CZ301380B6 - Nové deriváty polyhydroxypyrazinu, jejich príprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující - Google Patents
Nové deriváty polyhydroxypyrazinu, jejich príprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301380B6 CZ301380B6 CZ20012483A CZ20012483A CZ301380B6 CZ 301380 B6 CZ301380 B6 CZ 301380B6 CZ 20012483 A CZ20012483 A CZ 20012483A CZ 20012483 A CZ20012483 A CZ 20012483A CZ 301380 B6 CZ301380 B6 CZ 301380B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cycloalk
- alk
- salts
- mineral
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- -1 1,2,3,4-tetrahydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 25
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001323 aldoses Chemical class 0.000 description 11
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N beta-D-glucosamine Chemical compound N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-QZABAPFNSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 2-amino-2-deoxy-D-galactopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000007976 Ketosis Diseases 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002584 ketoses Chemical class 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N Glycolaldehyde Chemical group OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N L-galactosamine Chemical compound N[C@@H]1C(O)O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 2
- FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N L-glucosamine Chemical compound O=C[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO FZHXIRIBWMQPQF-VANKVMQKSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-one;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OCC(=O)CO PMRUCYZFAFUSAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(trioxidanyl)propane Chemical compound CC(C)(C)OOO KIFPIAKBYOIOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypyruvic acid Chemical compound OCC(=O)C(O)=O HHDDCCUIIUWNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1[N+]([O-])=O IRIUWJQQUVBRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N D-Fructose Natural products OC[C@H]1OC(O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-VRPWFDPXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N D-allopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N D-altro-hexose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-RSVSWTKNSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N D-psicose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-PUFIMZNGSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N D-sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-IANNHFEVSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N D-tagatose Chemical compound OCC1(O)OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-OEXCPVAWSA-N 0.000 description 1
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N Dihydroxyacetone phosphate Natural products OCC(=O)COP(O)(O)=O GNGACRATGGDKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010017711 Gangrene Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022491 Insulin resistant diabetes Diseases 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N L-(-)-Sorbose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O LKDRXBCSQODPBY-AMVSKUEXSA-N 0.000 description 1
- LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N L-fructose Chemical compound OCC1(O)OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKDRXBCSQODPBY-NSHGFSBMSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N L-galactose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N L-glucose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-ZZWDRFIYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N L-gulose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QRXFDPRISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N L-mannopyranose Chemical compound OC[C@@H]1OC(O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-JFNONXLTSA-N 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N L-psicose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-ZXEDONINSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 206010024119 Left ventricular failure Diseases 0.000 description 1
- 206010024214 Lenticular opacities Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 101100495835 Oryza sativa subsp. japonica Cht1 gene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014701 Transketolase Human genes 0.000 description 1
- 108010043652 Transketolase Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound CC(O)=O.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 VYEYJCBEXFTGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N aldehydo-D-idose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-ZXXMMSQZSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N aldehydo-D-talose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N aldehydo-L-allose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-MOJAZDJTSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N aldehydo-L-altrose Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-AZGQCCRYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N aldehydo-L-talose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-OMMKOOBNSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004808 allyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCCC1 RVOJTCZRIKWHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)alumane Chemical compound CC(C)[AlH]C(C)C CDHICTNQMQYRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 description 1
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N dihydroxyacetone Chemical compound OCC(=O)CO RXKJFZQQPQGTFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N keto-L-tagatose Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(=O)CO BJHIKXHVCXFQLS-LFRDXLMFSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 108010022197 lipoprotein cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N nitroethene Chemical group [O-][N+](=O)C=C RPMXALUWKZHYOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená stereoizomerní formy retezce -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.-O-COR a bud R.sub.2.n. znamená atom vodíku a R.sub.3.n. znamená stereoizomerní formy retezce -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-COR, nebo R.sub.2.n. znamená stereoizomerní formy retezcu -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.-O-COR nebo -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-COR a R.sub.3.n. znamená atom vodíku a R znamená skupinu -(Alk).sub.i.n.-(Cykloalk), kde Alk znamená alkylovou skupinu, Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1, nebo/a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou, jejich príprava a léciva obsahující jakožto úcinnou látku alespon jednu slouceninu obecného vzorce I nebo její soli s minerální nebo organickou kyselinou. Jejich použití pro prípravu léciva pro prevenci nebo lécení cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.
Description
Nové deriváty polyhydroxypyrazinů, jejich příprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující
Oblast techniky
Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce 1
jakož i jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou, způsobu jejich přípravy, farmaceuticio kých kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku, ajejich použití ve funkci antidiabetického činidla.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny vykazující hypoglykemícké vlastnosti obecného vzorce
ve kterém buď Rj znamená atom vodíku a R2 znamená řetězec vzorce
-CH2-CHOH-GHOH-CH2OH (A)
-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B) nebo Ri znamená řetězec vzorce A a Rj znamená atom vodíku, byly popsané v mezinárodni pri25 hlášce WO 97/28813.
