HU228761B1 - Novel polyhydroxypyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their producing - Google Patents
Novel polyhydroxypyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their producing Download PDFInfo
- Publication number
- HU228761B1 HU228761B1 HU0105104A HUP0105104A HU228761B1 HU 228761 B1 HU228761 B1 HU 228761B1 HU 0105104 A HU0105104 A HU 0105104A HU P0105104 A HUP0105104 A HU P0105104A HU 228761 B1 HU228761 B1 HU 228761B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- butyl
- compounds
- cycloalk
- stereoisomeric forms
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- -1 propylisopropyl Chemical group 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 17
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 16
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- 241000204914 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Give Species 0.000 claims 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims 1
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound N[C@@]1(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-DVKNGEFBSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical compound OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N hydrogen cyanide Chemical compound N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003608 titanium Chemical class 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LCTORNIWLGOBPB-SVZMEOIVSA-N (3r,4s,5r,6r)-2-amino-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound NC1(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LCTORNIWLGOBPB-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N D-Gulose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-CBPJZXOFSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N D-sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N L-galactosamine Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N L-glucosamine Chemical compound O=C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N L-idopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZNVMLXAYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038895 Retinal scar Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- PLGJMUFZIODPNU-UHFFFAOYSA-M [OH-].C(C)(C)[Al+]C(C)C Chemical compound [OH-].C(C)(C)[Al+]C(C)C PLGJMUFZIODPNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 210000004262 dental pulp cavity Anatomy 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012585 homogenous medium Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N hydroxypyruvaldehyde Chemical compound OCC(=O)C=O JLPAWRLRMTZCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VDGHMPYWAXDFGS-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;titanium(4+) Chemical compound [Ti+4].CC(C)O VDGHMPYWAXDFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Űj poOhidroxi’pirazínok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és előállítások
A találmány tárgyát áj
Ni'OM«APtLp.(^?
(i) .általános képlete vegyüietek, ásványi vagy szerves savakkal .képzett sóik, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és antidiabetikwként történő alkalmazásuk képezi.
H yp og 1 í k aerai á s <vér cu ko r szinte só kke n t ő} ha tá s ű OH OH
R1
általános képietü vegyületeket ismertet a W 97/28813 számon <
közzétett nemzetközi, szabadalmi bejelentés, amely vegyületekben 1
R jelentess nrdrogénatom, es £
R jelentése egy
-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH (A) vagy -GHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) képleté lánc; vagy pedig Rl jelentése egy (A) képietü lánc, és R jelentése hidrogénatom,
A szakirodalomban semmi nem utal azonban arra, hogy az ilyen vegyüietek és a találmány szerinti (I) általános képietü vegyüiete.k között fennálló szerkezeti, eltérések a tulajdonságok jelentős mértékű javulását okoznák úgy az antiglikaemiás hatás, mint a biológiai hasznosíthatóság és/vagy a toxieitás tekintetében .
Tehát a találmány tárgyát az ffl általános képletü vegyületek — amelyek képletében R jelentése a általános képletü lánc sztereóisomex formái; és
R jelentése hidrogénatom, és
E jelentése a általános képletö lánc sztereoizomer formái; vagy pedig R' jelentése a ~ ' (XX) vagy általános képletö lánc sztereoizomer formái, és RÖ jelentésé hidrogénatom; és
R jelentése egy (Alk) --{Cikloalkí általános képletö csoport, amelyben
Alk jelentése alkilcsoport,
Cikloalk jelentése: cikloalkilcsoport, és i értéke nulla vagy 1 valamint sztereoizomer formáik és ásványi vagy szerves savakkal képze11 só ik képezik„
A leírásban
- az alkilcsoport egy egyenes vagy elágazó, telített 1-6 szénatomos szénhidrogénláncot, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, foutil-, szek-foutil-, terc-foutil-·, pentil- vaov
72..37.S/BZ
Μ * ~ a ο.ι.κΧο.·αχki.
s- zén.h idrogéngyőrűt por t -o t. j el e n t.
söpört pedig egy 5 vagy 6 szénatomon például cifcl-opentí 1- vagy ciklo:
tel.
exi ett.
sq~
vagy
OH általános képletű vegyületek — amelyekben
R jelentése egy (Alk)(Cikloalk) általános képletű
4-. s- /
Alk jelentése alkilcsoport,
Cikloalfc jelentése, eikloalkilcsoport, 1 értéke nulla vagy I — valamint sztereoisomer formáik és ásványi alkotott sóik képesik.
A találmány szerinti, vegyületek közül es vagy szerves savakkal előnyösek az olyan ?2.S?2/fcB *φ
♦ φ φ * *
OH OH ΟΗ
vagy
(IX) általános képietü vegyületek — airelyekben
R jelentése egy <Alk) A-(Cikloalk) általános képletö csoport ame 1 yben
Alk jelentése aikilcsoport,
Clkloal'k jelentése cikioalkilcsoport, és i értéke nulla vagy 1 — valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
Különösen előnyösek a
általános képietü R jelentése egy amelyben vegyületek — amelyekben {Alk}.·-(Cikloalk) általános képlet csoport
Alk jelentése aikilcsoport,
C.i kicsik jelentése cikioalkilcsoport, és i értéke nulla vagy 1 — valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
Még előnyösebbek az yan (IX) általános képietü vegyülete
72.S72/BS
A X * • ♦ * ♦ ΦΦ ‘V’ valamint ásványi vagy szerves savakkal képsett sóik, amelyekben R jelentése egy (Alk)(Cikloalk) általános képletö csoport, amelyben
Alk jelentése meti lesöpört,·
Cikloalk jelentése cíklohexilcsoport, és i értéke nulla vagy 1.
Rendkívül előnyös találmány szerinti vegyületek az alábbiak közül választott egyedi vegyületek:
4,4* ~G,0-dici.klohexiloil.~2~l <1R, 2S, 3R) - (1,2,3,4-tetrahidroxi·-foutil) -5-( (2' S, 3' R) - (2Í f 3' , 4' -trihidroxi-butil)] -pirazin,
4,4' -0,0-di (ciklohexil-acetil) -2-F (ÍR, 2S, 3R) (1,2, 3, 4~tet.ra~· hidroxi-bufc.il) -S-í (2” S, 3? R) - (2f , 3' , 4r -trihidroxi-butil) j -pirazin, valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
A legelőnyösebb a 4,4r ~Q, 0~dicí kiohexí lói 1-2~£ (ÍR, 2S,3R)~
- (1,2, 3,4~fcetr.ahidroxi-bufcil) ~S~i <2? S, 3# R) - (2* , 3* , 4' -trihidroxi-bufcil)]-pirazin valamint ásványi vagy szerves savakkal képzett sói.
