BR0007449B1

BR0007449B1 - produtos derivados de polihidroxipirazina, processo de preparação dos produtos, medicamentos, e, utilização dos produtos.

Info

Publication number: BR0007449B1
Application number: BRPI0007449-7A
Authority: BR
Inventors: Herve Bouchard; Alain Commercon
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2011-08-09
Also published as: EA003550B1; FR2788274A1; NO20013416D0; SK9762001A3; CA2359463C; EP1140861A1; CN1352638A; DK1140861T3; NO20013416L; FR2788274B1; SK286389B6; IL143945A; JP2002534513A; JP4516694B2; NZ512911A; HU228761B1; CZ20012483A3; KR100648324B1; PT1140861E; DE60003631T2

Description

"PRODUTOS DERIVADOS DE POLIHIDROXIPIRAZINA, PROCESSODE PREPARAÇÃO DOS PRODUTOS, MEDICAMENTOS, E,UTILIZAÇÃO DOS PRODUTOS".

A presente invenção refere-se a novos produtos de fórmula

geral (I),

<formula>formula see original document page 2</formula>

(I)

assim como aos sais dos mesmos com um ácido mineral ou orgânico, àpreparação dos mesmos, às composições farmacêuticas que contêm osmesmos e à sua utilização como agente antidiabético.

Produtos que apresentam propriedades hipoglicemizantes, defórmula geral:

<formula>formula see original document page 2</formula>

na qual seja Ri representa um átomo de hidrogênio e R2 representa umacadeia de fórmula:

-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A)

-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B)

seja R] representa uma cadeia de fórmula (A) e R2 representa um átomo dehidrogênio, foram descritos no pedido de patente WO 97 / 28813.

Entretanto, nada deixa prever na técnica anterior que, emvirtude de suas modificações estruturais em relação a estes produtos, osprodutos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção apresentariampropriedades consideravelmente melhoradas, tanto em termo de atividadeantiglicemizante quanto em termo de biodisponibilidade e/ou de toxicidade.

A presente invenção refere-se aos produtos de fórmula geral(I),<formula>formula see original document page 3</formula>

na qual:

Ri representa as formas estereoisômeras da cadeia-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)

R2 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa asformas estereoisômeras da cadeia

-CH2-(CH0H)2-CH2-0-C0R (III)

ou R2 representa as formas estereoisômeras da cadeia

-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)

ou

-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)

e R3 representa um átomo de hidrogênio

e

R representa um radical -(Alk)i-(Cicloalk),

para o qual:

Alk designa um radical alquila,

Cicloalk designa um radical cicloalquila,

i é igual a O ou 1;assim como suas formas estereoisômeras e seus sais como umácido mineral ou orgânico.

Entende-se por:

- alquila: um radical hidrocarboneto saturado com cadeia retaou ramificada que contém 1 a 6 átomos de carbono tais como metila, etila,propila, isopropila, butila, sec.butila, tert.butila, pentila ou hexila,

- cicloalquila: um radical hidrocarboneto cíclico saturado, quecontém 5 ou 6 átomos de carbono tais como ciclopentila, ciclo-hexila.A presente invenção refere-se portanto aos produtos defórmulas gerais

<formula>formula see original document page 4</formula>

nas quais

R representa um radical -(Alk)i-(CicIoalk),para o qual:

Alk designa um radical alquila,Cicloalk designa um radical cicloalquila,i é igual a 0 ou 1;assim como suas formas estereoisômeras e seus sais como umácido mineral ou orgânico.

De acordo com a presente invenção, preferem-se os produtosque têm as fórmulas gerais a seguir:<formula>formula see original document page 5</formula>

nas quais

R representa um radical

-(Alk)r(Cicloalk),

para o qual:

Alk designa um radical alquila,

Cicloalk designa um radical cicloalquila,

i é igual a O ou 1;

assim como os sais de tais produtos com um ácido orgânico ou mineral.

De maneira ainda mais preferencial, a presente invençãorefere-se aos produtos de fórmula geral (IX)

<formula>formula see original document page 5</formula>na qual

R representa um radical-(Alk)i-(Cicloalk),para o qual:

Alk designa um radical alquila,

Cicloalk designa um radical cicloalquila,i é igual a O ou 1;assim como os sais de tais produtos com um ácido orgânico ou mineral.