Z tohoto dosavadního stavu techniky však není zřejmá skutečnost, že strukturní modifikaci těchto sloučenin vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu by bylo možné dosáhnout výrazně zlepšených vlastností, pokud jde o antiglykemickou účinnost, biologickou dostupnost nebo/a toxicitu.
Podstata vynálezu
Vynález se týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecného vzorce I
ve kterém
Ri znamená stereoizomemí formy řetězce
-íCHOH)3-CH2-OCOR (II), a buď
R? znamená atom vodíku a ío znamená stereoizomemí formy řetězce
-CHHCHOH)2-CH2-O-COR (III), nebo
R? znamená stereoizomemí formy řetězců
4CHOH)3-CH2-O-COR (II), nebo
-CHHCHOH)2-CH2-OCOR (III) a
R3 znamená atom vodíku, a
R znamená skupinu (Alk)j—(Cykloalk), ve které
Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemích forem ajejich solí s minerální nebo organickou kyselinou.
Pod pojmem „alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“ se zde rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, seA-butylová skupina, Zerc-butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina.
Pod pojmem „cykloalkylové skupina obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů“ se zde rozumí nasycená cyklická uhlovodíková skupina, jako je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.
.
Vynález se tedy týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecných vzorců
ve kterých
R znamená skupinu ~{Alk)j-(Cykloalk), ve které
Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemích forem nebo solí těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty polyhydroxypyrazinů mající následující 15 obecné vzorce
ve kterých
R znamená skupinu -(Alk)1-(Cykioalk), ve které 5 Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.
Ještě výhodněji se vynález týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecného vzorce IX
(IX)
OH ve kterém
R znamená skupinu —(Alk)j—(Cykloalk), ve které
Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,
Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, a solí těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.
V rámci ještě výhodnější formy provedení se vynález týká derivátů polyhydroxypyrazinů vzorce IX, ve kterém
R znamená skupinu -(Alk)i-(Cykloalk), ve které Alk znamená methylovou skupinu,
Cykloalk znamená cyklohexylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1,
-4CZ 301380 B6 a jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou.
Obzvláště výhodně mohou být deriváty polyhydroxypyrazinů podle vynálezu zvoleny z množiny 5 zahrnující:
4,4'-O,O-dicyklohexyloyl-2-((l R,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4tri hydroxy buty 1)] pyraz i n a
4,4'-O,O-di(cyklohexylacety 1)-2-(( 1 R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) io (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.
Obzvláště je výhodný 15
4,4'-O,O-dicyklohexyloy 1-2-(( 1R,2S,3 R) (1,2,3,4-tetrahydroxy buty l)]-5-[(2'S;3'R) (2',3',4'tri hy droxy buty l)]pyrazin a jeho soli s minerální nebo organickou kyselinou.
Deriváty polyhydroxypyrazinů obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, mohou být podle vynálezu získány ze sloučenin obecného vzorce X rí3
Rí£ ve kterém 25
Ri j znamená stereoizomemí formy řetězce
-(CHOH)3-CH2OH a
buď (xi) (X),
Ri2 znamená atom vodíku a 35
Ri3 znamená stereoizomemí formy řetězce
-CHHCHOH)2-CH2OH (XII), nebo
Ri2 znamená stereoizomemí formy řetězců
4CHOH)3CH2OH (XI) nebo
-CH2~(CHOH)2-CH2OH (XII)
-5CZ 301380 B6
Ri3 znamená atom vodíku, působením odpovídajícího acylhalogenidu obecného vzorce
R^COX, ío ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom chloru.
Tato reakce se provádí v přítomnosti organické nebo minerální báze výhodně v přítomnosti pyridinu, při teplotě 0 až 40 °C.
Acylhalogenid obecného vzorce R-COX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jako například atom chloru, je komerčně dostupný nebo může být případně připraven zodpovídající kyseliny obecného vzorce R-COOH obvyklými metodami; zejména acylchlorid může být připraven z odpovídající kyseliny působením oxalylchloridu v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, Ν,Ν-dimethylformamid nebo směs těchto dvou rozpouštědel.
Výhodně může být acylhalogenid připraven in šitu.
Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny následujícím způsobem.
Stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce X se získají ze stereoizomemích forem dále použitých reakčních složek způsobem přípravy podle vynálezu.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce X, ve kterém Ri] znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOH^-CTTOH (XI), Ri2 znamená atom vodíku a Ri3 znamená stereoizomemí formy řetězce -CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII) mohou být získány působením mravenčanu amonného na aldózu nebo směs 2 aldóz pravotočívé nebo levotočivé rady obecného vzorce XIII
CHO-CHOH-Rij (XIII), ve kterém Rh má stejný význam jako v obecném vzorci X.