A -találmány szerint az (I) általános képietü vegyületeket, amelyekben R jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy általános képietü vegyületet —amelyben ál <
R jelentése a
-(CHOH)3-CH2OH képietü lánc sztereoizomer formái, és ii?
R jelentése hidrogénatom, és
R jelentése a
72.872/BE * * * φ * * * ♦ ** •ν képietű lánc sztereóiz«r fórtól.; vagy
R ~ jelentése vagy képietű lánc sztereoizomer fórtól, és Rx jelentése hidrogénatom — egy megfelelő R-COX általános képietű savhalogeniddei — amelyben R jelentése a fenti, és χ jelentése halogén-, például klóratom — reagáltatunk,
A reakciót előnyösen egy szerves vagy szervetlen bázis, még előnyösebben piridin jelenlétében, 0 és 40’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az R-CÖX általános képietű savhaiogenid — amelyben R jelentése a fenti, és X jelentése halogén-, például klóratom — kereskedelmi forgalomban kapható, vagy adott esetben a megfelelő R-COOH általános képietű savból a szokás módszerekkel előállítható; a savkloridot például úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat valamilyen oldószerben, például matilén-dikloridban, N,M“ dlmet.il-formami óban vagy e két oldószer ©legyében oxalil-kloridda .1 reagáltatj uk..
A savhalogenidet előnyösen ín situ állítjuk elő.
A (X) általános képietű vegyüieteket a következőképpen állítjuk elő:
A (X) általános képietű vegyületek sztereoizomer formáit a találmány szerinti eljárásban alkalmazott alábbi reakcióképes sztereóizomer formákból kiindulva állítjuk elő.
Az olyan (X) általános képleta vegyületek sz 'tereo izomer jelt, amelyekben R‘ a {XI} általános képletű vegyület sztereóizomer formált jelenti, R* jelentése hidrogénatom, és R”“ a képletö lánc különböző sstereoizomer formált jelenti, úgy állítjuk elő, hogy egy jobbra forgató vagy balra forgató
CHÖ-CHOH-RH (XIII) általános képletö aldózt — amelyben R jelentése azonos a (X) általános képletnél megadottal — vagy két ilyen aláóz keverékét, ananónium-formiáttal reagáltáljuk,
A reakciót előnyösen 15 és 1ÖÖ®C közötti hőmérsékleten, előnyösen savas közegben hajtjuk végre.
Az áldozok a kereskedelemben kaphatók vagy élő-állíthatók
a) a kereskedelemben kapható üldözőkből kiindulva:
- epimerizácíös reakciókkal az [ Adv., Carbobydr. Cbem., 13, 63, (1358}} szakirodalmi helyen leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, vagyis foázisos közegben 0,03-0,05 %-os vizes nátríuxa-hidroxid—oldattál. 20 és 40’C közötti hőmérsékleten, iánchosszafofoxtási reakciókkal, a W. Pígman és D. Sorton (szerkesztők) („The Carbohydrates, Academic Press, New-York., Voiwae IA, 133 (1372)3 által leírt, módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, vagyis előállítjuk a kiindulási aidőz ciánhidrinját (például úgy, hogy vizes közegben, nátrium-hidroxíd jelenlétében, 9 körüli pH értéken, 10 és 309C közötti hőmérsékleten nátriam-cíaníddal reagálhatjuk), majd az így kapott nitrilcsoportot az alábbi szakirodalmi helyen: [Organic Synthesls,
S72/3E
X φ “V
volume I page 436 és volume III page 85] leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával (például vizes oldatban tömény sósav- vagy kénsav-oidattal, 20°C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten} a megfelelő savvá hidrolizáljuk, azután a karbonsavat az alábbi szakirodalmi helyen; [ J. Am. Chem. Soc., 71, 122 (1949)3 leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával., vagyis vizes oldatban, 20’C és a reakoíóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten·· egy alkálifém-bór-hidíriddei (például nátrium-bór-hidríddel} a megfelelő aldehiddé redukáljuk,
- láncrövidítési reakciókkal, a W. Pigman és D·. Horton (szerkesztők) („The Carfeöhydrates, Aoademic Press·, New-York,· Volume
IB, p929 (1950)) által leírt vagy a (Chem.. Bér., 83, 559 (1950)3 szakirodalmi helyen található módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, vagyis úgy, hogy az aldóz aldehidcsoportját az ( Organíe Syntheses, volume II page 314} szakirodalmi helyen leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával (például hiroxil-amin-hidrokloriddal vizes oldatban egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében, 20 és 50’e közötti hőmérsékleten) •a megfelelő hidroxií-aminná alakítjuk, majd egy vizes, például valamilyen alifás alkoholos (például ízopropil-alkoho-los) oldatban, szén-dioxid és egy bázis, például nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében, SG°C és 80°C közötti hőmérsékleten 3,4~dinit.ro-fiuor-benzollal reagá11atjuk,
b) a megfelelő állil-alkoholokból a ( Science, 220, 349 (1983}] szakirodalmi helyen leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával, vagyis úgy, hogy az alkoholt valamilyen titán (TV)·-komplex, például titán (IV)-izopr.opíiát és egy dialkil72.672/BE
-tartarát (például dietil-tartarát) optikailag tiszta keverékének jelenlétében először terc-butil-'hídroperoxiddal, majd egymásután nátrívm-tiofenoláttal, eoetsavanhidri.dhen oldott para-kiörperben zoesavval , végül dí i zopropi I-al umí n.ium~hi dr idde 1 reagál tatjuk..
A (XIII) általános képietű cukor színtelen sztereoizomer formái lehetnek 6 szénatomos áldozok; ezek közül előnyösen alkalmazható a D-glükóz, D~gulóz, D-mannóz, D-galaktóz, D-al'lőz, .D-altrőz, D-idóz, D-taiöz, L~glü.kóz, L-mannóz, L-galaktóz, L-allóz, L-altróz, L-idoz, L-talő-s, i-gulóz.
A (X) általános képletö vegyüiet olyan sztereoizomer formáit, amelyekben íC’ a - (CHOB)3~CH20H (XI) általános képletö lánc sztereoizomer formáit, Rí2 a. - (CHOH):3-CH2ÖH (XI) általános képletü lánc eztereoizomer formáit jelenti, és Ri3 jelentése hidrogénatom, egy amino-aidóz vagy két.
általános képletö amino-aldcz keverékének. — amely képletben R ’ jelentése a (X) általános képletnél megadott — adott esetben egy addíciós só, például hidroklorid alakjában, házisos közegben végzett kezelésével állítjuk elő.
