CZ301380B6

CZ301380B6 - Nové deriváty polyhydroxypyrazinu, jejich príprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ301380B6
Application number: CZ20012483A
Authority: CZ
Inventors: Bouchard@Herné; Commercon@Alain
Original assignee: Aventis Pharma S. A.
Priority date: 1999-01-11
Filing date: 2000-01-07
Publication date: 2010-02-03
Also published as: US6818637B2; WO2000042027A1; ZA200105657B; AU3051500A; CA2359463C; EA200100767A1; CA2359463A1; CZ20012483A3; NO320398B1; NO20013416D0; ATE244226T1; IL143945A0; EA003550B1; JP4516694B2; DE60003631D1; AU774627B2; PL348768A1; HUP0105104A3; NZ512911A; CN1145615C

Abstract

Nové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R.sub.1.n. znamená stereoizomerní formy retezce -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.-O-COR a bud R.sub.2.n. znamená atom vodíku a R.sub.3.n. znamená stereoizomerní formy retezce -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-COR, nebo R.sub.2.n. znamená stereoizomerní formy retezcu -(CHOH).sub.3.n.-CH.sub.2.n.-O-COR nebo -CH.sub.2.n.-(CHOH).sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-COR a R.sub.3.n. znamená atom vodíku a R znamená skupinu -(Alk).sub.i.n.-(Cykloalk), kde Alk znamená alkylovou skupinu, Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1, nebo/a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou, jejich príprava a léciva obsahující jakožto úcinnou látku alespon jednu slouceninu obecného vzorce I nebo její soli s minerální nebo organickou kyselinou. Jejich použití pro prípravu léciva pro prevenci nebo lécení cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.

Description

Nové deriváty polyhydroxypyrazinů, jejich příprava a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových sloučenin obecného vzorce 1

jakož i jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou, způsobu jejich přípravy, farmaceuticio kých kompozic, které tyto deriváty obsahují jako účinnou látku, ajejich použití ve funkci antidiabetického činidla.

Dosavadní stav techniky

Sloučeniny vykazující hypoglykemícké vlastnosti obecného vzorce

ve kterém buď Rj znamená atom vodíku a R₂ znamená řetězec vzorce

-CH2-CHOH-GHOH-CH₂OH (A)

-CHOH-CHOH-CHOH-CH₂OH (B) nebo Ri znamená řetězec vzorce A a Rj znamená atom vodíku, byly popsané v mezinárodni pri25 hlášce WO 97/28813.

Z tohoto dosavadního stavu techniky však není zřejmá skutečnost, že strukturní modifikaci těchto sloučenin vedoucí ke sloučeninám obecného vzorce I podle vynálezu by bylo možné dosáhnout výrazně zlepšených vlastností, pokud jde o antiglykemickou účinnost, biologickou dostupnost nebo/a toxicitu.

Podstata vynálezu

Vynález se týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecného vzorce I

ve kterém

Ri znamená stereoizomemí formy řetězce

-íCHOH)₃-CH₂-OCOR (II), a buď

R? znamená atom vodíku a ío znamená stereoizomemí formy řetězce

-CHHCHOH)₂-CH₂-O-COR (III), nebo

R? znamená stereoizomemí formy řetězců

4CHOH)₃-CH₂-O-COR (II), nebo

-CHHCHOH)₂-CH₂-OCOR (III) a

R₃ znamená atom vodíku, a

R znamená skupinu (Alk)j—(Cykloalk), ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemích forem ajejich solí s minerální nebo organickou kyselinou.

Pod pojmem „alkylová skupina obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů“ se zde rozumí nasycená uhlovodíková skupina s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, isopropylová skupina, butylová skupina, seA-butylová skupina, Zerc-butylová skupina, pentylová skupina nebo hexylová skupina.

Pod pojmem „cykloalkylové skupina obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů“ se zde rozumí nasycená cyklická uhlovodíková skupina, jako je cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

.

Vynález se tedy týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecných vzorců

ve kterých

R znamená skupinu ~{Alk)j-(Cykloalk), ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemích forem nebo solí těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.

Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou deriváty polyhydroxypyrazinů mající následující 15 obecné vzorce

ve kterých

R znamená skupinu -(Alk)₁-(Cykioalk), ve které 5 Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, a soli těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.

Ještě výhodněji se vynález týká derivátů polyhydroxypyrazinů obecného vzorce IX

(IX)

OH ve kterém

R znamená skupinu —(Alk)j—(Cykloalk), ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, a solí těchto sloučenin s organickou nebo minerální kyselinou.