Tato reakce může být výhodně provedena při teplotě 15 až 100°C, výhodně ve vodném prostředí.
Uvedené aldózy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být získány z: a) komerčně dostupných aldóz:
epimeračními reakcemi za použití případně upravených metod popsaných v Adv.
Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), zejména v bazickém prostředí za použití zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05%) při teplotě 20 až 40 °C;
reakcemi prodloužení řetězce za použití případně upravených metod popsaných v „The Carbohydrates, nakl. W. Ptgman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IA, 133 (1972), zejména vytvořením kyanhydrinu výchozí aldózy (například působením kyanidu sodného ve vodném roztoku při teplotě 10 až 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného a při hodnotě pH blízké 9) a potom hydrolýzou takto vytvořené nitrilové funkce na odpovídající kyselinu za použití případně upravených method popsaných v Organic Synthesis, sv. I, str. 436 a sv. III, str, 85 (například pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové ve vodném roztoku při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 20 °C do
-6CZ 301380 B6 teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem) a následnou redukcí karboxylové funkce na odpovídající aldehyd za použití případně upravených method popsaných v J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), zejména pomocí borohydridu alkalického kovu (například borohydridu sodného) ve vodném roztoku při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 20 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem;
reakcemi zkrácení řetězce za použití případně upravených metod popsaných v „The Carbohydrates“, nakl. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IB, 1980, str. 929 nebo Chem. Ber., 83, 559 (1950), zejména převedením aldehydové funkce aldózy na odpovídající hydroxylamin za použití případně upravených metod popsaných to v Organic Synthesis, sv. II, str. 314 (například pomocí hydroxy laminhydrochloridu ve vodném roztoku a y přítomnosti báze, jakou je například uhličitan sodný, pří teplotě 20 až °C, potom působením 3,4-dinitrofluorbenzenu v přítomnosti oxidu uhličitého a báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný ve vodném roztoku, a alifatického alkoholu (například isopropylalkoholu) při teplotě 50 až 80 °C,
b) odpovídajících allylalkoholů za použití případně upravených metod popsaných v Science, 220, 949 (1983) a zejména pomocí férc-butylhydroxyperoxidu v přítomnosti komplexu titanu, jakým je například komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu například diethyItartrátu) a následným postupným působením thiofenolátu sodného, kyseliny páráchlorperbenzoové v anhydridu kyseliny octové a diisopropylaluminiumhydridu.
Stereoizomery cukru vzorce XIII mohou být stereoizomery aldóz s 6 uhlíkovými atomy; výhodně se použijí D-glukóza, D-gulóza, D-mannóza, D-galaktóza, D-allóza, D-altróza, D-idóza, D-talóza, L-glukóza, L-mannóza, L-galaktóza, L-allóza, L-altróza, L-osóza, L-talóza a L-gulóza.
Stereoizomery sloučenin obecného vzorce X, ve kterém Rit znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOH)r<H2OH (XI), Ri2 znamená stereoizomemí formy řetězců -(CHOH)3-CH2OH (XI) a Ri3 znamená atom vodíku, mohou být získány působením v bazickém prostředí amino30 aldózy nebo směsi 2 aminoaldóz obecného vzorce XIV
CHO-CH(NH2)-Ri] (XIV), případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid, přičemž v uvedeném obecném 35 vzorci Rii má stejný význam jako v obecném vzorci X.
Výhodně se pracuje při teplotě blízké 20 °C a výhodně se použije amoniakální roztok a zejména se použije 28% roztok.
Uvedené aminoaldózy obecného vzorce XIV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny za použití případně upravených metod popsaných například v:
a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), přičemž tyto metody spočívají v převedení aldehydové funkce aldózy na odpovídající nitroethylenovou skupinu pomocí nitromethanu v bazickém prostředí (například v prostředí ethoxidu sodného) a následným postupným zpracováním získaného produktu nasyceným roztokem amoniaku při teplotě 20 až 30 °C, vodným roztokem hydroxidu bamatého při teplotě 20 až 30 °C a konečně zředěnou kyselinou sírovou (10 až 15%) při teplotě 20 až 30 °C,
b) „The Amino Sugar“, nakl. R. W. Jeanloz, Academie Press, New York, 1969, str. 1 nebo „The Carbohydrates“, nakl. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IB,
1980, str. 664, přičemž tyto methody spočívají v předení aldehydové funkce odpovídající aldózy na iminoskupinu pomocí aromatického primárního aminu (například anilinu), načež se postupně působí kyselinou kyanovodíkovou při teplotě 0 až 20 °C a vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, jakým je například ether (například tetrahydrofuran) nebo alifatický alkohol (například ethanol nebo methanol) při teplotě 20 až 50 °C.
-7CZ 301380 B6
Stereoizomery aminoaldózy vzorce XIV mohou být stereoizomery aminoaldóz s 6 uhlíkovými atomy, jakými jsou například D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin a L-galaktosamin; výhodně se použijí D-galaktosamin a D-glukosamin a zejména D-glukosamin, případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid.