A kezelést előnyösen 2Ü°C körüli hőmérsékleten, előnyösen aw50nium~h.idro.xid~· oldatban, még előnyösebben 28 %-os oldatban hajtjuk végre.
A (XXV) általános képletü amino~-ald.ózo.k kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatők például az alábbi szakirodalmi helyeken leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával ·
72.372/BE ♦ *14 φ Φ V φ « * + «*Φ χ ν ·?« X Φ -X
á) [ Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 {1976)1 , amely szerint a megfelelő aidőz aldehidcsoportját bázisos (például nátriumetilátos) közegben nitrometánnal nitro-etilén-csoporttá alakítjuk át, maid az így kapott vegyüietet 20 és 3ÖeC közötti hőmérsékleten telített amőníum-hidrox.id~oldattal, 20 és 30c közötti hőmérsékleten vizes bárium-hidroxíd—oldattal, végül 20 és 30'*€ .közötti hőmérsékleten híg (10-15 %~os) kénsav-cidattal kezeljük,
b) az R. R. Jeanloz. (szerkesztő} ( Academic Press, New-York, Ρ 1 (1960)) vagy W. Pigman és 0. Sorton (szerkesztők) („The
Carbohydratos, Academic Press, Kew-York., Vclurne TB, p664 (1980}j által leírt módon, amely abból áll, hogy a megfelelő aidőz aldehidcsoportját egy aromás primer aminból (például anilinből) kiindulva imínocsoporttá alakítjuk át, majd Ö°C és 20’C közötti hőmérsékleten hidrogén-cianíddal, azután valamilyen oldószerben, például éterben (mint például tetrahidrofurán} vagy egy alifás alkoholban (mint például etanol vagy metanol) 20 és 5ö°C közötti hőmérsékleten palládium jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk.
A (XIV) általános képletű amino-aldóz sztereoízomerek lehetnek 6 szénatomos amíno-aIdőzök, például D-glükóz-amin, D-galaktőz-amin, L-glükóz-amin, L-galaktős-am.in; közülük előnyösen alkalmazható a O-glükóz-amin és 9-galaktóz-amin, még előnyösebben a p-glükóz-amin, adott esetben addíciós· sója, például hidroklo™ ridja alakjában.
A (X) általános képletű vegyület olyan sztereoizomer formáit, amelyekben R’J a - (CdOH) ,~CH20H (XT) általános képletö lánc sztereoizomer formáit, PP a -CR2-(CHOH}2-CH2OH (XTl) általános
-*·*· χ ·*> -Λ* képletű lánc sztereoizomer formáit jelenti, és Ri3 jelentése hidrogénatom,- vagy egy amino-aldözból vagy két általános képletű amino--áldás keverékéből — amely képletben R'1 jelentése az (1) általános képletnél megadott — 1-5 és löö°C közötti. hőmérsékleten végzett savas, előnyösen ecetsavas kezeléssel, vagy egy ketőzböl vagy két általános képletű ketóz keverékéből — amely képletben R jelentése a (Xj általános képletnél megadott — axmőnium-fo.rmiáttal, előnyösen IS és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen vizes közegben állítjuk elő.
A (XV) általános képletű ketózok kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy előállíthatok például az alábbi szakirodalmi helyeken leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával:
a) { Adv. Carbo'hydr. Chem., 13, 63 (1958)} , amely szerint a megfelelő aldózt vizes oldatban vagy tiszta fázisban 20 és 5ÖeC közötti hőmérsékleten vagy egy bázissal — például kaicium-hidroxiddal, nátrium-bídroziddal, piridinnei, kinoíinnsl vagy egy savval, például kéneavval reagáitatjuk,
b) ( Tetrahedron Asymmetcy, 7(8), 2185, (1996)], ÍJ. Am.
Chem; Soc., 118(33), 7653 (1996)], ( J. Org. Chem., 60(13), 4294 , [Tetrahedron Lett., 35 (36), 5157 (1992)}, ( J. Am. Chem. 113 (17), 6678 (1991)1 , [ Angew. Chem. , 100(5), 737, (1988)] , ÍJ. Org. Chem., 57, 5899 (1992)j , amelyek szerint pél(1995) t>o<
72,S?2/SB
A .» X ·» ί* <
dául hídroxí-piruvaldehidet, 1 , 3-dihídroxi-acetont, 1,3-dilidrox.i~aceton-monofoszfátot vagy hidroxi-piros zöldsavat adott esetben egy enzim, például egy transzketolsz jelenlétében egy, a
2-helyen szubsztítuált, adott esetben optikailag tiszta 2-hídroxí-acetaldehiddel kondenzálunk. A reakciót általában vizes oldatban, 20 és 50’C közötti hőmérsékleten, adott esetben egy bázis -(például nátrium-hídro-xld)bárium-klór id, magnézium-klorid vagy cink-klorid jelenlétében hajtjuk végre. A 2-hidroxl-acetaldehid-csoportot hordozó származékok kereskedelmi forgalomban kaphatok, vagy aldözokból kiindulva a P. Collín® és R. Ferrier (Ronosaocharides, Theír Chemistry and Their Roles in Natúral Products (Monoszacharidok, kémiájuk és szerepük a mezőgazdasági termékekben), szerkesztő J. Wiley (1995)] valamint M. Bols ( Carbohydrate Building B-lo-ks- (Szénhidrát építőelemek) , szerkesztő J. Wiley (1996).] által leirt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával előállíthatok.
A (XIV) általános képletű amlno-aldőzok lehetnek. 6 szénatomos amino-áldozok, például D-giökóz-amín, D-galaktóz-amin, L-glüköz-amin, l-galaktóz-amin; közülük előnyösen alkalmazható a D~ -glükóz-amin és D-galaktóz-amin, még. előnyösebben a D-glükóz-amin, adott esetben addíciós sója, például hid.roklorídja alakjában.
A (XV) általános képletü sstereoízomer vegyüíetek lehetnek 6 szénatomos ketózok, ezek közül előnyös a o-psziköz, D-fruktóz, D-szorbőz, D-tagatőz, L-psziköz, h-fruktóz, L-szorbóz, L-tagatőz.
A különböző fenti módszerekkel előállított reakcióélegyekét azután klasszikus fizikai eljárásokkal (például bepárlás, ?2.«72'/SE • »»*4
extrakcio, desztiliáció, kromatográfia, átkristáiyosítás) vagy kémiai eljárásokkal (mint például .sóképzés) kezeljük.
Az (1) általános képlett vegyületeket adott esetben ásványi vagy szerves savakkal képzett addíciős sókká alakítjuk át oly módon, hogy a vegyüietet egy ilyen sav alkoholos, ketonos, éteres vagy klórozott oldószeres oldatával reagáltakjuk, Az ilyen sók ugyancsak a találmány részét képezik.