V rámci ještě výhodnější formy provedení se vynález týká derivátů polyhydroxypyrazinů vzorce IX, ve kterém

R znamená skupinu -(Alk)i-(Cykloalk), ve které Alk znamená methylovou skupinu,

Cykloalk znamená cyklohexylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1,

-4CZ 301380 B6 a jejich solí s minerální nebo organickou kyselinou.

Obzvláště výhodně mohou být deriváty polyhydroxypyrazinů podle vynálezu zvoleny z množiny 5 zahrnující:

4,4'-O,O-dicyklohexyloyl-2-((l R,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4tri hydroxy buty 1)] pyraz i n a

4,4'-O,O-di(cyklohexylacety 1)-2-(( 1 R,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) io (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

Obzvláště je výhodný 15

4,4'-O,O-dicyklohexyloy 1-2-(( 1R,2S,3 R) (1,2,3,4-tetrahydroxy buty l)]-5-[(2'S_;3'R) (2',3',4'tri hy droxy buty l)]pyrazin a jeho soli s minerální nebo organickou kyselinou.

Deriváty polyhydroxypyrazinů obecného vzorce I, ve kterém R má výše uvedený význam, mohou být podle vynálezu získány ze sloučenin obecného vzorce X rí₃

Rí£ ve kterém 25

Ri j znamená stereoizomemí formy řetězce

-(CHOH)₃-CH₂OH a

buď (xi) (X),

Ri₂ znamená atom vodíku a 35

Ri₃ znamená stereoizomemí formy řetězce

-CHHCHOH)₂-CH₂OH (XII), nebo

Ri₂ znamená stereoizomemí formy řetězců

4CHOH)₃CH₂OH (XI) nebo

-CH₂~(CHOH)₂-CH₂OH (XII)

-5CZ 301380 B6

Ri₃ znamená atom vodíku, působením odpovídajícího acylhalogenidu obecného vzorce

R^COX, ío ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jakým je například atom chloru.

Tato reakce se provádí v přítomnosti organické nebo minerální báze výhodně v přítomnosti pyridinu, při teplotě 0 až 40 °C.

Acylhalogenid obecného vzorce R-COX, ve kterém R má výše uvedený význam a X znamená atom halogenu, jako například atom chloru, je komerčně dostupný nebo může být případně připraven zodpovídající kyseliny obecného vzorce R-COOH obvyklými metodami; zejména acylchlorid může být připraven z odpovídající kyseliny působením oxalylchloridu v rozpouštědle, jakým je dichlormethan, Ν,Ν-dimethylformamid nebo směs těchto dvou rozpouštědel.

Výhodně může být acylhalogenid připraven in šitu.

Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny následujícím způsobem.

Stereoizomemí formy sloučenin obecného vzorce X se získají ze stereoizomemích forem dále použitých reakčních složek způsobem přípravy podle vynálezu.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce X, ve kterém Ri] znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOH^-CTTOH (XI), Ri₂ znamená atom vodíku a Ri₃ znamená stereoizomemí formy řetězce -CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII) mohou být získány působením mravenčanu amonného na aldózu nebo směs 2 aldóz pravotočívé nebo levotočivé rady obecného vzorce XIII

CHO-CHOH-Rij (XIII), ve kterém Rh má stejný význam jako v obecném vzorci X.

Tato reakce může být výhodně provedena při teplotě 15 až 100°C, výhodně ve vodném prostředí.

Uvedené aldózy jsou buď komerčně dostupné, nebo mohou být získány z: a) komerčně dostupných aldóz:

epimeračními reakcemi za použití případně upravených metod popsaných v Adv.

Carbohydr. Chem., 13, 63 (1958), zejména v bazickém prostředí za použití zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného (0,03 až 0,05%) při teplotě 20 až 40 °C;

reakcemi prodloužení řetězce za použití případně upravených metod popsaných v „The Carbohydrates, nakl. W. Ptgman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IA, 133 (1972), zejména vytvořením kyanhydrinu výchozí aldózy (například působením kyanidu sodného ve vodném roztoku při teplotě 10 až 30 °C v přítomnosti hydroxidu sodného a při hodnotě pH blízké 9) a potom hydrolýzou takto vytvořené nitrilové funkce na odpovídající kyselinu za použití případně upravených method popsaných v Organic Synthesis, sv. I, str. 436 a sv. III, str, 85 (například pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové ve vodném roztoku při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 20 °C do