Stereoizomery sloučenin vzorce X, ve kterém Ri, znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOHj^-GH^OH (XI), Ri2 znamená stereoizomemí formy řetězců -CH?-(CHOH)2-CH2OH (XII) a Ri3 znamená atom vodíku, mohou být získány buď z aminoaldózy, nebo směsi 2 aminoaldóz obecného vzorce XIV CHO-CH(NH2)-Rí, (XIV) ve kterém Ri, má stejný význam jako v obecném vzorci I, v kyselém prostředí a zejména v prostředí kyseliny octové, přičemž se výhodně pracuje při teplotě 15 až 100 °C; nebo z ketózy nebo směsi 2 ketóz obecného vzorce XV
HOCLh-CO-Ri, (XV) ve kterém Ri, má stejný význam, jako v obecném vzorci X, působením mravenčanu amonného, přičemž se výhodně pracuje při teplotě 15 až 100 °C a výhodně ve vodném prostředí.
Ketózy obecného vzorce XV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny případně upravenými metodami popsanými například v:
a) Adv. Carbohydr. Chem, 13, 63 (1958); tyto metody spočívají v reakci odpovídající aldózy buď s bází, jakou je hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin nebo chinolin, nebo s kyselinou, jakou je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo v čisté fázi, při teplotě 20 až 50 °C;
b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60 (13,4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J, Org. Chem., 57, 5899 (1992); tyto metody například spočívají v kondenzaci buď aldehydu kyseliny hydroxypyrohroznové, 1,3-dihydroxyacetonu, 1,3-dihydroxyacetonmonofosfátu, nebo kyseliny hydroxypyrohroznové s případně opticky čistým 2-hydroxyacetaldehydem substituovaným v poloze 2, případně v přítomnosti enzymu, jakým je transketoláza. Tato reakce se obecně provádí ve vodném roztoku při teplotě 20 až 50 °C, případně v přítomnosti báze (například hydroxidu sodného), chloridu bamatého, chlori40 du hořečnatého nebo chloridu zinečnatého. Deriváty mající 2-hydroxyacetaldehydovou skupinu jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z aldóz za použití případně upravených metod popsaných v P. Collins, R. Ferrier, Monosacharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, nakl. J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, nakl. J. Wiley (1996).
Aminoaldózami vzorce XIV mohou být aminoaldózy se 6 uhlíkovými atomy, jakými jsou například D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin, L-galaktosamin, přičemž výhodně se použijí D-glukosamin a D-galaktosamin, a zejména D-glukosamin, případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid.
Stereoizomeiy sloučenin vzorce XV mohou být stereoizomery ketóz s 6 uhlíkovými atomy; výhodně se použijí D-psikóza, D-fruktóza, D-sorbóza, D-tagatóza, L-psikóza, L-fruktóza, L-sorbóza a L-tagatóza.
-8CZ 301380 Bó
Reakční směsi získané jednotlivými výše popsanými způsoby se zpracují klasickými fyzikálními operacemi (například, odpaření, extrakce, destilace, chromatografie, krystalizace) nebo klasickými chemickými operacemi (například tvorbou solí).
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou působením takové kyseliny v rozpouštědle, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být uvedeny adiční soli s minerálními nebo io organickými kyselinami, jakými jsou například acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofillinacetát, salícylát, methylen-bis-b-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.
Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastností. Jde o hypoglykemícké vlastnosti.
Hypoglykemická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla stanovena pomocí hypergíykemické odezvy na orální podání glukózy normoglykemickým myším provedené podle protokolu popsaného v příkladu 3.