A. gyógyászatilag elfogadható sók között említhetjük az ásványi vagy szerves savakkal képzett sókat, mint például az acetát, propíonát, szukcínát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánszulfonát, izetrónát, teofillin-acetát, szalicilét, xnetilén-hisz(β-οχί)-naftoát, hidrokiorid, szulfát, nitrát és foszfát.
Az (I) általános képletű vegyületek fontos farmakológia! tulajdonságokat, közelebbről hypoglikaemiás hatást mutatnak.
Az (1) általános képletű vegyületek hypogiikaemíás hatását nomrxnoglykaexniás egerek orálisan beadott glükózra adott hyperglikaemíás válasza alapján mértük a 3. példában leírt módon.
A találmány szerinti <I) általános képletű vegyületek gyenge toxicítást mutatnak. Egereknél orálisan mért LD50 értékük nagyobb mint 2000 mg/kg.
Ezek a vegyületek a humán terápiában felhasználhatók diabétesz, nevezetesen II típusú diabétesz, elhízási diabétesz, 50 év körül, fellépő diabétesz, díabetes metaplethorieas, öregkori diabétesz és enyhe diabétesz megelőzésére és kezelésére, Alkalmazhatók az inzulinkezelés kiegészítésére az inzulinfüggő diabétesz kezelésében — ahol lehetővé teszik az inzulíndózis fokozatos csökkentését —, az instabil diabétesz és inzulinrezisztens dia72.872/8K betesz kezelésében, a hypoglika.eisúás hatású szulfamidók kiegészítésére, ha ezek nem csökkentik kellő mértékben a vércukorszintet. A vegyületek alkalmazhatok a diabétesz szövődményeinek kezelésére is, amilyenek például a híperlipémiák (a vér zsírtartalmának rendkívüli megnövekedése), a iipid-metabolizáció zavarai, a diszllpémíák és az elhízás. Felhasználhatok továbbá az atherosclerosís és szövődményei ( coronopathiák (koszorúsér·-betegségek) , m.iokardíális infarktus, kardiomiopathiák (szívizombánt a Írnak ) , e háromféle szövődmény továbbfej lődése balkamrai elégtelenséggé, különféle arteríopsthiák (artériabetegségek), a lábartériák sántasággal járó betegsége és annak továbbfejlődése az elrákosodás vagy üszkösödés felé, az agyi vérellátás elégtelensége és annak szövődményei, vérkeringési eredetű szexuális elégtelenség], a diabétesses retinopathía (a ssemíöeghártya nem gyulladásos bánhalma) és annak minden megnyilváulása (a kapiliáris-áteresztés növekedése, a kapilláris tágulása és trombózisa, mikroaneurizmák (értágulatok) ártériovénás sóntök (erek közötti kórós összeköttetések) vénatágulatok, pontszerű és foltos bevérzések, átszivárgások, foltszerű ödémák, a proliferatív (burjánzás os) retinopathía megnyilvánulásai: érburjánzások, proli iterációs retina-hegek, bevérzések az üvegtestben, retina-leszakadás, díabéteszes cataracta (szürke hályog), a díabéteszes nenropathia (ídegbántalom) különböző formákban [ perifériás políneuropathiák és .megnyilvánulásaik, például paresztézia (álérzékelés) , foíparesztésia (.fokozott érzékenység) és fájdalmak, mononenropathiák, riadíeolopathíák (ídeggyökér-bántalmak), vegetatív idegrendszeri neuropathiák, díabéteszes idegsorvadás, a díabéteszes láb tünetei (rendkívül mély lábszár fekélyek), a cukorbajós vesemegbe72.S72/SÍ5 tegedés mindkét (diffúz és csomós} formájában, az ath.eromat.osis (az érfal generalizált zsíros elfajulása) megelőzésére és kezelésére (a koleszterinnek as atheromás plak.kokből való eltüntetését elősegítő nagy -sűrűségű lipoproteínek (HDD szintjének emelése, a kis sűrűségű lipopxoteinek (IDD szintjének csökkentése, az LDL/HDL arány csökkentése, az WL-ek oxidációjának gátlása, a plakk-képz-ési tapadás csökkentése révén), a niperlipémiák és díszlípémiák [ hiperkoieszeterinémíák, hípertrigiiceridémiák (tűi nagy mennyiségű koleszterin illetve triglicerid a vérben}-1 megelőzésére és kezelésére a zsírsavak arányának, a vér hágysavszintjének valamint az A és S apoproteinek normalizálásával), továbbá a szürke hályog, az artériás hipertenzíó és következményeinek megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egy találmány szerinti vegyületet vagy több ilyen vegyület kombinációját tartalmazzák tisztán vagy olyan keverék alakjában., amelyben más gyógyászatilag elfogadható, inért vagy fiziológiailag semleges anyagokkal együtt van jelen. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazhatók orálisan parenteráiisan, rektálisan vagy helyileg.
Az orális beadásra szolgáló szilárd készítmények lehetnek tabletták., pilulák, porok (zselatin kapszulában,· ostyában) vagy granulátumok. Az ilyen készítmények előállítására, a találmány szerinti hatóanyagot argonatmoszférában egy vagy több ínért hígitószer.rel — mint például keményítő, cellulóz, szacharóz, l.aktőz vagy szilícium-dioxíd — keverjük össze. A készítmények a .hígítószereken kívül tartalmazhatnak más anyagokat is, például egy vagy több csúsztatőszért — amely lehet például magnézium-sztea/2.372/BE rát vagy talkum —- színezékeket,· drazsék esetén bevonöszert vagy valamilyen lakkot.
Orális beadásra szolgáló folyékony készítményként alkalmashatók gyögyászatilag elfogadható oldatok, szuszpenziók# emulziók# szirupok és elixírek# .amelyek inért hígitószereket, például vizet# etanolt, glicerint# növényolajokat vagy parafínolajat tartalmaznak. A készítmények a hígítószereken kívül tartalmazhatnak például lágyító-# édesítő-, sűrítő-, ízesítő- vagy stabilizálószereket is.
A parenterális beadásra szolgáló steril készítmények előnyösen vizes vagy nemvizes oldatok, szu-szpenziók vagy emulziók. Oldószerként vagy hordozóanyagként alkalmazhatunk vizet, propilénglikolt, valamilyen polietilénglikolt# növényi olajokat — különösen olívaolajat —, injektálható szerves észtereket — például etil-oleátot — vagy más alkalmas szerves oldószereket.. A 'készítmények. tartalmazhatnak továbbá adalékanyagokat# például lágyító, tonizáló, emuigeáló# diszpergáló- és .stabilizálószereket. A sterilizálásra sokféle módszer alkalmazható# például aszeptízáló szűrés, sterilizáló anyagok bevitele, besugárzás vagy hőkezelés. A készítményeket előállíthatjuk szilárd steril, keverék alakjában is# .amely közvetlenül a felhasználás előtt steril vízben vagy bármilyen steril, injektálható közegben feloldható«
A rektális beadásra szolgáló készítmények lehetnek végbélkúpok vagy -kapszulák# amelyek a hatóanyagon kívül segédanyagokat, például kakaóvajat# félszintetíkus glicerideket vagy poli:etilénglikolokat tartalmaznak.