-6CZ 301380 B6 teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem) a následnou redukcí karboxylové funkce na odpovídající aldehyd za použití případně upravených method popsaných v J. Am. Chem. Soc. 71, 122 (1949), zejména pomocí borohydridu alkalického kovu (například borohydridu sodného) ve vodném roztoku při teplotě z teplotního rozmezí od teploty 20 °C do teploty varu reakční směsi pod zpětným chladičem;

reakcemi zkrácení řetězce za použití případně upravených metod popsaných v „The Carbohydrates“, nakl. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IB, 1980, str. 929 nebo Chem. Ber., 83, 559 (1950), zejména převedením aldehydové funkce aldózy na odpovídající hydroxylamin za použití případně upravených metod popsaných to v Organic Synthesis, sv. II, str. 314 (například pomocí hydroxy laminhydrochloridu ve vodném roztoku a y přítomnosti báze, jakou je například uhličitan sodný, pří teplotě 20 až °C, potom působením 3,4-dinitrofluorbenzenu v přítomnosti oxidu uhličitého a báze, jakou je hydrogenuhličitan sodný ve vodném roztoku, a alifatického alkoholu (například isopropylalkoholu) při teplotě 50 až 80 °C,

b) odpovídajících allylalkoholů za použití případně upravených metod popsaných v Science, 220, 949 (1983) a zejména pomocí férc-butylhydroxyperoxidu v přítomnosti komplexu titanu, jakým je například komplex isopropoxidu titaničitého a opticky čistého dialkyltartrátu například diethyItartrátu) a následným postupným působením thiofenolátu sodného, kyseliny páráchlorperbenzoové v anhydridu kyseliny octové a diisopropylaluminiumhydridu.

Stereoizomery cukru vzorce XIII mohou být stereoizomery aldóz s 6 uhlíkovými atomy; výhodně se použijí D-glukóza, D-gulóza, D-mannóza, D-galaktóza, D-allóza, D-altróza, D-idóza, D-talóza, L-glukóza, L-mannóza, L-galaktóza, L-allóza, L-altróza, L-osóza, L-talóza a L-gulóza.

Stereoizomery sloučenin obecného vzorce X, ve kterém Ri_t znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOH)r<H₂OH (XI), Ri₂ znamená stereoizomemí formy řetězců -(CHOH)₃-CH₂OH (XI) a Ri₃ znamená atom vodíku, mohou být získány působením v bazickém prostředí amino30 aldózy nebo směsi 2 aminoaldóz obecného vzorce XIV

CHO-CH(NH₂)-Ri_] (XIV), případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid, přičemž v uvedeném obecném 35 vzorci Rii má stejný význam jako v obecném vzorci X.

Výhodně se pracuje při teplotě blízké 20 °C a výhodně se použije amoniakální roztok a zejména se použije 28% roztok.

Uvedené aminoaldózy obecného vzorce XIV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny za použití případně upravených metod popsaných například v:

a) Methods Carbohydr. Chem., 7, 29 (1976), přičemž tyto metody spočívají v převedení aldehydové funkce aldózy na odpovídající nitroethylenovou skupinu pomocí nitromethanu v bazickém prostředí (například v prostředí ethoxidu sodného) a následným postupným zpracováním získaného produktu nasyceným roztokem amoniaku při teplotě 20 až 30 °C, vodným roztokem hydroxidu bamatého při teplotě 20 až 30 °C a konečně zředěnou kyselinou sírovou (10 až 15%) při teplotě 20 až 30 °C,

b) „The Amino Sugar“, nakl. R. W. Jeanloz, Academie Press, New York, 1969, str. 1 nebo „The Carbohydrates“, nakl. W. Pigman a D. Horton, Academie Press, New York, sv. IB,

1980, str. 664, přičemž tyto methody spočívají v předení aldehydové funkce odpovídající aldózy na iminoskupinu pomocí aromatického primárního aminu (například anilinu), načež se postupně působí kyselinou kyanovodíkovou při teplotě 0 až 20 °C a vodíkem v přítomnosti palladia v rozpouštědle, jakým je například ether (například tetrahydrofuran) nebo alifatický alkohol (například ethanol nebo methanol) při teplotě 20 až 50 °C.

-7CZ 301380 B6

Stereoizomery aminoaldózy vzorce XIV mohou být stereoizomery aminoaldóz s 6 uhlíkovými atomy, jakými jsou například D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin a L-galaktosamin; výhodně se použijí D-galaktosamin a D-glukosamin a zejména D-glukosamin, případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid.

Stereoizomery sloučenin vzorce X, ve kterém Ri, znamená stereoizomemí formy řetězce -(CHOHj^-GH^OH (XI), Ri₂ znamená stereoizomemí formy řetězců -CH?-(CHOH)₂-CH₂OH (XII) a Ri₃ znamená atom vodíku, mohou být získány buď z aminoaldózy, nebo směsi 2 aminoaldóz obecného vzorce XIV CHO-CH(NH₂)-Rí, (XIV) ve kterém Ri, má stejný význam jako v obecném vzorci I, v kyselém prostředí a zejména v prostředí kyseliny octové, přičemž se výhodně pracuje při teplotě 15 až 100 °C; nebo z ketózy nebo směsi 2 ketóz obecného vzorce XV

HOCLh-CO-Ri, (XV) ve kterém Ri, má stejný význam, jako v obecném vzorci X, působením mravenčanu amonného, přičemž se výhodně pracuje při teplotě 15 až 100 °C a výhodně ve vodném prostředí.