Sloučeniny obecného vzorce I mají slabou toxicitu. Jejich DL50 je vyšší než 2000 mg/kg při orálním podání myším,
V rámci humánní terapie jsou tyto sloučeniny použitelné pro prevenci a léčení cukrovky a zejména cukrovky typu II (cukrovka NID), cukrovky z obezity, cukrovky padesátiletých, metaplethorické cukrovky, stařecké cukrovky a mírné cukrovky. Tyto sloučeniny mohou být použity jako doplněk inzulínové terapie u inzulíno-dependentní cukrovky, kde umožňují postupně snížit dávku inzulínu, a nestabilní cukrovky a inzulíno-rezistentní cukrovky jako doplněk sulfamidových hypoglykemických činidel v případě, že tato činidla nevedou k dostatečnému snížení glykémie. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při cukrovkových komplikacích, jakými jsou zejména hyperlipidemie, poruchy metabolismu tuků, dyslípemie a obezita. Uvedené sloučeniny jsou rovněž použitelné při prevenci a léčení aterosklerotických lézí a jejich komplikací (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, vývoj těchto tri komplikací směrem k levé ventrikulámí nedostatečnosti, různé arteriopatie, arteritída dolních končetin s klaudikací a vývojem směrem k vředům a gangréně, cerebrální vaskulámí nedostatečnost a přidružené komplikace a sexuální impotence vaskulámího původu), diabetické retinopatie a všech jejích projevů (zvýšení kapilární permeability, dilatace a kapilární trombóza, arteriovenózní bočníky, venózní dilatace ponktiformní a skvrnová hemorrhagie, exsudáty, skvrnové edémy, projevy proliferační retinopatie: cévní novotvary, jizvy proliferační retinitidy, hemorrhagie sklivce, odtržení sítnice), diabetického zákalu oční čočky, diabetické neuropatie ve všech jejích formách (periferní polyneuropatie a její projevy, jako parestesie, hyperestesie a bolesti, mononeuropatie, radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetická amyotrofie), projevů diabetické nohy (vředy dolních končetin), diabetické nefropatie ve všech jejích difuzních anodulámích formách, ateromatóza (zvýšení lipoproteinu HDL upřednostňujících eliminaci cholesterolu zateromatic45 kých plaků, snížení lipoproteinu LDL, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížení adhezivity krevních destiček), hyperlipemií a dyslipemií (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urikemie, normalizace apoproteinů A a B), zákalu oční čočky, arteriální hypertenze a jejích následků.
Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou podle vynálezu nebo kombinací těchto sloučenin v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je sloučenina podle vynálezu sdružena s každým dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být buď inertní, nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, rektálně nebo top íčky.
-9CZ 301380 B6
Jako pevné kompozice pro orální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích může být účinná látka podle vynálezu smíšena pod proudem argonu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než jsou ředidla, a to například jedno nebo několik maziv, mezi které patří například stearát hořečnatý nebo ta lek, barvicí činidla, zapouzdřovací Činidla (dražé) nebo laky.
Jako kapalné kompozice pro orální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, mezi která patří zejména voda, ethaio nol, glycerol, rostlinné oleje a parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky, než jsou ředidla, a to například smáčedla, sladidla, zahušťo vadla, aromatizační přísady nebo stabilizační přísady.
Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například oleát ethylnatý nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například asepti20 zující filtrací, zabudováním steřílizačních činidel do kompozice, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být rozpuštěny v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.
Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.
Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, náplasti, ústní dezinfekční prostředky, nosní kapky nebo aerosoly.
Podávané dávky budou záviset na požadovaném účinku, době léčení a použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybují mezi 150 a 600 mg/den pro orální podání dospělému pacientovi za použití unitárních dávek 50 až 200 mg účinné látky.
Vhodné dávkování určí ošetřující lékař v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a všech dalších osobních parametrech pacienta.
Kompozice podle vynálezu jsou ilustrovány dále zařazeným příkladem 4.
Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic použitelných pro léčení nebo/a prevencí cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou konkrétních příkladů jeho prove45 dění, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
4,4'-O,O-dicyklohexyioyl-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'~ trihydroxybutyl)]pyrazin
- 10CZ 301380 B6
OH OH
K 300 mg 2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]—5—[(2'S,3'R)/(2',3',4-trihydroxybutyl)]pyrazinu suspendovaného v 7,5 cm3 pyridinu vysušeného na molekulárním sítu 4A se po kapkách a při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,328 cm3 cyklohexanoylchloridu. Bílá reakční suspenze se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční produkt se zředí 30 cm3 ethylacetátu a 30 cm3 destilované vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 20 cm1 nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,2 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
io Získá se žlutý olej, který se přečistí preparativní chromatografií na 4 deskách silikagelu typu 60F254 Merck (tloušťka - 0,5 mm, velikost = 20 x 20) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10). Frakce obsahující pouze požadované produkty se extrahují směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,5 kPa) při teplotě blízké
40 °C. Takto se získá 23,3 mg 4,4'-O,O-dicyklohexyloyl-2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)J-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazinu ve formě bílého pevného produktu. Získaný produkt má následující charakteristiky:
lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
((CD3)2SO d6, delta v ppm) od 1,10 do 1,95 (mt, 20H celkem:CH2 cyklohexylu);
2,34 (mt, 2HOCOCH);
2,76 a3,12 (2dd, J = 14 a lOHzrestp. J = 14 a 3Hz, každý IH: CH2 Salfa);
od 3,50 do 3,65 (mt, 1H:CH 5gama);
3,60 (t široký, J = 8,5 Hz, 1H:CH 2beta);
3,78 (mt, 1H:CH 5beta);
3.86 (mt, 1H:CH 2gama);
od 3,95 do 4,05 (mt, 2H: 1H od CH2O 5delta a 1H od CH2O 2delta);
4,25 (dd, J - 11 a 3 Hz, ΪΗ: druhý H od CH2O 5delta);
4,30 (dd, J = 12 a 2,5 Hz, 1 H:druhý H od CH2O 2deIta);
4,63 (d, J = 8,5 Hz, IH: OH v 2beta);
4.86 (d, J = 7 Hz, 1ΗΌΗ v 5beta);
4,97 (d široký, J - 6,5 Hz, 1H: CH 2alfa);
5,05 (d, J = 6 Hz, 1 H:OH v 2gama);
5,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H:OH v 2aifa);
8,43 (s široký, lH:=CHv6);
8,67 (s široký, IH: =CHv3).
