施例4C 以下の組成を有する、50mgの活性生成物を含有する注入可能な溶液を調製
する: - 活性生成物・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・50mg - 安息香酸・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・80mg - ベンジルアルコール・・・・・・・・・・・・・・0.06ml - 安息香酸ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・80mg - 95%のエタノール・・・・・・・・・・・・・・・0.4ml - 水酸化ナトリウム・・・・・・・・・・・・・・・・・24mg - プロピレングリコール・・・・・・・・・・・・・・1.6ml - 水・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・4mlになるように適当量
Claims (11)
- 【請求項1】 一般式: 【化1】 式中: R1は鎖 −(CHOH)3−CH2−O−COR (II) の立体異性体形態を表し、 そして R2は水素原子を表し、そしてR3は鎖 −CH2−(CHOH)2−CH2−O−COR (III) の立体異性体形態を表すか またはR2は鎖 −(CHOH)3−CH2−O−COR (II) もしくは −CH2−(CHOH)2−CH2−O−COR (III) の立体異性体形態を表し、そしてR3は水素原子を表すかのいずれかであり、 そして Rは−(Alk)i−(Cycloalk)基を表し、 ここで: Alkはアルキル基を表し、 Cycloalkはシクロアルキル基を表し、 iは0または1に等しい; の生成物及びそれらの立体異性体形態並びに無機もしくは有機酸とのそれらの塩
。 - 【請求項2】 一般式: 【化2】 式中、 Rは−(Alk)i−(Cycloalk)基を表し、 ここで: Alkはアルキル基を表し、 Cycloalkはシクロアルキル基を表し、 iは0または1に等しい; の請求項1に記載の生成物及びそれらの立体異性体形態または有機もしくは無機
酸とそのような生成物との塩。 - 【請求項3】 一般式: 【化3】 式中、 Rは−(Alk)i−(Cycloalk)基を表し、 ここで: Alkはアルキル基を表し、 Cycloalkはシクロアルキル基を表し、 iは0または1に等しい; の請求項1または2に記載の生成物及び有機もしくは無機酸とそのような生成物
との塩。 - 【請求項4】 一般式: 【化4】 式中、 Rは−(Alk)i−(Cycloalk)基を表し、 ここで: Alkはアルキル基を表し、 Cycloalkはシクロアルキル基を表し、 iは0または1に等しい; の請求項1〜3のいずれかに記載の生成物及び有機もしくは無機酸とのそれらの
塩。 - 【請求項5】 Rが−(Alk)i−(Cycloalk)基を表し、 ここで: Alkがメチル基を表し、 Cycloalkがシクロヘキシル基を表し、 iが0または1に等しい; 請求項1〜4のいずれかに記載の生成物及び有機もしくは無機酸とのそれらの塩
。 - 【請求項6】 4,4’−O,O−ジシクロヘキシロイル(−dicycl
ohexyloyl−)−2−[(1R,2S,3R)(1,2,3,4−テト
ラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R)(2’,3’,4’−ト
リヒドロキシブチル)]ピラジン、 4,4’−O,O−ジ(シクロヘキシルアセチル)−2−[(1R,2S,3R
)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’S,3’R
)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン: から個々に選択される請求項1〜5のいずれかに記載の生成物及び無機もしくは
有機酸とのそれらの塩。 - 【請求項7】 4,4’−O,O−ジシクロヘキシロイル−2−[(1R,
2S,3R)(1,2,3,4−テトラヒドロキシルブチル)]−5−[(2’
S,3’R)(2’,3’,4’−トリヒドロキシブチル)]ピラジン及び無機
もしくは有機酸とのその塩。 - 【請求項8】 一般式: 【化5】 式中: Ri1は鎖 −(CHOH)3−CH2OH (XI) の立体異性体形態を表し、 そして Ri2は水素原子を表し、そしてRi3は鎖 −CH2−(CHOH)2−CH2OH (XII) の立体異性体形態を表すか またはRi2は鎖 −(CHOH)3−CH2OH (XI) もしくは −CH2−(CHOH)2−CH2OH (XII) の立体異性体形態を表し、そしてRi3は水素原子を表す、 の生成物から、 式R−COX[ここで、Rは請求項1〜7で定義したとおりであり、そしてXは
ハロゲン原子を表す]の対応するハロゲン化アシルとの反応により製造すること
を特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の生成物の製造方法。 - 【請求項9】 反応を0〜40℃の間の温度でピリジンの存在下で実施する
ことを特徴とする請求項8に記載の方法。 - 【請求項10】 有効成分として請求項1〜7のいずれかに記載の1または
それ以上の生成物及び1またはそれ以上の賦形剤を含んでなることを特徴とする
薬剤。 - 【請求項11】 糖尿病及び糖尿病の合併症の予防及び/または処置のため
の薬剤の製造における請求項1〜7のいずれかに記載の生成物の使用。
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