A helyi alkalmazásra szolgáló készítmények lehetnek például krémek# tejek, szemcsepp-ek# öblögetőszerek, orrcseppek vagy ae72.S72/BS ’ · ♦ .
<* »* ζ roszolok.
A dózis függ az elérendő céltól, a kezelés időtartamától, a beadási módtól; általában felnőtteknek napi 150 ~ 60-0 mg orálisan, 50 - 200 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisokban.
Az adagolási rendet általában az orvos határozza meg az életkor, a testtömeg és a kezelendő beteg egyéb jellemzői alapján .
A találmány szerinti készítményeket az alábbi 4. példában mutatjuk be.
A találmány további tárgya az {!} általános képletü vegyületek felhasználása a diabétesz és a diabéteszes szövődmények kezelésére és/vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények elöállítására.
Az alábbi példák a találmány szerinti módon alkalmazott készítmények előállítását mutatják be, a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.- Ezen módszerek alkalmazása vagy adaptálása a találmány megvalósításához az átlagosan művelt szakember általános tudásának részét képezik.
1, példa
4,4’ -O-DicíkloheKanoil-2- [ (ÍR, 25,3R) -(1,2,3,4-tetrabidxo3SÍ “butil) 3 -5- ( (2 ’ S, 3 ’ R) - (2' , 3 ’, 4 ’ -trihídroxl-butil)} -pirazln
OH OH I
Λ .0..
OH
3G0 mg 2-[ (ÍR, 2S, 3R$ -(1,-2,3, 4~tet.ráhidxoxí~but.il)] -5(2 ’ S, 3 Ή) - <2 ' , .3 ’, 4 ’'-trihydroxi-bufcí 1} J -pi ráz int 7,5 mi, 4Á~ös 72.872/BE φ φ*« φ *** φ φ φ Φ*φ <
molekulaszitán szárított pírídinben szuS2pendálunk, és 20°C körüli hőmérsékleten, argonatmoszférában cseppenként hozzáadunk 0,328 ml ciklohexanoil-kloridot« A fehér szuszpenzióből álló reakcióelegyet 15 órán át 20*0 körüli, hőmérsékleten keverjük, majd 30 ml etil-acetáttai és· 30 ml desztillált vízzel hígítjuk.. Dekantálás után a szerves fázist 20 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, zsugorított üveg szűrőn leszűrjük, majd csökkentett {0','2 kPa) nyomáson, 40 ’C körüli, hőmérsékleten szárazra bepároljuk, Az igy kapott sárga olajat 4 db 20 x 20 cm-es, 0,5 mm vastagságú 60F254 Merck szllikagél lemezen preparativ kromatográfiával tisztítjuk, az eluá.íást metilén-dlklorid és metanol 90:10 térfogatarányű elegyével végezzük.. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, metilén-dlklorid és metanol 80:20 fcérfogatarányű elegyével extraháljuk, zsugorított üvegszűrőn leszűrjük, majd csökkentett <0,5 kPa) nyomáson, 40®c körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk.. Ily módon 23,2 mg- 4,4 *~0~diciklo~ hexanoil--2--( {ÍR,2S,38.)- (1,2>3,4~tetrahidroxí~butíi)] -5-[ (.2‘S, 3'1R) - (2 ’ , 3’, 4 ’ -tzihydroxi-butil)] -pirazint kapunk fehér szilárd anyag alakjában. A kapott termék jellemzői:
| ’H- | -NMR [400 | MHz <C.D3) 2SO | db, δ ppn | s) ; | 1,10 | *> o ÍZ X f ϊ&Βί | {mt, összesen | |
| 20 | H: | clklohexi! CS2); 2, 3“ | s (mt, 2fí: | 0 | COCH); | <~C· A. / f t-C | 3,12 (2 dd, J | |
| - | .14 | ., illetve J s | - 14 és 36 | íz. | mindegyik IH: | 5« Cfí2); 3,50 | ||
| - | 3, | 65 (κ!, | ifí: 5γ CH); 3 | /,60 {széles | t, J == | 8,5 Hz, | Ifí : 2β CH); | |
| 5 —' f | 78 | (mt, Ifí | : 5β CH); 3,8 | 6 (mt, IS. | 2γ CH); | 3,95 - | 4,05 (mt, :2K: | |
| IH | a | ζ 5δ CHáC | 5“hói és Ifí a | 2δ CH2O~b< | ói: | í4,24 | (dd, J | - 11. és 3 Hz, |
| IH | az 5δ C | H2O-bóI); 4,3( | ) {dd, J - | : 1 | 2 és 2, | 5 Hz, IH | : a má s i k H a | |
| Z, | 872 | /SS |
-\r
| 2 δ CrhO-bői) ; | 4,63 (d, | J ' | - 8, 5 | Hz, 1 | Η: 2β OH); 4,86 (d, J - 7 | Hz, | ||
| XH: 5p ÖS|; 4 | O7 f f | (szél | <a«? Υ». V.< | d, >1 | = 6,5 | Hz, IH ; 2a ζ | IH); 5,05 (d, | J - |
| 6Hz, IH: 2γ 0 | H); 5,1.1 | (d, | •V | 6 Hz, | IH; 5γ 0H>; | 5,40 (d, 0 - | 6, 5 | |
| Sz, IK; 2a | OH); | 8,4 | 3 | (szél | es s. | XH: ~CH a | 6-belyen); ( | 3 £ C 3 f vz t |
(széles s, IH: -CH a 3-helyen).
A 2-[ (ÍR, 2S, 3H) - fi, 2, 3,4-tetrahidroxi~feut.il)] -3-Γ (2* S, 3*R) - <2.‘ ,3*,4’-trihydroxi-toutii)] -pirazín előállítható- D-glükőz-amínböl ecet savval, vagy az | Advances in Carbohy-drate Chemistry and Biochemistry, Academic Press, Hew York, voi. 25, 311-349 (1970)1 szakirodalmi helyen leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával .
2példa
4,4’~ö~Bí(ciklohexanoil-acetll)-2-[(ÍR,2S,3R)-(1,2,3,4-tetrahi.droxx-butil) J -5- (<2? S , 3 ’ R) - (2 *, 35,4' -trihidroxi-butil) ] -pirazin
OH OH
4Á~ös: möiekulaszítán szárított 2 ml metilén-dikloridban 350 mg ciklohexán—ecetsavhoz 2ÖöC körüli hőmérsékleten, argonatmossf-érában cseppenként hozzáadunk 0,26 ml oxalil-kloridot. A reakcióeíegyet 2ö°C körüli hőmérsékleten 1 órán át keverjük, ezalatt a kezdeti gázfejlődés megszűnik.
3-0G mg 2-f (ÍR,-2S, 3R) - (1,2, 3, 4~tetraliidroxí-butii)} -5-í (2!S,3’H)~
- (2', 3 ’, 4 '-trihydroxi-but.il) j -pírazínt 7,5 ml, 4Á-os molekulaszi72,872/SS * 0 * * ♦ 0 00 * y*. * *'*/·* tán szárított pirídinben nzuszpendálunk, és 20’C körüli hőmérsékleten, argonatmoszférában eseppenként hozzáadjuk a fenti módon előállított savkiorídot. A fehér szuszpenzióból álló reakcióelegyet 17 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, .majd levegóáramban, 2ö°C körüli hőmérsékleten részlegesen betöményítjük, azután 4 db 20 χ 20 cm-es, 0,5 » vastagságú 60F254 Merck sziiikagéi lemezen preparatív kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást metilén-dikiorid és metanol 90:10 térfogatarányú elegy évei. végezzük. Azokat a frakciókat, amelyek csak a kívánt vegyületet tartalmazzák, metílén-diklorid és metanol 80:20 térfogatarányú elegyével extraháljuk, zsugorított üvegszűrön leszűrjük, majd csökkentett (0,5 kPa) nyomáson, 4ö°C körüli hőmérsékleten szárazra bepároljuk. Ily módon 31,5 mg 4,4’-O-(diciklohe•xil~acet.il)-2~{ (ÍR,.25,3R)-(1,2,3,4-tetrahidroxi-butil)] -5-( (2SS,3’.R}~
- (2 *, 3 ·, 4 5-trihydroxí-hutil)] -pirazirt kapunk fehér szilárd anyagalakjában. A kapott termék jellemzői:
| 1H-NMR [ 400 MHz ( | CD;;) 2SO d6, δ pp | m) : 0,85-1,8 (m.t, ö | ssz | esen 2 2fii | |
| CH é | s ciklohexil | €H2); 2,2-0 (mt. | 4Η:· OCÖCH,) ; 2,76 és 3 | ,13 (2 dd. | |
| j = | 14 és 10 Hz | illetve J ~ 14 | és 3 Hz, mindenvik | 1H: | 5a CH2) ; |
| 3,50 | - 3, 65 (mt., | ÍH: 5y CH,) ; 3,6 | 0 (széles t, J = 8, | 5 H | ζ, 1H; 2β |
| CH) ; | 3,78 (mt, iü | : 5β CH); 3,84 (: | mt, 1H: 2γ CH); 3,95 | 4,10 (mt, | |
| •'jXj- , | ÍH az 58 CH20“ | bői és IB a 28 C | ii20-ból) ; 4,25 (dd, | J | ~ 11 és 3 |
| Hz , | 1H: áz SS CH | l2O másik H-je); | 4,30 (dd, J « 12 ás | Ζ í | 5 Hz, 1H: |
| a 28 | CH2ö másik H- | -je); 4,62 (d, J | 8,5 Hz, 1H: 2β 0 | H); | 4,86 (d, |
| Ά- | 7 Hz, IP; 5β | OH); 4,96 (szé | les d, J « 6,5 Hz, | · í-T | : 2a CH); |
| 5,05 | {d, J :::: 6 H | ζ, 1H: 2y OH) ; | 5,11 (d, J ~ 6 Hz, | 1H | > 5γ OH) ; |
| 5,41 | (d, J - 6,5 | Hz, ÍK: 2« OH); | 8,43 (d, J - 1 Hz, | 3. H ’ | -CH a 6~ |
72.872/BE •ν on}; 8,67 (széles s, 10: ~CH a 3~on)„
A 2~{ (.lR,2S,.3.R)-(l,2,3,4-te:trahidroxi-butii}.]-5-( :{2*S',3’R}(2 ’ f 3 ’ , 4 *-trihydroxi-butil} j -pirazlnt D-glükóz-aminból ecetsavval, vagy (Advances in Ca.rbohydrste Chemístry and Biochemistry, Acadcmíc Press, New lork, vol- 25, 311-34S (1970)1 szakirodalmi helyen leírt módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állítjuk elő.
3,
22-2 6 g-os S'wiss fehér egereket 2 órán át koplal tatunk. Ezen idő leteltével mérjük a vércukorszintet, majd közvetlenül ezután orálisan beadunk 2 g/kg glükózt. Harminc perc múlva ismét megmérjük a vércukorszintet. Kiválaszt juk azokat az egereket, amelyek 170 mg/dl-nél magasabb hyperglikaemiás választ adtak, és ezeket használjuk a találmány szerinti vegyületek hypoglifcaemiás hatásának vizsgálatáhozAz ily módon kiválasztott, egereket legalább 10-tagú csoportokra osztjuk. Az egyes csoportok naponta egyszer gyomorszondán át 3 és 50 mg/kg dózisokat .kapnak, a vegyü létből valamilyen hordozó-anyagban, például vízben, vagy metil-celluióz, tween és víz keverékében-. A kezelés 4 napig tart. A 4. napon, az utolsó kezelés után az állatok 2 g/kg glükózt kapnak, majd 20 - 40 perc múlva mérjük, a vércukorszintet.. Kiszámítjuk a glükóz beadására adott hyperglikaemiás válasz ínhíbiciójának százalékos értékét a hordozó-anyaggal kezelt csoportban kapott válaszhoz viszonyítva.
Ebben a vizsgálatban, a. találmány szerinti vegyületek a
h.ypezglika-emiát 10 %-os vagy nagyobb mértékben inhibiálták.
..S? 2 /SS
A fenti módszerrel összehasonlító vizsgálatot végeztünk az
1. példa szerinti vegyűlet és a refexenciavegyületként használt
2-(1,2,3,4-tetrahidroxi-butí 1) -5- (2 ’ , 3 ’, 4 ! -trihiöroxi-font í I} j -pirazin között, amelynek antidiabetikus aktivitását a W 97/28313 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés ismerteti. A 3 mg/kg-os dózisban végzett beadás után kapott eredmények alapján a példa szerinti vegyűlet a referencíavegyülethez viszonyítva 149 %-os aktivitást mutat.
| 11J | Ltu: |
| 5 Ο- | mg |
| Ι 8 | mg |
| 55 | rog |
| .1 | mg |
| 10 | mg |
| 10 | mg |
| χ | mg |
mg hatóanyagot tartalmazó zselés tablettákat állítunk elő a szokásos módon, az alábbi összetételiéi:
- hatóanyag....................................