2-[( 1 R,2S.3R) (1.2.3.4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin může být připraven z D-glukosaminu v přítomnosti kyseliny octové nebo také za použití případně upravených metod popsaných v Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Acadelic Press, New York, sv. 25, 1970, 311-349.
OH OH
Příklad 2
4,4'-O,O-di(cyklohexylacety l)-2-[( 1 R,2S, 3 R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin
K 350 mg kyseliny cyklohexanoctové ve 2 cm3 dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem 4A se po kapkách a při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,26 cm3 oxalylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny, což je doba, po jejíž uplynutí již nedochází k uvolňování plynu.
Ke 300 mg 2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'~trihydroxybutyl)]parazinu suspendovaného v 7,5 cm3 pyridinu vysušeného nad molekulárním sítem 4A se po kapkách a při teplotě blízké 20 °C přidá pod argonovou atmosférou předběžně připravený roztok chloridu kyseliny. Bílá reakční suspenze se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C.
Reakční směs se částečně zahustí pod proudem vzduchu při teplotě blízké 20 °C a zbytek se přečistí preparativní chromatografií na 4 deskách silikagelu typu 60F254 Merck (tloušťka = 0,5 mm, rozměry = 20 x 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce obsahující pouze požadované produkty se extrahují směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20, zfiltrují přes skleněnou
2o fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,5 kPa) při teplotě blízké 40 °C.
Takto se získá 31,5 mg 4,4'-O,O-di(cyklohexylacetyl)-2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]~5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazínu ve formě bílého pevného produktu.
Získaný produkt má následující charakteristiky:
'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:
(400 MHz, (CD3)2SO d6, delta v ppm) od 0,85 do 1,80 (mt, 22H celkem: CH a CH2 cyklohexylu);
2,20 (mt, 4H: OCOCH2);
2,76 a 3,13 (2dd J = 14 a 10 Hz resp. J = 14 a 3 Hz, IH každý: CH2 5alfa); od 3,50 do 3,65 (mt, IH: CH 5gama);
3,60 (t široký, J = 8,5 Hz, IH: CH 2beta);
3,78 (mt, lH:CH5beta);
3,84 (mt, 1H: CH 2 gama);
od 3,95 do 4,10 (mt, 2H: IH od CH2O Sdelta a IH od CH2O 2delta);
4,25 (dd, J = 11 a 3 Hz, 1H: druhý H od CH2O 5deIta);
4,30 (dd, J = 12 a 2,5 Hz, IH: druhý H od CH2O 2delta);
4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH v 2beta);
4,86 (d, J = 7 Hz, IH: OH v 5beta);
4,96 (d široký, J = 6,5 Hz, IH: CH 2alfa);
5,05 (d, J = 6 Hz, 1H: OH v 2gama);
5,11 (d, J = 6 Hz, 1H: OH v 5gama);
5,41 (d, J - 6,5 Hz, IH: OH v 2alfa);
8,43 (d, J - 1 Hz, IH: =CH v 6);
8,67 (s široký, lH:=CHv3).
- 12CZ 301380 B6
2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]parazin může být připraven z D-glukosaminu v přítomnosti kyseliny octové nebo také za použití případně upravených metod popsaných v Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Acadelic Press, New York, sv. 25, 1970, 311-349.
Příklad 3
Myši druhu Swiss albinos s tělesnou hmotností 22 až 26 g se ponechají v režimu půstu po dobu io 2 hodin. Po uplynutí této časové periody se změří glykémie a bezprostředně potom se pokusným zvířatům podá orálně dávka glukózy (2 g/kg). Po třiceti minutách se glykémie změří ještě jednou.
Myši, u kterých se projeví jako odezva hyperglykémie vyšší než 170 mg/dl se oddělí a použijí pro stanovení hypoglykemícké účinnosti sloučenin podle vynálezu.
t5 Takto vybrané myši se rozdělí do skupin po alespoň 10 jedincích. Jednotlivé skupiny přijmou dávku 3 až 50 mg/kg sloučeniny ve vehikulu, kterým je voda nebo směs methylcelulózy a tweenu, a vodu jednou denně prostřednictvím žaludeční sondy. Toto léčení trvá po dobu 4 dnů. Čtvrtý den po posledním podání testované sloučeniny a vody se zvířatům podá dávka glukózy (2 g/kg) a 20 až 40 minut později se změří jejich glykémie. Ve vztahu k odezvě naměřené u skupiny ošetřo20 váné pouze vehikulem se potom vypočte procentická inhibice hyperg lýkem ické odezvy na podání glukózy.