De acordo com um aspecto ainda mais vantajoso, a presenteinvenção refere-se aos produtos de fórmula geral (IX) na qual:

R representa um radical -(Alk)i-(Cicloalk),para o qual:

Alk designa um radical metila,Cicloalk designa um radical ciclo-hexila,i é igual a 0 ou 1;

assim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

Muito vantajosamente, os produtos de acordo com a presenteinvenção podem ser escolhidos individualmente entre:4, 4'-0, O-diciclo-hexoil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina

4, 4'-0, O-di (ciclo-hexoil-acetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazinaassim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

Em particular:4, 4'-0, 0-diciclo-hexoil-2-[( 1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazinaassim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

De acordo com a presente invenção, os produtos de fórmulageral (I) na qual R é definido como antes podem ser obtidos partindo dosprodutos de fórmula geral:

<formula>formula see original document page 7</formula>

na qual:

Rii representa as formas estereoisômeras da cadeia-(CHOH)3-CH2OH (XI)

e

Ri2 representa um átomo de hidrogênio e Ri3 representa asformas estereoisômeras da cadeia

-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)

ou Ri2 representa as formas estereoisômeras das cadeias

-(CHOH)3-CH2OH (XI)

ou

-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)

e Ri3 representa um átomo de hidrogênio,

por ação de um halogeneto de acila correspondente, de fórmula R-COX, naqual R é definido como antes e X representa um átomo de halogênio, talcomo o cloro.

Esta reação se efetua na presença de uma base orgânica oumineral, de preferência a piridina, a temperaturas compreendidas entre O e40°C.

O halogeneto de acila de fórmula R-COX, na qual R édefinido como antes e X representa um átomo de halogênio, tal como o cloro,pode ser disponível comercialmente ou eventualmente preparado partindo doácido correspondente R-COOH, de acordo com os métodos habituais;especialmente o cloreto de acima pode ser preparado partindo do ácidocorrespondente, por ação do cloreto de oxalila, em um solvente tal como odiclorometano, a Ν,Ν-dimetilformamida ou uma mistura destes doissolventes.

Vantajosamente, o halogeneto de acila pode ser preparado insitu.

Os produtos de fórmula geral (X) podem ser preparados daseguinte maneira:

As formas estereoisômeras dos produtos de fórmula geral (X)são obtidos partindo das formas estereoisômeras dos reagentes aqui a seguirutilizados pelo processo de preparação de acordo com a invenção.

Os estereoisômeros dos produtos de fórmula (X) para os quaisRii representa as formas estereoisômeras da cadeia -(CHOH)3-CH2OH (XI),Ri2 representa um átomo de hidrogênio e Ri3 representa as formasestereoisômeras da cadeia -CH2-(CH0H)2-CH20H (XII) podem ser obtidospor ação do formiato de amônio sobre uma aldose ou sobre uma mistura de 2aldoses, de série dextrógira ou levógira de fórmula geral:

CHO-CHOH-Ri1 (XIII)

na qual Rii tem o mesmo significado que na fórmula (X).

Esta reação pode ser efetuada preferencialmente a umatemperatura compreendida entre 15°C e IOO0C, de preferência em meioaquoso.

As aldoses podem ser comercializadas ou podem ser obtidaspartindo:

a) de aldoses comercialmente disponíveis:

- por reações de epimerização por aplicação ou por adaptaçãodos métodos descritos em Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958)especialmente em meio básico por meio de uma solução aquosa diluída desoda (0,03 a 0,05%), a uma temperatura compreendida entre 20 e 40°C,

- por reações de alongamento de cadeia por aplicação ou poradaptação dos métodos descritos em "The Carbohydrates", editores: W.Pigman e D. Horton, Academic Press, Nova York, Volume IA, 133 (1972) eespecialmente formando-se a cianidrina da aldose de partida (por exemplepor ação do cianeto de sódio em solução aquosa, a uma temperaturacompreendida entre 10 e 30°C e na presença de soda, a um pH próximo de 9)depois hidrólise da função nitrila assim formada a ácido correspondente poraplicação ou por adaptação dos métodos descritos em Organic Synthesisvolume I página 436 e volume III página 85 (por exemplo com a ajuda deácido clorídrico ou de ácido sulfurico concentrado, em solução aquosa, a umatemperatura compreendida entre 20°C e a temperatura de refluxo do meio dareação), depois redução da função ácido carboxílico em aldeídocorrespondente por aplicação ou por adaptação dos métodos descritos em J.Am. Chem. Soe. 71, 122 (1949) especialmente com a ajuda de um boroidretode um metal alcalino (o boroidreto de sódio, por exemplo), em soluçãoaquosa a uma temperatura compreendida entre 20°C e a temperatura deebulição do meio da reação.

- por reações de encurtamento de cadeia por aplicação ou poradaptação dos métodos descritos em "The Carbohydrateseditores: W.Pigman e D. Horton, Academic Press, Nova York, Volume IB, 1980, página929 ou Chem. Ber., 83, 559 (1950) e especialmente transformando-se afunção aldeído da aldose em hidroxilamina correspondente por aplicação oupor adaptação dos métodos descritos em Organic Synthesis volume II página314 (por exemplo com a ajuda de cloridrato de hidroxilamina, em soluçãoaquosa e na presença de uma base tal como carbonato de sódio a umatemperatura compreendida entre 20°C e 5O0C), depois ação do 3,4-dinitrofluorobenzeno na presença de dióxido de carbono e de uma base talcomo o bicarbonato de sódio em solução aquosa e de um álcool alifático(álcool isopropílico por exemplo), a uma temperatura compreendida entre 50e 80°C,

b) de álcoois alílicos correspondentes por aplicação ouadaptação dos métodos descritos em Science, 220, 949 (1983) eespecialmente com a ajuda de hidroperóxido de tert.butila na presença de umcomplexo de titânio (IV) tal como o complexo isopropilato de titânio (IV) etartarato de dialquila opticamente puro (o tartarato de dietila por exemplo),seguido da ação sucessiva de tiofenolato de sódio, de ácidoparacloroperbenzóico no anidrido acético e de hidreto de diisopropil alumínio

Os estereoisômeros de fórmula (XIII) podem ser aqueles dasaldoses com 6 átomos de carbono; aqueles utilizados de maneira preferencialsão a D-glicose, a D-gulose, a D-manose, a D-galactose, a D-alose, a D-altrose, a D-idose, a D-talose, a L-glicose, a L-manose, a L-galactose, a L-alose, a L-altrose, a L-idose, a L-talose, a L-gulose.

Os estereoisômeros dos produtos de fórmula (X) para os quaisRii representa as formas estereoisômeras da cadeia -(CHOH)3-CH2OH (XI),Ri2 representa as formas estereoisômeras das cadeias -(CHOH)3-CH2OH (XI)e Ri3 representa um átomo de hidrogênio, podem ser obtidos por tratamentoem meio básico de uma aminoaldose ou de uma mistura de 2 amino-aldosesde fórmula geral:

CHO-CH(NH2)-Ri1 (XIV)

eventualmente sob forma de sal de adição, tal como o cloridrato, na qual Riitem o mesmo significado que na fórmula geral (X).

De preferência, opera-se a uma temperatura próxima de 20°C eutiliza-se preferencialmente uma solução de hidróxido de amônio e maisparticularmente uma solução a 28%.

As amino-aldoses de fórmula (XIV) são comercializadas oupodem ser preparadas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos porexemplo em:

(a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976) que consistemem transformar a função aldeído da aldose correspondente em umgrupamento nitroetilênico com a ajuda do nitrometano em meio básico(etilato de sódio por exemplo) depois em tratar o produto obtidosucessivamente por uma solução saturada de hidróxido do amônio, a umatemperatura compreendida entre 20 e 30°C, por Ba(OH)2 em solução aquosa,a uma temperatura compreendida entre 20 e 3O°C e enfim ácido sulfuricodiluído (10 a 15%) a uma temperatura compreendida entre 20 e 3O°C,

(b) "The Amino Sugar", editor: R. W. Jeanloz, AcademicPress, Nova York, 1969, página 1 ou "The Carbohydrates", editores: W.Pigman e D. Horton, Academic Press, Nova York, Volume IB, 1980, página664 que consistem em transformar a função aldeído da aldose correspondenteem um grupamento imino partindo de uma amina primaria aromática (anilinapor exemplo), de fazer em seguida sucessivamente reagir o ácido cianídrico,a uma temperatura compreendida entre 0 e 20°C e hidrogênio na presença depaládio em um solvente tal como um éter (tetraidrofurano por exemplo) ouem um álcool alifático (o etanol ou o metanol por exemplo), a umatemperatura compreendida entre 20 e 5O°C.

Os estereoisômeros da amino-aldose de fórmula (XIV) podemser aqueles das amino-aldoses com 6 átomos de carbono, tais como a D-glicosamina, a D-galactosamina, a L-glicosamina, a L-galactosamina aquelesutilizados de maneira preferencial são a D-glicosamina, a D-galactosamina eespecialmente a D-glicosamina, eventualmente sob forma de sal de adição, talcomo o cloridrato.

Os estereoisômeros de fórmula (X) para os quais Ri]representa as formas estereoisômeras da cadeia -(CHOH)3-CH2OH (XI), Ri2representa as formas estereoisômeras das cadeias -CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII) e Ri3 representa um átomo de hidrogênio podem ser obtidos

seja partindo de uma amino-aldose ou de uma mistura de 2amino-aldoses de fórmula geral:

CHO-CH(NH2)-Ri1 (XIV)

na qual Ri1 tem o mesmo significado que na fórmula geral (I) em meio ácidoe mais particularmente em meio de ácido acético e operando-se depreferência a uma temperatura compreendida entre 15 e IOO°C.

seja partindo de uma cetose ou de uma mistura de 2 cetoses de fórmula geral:

HOCH2-CO-Ri1 (XV)

na qual Ri1 tem o mesmo significado que na fórmula geral (X), por ação doformiato de amônio e operando-se preferencialmente a uma temperaturacompreendida entre 15 e IOO°C e de preferência em meio aquoso.

As cetoses de fórmula (XV) são comercializadas ou podem serpreparadas por aplicação ou adaptação dos métodos descritos por exemploem:

a) Adv. Carbohydr. Chem., 13, 63, (1958) que consistem emfazer reagir a aldose correspondente seja com uma base tal como o hidróxidode cálcio, a soda, a piridina, a quinoleína, seja com um ácido tal como o ácidosulfurico em solução aquosa ou em fase pura, a uma temperaturacompreendida entre 20 e 5O°C.

b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem.Soc., 118 (33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60 (13), 4294 (1995),Tetrahedron Lett., 33 (36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113 (17), 6678(1991), Angew. Chem., 100 (5), 737, (1988), J. Org. Chem., 57, 5899 (1992)que consistem por exemplo em condensar seja o hidroxipiruvaldeído, a 1,3-dihidroxiacetona, o monofosfato de 1,3-dihidroxiacetona ou o ácidohidroxipirúvico sobre um 2-hidróxi-acetaldeído substituído em posição 2,eventualmente opticamente puro, na presença eventualmente de uma enzimatal como uma transacetolase. Esta reação se efetua geralmente em soluçãoaquosa a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, eventualmente napresença de uma base (a soda por exemplo), de cloreto de bário, de cloreto demagnésio ou de cloreto de zinco. Os derivados que possuem um grupamento2-hidróxi-acetaldeído são comercializados ou podem ser preparados partindode aldoses por aplicação ou adaptação dos métodos descritos em P. Collins,R. Ferrier, Monosaccharides, Their Chemistry and their roles in NaturalProducts, editor J. Wiley (1995), M. Bois, Carbohydrates Euiíding Blocks,editor J. Wiley (1996).

As amino-aldoses de fórmula (XIV) podem ser aquelas dasamino-aldose de 6 átomos de carbono, tais como a D-glicosamina, a D-galactosamina, a L-glicosamina, a L-galactosamina aquelas utilizados demaneira preferencial são a D-glicosamina, a D-galactosamina e especialmentea D-glicosamina, eventualmente sob forma de sal de adição, tal como ocloridrato.

Os estereoisômeros dos produtos de fórmula (XV) podem seraqueles das cetoses com 6 átomos de carbono, aqueles utilizadospreferencialmente são a D-psicose, a D-frutose, a D-sorbose, a D-tagatose, aL-psicose, a L-frutose, a L-sorbose, a L-tagatose.

As misturas da reação obtidas pelos diversos processosdescritos anteriormente são tratados segundo métodos clássicos físicos(evaporação, extração, destilação, cromatografia, cristalização por exemplo)ou químicos (formação de sais por exemplo).

Os produtos de fórmula (I) podem ser eventualmentetransformados em sais de adição com um ácido mineral ou orgânico por açãode um tal ácido no seio de um solvente tal como um álcool, uma cetona, uméter ou um solvente clorado. Estes sais fazem igualmente parte da invenção.

Como exemplo de sais farmaceuticamente aceitáveis, podemser citados os sais de adição com os ácidos minerais ou orgânicos tais comoacetato, propionato, succinato, benzoato, fumarato, maleato, oxalato,metanossulfonato, isetionato, teofilinacetato, salicilato, metileno-biso-b-oxinaftoato, cloridrato, sulfato, nitrato ou fosfato.

Os produtos de fórmula (I) apresentam propriedadesfarmacológicas interessantes. São os hipoglicemizantes.

A atividade hipoglicemizante dos produtos de fórmula (I) foideterminada sobre a resposta hiperglicêmica à administração de glicose pelavia oral no rato normoglicêmico, de acordo com o protocolo descrito noexemplo 3.

Os produtos de fórmula geral (I) de acordo com a invençãoapresentam uma baixa toxicidade. Sua DL50 é superior a 2000 mg/kg por viaoral no rato.

Em terapia humana, estes produtos são úteis na prevenção eno tratamento da diabete e especialmente da diabete do tipo II (diabete NID),da diabete do obeso, da diabete dos cinqüenta anos, da diabete metapletórica,da diabete da pessoa idosa e da diabete fraca. Eles podem ser utilizados emcomplemento da insulinoterapia na diabete insulino-dependente onde elespermite diminuir progressivamente a dose de insulina, na diabete instável nadiabete insulino-resistente, em complemento das sulfamidashipoglicemizantes quando estas não determinam baixa suficiente da glicemia.Estes produtos podem ser utilizados igualmente nas complicações da diabetetais como as hiperlipemias, as perturbações do metabolismo lipídico, asdislipemias, a obesidade. Eles são também úteis na prevenção e no tratamentodas lesões de arteriosclerose e suas complicações (coronopatias, infarto domiocárdio, cardiomiopatias, evolução destas três complicações para ainsuficiência ventricular esquerda, arteriopatias diversas, arterites dosmembros inferiores com claudicação e evolução para as úlceras e a gangrena,insuficiência vascular cerebral e suas complicações, impotência sexual deorigem vascular), a retinopatia diabética e de todas as suas manifestações(aumento da permeabilidade capilar, dilatação e trombose capilar,microaneurismas, "shunt" arteriovenoso, dilatação venosa, hemorragiaspuntiformes e maculares, exsudatos, edemas maculares, manifestações daretinopatia proliferante: neovasos, cicatrizes de retinite proliferante,hemorragias do vítreo, descolamento da retina), a catarata diabética, aneuropatia diabética em suas diversas formas (polineuropatias periféricas esuas manifestações tais como parestesias, hiperestesias e dores,mononeuropatias, radiculopatias, neuropatias autônomas, aniiotrofiatdiabéticas), as manifestações do pé diabético (úlceras das extremidadesinferiores e do pé), a nefropatia diabética em suas duas formas difusa enodular, a ateromatose (elevação das HDL lipoproteínas que favorecem aeliminação do colesterol partindo das placas de ateroma, baixa das LDLlipoproteínas, baixa da proporção LDL / HDL, inibição da oxidação das LDL,diminuição da adesividade plaquetária), hiperlipemias e dislipemias(hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias, normalização da taxa dos ácidosgraxos, normalização das apoproteínas A e B) da catarata, da hipertensãoarterial e suas conseqüências.

Os medicamentos de acordo com a invenção são constituídosde um produto de acordo com a invenção ou de uma combinação destesprodutos, no estado puro ou sob forma de uma composição na qual ele estáassociado a qualquer outro produto farmaceuticamente compatível, que podeser inerte ou fisiologicamente ativo. Os medicamentos de acordo com ainvenção podem ser empregados por via oral, parenteral, retal ou tópica.

Como composições sólidas para administração oral, podem serutilizados comprimidos, pílulas, pós (cápsulas de gelatina, cachês) ougranulados. Nestas composições, o princípio ativo de acordo com a invençãoé misturado a um ou a diversos diluentes inertes, tais como amido, celulose,sacarose, lactose ou sílica, sob corrente de argônio. Estas composições podemigualmente compreender substâncias sem ser diluentes, por exemplo um oudiversos lubrificantes tais como o estearato de magnésio ou o talco, umcolorante, um envoltório (drágeas) ou um verniz.

Como composições líquidas para administração oral, pode-seutilizar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires produtosfarmaceuticamente aceitáveis que contenham diluentes inertes tais como aágua, o etanol, o glicerol, os óleos vegetais ou o óleo de parafina. Estascomposições podem compreender substâncias sem ser diluentes, por exemploprodutos de molhamento, edulcorantes, espessantes ou esiabilizantes.

As composições estéreis para administração parenteral, podemser de preferência soluções aquosas ou não aquosas, suspensões ou emulsões.Como solvente ou veículo, pode-se empregar a água, o propileno glicol, umpolietileno glicol, óleos vegetais em particular o óleo de oliva, ésteresorgânicos injetáveis, por exemplo o oleato de etila ou outros solventesorgânicos convenientes. Estas composições podem igualmente conteradjuvantes, em particular agentes de molhamento, isotonisadores,emulsificantes, dispersantes ou estabilizantes. A esterilização pode ser feitade várias maneiras, por exemplo por filtração asséptica, incorporando-se àcomposição agentes esterilizantes, por irradiação ou por aquecimento. Elaspodem igualmente ser preparadas sob forma de composições sólidas estéreisque podem ser dissolvidas no momento do emprego em água estéril ou emqualquer outro meio estéril injetável.

As composições para administração retal são os supositóriosou as cápsulas retais que contêm, além do produto ativo, excipientes taiscomo a manteiga de cacau, glicerídeos semi-sintéticos ou polietileno glicóis.

As composições para administração tópica podem ser porexemplo cremes, loções, colírios, colutórios, gotas nasais ou aerossóis.

As doses dependem do efeito procurado, da duração dotratamento e da via de administração utilizada; elas estão geralmentecompreendidas entre 150 mg e 600 mg por dia por via oral para um adultocom doses unitárias que vão de 50 mg até 200 mg de substância ativa.

De uma maneira geral, o médico irá determinar a posologiaapropriada em função da idade, do peso e de todos os outros fatores inerentesao sujeito a ser tratado.

O exemplo 4 a seguir ilustra composições de acordo com ainvenção.

A invenção refere-se igualmente à utilização dos produtos defórmula geral (I) para a preparação de composições farmacêuticas úteis para otratamento e/ou para a prevenção da diabete e as complicações da diabete.

Os exemplos a seguir ilustram mais particularmente e a títulonão limitativos o processo de preparação utilizado de acordo com a invenção.Faz parte dos conhecimentos gerais do perito na técnica a aplicação ou aadaptação destes métodos a fim de realizar a invenção.

Exemplo 1

4, 4'-0, O-diciclo-hexoil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina

<formula>formula see original document page 17</formula>

A 300 mg de 2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina em suspensão em 7,5 cm3 depiridina seca sobre peneira molecular de 4 Â são adicionados, gota a gota, auma temperatura próxima de 20°C sob atmosfera de argônio, 0,328 cm3 decloreto de ciclo-hexanoíla. A suspensão branca da reação é agitada durante15 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio da reação é diluídocom 30 cm3 de acetato de etila e 30 cm3 de água destilada. Após decantação,a fase orgânica é lavada com 20 cm de uma solução aquosa saturada decloreto de sódio, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada sobre frita de vidrodepois concentrada a seco sob pressão reduzida (0,2 kPa) a uma temperaturapróxima de 40 °C. Obtém-se um óleo amarelo que se purifica porcromatografia de preparação sobre 4 placas de gel de sílica 60F254 Merck(espessura = 0,5 mm, 20x20 cm) eluindo-se por uma mistura dediclorometano - metanol (90-10 em volumes). As frações que não contêm osprodutos procurados são extraídas por uma mistura de diclorometano -metanol (80-20 em volumes), filtradas sobre frita de vidro depoisconcentradas a seco sob pressão reduzida (0,5 kPa) a uma temperaturapróxima de 40 °C. Obtêm-se assim 23,3 mg de 4, 4'-0, O-diciclo-hexoil-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina sob forma de um sólido branco.

O produto obtido possui as características a seguir:

Espetro de R.M.N. 1H 400 (MHz, (CD3)2SO d6, δ em ppm): de1,10 a 1,95 (mt, 20H no total: CH2 ciclo-hexila); 2,34 (mt, 2H: OCOCH);2,76 e 3,12 (2 dd, respectivamente J = 14 e 10 Hz e J = 14 e 3 Hz, IH cadaum: CH2 5a); de 3,50 a 3,65 (mt, 1H: CH 5γ): 3,60 (t largo, J = 8,5 Hz, 1H;CH 2β); 3,78 (mt, 1H, CH 5β); 3,86 (mt, 1H: CH 2γ); de 3,95 a 4,05 (mt, 2H:IH de CH2O 5δ e IH de CH2O 28); 4,24 (dd, J = 11 e 3 Hz, 1H; o outro H deCH2O 5δ); 4,30 (dd, J = 12 e 2,5 Hz, 1H: o outro de CH2O 26); 4,63 (d, J =8,5 Hz, 1H: OH em 2β); 4,86 (d, J = 7 Hz, 1 H: OH em 5β); 4,97 (d largo, J =6,5 Hz, 1H: CH 2a); 5,05 (d, J = 6 Hz, 1 H: OH em 2γ); 5,11 (d, J = 6 Hz,1H: OH em 5γ); 5,40 (d, J = 6,5 Hz, 1H: OH em 2a); 8,43 (s largo, 1H: =CHem 6); 8,67 (s largo, 1H: CH em 3).

A 2-[(IR, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R)(2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina pode ser preparada partindo de D-glicosamina, na presença de ácido acético ou então por aplicação ouadaptação dos métodos descritos em Advances in Carbohydrate Chemistryand Biochemistry, Academic Press, Nova York, vol. 25, 1970, 311-349.

Exemplo 2

4, 4'-0, O-di (ciclo-hexoil-acetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina

<formula>formula see original document page 18</formula>

A 350 mg de ácido ciclo-hexano acético em 2 cm3 dediclorometano seco sobre peneira molecular de 4 Â são adicionados, gota agota, a uma temperatura próxima de 20 °C sob atmosfera de argônic, 0,26cm3 de cloreto de oxalila. A mistura da reação é agitada durante 15 horas auma temperatura próxima de 20 0C durante 1 hora, tempo no final do qualdesapareceu o desprendimento gasoso inicial.

A 300 mg de 2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina em suspensão em 7,5 cm3 depiridina seca sobre peneira molecular de 4 Â é adicionada, gota a gota, a umatemperatura próxima de 20 °C sob atmosfera de argônio, a solução de cloretode ácido preparada anteriormente. A suspensão branca da reação é agitadadurante 17 horas a uma temperatura próxima de 20 °C. O meio da reação éparcialmente concentrado sob fluxo de ar a uma temperatura próxima de 20°C, depois purificado por cromatografia de preparação sobre 4 placas de gelde sílica 60F254 Merck (espessura = 0,5 mm, 20x20 cm) eluindo-se por umamistura de diclorometano - metanol (90-10 em volumes). As frações que nãocontêm os produtos procurados são extraídas por uma mistura dediclorometano - metanol (80-20 em volumes), filtradas sobre frita de vidrodepois concentradas a seco sob pressão reduzida (0,5 kPa) a uma temperaturapróxima de 40 0C. Obtêm-se assim 31,5 mg de 4, 4'-0, O-di (ciclo-hexoil-acetil)-2-[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina sob forma de um sólido branco.

O produto obtido possui as características a seguir:

Espetro de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2SO, d6, δ em ppm):de 0,85 a 1,80 (mt, 22H na totalidade: CH e CH2 ciclo- hexila); 2,20 (mt, 4H:OCOCH2); 2,76 e 3,13 (2 dd, respectivamente eJ=14elOHzeJ=14e3Hz, IH cada um : CH2 5a); de 3,50 a 3,65 (mt, IH : CH 5γ); 3,60 (t largo, J =8,5 Hz, IH : CH 2β); 3,78 (mt, 1H: CH 5β); 3,84 (mt, IH : CH 2γ); de 3,95 a4,10 (mt, 2H : IH de CH2O e IH de CH2O 25); 4,25 (dd, J = 11 e 3 Hz, 1H: ooutro H de CH2O 5δ); 4,30 (dd, J = 12 e 2,5 Hz, 1H; o outro H CH2O 25);4,62 (d, J = 8,5 Hz5 1H: OH em 2 β); 4,86 (d, J = 7 Hz, IH : OH em 5β); 4,96(d largo, J = 6,5 Hz, 1H: CH 2a); 5,05 (d, J = 6 Hz; 1H: OH em 2γ); 5,11 (d, J= 6 Hz, 1H: OH em 5y); 5,41 (d, J = 6,5 Hz3 1H: OH em 2a); 8,43 (d, J = 1Hz, 1H: =CH em 6); 8,67 (s largo, 1H: =CH em 3).

Exemplo 3

Ratos Swiss albinos pesando entre 22 e 26 g são deixados emjejum durante 2 horas. No final deste período, a glicemia é medida e,imediatamente após, uma dose de glicose é administrada por via oral. Trintaminutos mais tarde, a glicemia é medida mais uma vez. Os ratos querespondem por uma hiperglicemia superior a 170 mg / dl são selecionados eutilizados para detectar a atividade hipoglicemizante dos produtos de acordocom a invenção.

Os ratos assim escolhidos são distribuídos em grupos de pelomenos 10 animais. Grupos distintos recebem doses de 3 a 50 mg / kg deproduto em um veículo tal como a água ou uma mistura de metilcelulose /tween e água uma vez ao dia por tubagem gástrica. O tratamento dura 4 dias.No 4o. dia, após o último tratamento, os animais recebem uma dose de glicose(2 g / kg) e a glicemia é medida 20 a 40 minutos mais tarde. A percentagemde inibição da resposta hiperglicêmica à administração da glicose é calculadaem relação à resposta medida no grupo tratado pelo veículo.

Neste teste, os produtos de acordo com a invenção apresentamuma percentagem de inibição da glicemia superior ou igual a 10%.

Um teste comparativo de acordo com o protocolo descrito aseguir foi conduzido com o produto do exemplo 1 de acordo com a presenteinvenção e o produto de referência 2-(l, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S,3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina cuja atividade an ti diabética foidescrita no pedido de patente WO 97/28813:

Os resultados obtidos após uma administração a 3 mg / kgdemonstram a atividade relativa de 149% do produto do exemplo 1 emrelação ao produto de referência.

Exemplo 4

Exemplo 4A

Preparam-se, de acordo com a técnica habitual, gélulas dosadasa 50 mg de produto ativo que têm a composição a seguir:

<table>table see original document page 21</column></row><table>

EXEMPLO 4B

Preparam-se de acordo com a técnica habitual comprimidosdosados a 50 mg de produto ativo que têm a composição a seguir:

<table>table see original document page 21</column></row><table>

- Mistura de hidroximetilcelulose, glicerina, óxido de titânio (72-3,5-24,5)q.s.p. 1 comprimido peliculado te rminado a 245 mgEXEMPLO 4C

Prepara-se uma solução injetável que contém 50 mg de produto ativoque tem a composição a seguir: <table>table see original document page 22</column></row><table>

Claims

1. Produtos derivados de polihidroxipirazina, caracterizadospelo fato de que são de fórmula geral (I),<formula>formula see original document page 23</formula>na qual:R1 representa as formas estereoisômeras da cadeia-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)R2 representa um átomo de hidrogênio e R3 representa asformas estereoisômeras da cadeia-CH2-(CH0H)2-CH2-0-C0R (III)ou R2 representa as formas estereoisômeras da cadeia-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)ou-CH2-(CH0H)2-CH2-0-C0R (III)e R3 representa um átomo de hidrogênioeR representa um radical -(Alk)i-(Cicloalk),para o qual:Alk designa um radical alquila, contendo 1 a 6 átomos decarbono,Cicloalk designa um radical cicloalquila, contendo 5 a 6átomos de carbono,i é igual a O ou 1;assim como suas formas estereoisômeras e seus sais como um ácido mineralou orgânico.

2. Produtos de acordo com a reivindicação 1, caracterizadospelo fato de que de fórmulas gerais:<formula>formula see original document page 24</formula>nas quais:R representa um radical -(Alk)j-(Cicloalk),para o qual:Alk designa um radical alquila, contendo 1 a 6 átomos decarbono,Cicloalk designa um radical cicloalquila, contendo 5 a 6átomos de carbono,i é igual a O ou 1;assim como suas formas estereoisômeras e seus sais como umácido orgânico ou mineral.

3. Produtos de acordo com a reivindicação 1 ou 2,caracterizados pelo fato de que são de fórmula geral:<formula>formula see original document page 25</formula>nas quais:R representa um radical-(Alk)r(Cicloalk),para o qual:Alk designa um radical alquila, contendo 1 a 6 átomos deCicloalk designa um radical cicloalquila, contendo 5 a 6átomos de carbono,i é igual a O ou 1;assim como os sais de tais produtos com um ácido orgânico ou mineral.

4. Produtos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, caracterizados pelo fato de que são de fórmula geral:<formula>formula see original document page 26</formula>na qual:R representa um radical-(Alk)i-(Cicloalk),para o qual:Alk designa um radical alquila, contendo 1 a 6 átomos decarbono,Cicloalk designa um radical cicloalquila, contendo 5 a 6átomos de carbono,i é igual a O ou 1;assim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

5. Produtos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, caracterizados pelo fato de que:R representa um radical -(Alk)i-(Cicloalk),para o qual:Alk designa o radical metila,Cicloalk designa um radical ciclo-hexila,i é igual a O ou 1;assim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

6. Produtos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, caracterizados pelo fato de que são escolhidos individualmente entre:-4, 4'-0, 0-diciclo-hexoil-2r[(lR, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)] pirazina-4, 4'-0} O-di (ciclo-hexoil-acetil)-2-[(1R, 2S, 3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hiçlroxibutil)] pirazinaassim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

7. Produtos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, caracterizados pelo fato de serem A 4, 4'-0, 0-diciclo-hexoil-2-[(lR, 2S,-3R) (1, 2, 3, 4-tetra-hidroxibutil)] 5-[(2'S, 3'R) (2', 3', 4'-tri-hidroxibutil)]pirazina assim como seus sais com um ácido mineral ou orgânico.

8. Processo de preparação dos produtos como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que seprocede partindo dos produtos de fórmula geral:<formula>formula see original document page 27</formula>na qual:Ri1 representa as formas estereoisômeras da cadeia-(CHOH)3-CH2OH (XI)eRi2 representa um átomo de hidrogênio e Ri3 representa asformas estereoisômeras da cadeia-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)ou Ri2 representa as formas estereoisômeras das cadeias-(CHOH)3-CH2OH (XI)ou-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)e Ri3 representa um átomo de hidrogênio,por ação de um halogeneto de acila correspondente, de fórmula R-COX, naqual R é definido como nas reivindicações 1 a 7 e X representa um átomo dehalogênio.

9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizadopelo fato de que a reação é efetuada na presença de piridina, a temperaturascompreendidas entre O e 40 °C.

10. Medicamentos, caracterizados pelo fato de que elescontêm como princípio ativo um ou diversos produtos como definidos emqualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um ou diversos excipientes.

11. Utilização dos produtos como definidos em qualquer umadas reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de ser para a preparação deum medicamento para a prevenção e/ou tratamento da diabete e dascomplicações da diabete.