- cellulóz ....................................
- laktóz.....................
~ kolloid eloszlású szilicium-dioxid..........
- nátrim-karboxi-metil-keffiényítő ............ .
- tarkóm .....................,................
- maonézium-sztearát ..........................
mg hatóanyagot tartalmazó zselés tablettákat állítunk elő szokásos módon, az alábbi összetétellel:
- hatóanyag
- laktóz...
~ cellulóz
- Poívidon
| 50 | mg |
| 10 4 | mg |
| /5 íh | |
| mg· | |
| χ 0 | mg |
φφ ~ ηátrium-ka r.b ο κ í -me t ί 1 -kéményítő
- talkum .........................
mg mg
- magnézium-sztearát ............... ............. 2
- kolloid eloszlású szilíoium-dioxíd ........... 2
- híároxi-metí Ι-cellulóz,· glicerin, és titán-dioxid
72:3,5:24,5 arányú keveréke 1 db filmtablettát r.a kiegészítő mennyiségben.
mg mg
245 mg50 mg hatóanyagot tartalmazó elő az alábbi összetétellel:
- hatóanyag..................
- benzoesav .................
- benzíl-alkohol
- náferium-benzoát ...........
injektálható oldatot állítunk
.................. 50 mg . . ................ 80 mg
................... 0, 06 ml
.... 80 mg ~ 95 %-os etanol .
- nátrium-hidroxid
- propilénglikol .
0,4 ml mg
1,6 mi
- víz ml-re kiegészítő mennyiség
• V’
-V
Claims (11)
- R2' N általános képietű veg-yü letek — amelyek képletében Rx jelentése a-(CHOH)3-CH2~0~COR (IX) általános képietű lánc sztereoizomer· formái, ésR jelentése hidrogénatom, esR jelentése a általános képietű lánc sztereoizomer formái? vagy pedigR jelentése aJ-CH2-O-COR (XI) vagy-CHy-G-CGR általános képietű lánc sztereoizomer formái, és R” jelentése hidrogénatom; ésR jelentésé egy (Alk) (Cikloalk) általános képietű csoport, amelyben ; (üjeireaék—jeireáéeee—eaífe&eelfefcáree'eper'.t, e s 1 értéke nulla vagy 1 — valamint sztereoizomer formáik és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.A72.872/κε é ...V /24/ΑAlk jelentése egyenes vagy elágazó, telített, 1-6 szénatomos szénídrogénlánc, így metil·, etil·, propil· szopropil·, bűül·, szek-butil-, terc-batsl·, pentil· vagy hexibcoport;Cikloalk jelentése 5 vagy 6 szénatomos, telített szénhidrogéngyürü, igy eikiopent.il- vagy eíklohexílcsoport;108322 MOS41 *·»
- 2.6/Α ' \ώ·Álk jelentése egyenes vagy elágazó, telített, 1-6 szénatomos szénidrogénlánc, így metil-, etil-, propíI- izopropíl-, buti!-, szek-butil-, terc-butii-, pentil'- vagy hexílecoport;Cikloalkjelentése 5 vagy 6 szénatomos, telített szénhidrogéngyörü, igy eíklopentíí- vagy eikíohexíícsoport;108322 MOí * * > < ’ * ff < 5t Ά »**' * A - ' * * * < >R jelentése egy (Alk)·*- (Cikloalk) általános képletö csoport, amelyben , á, yv‘á t+'i'Sv .Adj%r~5?elfeatéee^'eKá4éáiíes:e^orit,C i-kioalk>™j'e-i«ísté-se-'.e-i-kl-©aitóio-sop’-or t, é s i értéke nulla vagy 1 — valamint sztereoizomer formáik és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik,2.. As 1 igénypont szerintiOH OHR^ .0.OH OHOH .A vagyOA.R '0'OH OH általános képlett vegyületek — amelyekbenR jelentése egy (Alk) (Cíkloaik) általános- képletű csoport amelyben .X S7-Ά / /C-.lkl'e&lkKalenbée-a—eirkíeeelík^leseper't, és 1 értéke nulla vagy 1 — valamint sztereóizömét formáik és ásványi vagy szerves savakka képzett sóik.
- 3. Az előző igénypontok bármelyike szerinti OH OH OH vagyS25/ΑAlk jelentése egyenes vagy elágazó, telített, l-ő szénatomos szénídrogénláne, így metii-, et.il-, propii” izopropii-, butil-, szek-butil~, tere-buííi-, pentil- vagy hexíkeopon;Cikloalk jelentése 5 vagy 6 szénatomos, telített szénhidrogéngyötö, ciklopentil- vagy eíkíohexílesoport;108322 MO1Λ ί * ' * * ’4-· «·.♦ β * Α Λ Α * * ' 4 W 4 -W> Ο «Α ΙΑ * ♦«» « ··#’OH 0ΗR Ό' általános képletű vegyületek — amelyekbenR jelentése egy (AlkR-(Cikloalk) általános képletű csoport, amelyben , .4 .··> >v, .·' fii fi' fi .·>'\< %·· χ4>· .;·> y fi .fi.-.fiV'JS'·' c*' „ ..·' jA.á>-k,'.’í'e-j»xent<sá'Se'-íöt>i>kar>ÍOS^3^uo^i-t, Gatóeeryfr-^el-eetéee-^ékleeíHfiáréeeepert, és i értéke nulla vagy 1 — valamint sztereóizömer formáik és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
- >4.. 'is - ·>. x<27/ΑA ίAík Jelentése egyenes vagy elágazó, telített, Hó szénatomos szénidfogéníáne, így metil·, etil·, propil- izopropil», butil·, szek-but.il·, terc-hutil·, pentií- vagy hexil csoport;Cikloalk jelentése 5 vagy 6 szénatomos, telített szénhidfogéngyőrü, így ciklopentíl· vagy ciklohexilcsoport;108322 MOÍR jelentése a általános képletö lánc sztereoizomer formái; vagyR jelentése a-CHgOH (XI) vagy általános képlete lánc sztereoizomer formái, és 13 ? ,R je.i.entese nxdrogenatom — egy megfelelő R-O3X általános képletü savhaiogeniddel — amelyben R jelentése a fenti, és X jelentése halogénatom — reagáltatunk.4,4'-Ο,Ο-di (ciklohexil-acetil) -~2~[ (ÍR,2S,3R) (1,2,3, 4-1<hidroxi-buti 1) -5™[ '(2f S,3f R)-(2* ,3' , 4-' -trihidroxi-butil)} -pirazin közül választott vegyület.,· -valamint sztereoizomer formái és ásványi vagy szerves savakkal képzett sói .4. Az előző igénypontok bármelyike szerintiOH OHR' O általános képletű vegyületek — amelyekbenR jelentése egy (Alk)(Cikloalk) általános képletű csoport, amelyben ... >-Alá <2±kloerl?k'~j«3?entéee-^eék4ealk'á:'le©epe®t, és i értéke nulla vagy 1 — valamint sztereoizomer formáik és ásványi vagy szerves savakkal képzett sóik.