Při tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu procentickou inhibici glykémie vyšší nebo rovnou 10 %.
Podle výše uvedeného protokolu byl proveden srovnávací test za použití sloučeniny podle vynálezu z příkladu 1 a referenční sloučeniny, kterou je 2-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, jehož antidiabetická účinnost byla popsána v mezinárodní přihlášce WO 97/28813.
Výsledky získané po podání 3 mg/kg testovaných sloučenin ukazují 149% relativní účinnost sloučeniny podle příkladu 1, vztaženou k účinnosti referenční sloučeniny.
Příklad 4
Příklad 4A
Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
účinná látka 50 mg celulóza 18 mg laktóza 55 mg koloidní silika 1 mg natriumkarboxy methyl škrob 10 mg talek 10 mg stearát hořečnatý 1 mg.
Příklad 4B
Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující 55 složení:
- 13CZ 301380 B6 účinná látka 50 mg laktóza 104 mg celulóza 40 mg polyvidon 10 mg natři umkarboxy methyl škrob 22 mg talek 10 mg stearát hořečnatý 2 mg koloidní silika 2 mg io směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu, oxidu titaniěitého v poměru 72:3,5:24,5, doplnit na hmotnost 1 povlečené tablety rovnou 245 mg.
Claims (11)
- Připraví se injikovatelný roztok obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:
účinná látka kyselina benzoová 50 mg 80 mg 20 benzy lalkohol 0,06 ml benzoát sodný 80 mg 95% ethanol 0,4 ml hydroxid sodný 24 mg propylenglykol 1,6 ml 25 voda doplnit na objem 4 ml. 30 PATENTOVÉ NÁROKY 1. Deriváty polyhydroxypyrazinů obecného vzorce35 ve kterémR) znamená stereoizomerní formy řetězce4CH0H)3-CH2-O-C0R (II), a buďR2 znamená atom vodíku a45 Rí znamená stereoizomemí formy řetězce-CH^JCHOHh-CHj-O-COR (III) nebo- 14CZ 301380 B6R2 znamená stereoizomemí formy řetězců4CHOH)3^CHrO-COR (II) nebo-CH - 2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III) io aR3 znamená atom vodíku, aR znamená skupinu (Alk),-(Cykloalk), ve které 15 Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemí formy ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.ve kterýchR znamená skupinu -(Alk)É—(Cykloalk), ve kteréAlk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1,30 jakož i jejich stereoizomemí formy ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.- 15CZ 301380 B6
- 3. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků obecných vzorcůY oY o(VII), (VIH), (IX), ve kterých5 R znamená skupinu -(Alk),—(Cykloalk), ve kteréAlk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, io jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.
- 4. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce ve kterém15 R znamená skupinu -(Alk)l-(Cykloalk). ve kteréAlk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1,20 jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.- 16CZ 301380 B6
- 5. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků, ve kterýchR znamená skupinu -(Alk)i-(Cykloalk), ve které 5 Alk znamená methylovou skupinu,Cykloalk znamená cyklohexylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou, io
- 6. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků zvolené z množiny zahrnující:4,4'-0,0-dicyklohexyloyl-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4řtrihydroxybutyl)]pyrazin is a4,4'-0,0-di(cyklohexylacetyl)-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazm, a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou,
- 7. 4,4'-0,0-dicyklohexyloyl-2-[(1R,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'$,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.
- 8. Způsob přípravy derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se získají ze sloučenin obecného vzorce XRiRi (X), ve kterémRi, znamená stereoizomemí formy řetězce4CHOH)3-CH2OH (XI)35 a buďRi? znamená atom vodíku a 40Ri3 znamená stereoizomemí formy řetězce-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)45 neboRí2 znamená stereoizomemí formy řetězců- 17CZ 301380 B6 nebo4CHOH)3-CH2OH (XI)-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)Rh znamená atom vodíku, io působením odpovídajícího acy[halogenidu obecného vzorceR-COX,15 ve kterém R má význam uvedený v nárocích 1 až 7 a X znamená atom halogenu.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se uvedená reakce provádí v přítomnosti pyridinu při teplotě 0 až 40 °C.20
- 10. Léčiva, vyznačená tím, že obsahují jako účinnou látku jeden nebo několik derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého znároků 1 až 7 v kombinaci sjednou nebo několika pomocnými látkami.
- 11. Použití derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva25 pro prevenci nebo/a léčení cukrovky a komplikací souvisejících s cukrovkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9900186A FR2788274B1 (fr) | 1999-01-11 | 1999-01-11 | Nouveaux derives de polyhydroxypyrazines, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20012483A3 CZ20012483A3 (cs) | 2001-10-17 |
| CZ301380B6 true CZ301380B6 (cs) | 2010-02-03 |
Family
ID=9540746
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20012483A CZ301380B6 (cs) | 1999-01-11 | 2000-01-07 | Nové deriváty polyhydroxypyrazinu, jejich príprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6818637B2 (cs) |
| EP (1) | EP1140861B1 (cs) |
| JP (1) | JP4516694B2 (cs) |
| KR (1) | KR100648324B1 (cs) |
| CN (1) | CN1145615C (cs) |
| AT (1) | ATE244226T1 (cs) |
| AU (1) | AU774627B2 (cs) |
| BR (1) | BR0007449B1 (cs) |
| CA (1) | CA2359463C (cs) |
| CZ (1) | CZ301380B6 (cs) |
| DE (1) | DE60003631T2 (cs) |
| DK (1) | DK1140861T3 (cs) |
| EA (1) | EA003550B1 (cs) |
| ES (1) | ES2198273T3 (cs) |
| FR (1) | FR2788274B1 (cs) |
| HU (1) | HU228761B1 (cs) |
| IL (2) | IL143945A0 (cs) |
| NO (1) | NO320398B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ512911A (cs) |
| PL (1) | PL200682B1 (cs) |
| PT (1) | PT1140861E (cs) |
| SK (1) | SK286389B6 (cs) |
| WO (1) | WO2000042027A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105657B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100425596C (zh) * | 2006-03-29 | 2008-10-15 | 中国烟草总公司郑州烟草研究院 | 脱氧果糖嗪的制备方法 |
| CN101697972B (zh) * | 2009-11-16 | 2011-08-10 | 朱峰 | 新曲霉酸在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028813A1 (fr) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Institut Malgache De Recherches Appliquees | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU704139B2 (en) * | 1995-11-22 | 1999-04-15 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
| FR2766185B1 (fr) * | 1997-07-18 | 2001-06-15 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Medicaments contenant en tant que principe actif au moins un derive substitue de polyhydroxylalkylpyrazines, les nouveaux derives polyhydroxylalkylpyrazines et leur preparation |
-
1999
- 1999-01-11 FR FR9900186A patent/FR2788274B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-07 CA CA002359463A patent/CA2359463C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 PL PL348768A patent/PL200682B1/pl unknown
- 2000-01-07 KR KR1020017008725A patent/KR100648324B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 ES ES00900538T patent/ES2198273T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 AT AT00900538T patent/ATE244226T1/de active
- 2000-01-07 CZ CZ20012483A patent/CZ301380B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 BR BRPI0007449-7A patent/BR0007449B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 DK DK00900538T patent/DK1140861T3/da active
- 2000-01-07 SK SK976-2001A patent/SK286389B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 NZ NZ512911A patent/NZ512911A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 EA EA200100767A patent/EA003550B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 IL IL14394500A patent/IL143945A0/xx active IP Right Grant
- 2000-01-07 CN CNB008027021A patent/CN1145615C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 DE DE60003631T patent/DE60003631T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 EP EP00900538A patent/EP1140861B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2000-01-07 WO PCT/FR2000/000026 patent/WO2000042027A1/fr not_active Ceased
- 2000-01-07 JP JP2000593595A patent/JP4516694B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-01-07 PT PT00900538T patent/PT1140861E/pt unknown
- 2000-01-07 HU HU0105104A patent/HU228761B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-01-07 AU AU30515/00A patent/AU774627B2/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-21 IL IL143945A patent/IL143945A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 NO NO20013416A patent/NO320398B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-10 ZA ZA200105657A patent/ZA200105657B/en unknown
- 2001-07-11 US US09/903,092 patent/US6818637B2/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997028813A1 (fr) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | Institut Malgache De Recherches Appliquees | Melanges isolables a partir de graines d'eugenia jambolana lamarck, leur preparation et l'utilisation de ces melanges et certains de leurs constituants comme medicaments |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ301380B6 (cs) | Nové deriváty polyhydroxypyrazinu, jejich príprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující | |
| EP0998465B1 (fr) | Derives de polyhydroxylalkylpyrazine, leur preparation, medicaments les contenant | |
| JP4590099B2 (ja) | ポリヒドロキシアルキルピラジン誘導体及びそれらの製造及びそれらを含有する薬剤 | |
| MXPA01006975A (en) | Novel polyhydroxypyrazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same | |
| FR2766182A1 (fr) | Medicaments contenant des derives de polyhydroxyalkylpyrazine, les nouveaux derives de polyhydroxyalkylpyrazine et leur preparation | |
| FR2766180A1 (fr) | Medicaments contenant en tant que principe actif un derive de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)pyrazine,nouveaux derives de 2-(1,2,3,4-tetrahydroxybutyl) pyrazine et leur preparation | |
| CZ2000119A3 (cs) | Deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, způsob jejich přípravy a léčiva, která je obsahují | |
| CZ2001143A3 (cs) | Léčiva obsahující deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu, nové deriváty polyhydroxyalkylpyrazinu a způsob jejich přípravy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150107 |