Ketózy obecného vzorce XV jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny případně upravenými metodami popsanými například v:

a) Adv. Carbohydr. Chem, 13, 63 (1958); tyto metody spočívají v reakci odpovídající aldózy buď s bází, jakou je hydroxid vápenatý, hydroxid sodný, pyridin nebo chinolin, nebo s kyselinou, jakou je kyselina sírová, ve vodném roztoku nebo v čisté fázi, při teplotě 20 až 50 °C;

b) Tetrahedron Asymmetry, 7(8), 2185, (1996), J. Am. Chem. Soc., 118(33), 7653 (1996), J. Org. Chem., 60 (13,4294 (1995), Tetrahedron Lett., 33(36), 5157 (1992), J. Am. Chem. Soc., 113(17), 6678 (1991), Angew. Chem., 100(5), 737, (1988), J, Org. Chem., 57, 5899 (1992); tyto metody například spočívají v kondenzaci buď aldehydu kyseliny hydroxypyrohroznové, 1,3-dihydroxyacetonu, 1,3-dihydroxyacetonmonofosfátu, nebo kyseliny hydroxypyrohroznové s případně opticky čistým 2-hydroxyacetaldehydem substituovaným v poloze 2, případně v přítomnosti enzymu, jakým je transketoláza. Tato reakce se obecně provádí ve vodném roztoku při teplotě 20 až 50 °C, případně v přítomnosti báze (například hydroxidu sodného), chloridu bamatého, chlori40 du hořečnatého nebo chloridu zinečnatého. Deriváty mající 2-hydroxyacetaldehydovou skupinu jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny z aldóz za použití případně upravených metod popsaných v P. Collins, R. Ferrier, Monosacharides, Their Chemistry and their roles in Natural Products, nakl. J. Wiley (1995), M. Bols, Carbohydrate Building Bloks, nakl. J. Wiley (1996).

Aminoaldózami vzorce XIV mohou být aminoaldózy se 6 uhlíkovými atomy, jakými jsou například D-glukosamin, D-galaktosamin, L-glukosamin, L-galaktosamin, přičemž výhodně se použijí D-glukosamin a D-galaktosamin, a zejména D-glukosamin, případně ve formě adiční soli, jakou je například hydrochlorid.

Stereoizomeiy sloučenin vzorce XV mohou být stereoizomery ketóz s 6 uhlíkovými atomy; výhodně se použijí D-psikóza, D-fruktóza, D-sorbóza, D-tagatóza, L-psikóza, L-fruktóza, L-sorbóza a L-tagatóza.

-8CZ 301380 Bó

Reakční směsi získané jednotlivými výše popsanými způsoby se zpracují klasickými fyzikálními operacemi (například, odpaření, extrakce, destilace, chromatografie, krystalizace) nebo klasickými chemickými operacemi (například tvorbou solí).

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být případně převedeny na adiční soli s minerální nebo organickou kyselinou působením takové kyseliny v rozpouštědle, jakým je alkohol, keton, ether nebo chlorované rozpouštědlo. Tyto soli spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Jako příklady farmaceuticky přijatelných solí mohou být uvedeny adiční soli s minerálními nebo io organickými kyselinami, jakými jsou například acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, methansulfonát, isethionát, theofillinacetát, salícylát, methylen-bis-b-oxynaftoát, hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát.

Sloučeniny obecného vzorce I mají zajímavé farmakologické vlastností. Jde o hypoglykemícké vlastnosti.

Hypoglykemická účinnost sloučenin obecného vzorce I byla stanovena pomocí hypergíykemické odezvy na orální podání glukózy normoglykemickým myším provedené podle protokolu popsaného v příkladu 3.