- 5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, aae 1vekben
- 6. Az előző igénypont szerinti, a 4, 4' -0,0-diciklohexiloll-2-i (18,23, 3R) - (1,2, 3, 4~t.etrahidroxi-butil) -5·-[ <2* S, 3' R) - (2' , 3' , 4' -trihidroxi-butil)} -pirazin és
- 7 / S.7 . A 4,4* -Ö,Q~diciklohexanoil~2~( (1R,2S, 3R).~ (1,2, 3,4-tetrahidroxi-buti1} -5~{ (2f S, 3* R) - (2' , 3f ,4* -trihidroxi-butil)) -pirazin, valamint sztereoizomer .formái és ásványi vagy szerves savakkal képzett sói.7 ? _ 5 7 2 ' •7 >'
- 8. Sijárás a fenti igénypontok bármelyike szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy egyTi általános képletö vegyületet — amelybenR' jelentése a általános képietü lánc sztereoizomer formái, és R jelentése hidrogénatom, és ί’.872/BK
- 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót piridin jelenlétében, Ö°C és 40’C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.lö.
- Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet és egy vagy több segédanyagot tartalmaz.
- 11. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása a diabétesz és- szövődményei megelőzésére és/vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900186A FR2788274B1 (fr) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2000/000026 WO2000042027A1 (fr) | 1999-01-11 | 2000-01-07 | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105104A2 HUP0105104A2 (hu) | 2002-07-29 |
| HUP0105104A3 HUP0105104A3 (en) | 2002-09-30 |
| HU228761B1 true HU228761B1 (en) | 2013-05-28 |
Family
ID=9540746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105104A HU228761B1 (en) | 1999-01-11 | 2000-01-07 | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their producing |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818637B2 (hu) |
| EP (1) | EP1140861B1 (hu) |
| JP (1) | JP4516694B2 (hu) |
| KR (1) | KR100648324B1 (hu) |
| CN (1) | CN1145615C (hu) |
| AT (1) | ATE244226T1 (hu) |
| AU (1) | AU774627B2 (hu) |
| BR (1) | BR0007449B1 (hu) |
| CA (1) | CA2359463C (hu) |
| CZ (1) | CZ301380B6 (hu) |
| DE (1) | DE60003631T2 (hu) |
| DK (1) | DK1140861T3 (hu) |
| EA (1) | EA003550B1 (hu) |
| ES (1) | ES2198273T3 (hu) |
| FR (1) | FR2788274B1 (hu) |
| HU (1) | HU228761B1 (hu) |
| IL (2) | IL143945A0 (hu) |
| NO (1) | NO320398B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ512911A (hu) |
| PL (1) | PL200682B1 (hu) |
| PT (1) | PT1140861E (hu) |
| SK (1) | SK286389B6 (hu) |
| WO (1) | WO2000042027A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200105657B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100425596C (zh) * | 2006-03-29 | 2008-10-15 | 中国烟草总公司郑州烟草研究院 | 脱氧果糖嗪的制备方法 |
| CN101697972B (zh) * | 2009-11-16 | 2011-08-10 | 朱峰 | 新曲霉酸在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2238081A1 (en) * | 1995-11-22 | 1997-05-29 | S. Jane Desolms | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2744365B1 (fr) * | 1996-02-06 | 1998-02-27 | Inst Malgache Rech Appl | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
| FR2766185B1 (fr) * | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
-
1999
- 1999-01-11 FR FR9900186A patent/FR2788274B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-07 SK SK976-2001A patent/SK286389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 DE DE60003631T patent/DE60003631T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 DK DK00900538T patent/DK1140861T3/da active
- 2000-01-07 HU HU0105104A patent/HU228761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 WO PCT/FR2000/000026 patent/WO2000042027A1/fr active IP Right Grant
- 2000-01-07 NZ NZ512911A patent/NZ512911A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 PT PT00900538T patent/PT1140861E/pt unknown
- 2000-01-07 AT AT00900538T patent/ATE244226T1/de active
- 2000-01-07 JP JP2000593595A patent/JP4516694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 ES ES00900538T patent/ES2198273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 IL IL14394500A patent/IL143945A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-07 AU AU30515/00A patent/AU774627B2/en not_active Ceased
- 2000-01-07 BR BRPI0007449-7A patent/BR0007449B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EA EA200100767A patent/EA003550B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 CA CA002359463A patent/CA2359463C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 PL PL348768A patent/PL200682B1/pl unknown
- 2000-01-07 KR KR1020017008725A patent/KR100648324B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 CN CNB008027021A patent/CN1145615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 EP EP00900538A patent/EP1140861B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 CZ CZ20012483A patent/CZ301380B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-21 IL IL143945A patent/IL143945A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 ZA ZA200105657A patent/ZA200105657B/en unknown
- 2001-07-10 NO NO20013416A patent/NO320398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-11 US US09/903,092 patent/US6818637B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0930310B1 (en) | Isocoumarin derivatives and use thereof in drugs | |
| JPH04210683A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 | |
| HU228761B1 (en) | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and their producing | |
| RU2192420C2 (ru) | Производные полигидроксиалкилпиразина, их получение и содержащие их лекарственные средства | |
| JP2001510185A (ja) | ポリヒドロキシブチルピラジン類、それらの製造法およびそれらを含有する医薬 | |
| NO313413B1 (no) | Hydrokinonderivat, anvendelse derav og farmasöytisk preparat | |
| JP4590099B2 (ja) | ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体及びそれらの製造及びそれらを含有する薬剤 | |
| SK452000A3 (en) | Polyhydroxyalkylpyrazine derivatives, their preparation and medicines containing them | |
| WO2004067537A1 (ja) | トリアゾール誘導体およびそれを含んでなる抗真菌剤 | |
| KR900007244B1 (ko) | 신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체 | |
| JPH03251588A (ja) | ケイ素置換アリルアミン誘導体 | |
| JPH0761985A (ja) | ４位に置換したピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体 | |
| JPH0429678B2 (hu) | ||
| JPH0770127A (ja) | ７―スルホニル―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |