EA003550B1

EA003550B1 - Новые производные полигидроксипиразинов, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Info

Publication number: EA003550B1
Application number: EA200100767A
Authority: EA
Inventors: Эрве Бушар; Алан Коммерсон
Original assignee: Авентис Фарма С.А.
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2003-06-26
Also published as: EA200100767A1; EP1140861A1; BR0007449B1; CN1352638A; IL143945A; AU774627B2; NO20013416D0; KR100648324B1; PT1140861E; US6818637B2; DK1140861T3; ATE244226T1; US20020077324A1; WO2000042027A1; HUP0105104A3; CA2359463A1; FR2788274A1; FR2788274B1; SK286389B6; DE60003631T2

Abstract

Изобретение относится к новым производным формулы Iв которой Rобозначает стереоизомерные формы цепи-(СНОН)-CH-O-COR (II)и либо Rобозначает атом водорода, а R- стереоизомерные формы цепи-CH-(CHOH)-CH-O-COR (III),либо Rобозначает стереоизомерные формы цепей-(СНОН)-CH-O-COR (II)или-СН-(СНОН)-CH-O-COR (III),a Rобозначает атом водорода, R обозначает радикал -(Алк)-(Циклоалк) и i равно 0 или 1;Алк обозначает алкильный радикал, а Циклоалк обозначает циклоалкильный радикал,и/или их солям с минеральной или органической кислотой, к способу их получения и лекарственным средствам, содержащим в качестве активного начала, по меньшей мере, одно соединение общей формулы I или его соль с минеральной или органической кислотой.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы I

а также к их солям с минеральными или органическими кислотами, к способу их получения, к фармацевтическим композициям на их основе и к их использованию в качестве противодиабетических средств.

Соединения, обладающие гипогликемическими свойствами, общей формулы тил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или гексил;

циклоалкилом: насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащей 5 или 6 атомов углерода, такой как циклопентил или циклогексил.

Таким образом, настоящее изобретение имеющим общие относится формулы к соединениям,

в которой либо Κι обозначает атом водорода, а К₂ - цепь формулы

-СН₂-СНОН-СНОН-СН₂ОН (А)

-СНОН-СНОН-СНОН-СН₂ОН (В), либо Κι обозначает цепь формулы (А), а К₂- атом водорода, были описаны в заявке XVО 97/28813.

Из известного уровня техники нельзя было предположить, что в результате структурных модификаций известных соединений можно получить предлагаемые согласно изобретению соединения общей формулы I, которые обладали бы значительно более высокой антигликемической активностью, и одновременно, были бы более биодоступны и/или менее токсичны.

Настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы I

радикал -(Алк)₁-

в которых Κ обозначает (Циклоалк), в котором

Алк обозначает алкильный радикал, а Циклоалк обозначает циклоалкильный радикал и ί равно 0 или 1;

а также к их стереоизомерным формам и их солям с минеральными или органическими кислотами.

Согласно изобретению предпочтительны соединения, мулы:

имеющие следующие общие форв которой Κ₁ обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)₃-СН₂-О-СОК (II) и

либо К₂ обозначает атом водорода, а К₃ стереоизомерные формы цепи

-СН2-(СНОН)2-СН2-О-СОК (III), либо К₂ обозначает стереоизомерные формы цепей

-(СНОН)з-СН2-О-СОК (II) или

-СН2-(СНОН)2-СН2-О-СОК (III), а К₃ обозначает атом водорода, и Κ обозначает радикал -(А1к)₁-Циклоалк, в котором А1к обозначает радикал алкил, а Циклоалк обозначает радикал циклоалкил, и ί равно 0 или 1;

Подразумевают под алкилом: насыщенный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бу-

где обозначает радикал

Алк обозначает алкильный рав которых (Циклоалк), дикал, а Циклоалк обозначает циклоалкильный радикал и ί равно 0 или 1;

а также к их солям с минеральными или

-(Алк)₁органическими кислотами.

Еще более предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IX

ОН он

в которой К обозначает радикал -(Алк);(Циклоалк), где

Алк обозначает алкильный радикал, а Циклоалк обозначает циклоалкильный радикал и ΐ равно 0 или 1;

а также к их солям с минеральными или органическими кислотами.

Согласно более преимущественному аспекту, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы IX, в которой

К обозначает радикал -(Алк);-(Циклоалк), где

Алк обозначает радикал метил,

Циклоалк обозначает радикал циклогексил, и ΐ равно 0 или 1;

Соединения настоящего изобретения наиболее предпочтительно выбирают индивидуально из

4,4'-О,О-дициклогексилоил-2-[(1К,28,3К) (1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'К)[2',3', 4'-тригидроксибутил)]пиразина,

4,4'-О,О-ди(циклогексилацетил)-2-[(1К,28, 3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'К)(2', 3',4' -тригидроксибутил)] пиразина, а также из их солей с минеральными или органическими кислотами.

Из них более предпочтителен 4,4'-О,О-дициклогексилоил-2-[(1К,28,3К) (1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'К)(2',3', 4'-тригидроксибутил)]пиразин, а также его соли с минеральными или органическими кислотами.

Согласно настоящему изобретению, соединения общей формулы I, в которой К определен выше, могут быть получены из соединений общей формулы

в которой ΚΪ1 обозначает стереоизомерные фор мы цепи;

-(СНОН)₃-СН₂ОН (XI) и либо К1₂ обозначает атом водорода, а К1₃обозначает стереоизомерные формы цепи

-СН₂-(СНОН)₂-СН₂ОН (XII), либо К1₂ обозначает стереоизомерные формы цепей

-(СНОН)3-СН2ОН (XI) или

-СН2-(СНОН)2-СН2ОН (XII), а К1₃ обозначает атом водорода, действием на них соответствующим ацилгалогенидом формулы К-СОХ, в которой К определен выше, а Х обозначает атом галогена, такой как хлор.

Реакцию проводят в присутствии органического или минерального основания, преимущественно пиридина, при температурах в пределах от 0 до 40°С.

Ацилгалогенид формулы К-СОX, в которой К определен выше, а Х обозначает атом галогена такой как хлор, может быть приобретен на рынке, или, при необходимости, получен из соответствующей кислоты К-СООН с использованием обычных методов; в частности, ацилхлорид может быть получен из соответствующей кислоты действием оксалилхлорида в растворителе таком как дихлорметан, Ν,Νдиметилформамид или смесь этих растворителей.

Целесообразно получать ацилгалогенид ΐη 8йи.

Соединения общей формулы Х могут быть получены следующим образом.

Стереоизомерные формы соединения формулы (X) получают из стереоизомерных форм реагентов, которые указаны ниже, с использованием способа получения по изобретению.

Стереоизомерные формы соединений формулы (X), у которых К1! обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)3-СН2ОН (XI),

К1₂ обозначает атом водорода и К1₃ - стереоизомерные формы цепи

-СН₂-(СНОН)₂-СН₂ОН (XII) могут быть получены действием формиата аммония на альдозу или на смесь двух альдоз правовращающегося или левовращающегося ряда, имеющих общую формулу

СНО-СНОН-К11, в которой Кц имеет такое же значение, как в формуле (X).

Эту реакцию можно проводить предпочтительно при температуре в пределах от 15 до 100°С, преимущественно в водной среде.

Альдозы могут быть приобретены на рынке или могут быть получены из

а) имеющихся в продаже альдоз реакциями эпимеризации с применением или адаптированием методов, описанных в Абу.СагЪойубг. Сйеш. 13, 63 (1958), в частности в щелочной среде с использованием разбавленного водного раствора едкого натра (0,030,05%) при температуре от 20 до 40°С;

реакциями удлинения цепи с применением или адаптированием методов, описанных в Т11е СагЪойубгаГез, издатели Рщшап и О. ΗοΓΐοη, Асабешю Ргезз, \е\х-¥огк, Уо1ише ΣΑ, 133 (1972), в частности путем образования циангидрина исходной альдозы (например действием цианида натрия в водном растворе при температуре от 10 до 30°С в присутствии едкого натра при рН, близком к 9) с последующим гидролизом образовавшейся при этом нитрильной функции в соответствующую кислотную функцию с применением или адаптированием методов, описанных в Огдашс 8уп111С5к. уо1ите I, р.436 и уо1ите III, р.85 (например, с помощью соляной или концентрированной серной кислоты в водном растворе при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды), и восстановлением карбоксильной кислотной функции в соответствующую альдегидную функцию с применением или адаптированием методов, описанных в 1. Ат. Сйет. 8ос. 71, 122 (1949), в частности с использованием борогидрида щелочного металла (например, борогидрида натрия) в водном растворе при температуре от 20°С до температуры кипения реакционной среды;

реакциями укорочения цепи с применением или адаптированием методов, описанных в ТНе СагЬойубга1е8, издатели У. йдтап и Ό. Нойоп, Асабетю Рге§8, Иете-Уогк, Уо1ите ΣΒ, 1980, р. 929 или Сйет. Вег., 83, 559 (1950), в частности превращением альдегидной функции альдозы в соответствующую гидроксиламиновую функцию с применением или адаптированием методов, описанных в Огдашс 8уп1йе818, уо1ите II, р.314 (например, с помощью солянокислого гидроксиламина в водном растворе в присутствии основания, такого как карбонат натрия при температуре от 20 до 50°С) с последующим действием 3,4-динитрофторбензола в присутствии двуокиси углерода и основания, такого как гидрокарбонат натрия в водном растворе с алифатическим спиртом (например, изопропиловым спиртом) при температуре от 50 до 80°С;

Ь) соответствующих аллиловых спиртов с применением или адаптированием методов, описанных в 8с1епсе, 220, 949 (1983), в частности, с помощью трет-бутилгидропероксида в присутствии комплекса титана (IV) такого как комплекс изопропилата титана (IV) с оптически чистым диалкилтартратом (например, диэтилтартратом) с последующим действием последовательно тиофенолятом натрия, п-хлорбензойной кислотой в уксусном ангидриде и гидридом диизопропилалюминия.

Стереоизомеры сахара формулы XIII могут быть стереоизомерами альдозы с 6 атомами углерода. Из них преимущественно используемыми являются Ό-глюкоза, Ό-гулоза, Ό-манноза, Ό-галактоза, Ό-аллоза, Ό-альтроза, Ό-идоза, Όталоза, Ь-глюкоза, Ь-манноза, Ь-галактоза, Ьаллоза, Ь-альтроза, Ь-идоза, Ь-талоза, Ь-гулоза.

Стереоизомеры соединений формулы X, у которых Κίι обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)3-СН2ОН (XI),

К1₂ - стереоизомерные формы цепей -(СНОН)₃-СН₂ОН (XI) и К1₃ обозначает атом водорода, могут быть получены обработкой в щелочной среде какой либо аминоальдозы или смеси двух аминоальдоз общей формулы

СНО-СН(\Н;)-И|· (XIV) возможно в виде солевого аддукта, такого как гидрохлорид, где Ρί| имеет такое же значение, как в общей формуле (X).

Реакцию по преимуществу проводят при температуре, близкой к 20°С, и используют преимущественно аммиачный раствор, в частности 28%-ный раствор аммиака.

Аминоальдозы формулы XIV приобретают на рынке или могут быть получены с применением или адаптированием методов, описанных, например, в (a) Ме1йоб§ СагЬойубг. Сйет., 7, 29 (1976), которые состоят в превращении альдегидной функции соответствующей альдозы в нитроэтиленовую группу с помощью нитрометана в щелочной среде (например, с этилатом натрия) с последующей обработкой полученного продукта последовательно насыщенным раствором аммиака при температуре от 20 до 30°С, гидроксидом бария в водном растворе при температуре от 20 до 30°С и, наконец, разбавленной серной кислотой (10-15%) при температуре от 20 до 30°С;

(b) ТНе Атто 8идаг, издатель К.У. 1еап1ох. Асабетю Рге§8, Иете-Уогк, 1969, р.1 или ТНе СагЬойубга1е8, издатели У. Р1дтап и Ό. Нойоп, Асабетю Рге§8, Иете-Уогк, Vо1ите Ш, 1980, р.664, которые состоят в превращении альдегидной функции соответствующей альдозы в иминогруппу, исходя из первичного ароматического амина (например, анилина) с последующим взаимодействием последовательно с цианисто-водородной кислотой при температуре от 0 до 20°С и водородом в присутствии палладия в растворителе, таком как эфир (например, тетрагидрофуран) или алифатический спирт (например, этанол или метанол) при температуре от 20 до 50°С.

Стереоизомеры аминоальдозы формулы XIV могут быть стереоизомерами аминоальдозы с 6 атомами углерода, такими как Ό-глюкозамин, Ό-галактозамин, Ь-глюкозамин, и Ь-галактозамин, из которых преимущественно используют Ό-глюкозамин и Ό-галактозамин и особенно Ό-глюкозамин, которые могут быть в форме солевого аддукта такого как гидрохлорид.

Стереоизомеры соединений формулы X, у которых Кф обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)₃-СН2ОН (XI),

К1₂ - стереоизомерные формы цепей -СН2-(СНОН)₃-СН2ОН (XII) и К1₃ обозначает атом водорода, могут быть получены либо из аминоальдозы или смеси двух аминоальдоз общей формулы

СНО-СН(ИН₂)-К1₁ (XIV) в которой НЕ имеет такое же значение, как в формуле I, проведением реакции в кислой среде и, более конкретно, в среде уксусной кислоты, преимущественно при температуре от 15 до 100°С либо из кетозы или смеси 2 кетоз общей формулы

НОСН.-СО-Кг (XV) в которой Ηί₁ имеет такое же значение, как в формуле X, при действии формиатом аммония и проведении реакции преимущественно при температуре от 15 до 100°С, предпочтительно в водной среде.

Кетозы формулы XV приобретают на рынке или могут быть получены с применением или адаптированием методов, описанных, например, в

a) Αάν. СагЬойубг. Сйет., 13, 63 (1958), которые состоят во взаимодействии соответствующей альдозы, либо с основанием, таким как гидроксид кальция, гидроксид натрия, пиридин и хинолин, либо с кислотой, такой как серная кислота в водном растворе или в чистой фазе при температуре от 20 до 50°С;

b) Те1га11ебгоп Лкуттейу, 7(8), 2185 (1996), 1. Ат. Сйет. 8ос., 118 (33), 7653 (1996),

1. Огд. Сйет., 60 (13), 4294 (1995), Те1гайебгоп Ье«., 33 (36), 5157 (1992), 1. Ат. Сйет. 8ос., 113 (17), 6678 (1991), Апдем. Сйет., 100 (5), 737 (1988), 1. 1. Огд. Сйет., 57, 5899 (1992), которые состоят, например, в конденсации гидроксипирувальдегида, 1,3-дигидроксиацетона, 1,3дигидроксиацетон-монофосфата или гидроксипирувинной кислоты с замещенным в положении 2 2-гидроксиацетальдегидом, возможно оптически чистым, и, возможно, в присутствии фермента, такого как транскетолаза. Эту реакцию обычно проводят в водном растворе при температуре от 20 до 50°С, возможно в присутствии основания (например, гидроксида натрия), хлорида бария, хлорида магния или хлорида цинка. Производные, имеющие 2гидроксиальдегидную группу, приобретают на рынке или могут быть получены из альдоз с применением или адаптированием методов, описанных Р. СоШпк, К. Еетег в Мопокассйапбех. Тйей Сйеткйу апб 1йе1г го1е§ т №1Шга1 Ргобиск, издатель 1. ^Иеу (1995), М. Вок, СагЬо11убга1е Вш1бшд В1окз, издатель 1. ^Иеу (1996).

Стереоизомеры аминоальдоз формулы XIV могут быть стереоизомерами аминоальдоз с 6 атомами углерода, такими как Ό-глюкозамин, Ό-галактозамин, Ь-глюкозамин, и Ь-галактозамин, из которых преимущественно используют Ό-глюкозамин и Ό-галактозамин и особенно Όглюкозамин, которые могут быть в форме солевого аддукта, такого как гидрохлорид.

Стереоизомеры соединений формулы XV могут быть стереоизомерами кетоз с 6 атомами углерода, из которых преимущественно используются Ό-псикоза, Ό-фруктоза, Ό-сорбоза, Ό тагатоза, Ь-псикоза, Ь-фруктоза, Ь-сорбоза и Ьтагатоза.

Реакционные смеси, получаемые описанными выше способами, обрабатывают с применением традиционных физических (например, упаривание, экстракция, перегонка, хроматография, кристаллизация) или химических (например, солеобразование) методов.

Соединения формулы I могут быть при необходимости превращены в солевые аддукты с минеральными или органическими кислотами в среде растворителя, такого как спирт, кетон, простой эфир или хлорсодержащий растворитель. Эти соли также составляют предмет изобретения.

В качестве примера фармацевтически приемлемых солей могут быть названы солевые аддукты с минеральными или органическими кислотами, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, бензоат, фумарат, малеат, оксалат, метансульфонат, изетионат, теофиллинацетат, салицилат, метилен-бис-Ь-оксинафтоат, гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат.

Соединения формулы I обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются сахаропонижающими средствами.

Гипогликемическую активность соединений формулы I определяли по гипергликемической реакции при пероральном введении глюкозы мышам с нормальным уровнем сахара в соответствии с протоколом, приведенным в примере 3.

Соединения общей формулы I по изобретению обладают низкой токсичностью. Их средняя летальная доза (ЛД5₀) при пероральном введении мышам превышает 2000 мг/кг.

В области терапии человека эти соединения представляют ценность при предотвращении и лечении диабета и, в частности, диабета типа II (диабет ΝΓΟ), диабета при ожирении, диабета пятидесятилетних, диабета полнокровных, старческого диабета и легкого диабета. Их можно использовать в качестве дополнения к инсулинотерапии при инсулинозависимом диабете, в случае которого они дают возможность постепенно уменьшать дозу инсулина, при нестабильном диабете, инсулинорезистентном диабете, в качестве дополнения к сахаропонижающим сульфамидам, когда последние не обеспечивают достаточного понижения гликемии. Эти продукты могут быть также использованы при осложнениях диабета, таких как гиперлипемии, нарушения липидного метаболизма, дислипемии, ожирение. Они представляют также ценность при профилактике и лечении атеросклеротических нарушений и их осложнений (коронопатии, инфаркт миокарда, кардиомиопатии, перерастание этих трех осложнений в недостаточность левого желудочка, различные артериопатии, артриты нижних конечностей с хромотой и перерастанием в язвы и гангрену, цереброваскулярная недостаточность и его ос ложнения, половое бессилие сосудистого происхождения), диабетической ретинопатии и всех ее проявлений (повышение капиллярной проницаемости, расширение и тромбоз капилляров, микроаневризмы, артериовенозный шунт, расширение вен, проколочные и пятнистые кровотечения, выпоты, пятнистые отеки, проявления пролиферирующей ретинопатии: вновь образованные сосуды, рубцы пролиферирующего ретинита, кровотечения в стекловидном теле, отслойка сетчатки), диабетической катаракты, диабетической нейропатии в различных формах (периферические полинейропатии и такие ее проявления как парестезии, гиперэстезии и боли, мононейропатии, радикулопатии, автономные нейропатии, диабетические амиотрофии), проявлений диабетической стопы (язвы нижних конечностей и стопы), диабетической нефропатии в двух ее формах: диффузной и узелковой, атероматоза (повышение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛВП), способствующее удалению холестерина из атеромных бляшек, понижение уровня липопротеидов низкой плотности (ЛНП), понижение отношения ЛНП/ЛВП, ингибирование окисления ЛНП, уменьшение липкости бляшек), гиперлипемии и дизлипемий (гиперхолестеринемии, гипертриглицеридимии, нормализация уровня жирных кислот, нормализация урикемии, нормализация апопротеинов А и В), катаракты, артериальной гипертонии и ее последствий.

Лекарственные средства согласно изобретению представляют собой продукт согласно изобретению или комбинацию этих продуктов в чистом виде или в виде композиции, в которой эти соединения ассоциированы с каким-либо другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть либо инертным, либо физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению могут применяться перорально, парентерально, ректально или местно.

В качестве твердых композиций для перорального применения могут быть использованы таблетки, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. В этих композициях активное начало согласно изобретению смешивают в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции могут также содержать и другие не являющиеся разбавителями вещества, например один или несколько смазывающих агентов, таких как стеарат магния или тальк, краситель, оболочка (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для перорального применения могут быть использованы фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут также содержать и другие не являющиеся разбавителями вещества, например, увлажняющие агенты, мягчители, загустители, отдушки и стабилизаторы.

Стерильные композиции для парентерального применения являются преимущественно водными и неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя или носителя могут быть использованы вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (в частности, оливковое масло), инъецируемые эфиры органических кислот, например, этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать специальные добавки, в частности увлажнители, изотонизирующие агенты, эмульгаторы, диспергенты и стабилизаторы. Стерилизация композиций может быть произведена несколькими способами, например, асептической фильтрацией, когда в композицию вводят стерилизирующие агенты облучением или нагревом. Композиции могут быть также приготовлены в стерильной твердой форме, которые растворяют непосредственно перед применением в стерильной воде или в любой другой пригодной для инъекций стерильной среде.

Композиции для ректального применения представляют собой свечи или ректальные капсулы, содержащие кроме активного вещества носители, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Композиции для местного применения могут представлять собой, например, кремы, лосьоны, глазные капли (мази), жидкости для полоскания, капли для носа или аэрозоли.

Дозы зависят от желаемого эффекта, продолжительности лечения и способа применения. Обычно они составляют от 150 до 600 мг в сутки при применении внутрь для взрослых при разовых дозах в пределах от 50 до 200 мг в расчете на активное вещество.

Обычно врач определяет необходимую дозу в зависимости от возраста, веса и других относящихся к больному факторов.

Приведенный ниже пример 4 иллюстрирует композиции изобретения.

Изобретение относится также к использованию соединений общей формулы I для приготовления фармацевтических композиций, пригодных для лечения и/или профилактики диабета и осложнений диабета.

Приведенные ниже примеры более детально иллюстрируют используемый в изобретении способ получения, не ограничивая при этом объема изобретения. Этот способ является частью общей суммы знаний специалиста, который может применить или адаптировать эти методы, чтобы осуществить настоящее изобретение.

Пример 1. 4,4'-О,О-дициклогексилоил-2[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5[(2'8,3'К) (2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразин.

К 300 мг 2-[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрарадроксибутил)]5-[(2'8,3'К)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина, суспендированного в 7,5 см³пиридина, высушенного на молекулярных ситах 4А, прибавляют по каплям в атмосфере аргона при температуре, близкой к 20°С, 0,328 см³ циклогексаноилхлорида. Реакционную суспензию белого цвета перемешивают 15 ч при температуре, близкой к 20°С, после чего разбавляют 30 см³ этилацетата и 30 см³ дистиллированной воды. После разделения фаз декантацией органическую фазу промывают 20 см³ насыщенного водного раствора хлорида натрия, высушивают над сульфатом магния, фильтруют на пористом стекле и досуха упаривают при пониженном давлении (0,2 кПа) и температуре, близкой к 40°С. Получают желтое масло, которое очищают препаративной хроматографией на 4 пластинках с силикагелем 60Р254 Мегск толщина 0,5 мм, 20х20 см), элюируя смесью дихлорметан-метанол (90/10 по объему). Фракции, содержащие только целевые продукты, экстрагируют смесью дихлорметан-метанол (80/20 по объему), фильтруют на пористом стекле и досуха упаривают при пониженном давлении (0,5 кПа) и температуре, близкой к 40°С, получая 23,3 мг 4,4'-О,О-дициклогексилоил-2-[(1В,28, 3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'К) (2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина в виде белого твердого вещества.

Полученный продукт обладает следующими характеристиками:

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, (СЕ^БО 66, δ в м.д.): от 1,10 до 1,95 (м, 20Н в сумме: СН₂ циклогексила); 2,34 (м, 2Н:ОСОСН); 2,76 и 3,12 (2дд, соответственно 1=14 и 10 Гц и 1=14 и 3 Гц, 1Н каждый: СН₂ 5α); от 3,50 до 3,65 (м, 1Н:СН 5γ); 3,60 (т ушир., 1=8,5 Гц, 1Н:СН 2β); 3,78 (м, 1Н:СН 5β); 3,86 (м, 1Н:СН 2γ); от 3,95 до 4,05 (м, 2Н:1Н из СН₂О 5δ и 1Н из СН₂О 2δ); 4,24 (дд, 1=11 и 3 Гц, 1Н: другой Н из СН₂О 5δ); 4,30 (дд, 1=12 и 2,5 Гц, 1Н: другой Н из СН₂О 2δ);

4,63 (д, 1=8,5 Гц, 1Н:ОН в 2β); 4,86 (д, 1=7 Гц, 1Н:ОН в 5β); 4,97 (д ушир., 1=6,5 Гц, 1Н:СН 2α); 5,05 (д, 1=6 Гц, 1Н:ОН в 2γ); 5,11 (д, 1=6 Гц, 1Н:ОН В 5γ); 5,40 (д, 1=6,5 Гц, 1Н:ОН в 2α); 8,43 (с ушир., 1Н:=СН в 6); 8,67 (с ушир., 1 Н:=СН в 3).

2-[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'К)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразин может быть получен из ϋ-глюкозамина в присутствии уксусной кислоты или с применением или адаптированием методов, описанных в Абуапсез ίη СагЬоКубга!е Сйетшйу апб Βίοсйетшйу, Асабетю Ргезз, Ые^ Уогк, νοί. 25, 1970, 311-349.

Пример 2. 4,4'-О,О-ди(циклогексилацетил)-2[(1К,28,3В)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8, 3 Έ) (2',3',4'-тригидроксибутил)] пиразин.

К 350 мг циклогексилуксусной кислоты в 2 см³ дихлорметана, высушенного на молекулярных ситах 4 А, прибавляют по каплям в атмосфере аргона при температуре, близкой к 20°С 0,26 см³ оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре, близкой к 20°С, в течение 1 ч, после чего имеющее место вначале выделение газа прекращается.

К 300 мг 2-[(1В,28,3В)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'В)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина, суспендированного в 7,5 см³ пиридина, высушенного на молекулярных ситах 4 А, прибавляют по каплям при температуре, близкой к 20°С, в атмосфере аргона приготовленный выше раствор хлорангидрида. Реакционную суспензию белого цвета перемешивают 17 ч при температуре, близкой к 20°С, после чего частично упаривают в токе воздуха при температуре, близкой к 20°С, и хроматографируют на 4 пластинках с силикагелем 60Р254 Мегск (толщина 0,5 мм, 20х20 см), элюируя смесью дихлорметан-метанол (90/10 по объему). Фракции, содержащие только целевые продукты, экстрагируют смесью дихлорметан-метанол (80/20 по объему), фильтруют на пористом стекле и досуха упаривают при пониженном давлении (0,5 кПа) и температуре, близкой к 40°С, получая 31,5 мг 4,4'-О,О-ди(циклогексилацетил)-2-[(1В,28,3В)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5-[(2'8,3'В)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина в виде белого твердого вещества.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, (СО₃)₂8О б6, δ в м.д.): от 0,85 до 1,80 (м, 22Н в сумме: СН и СН₂циклогексила); 2,20 (м, 4Н:ОСОСН₂); 2,76 и 3,13 ( 2дд, соответственно 1=14 и 10 Гц и 1=14 и 3 Гц, 1Н каждый: СН₂ 5α); от 3,50 до 3,65 (м, 1Н:СН 5γ); 3,60 (т ушир., 1=8,5 Гц, 1Н:СН 2β);

3,78 (м, 1Н:СН 5β); 3,84 (м, 1Н:СН 2γ); от 3,95 до 4,10 (м, 2Н:1Н из СН₂О 5δ и 1Н из СН₂О 2δ); 4,25 (дд, 1=11 и 3 Гц, 1Н:другой Н из СН₂О 5δ); 4,30 (дд, 1=12 и 2,5 Гц, 1Н:другой Н из СН₂О 2δ); 4,62 (д, 1=8,5 Гц,1Н:ОН в 2β); 4,86 (д, 1=7 Гц, 1Н:ОН в 5β); 4,96 (д ушир., 1=6,5 Гц, 1Н:СН 2α); 5,05 (д, 1=6 Гц, 1Н:ОН в 2γ); 5,11 (д, 1=6 Гц, 1Н:ОН в 5γ); 5,41 (д, 1=6,5 Гц, 1Н:ОН в 2α); 8,43 (д, 1=1Гц, 1Н:=СН в 6); 8,67 (с ушир., 1Н:=СН в 3).

2-[( 1 Р,28,3 Р)( 1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5[(2'8,3'В)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразин может быть получен из ϋ-глюкозамина в присутствии уксусной кислоты или с применением или адаптированием методов, описанных в Абνаηсе8 ίη СагЬойубга1е СкетШгу апб ВюсйетщЦу, Асабепис Рге§8, №\ν Уогк, νοί. 25, 1970, 311-349.

Пример 3.

Мыши 8\νί55 а1Ьшо5. весящие от 22 до 26 г, оставляют голодными в течение 2 ч. В конце этого периода измеряют гликемию и непосредственно после этого мышам вводят перорально дозу глюкозы (2 г/кг). Спустя 30 мин еще раз измеряют гликемию. Отбирают мышей, у которых значение гипергликемии превышает 170 мг/дл, и используют этих мышей для определения сахаропонижающей активности соединений изобретения.

Отобранных таким образом мышей распределяют по группам, состоящим из, по меньшей мере, 10 животных. Отдельные группы получают один раз в сутки через желудочную трубку дозы от 3 до 50 мг/кг соединения в носителе, таком как вода или смесь метилцеллюлозы с твином и воды. Продолжительность лечения 4 дня. На четвертый день после завершения ввода препарата животные получают дозу глюкозы (2 г/кг) и спустя 20-40 мин измеряют гликемию. Степень ингибирования гипергликемической реакции на ввод глюкозы рассчитывают по отношению к реакции, измеренной в группе, получавшей один носитель.

В этом тесте соединения по изобретению показывают степень ингибирования большую или равную 10%.

Сравнительный тест согласно описанному выше протоколу был проведен с соединением примера 1 настоящего изобретения и, в качестве соединения сравнения, с 2-[(1К,2§,3К.)(1,2,3,4тетрагидроксибутил)]-5-(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразином, противодиабетическая активность которого была описана в заявке XVО 97/28813:

Полученные после применения дозы 3 мг/кг результаты показывают, что относительная активность соединения примера 1 по отношению к соединению сравнения составляет 149%.

Пример 4.

Пример 4А.

Приготовляют обычным способом желатиновые капсулы с дозами 50 мг активного соединения, имеющие следующий состав:

Активное соединение 50 мг

Целлюлоза 18 мг

Лактоза 55 мг

Коллоидальный кремнезем 1 мг

Натриевый карбоксиметилкрахмал 10 мг

Тальк 10 мг

Стеарат магния 1 мг

Пример 4В.

Приготовляют обычным способом таблетки с дозами 50 мг активного соединения, имеющие следующий состав:

Активное соединение 50 мг

Лактоза 104 мг

Целлюлоза 40 мг

Поливидон 10 мг

Натриевый карбоксиметилкрахмал 22 мг Тальк 10 мг

Стеарат магния 2 мг

Коллоидальный кременезем 2 мг

Смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, оксида титана (72/3, 5/24, 5) в достаточном количестве до доведения массы 1 готовой таблетки до 245 мг

Пример 4С.

Приготовляют раствор для инъекций, содержащий 50 мг активного соединения, имеющие следующий состав:

Активное соединение 50 мг

Бензойная кислота 80 мг

Бензиловый спирт 0,06 мл

Бензоат натрия 80 мг

95%-ный этанол 0,4 мл

Гидроксид натрия 24 мг

Пропиленгликоль 1,6 мл

Вода в достаточном количестве до 4 мл

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения общей формулы в которой Κι обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)э-СН2-О-СОЯ (II) и

либо Κ₂ обозначает атом водорода, а Κ₃ обозначает стереоизомерные формы цепи

-СН₂-(СНОН)₂-СН₂-О-СОК (III), либо Κ₂ обозначает стереоизомерные формы цепей

-(СНОН)₃-СН₂-О-СОК (II) или

-СН2-(СНОН)2-СН2-СОК (III), а Κ₃ обозначает атом водорода, и Κ обозначает радикал -(Алк)₁-(Циклоалк), в котором

Алк обозначает алкильный насыщенный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, Циклоалк обозначает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий 5 или 6 атомов углерода, и ί равно 0 или 1;

а также и их стереоизомерные формы и их соли с минеральной или органической кислотой.
2. Соединения по п.1, имеющие общие формулы

ОН он он он

ОН (VI), в которых К обозначает радикал -(Алк)₁(Циклоалк), в котором

Алк обозначает алкильный насыщенный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,

Циклоалк обозначает насыщенный цикли ческий углеводородный радикал, содержащий 5 или 6 атомов углерода, и ΐ равно 0 или 1;

а также их стереоизомерные формы и их соли с минеральной или органической кислотой.
3. Соединения по любому из пп.1-2, имеющие общие формулы (νπ) (УШ) в которых К обозначает радикал -(Алк)₁(Циклоалк), где Алк обозначает алкильный насыщен ный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,

Циклоалк обозначает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий 5 или 6 атомов углерода, и ΐ равно 0 или 1;

а также их соли с минеральной или органической кислотой.
4. Соединения по любому из пп.1-3, имеющие общую формулу в которой К обозначает радикал -(Алк)₁(Циклоалк), где Алк обозначает алкильный насыщенный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,

Циклоалк обозначает насыщенный циклический углеводородный радикал, содержащий 5 или 6 атомов углерода, и ΐ равно 0 или 1;

а также к их солям с минеральной или органической кислотой.
5. Соединения по любому из пп.1-4, в которых К обозначает радикал -(Алк)₁-(Циклоалк), в котором

Алк обозначает метильный насыщенный углеводородный радикал с нормальной или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода,

Циклоалк обозначает циклогексильный радикал, ΐ равно 0 или 1;

а также их соли с минеральной или органической кислотой.
6. Соединения по любому из пп.1-5, выбираемые индивидуально из

4,4'-О,О-дициклогексилоил-2[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5[(2'8,3'К)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина,

4,4'-О,О-ди(циклогексилацетил)-2[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5[(2'8,3'К)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразина, а также из их солей с минеральной или органической кислотой.
7. Соединение 4,4'-О,О-дициклогексилоил2-[(1К,28,3К)(1,2,3,4-тетрагидроксибутил)]-5[(2'8,3'К)(2',3',4'-тригидроксибутил)]пиразин, а также его соли с минеральной или органической кислотой.
8. Способ получения соединений, описанных в любом из пп.1-7, отличающийся тем, что соединение общей формулы в которой

К1₁ обозначает стереоизомерные формы цепи

-(СНОН)3-СН2ОН (XI) и либо К1₂ обозначает атом водорода, а К1₃обозначает стереоизомерные формы цепи

-СН2-(СНОН)2-СН2ОН (XII), либо К1₂ обозначает стереоизомерные формы цепей

-(СНОН)₃-СН₂ОН (XI) или

-СН₂-(СНОН)₂-СН₂ОН (XII), а Я1₃ обозначает атом водорода, обрабатывают соответствующим ацилгалогенидом формулы Р-СОХ. в которой Я определен в пп.1-7, а Х обозначает атом галогена.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии пиридина при температурах от 0 до 40°С.
10. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит в качестве активного начала одно или несколько соединений по любому из пп.1-7 и одно или несколько эксципиентов.
11. Применение соединений по пп.1-7 для получения лекарственного средства для профилактики и/или лечения диабета и его осложнений.