Sloučeniny obecného vzorce I mají slabou toxicitu. Jejich DL50 je vyšší než 2000 mg/kg při orálním podání myším,

V rámci humánní terapie jsou tyto sloučeniny použitelné pro prevenci a léčení cukrovky a zejména cukrovky typu II (cukrovka NID), cukrovky z obezity, cukrovky padesátiletých, metaplethorické cukrovky, stařecké cukrovky a mírné cukrovky. Tyto sloučeniny mohou být použity jako doplněk inzulínové terapie u inzulíno-dependentní cukrovky, kde umožňují postupně snížit dávku inzulínu, a nestabilní cukrovky a inzulíno-rezistentní cukrovky jako doplněk sulfamidových hypoglykemických činidel v případě, že tato činidla nevedou k dostatečnému snížení glykémie. Tyto sloučeniny mohou být rovněž použity při cukrovkových komplikacích, jakými jsou zejména hyperlipidemie, poruchy metabolismu tuků, dyslípemie a obezita. Uvedené sloučeniny jsou rovněž použitelné při prevenci a léčení aterosklerotických lézí a jejich komplikací (koronopatie, infarkt myokardu, kardiomyopatie, vývoj těchto tri komplikací směrem k levé ventrikulámí nedostatečnosti, různé arteriopatie, arteritída dolních končetin s klaudikací a vývojem směrem k vředům a gangréně, cerebrální vaskulámí nedostatečnost a přidružené komplikace a sexuální impotence vaskulámího původu), diabetické retinopatie a všech jejích projevů (zvýšení kapilární permeability, dilatace a kapilární trombóza, arteriovenózní bočníky, venózní dilatace ponktiformní a skvrnová hemorrhagie, exsudáty, skvrnové edémy, projevy proliferační retinopatie: cévní novotvary, jizvy proliferační retinitidy, hemorrhagie sklivce, odtržení sítnice), diabetického zákalu oční čočky, diabetické neuropatie ve všech jejích formách (periferní polyneuropatie a její projevy, jako parestesie, hyperestesie a bolesti, mononeuropatie, radikulopatie, autonomní neuropatie, diabetická amyotrofie), projevů diabetické nohy (vředy dolních končetin), diabetické nefropatie ve všech jejích difuzních anodulámích formách, ateromatóza (zvýšení lipoproteinu HDL upřednostňujících eliminaci cholesterolu zateromatic45 kých plaků, snížení lipoproteinu LDL, snížení poměru LDL/HDL, inhibice oxidace LDL, snížení adhezivity krevních destiček), hyperlipemií a dyslipemií (hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, normalizace hladiny mastných kyselin, normalizace urikemie, normalizace apoproteinů A a B), zákalu oční čočky, arteriální hypertenze a jejích následků.

Léčiva podle vynálezu jsou tvořena sloučeninou podle vynálezu nebo kombinací těchto sloučenin v čistém stavu nebo ve formě kompozice, ve které je sloučenina podle vynálezu sdružena s každým dalším farmaceuticky kompatibilním produktem, který může být buď inertní, nebo fyziologicky účinný. Léčiva podle vynálezu mohou být podávány orálně, parenterálně, rektálně nebo top íčky.

-9CZ 301380 B6

Jako pevné kompozice pro orální podání mohou být použity tablety, pilulky, prášky (želatinové tobolky, sáčky) nebo granule. V těchto kompozicích může být účinná látka podle vynálezu smíšena pod proudem argonu s jedním nebo několika inertními ředidly, jakými jsou škrob, celulóza, sacharóza, laktóza nebo silika. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat jiné látky než jsou ředidla, a to například jedno nebo několik maziv, mezi které patří například stearát hořečnatý nebo ta lek, barvicí činidla, zapouzdřovací Činidla (dražé) nebo laky.

Jako kapalné kompozice pro orální podání mohou být použity farmaceuticky přijatelné roztoky, suspenze, emulze, sirupy a elixíry obsahující inertní ředidla, mezi která patří zejména voda, ethaio nol, glycerol, rostlinné oleje a parafinový olej. Tyto kompozice mohou obsahovat i jiné látky, než jsou ředidla, a to například smáčedla, sladidla, zahušťo vadla, aromatizační přísady nebo stabilizační přísady.

Sterilními kompozicemi pro parenterální podání mohou být výhodně vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštědlo nebo nosič lze použít vodu, propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej, injikovatelné organické estery, například oleát ethylnatý nebo další vhodná organická rozpouštědla. Tyto kompozice mohou rovněž obsahovat přísady, zejména smáčedla, izotonizující činidla, emulgační činidla, dispergační činidla a stabilizační přísady. Sterilizace může být provedena několika způsoby, například asepti20 zující filtrací, zabudováním steřílizačních činidel do kompozice, ozářením nebo zahřátím. Tyto kompozice mohou být rovněž připraveny ve formě pevných sterilních kompozic, které mohou být rozpuštěny v okamžiku bezprostředně před použitím ve sterilní vodě nebo v libovolném jiném injikovatelném sterilním prostředí.

Kompozice pro rektální podání jsou tvořeny čípky nebo rektálními kapslemi, které kromě účinné látky obsahují ještě pomocné látky, jakými jsou kakaové máslo, polosyntetické glyceridy nebo polyethylenglykoly.

Kompozicemi pro topické podání mohou být například krémy, lotiony, náplasti, ústní dezinfekční prostředky, nosní kapky nebo aerosoly.

Podávané dávky budou záviset na požadovaném účinku, době léčení a použitém způsobu podání; tyto dávky se obecně pohybují mezi 150 a 600 mg/den pro orální podání dospělému pacientovi za použití unitárních dávek 50 až 200 mg účinné látky.

Vhodné dávkování určí ošetřující lékař v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a všech dalších osobních parametrech pacienta.

Kompozice podle vynálezu jsou ilustrovány dále zařazeným příkladem 4.

Vynález se rovněž týká sloučenin obecného vzorce I pro přípravu farmaceutických kompozic použitelných pro léčení nebo/a prevencí cukrovky a komplikací spojených s cukrovkou.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn formou konkrétních příkladů jeho prove45 dění, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně určen definicí patentových nároků a obsahem popisné části.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4,4'-O,O-dicyklohexyioyl-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'~ trihydroxybutyl)]pyrazin

- 10CZ 301380 B6

OH OH

K 300 mg 2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]—5—[(2'S,3'R)/(2',3',4-trihydroxybutyl)]pyrazinu suspendovaného v 7,5 cm³ pyridinu vysušeného na molekulárním sítu 4A se po kapkách a při teplotě 20 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,328 cm³ cyklohexanoylchloridu. Bílá reakční suspenze se míchá po dobu 15 hodin při teplotě blízké 20 °C. Reakční produkt se zředí 30 cm³ ethylacetátu a 30 cm³ destilované vody. Po dekantaci se organická fáze promyje 20 cm¹nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,2 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

io Získá se žlutý olej, který se přečistí preparativní chromatografií na 4 deskách silikagelu typu 60F254 Merck (tloušťka - 0,5 mm, velikost = 20 x 20) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10). Frakce obsahující pouze požadované produkty se extrahují směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20, zfiltrují přes skleněnou fritu a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,5 kPa) při teplotě blízké

40 °C. Takto se získá 23,3 mg 4,4'-O,O-dicyklohexyloyl-2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)J-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazinu ve formě bílého pevného produktu. Získaný produkt má následující charakteristiky:

^lH-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

((CD₃)₂SO d6, delta v ppm) od 1,10 do 1,95 (mt, 20H celkem:CH₂ cyklohexylu);

2,34 (mt, 2HOCOCH);

2,76 a3,12 (2dd, J = 14 a lOHzrestp. J = 14 a 3Hz, každý IH: CH₂ Salfa);

od 3,50 do 3,65 (mt, 1H:CH 5gama);

3,60 (t široký, J = 8,5 Hz, 1H:CH 2beta);

3,78 (mt, 1H:CH 5beta);

3.86 (mt, 1H:CH 2gama);

od 3,95 do 4,05 (mt, 2H: 1H od CH₂O 5delta a 1H od CH₂O 2delta);

4,25 (dd, J - 11 a 3 Hz, ΪΗ: druhý H od CH₂O 5delta);

4,30 (dd, J = 12 a 2,5 Hz, 1 H:druhý H od CH₂O 2deIta);

4,63 (d, J = 8,5 Hz, IH: OH v 2beta);

4.86 (d, J = 7 Hz, 1ΗΌΗ v 5beta);

4,97 (d široký, J - 6,5 Hz, 1H: CH 2alfa);

5,05 (d, J = 6 Hz, 1 H:OH v 2gama);

5,11 (d, J = 6,5 Hz, 1H:OH v 2aifa);

8,43 (s široký, lH:=CHv6);

8,67 (s široký, IH: =CHv3).

2-[( 1 R,2S.3R) (1.2.3.4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin může být připraven z D-glukosaminu v přítomnosti kyseliny octové nebo také za použití případně upravených metod popsaných v Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Acadelic Press, New York, sv. 25, 1970, 311-349.

OH OH

Příklad 2

4,4'-O,O-di(cyklohexylacety l)-2-[( 1 R,2S, 3 R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin

K 350 mg kyseliny cyklohexanoctové ve 2 cm³ dichlormethanu vysušeného nad molekulárním sítem 4A se po kapkách a při teplotě blízké 20 °C pod argonovou atmosférou přidá 0,26 cm³ oxalylchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě blízké 20 °C po dobu jedné hodiny, což je doba, po jejíž uplynutí již nedochází k uvolňování plynu.

Ke 300 mg 2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'~trihydroxybutyl)]parazinu suspendovaného v 7,5 cm³ pyridinu vysušeného nad molekulárním sítem 4A se po kapkách a při teplotě blízké 20 °C přidá pod argonovou atmosférou předběžně připravený roztok chloridu kyseliny. Bílá reakční suspenze se míchá po dobu 17 hodin při teplotě blízké 20 °C.

Reakční směs se částečně zahustí pod proudem vzduchu při teplotě blízké 20 °C a zbytek se přečistí preparativní chromatografií na 4 deskách silikagelu typu 60F254 Merck (tloušťka = 0,5 mm, rozměry = 20 x 20 cm) za použití eluční soustavy tvořené směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 90:10. Frakce obsahující pouze požadované produkty se extrahují směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 80:20, zfiltrují přes skleněnou

2o fritu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (0,5 kPa) při teplotě blízké 40 °C.

Takto se získá 31,5 mg 4,4'-O,O-di(cyklohexylacetyl)-2-[(lR,2S,3R) (1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]~5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazínu ve formě bílého pevného produktu.

Získaný produkt má následující charakteristiky:

'H-nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(400 MHz, (CD₃)₂SO d6, delta v ppm) od 0,85 do 1,80 (mt, 22H celkem: CH a CH₂ cyklohexylu);

2,20 (mt, 4H: OCOCH₂);

2,76 a 3,13 (2dd J = 14 a 10 Hz resp. J = 14 a 3 Hz, IH každý: CH₂ 5alfa); od 3,50 do 3,65 (mt, IH: CH 5gama);

3,60 (t široký, J = 8,5 Hz, IH: CH 2beta);

3,78 (mt, lH:CH5beta);

3,84 (mt, 1H: CH 2 gama);

od 3,95 do 4,10 (mt, 2H: IH od CH₂O Sdelta a IH od CH₂O 2delta);

4,25 (dd, J = 11 a 3 Hz, 1H: druhý H od CH₂O 5deIta);

4,30 (dd, J = 12 a 2,5 Hz, IH: druhý H od CH₂O 2delta);

4,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H: OH v 2beta);

4,86 (d, J = 7 Hz, IH: OH v 5beta);

4,96 (d široký, J = 6,5 Hz, IH: CH 2alfa);

5,05 (d, J = 6 Hz, 1H: OH v 2gama);

5,11 (d, J = 6 Hz, 1H: OH v 5gama);

5,41 (d, J - 6,5 Hz, IH: OH v 2alfa);

8,43 (d, J - 1 Hz, IH: =CH v 6);

8,67 (s široký, lH:=CHv3).

- 12CZ 301380 B6

2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]parazin může být připraven z D-glukosaminu v přítomnosti kyseliny octové nebo také za použití případně upravených metod popsaných v Advances in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry, Acadelic Press, New York, sv. 25, 1970, 311-349.

Příklad 3

Myši druhu Swiss albinos s tělesnou hmotností 22 až 26 g se ponechají v režimu půstu po dobu io 2 hodin. Po uplynutí této časové periody se změří glykémie a bezprostředně potom se pokusným zvířatům podá orálně dávka glukózy (2 g/kg). Po třiceti minutách se glykémie změří ještě jednou.

Myši, u kterých se projeví jako odezva hyperglykémie vyšší než 170 mg/dl se oddělí a použijí pro stanovení hypoglykemícké účinnosti sloučenin podle vynálezu.

t5 Takto vybrané myši se rozdělí do skupin po alespoň 10 jedincích. Jednotlivé skupiny přijmou dávku 3 až 50 mg/kg sloučeniny ve vehikulu, kterým je voda nebo směs methylcelulózy a tweenu, a vodu jednou denně prostřednictvím žaludeční sondy. Toto léčení trvá po dobu 4 dnů. Čtvrtý den po posledním podání testované sloučeniny a vody se zvířatům podá dávka glukózy (2 g/kg) a 20 až 40 minut později se změří jejich glykémie. Ve vztahu k odezvě naměřené u skupiny ošetřo20 váné pouze vehikulem se potom vypočte procentická inhibice hyperg lýkem ické odezvy na podání glukózy.

Při tomto testu vykazují sloučeniny podle vynálezu procentickou inhibici glykémie vyšší nebo rovnou 10 %.

Podle výše uvedeného protokolu byl proveden srovnávací test za použití sloučeniny podle vynálezu z příkladu 1 a referenční sloučeniny, kterou je 2-(l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-5-(2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, jehož antidiabetická účinnost byla popsána v mezinárodní přihlášce WO 97/28813.

Výsledky získané po podání 3 mg/kg testovaných sloučenin ukazují 149% relativní účinnost sloučeniny podle příkladu 1, vztaženou k účinnosti referenční sloučeniny.

Příklad 4

Příklad 4A

Obvyklou technikou se připraví želatinové tobolky obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:

účinná látka 50 mg celulóza 18 mg laktóza 55 mg koloidní silika 1 mg natriumkarboxy methyl škrob 10 mg talek 10 mg stearát hořečnatý 1 mg.

Příklad 4B

Obvyklou technikou se připraví tablety obsahující 50 mg účinné látky a mající následující 55 složení:

- 13CZ 301380 B6 účinná látka 50 mg laktóza 104 mg celulóza 40 mg polyvidon 10 mg natři umkarboxy methyl škrob 22 mg talek 10 mg stearát hořečnatý 2 mg koloidní silika 2 mg io směs hydroxymethylcelulózy, glycerinu, oxidu titaniěitého v poměru 72:3,5:24,5, doplnit na hmotnost 1 povlečené tablety rovnou 245 mg.

Claims

Připraví se injikovatelný roztok obsahující 50 mg účinné látky a mající následující složení:

účinná látka kyselina benzoová 50 mg 80 mg 20 benzy lalkohol 0,06 ml benzoát sodný 80 mg 95% ethanol 0,4 ml hydroxid sodný 24 mg propylenglykol 1,6 ml 25 voda doplnit na objem 4 ml. 30 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Deriváty polyhydroxypyrazinů obecného vzorce

35 ve kterém

R) znamená stereoizomerní formy řetězce

4CH0H)₃-CH₂-O-C0R (II), a buď

R₂ znamená atom vodíku a

45 Rí znamená stereoizomemí formy řetězce

-CH^JCHOHh-CHj-O-COR (III) nebo

- 14CZ 301380 B6

R₂ znamená stereoizomemí formy řetězců

4CHOH)₃^CHrO-COR (II) nebo

-CH
2-(CHOH)2-CH₂-O-COR (III) io a

R₃ znamená atom vodíku, a

R znamená skupinu (Alk),-(Cykloalk), ve které 15 Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich stereoizomemí formy ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

ve kterých

R znamená skupinu -(Alk)_É—(Cykloalk), ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1,

30 jakož i jejich stereoizomemí formy ajejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

- 15CZ 301380 B6
3. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků obecných vzorců

Y o

Y o

(VII), (VIH), (IX), ve kterých

5 R znamená skupinu -(Alk),—(Cykloalk), ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1, io jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.
4. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků obecného vzorce ve kterém

15 R znamená skupinu -(Alk)_l-(Cykloalk). ve které

Alk znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 uhlíkových atomů,

Cykloalk znamená cykloalkylovou skupinu obsahující 5 nebo 6 uhlíkových atomů a i je rovno 0 nebo 1,

20 jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.

- 16CZ 301380 B6
5. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků, ve kterých

R znamená skupinu -(Alk)i-(Cykloalk), ve které 5 Alk znamená methylovou skupinu,

Cykloalk znamená cyklohexylovou skupinu a i je rovno 0 nebo 1, jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou, io
6. Deriváty polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků zvolené z množiny zahrnující:

4,4'-0,0-dicyklohexyloyl-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4^řtrihydroxybutyl)]pyrazin is a

4,4'-0,0-di(cyklohexylacetyl)-2-[(lR,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'S,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazm, a jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou,
7. 4,4'-0,0-dicyklohexyloyl-2-[(1R,2S,3R) (l,2,3,4-tetrahydroxybutyl)]-5-[(2'$,3'R) (2',3',4'-trihydroxybutyl)]pyrazin, jakož i jejich soli s minerální nebo organickou kyselinou.
8. Způsob přípravy derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého z předcházejících nároků, vyznačený tím, že se získají ze sloučenin obecného vzorce X

Ri

Ri (X), ve kterém

Ri, znamená stereoizomemí formy řetězce

4CHOH)₃-CH₂OH (XI)

35 a buď

Ri? znamená atom vodíku a 40

Ri₃ znamená stereoizomemí formy řetězce

-CH₂-(CHOH)2-CH₂OH (XII)

45 nebo

Rí₂ znamená stereoizomemí formy řetězců

- 17CZ 301380 B6 nebo

4CHOH)₃-CH₂OH (XI)

-CH₂-(CHOH)₂-CH₂OH (XII)

Rh znamená atom vodíku, io působením odpovídajícího acy[halogenidu obecného vzorce

R-COX,

15 ve kterém R má význam uvedený v nárocích 1 až 7 a X znamená atom halogenu.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se uvedená reakce provádí v přítomnosti pyridinu při teplotě 0 až 40 °C.

20
10. Léčiva, vyznačená tím, že obsahují jako účinnou látku jeden nebo několik derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého znároků 1 až 7 v kombinaci sjednou nebo několika pomocnými látkami.
11. Použití derivátů polyhydroxypyrazinů podle některého z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva

25 pro prevenci nebo/a léčení cukrovky a komplikací souvisejících s cukrovkou.