CZ20004071A3 - Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris - Google Patents
Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004071A3 CZ20004071A3 CZ20004071A CZ20004071A CZ20004071A3 CZ 20004071 A3 CZ20004071 A3 CZ 20004071A3 CZ 20004071 A CZ20004071 A CZ 20004071A CZ 20004071 A CZ20004071 A CZ 20004071A CZ 20004071 A3 CZ20004071 A3 CZ 20004071A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- benzofuroxane
- derivative
- derivatives
- formula
- derivative according
- Prior art date
Links
- OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 3-oxido-2,1,3-benzoxadiazol-3-ium Chemical class C1=CC=CC2=[N+]([O-])ON=C21 OKEAMBAZBICIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 73
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 title description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-nicotinamidoethyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 25
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Chemical group 0.000 claims description 2
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- 229960002479 isosorbide Drugs 0.000 claims 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical class O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 16
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical group [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 6
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 6
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 6
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 4
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012306 spectroscopic technique Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 4
- MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinemethanol Chemical compound OCC1=CC=CN=C1 MVQVNTPHUGQQHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100032381 Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Human genes 0.000 description 3
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 3
- 101000797984 Homo sapiens Alpha-hemoglobin-stabilizing protein Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 3
- WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound OCCN1CCCC1=O WDQFELCEOPFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-3-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=CN=C1 SJZLOWYUGKIWAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVPWDPDVDVVXIB-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)pyridine-4-carboxamide Chemical compound OCCNC(=O)C1=CC=NC=C1 QVPWDPDVDVVXIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 2,1,3-benzoxadiazole Chemical class C1=CC=CC2=NON=C21 AWBOSXFRPFZLOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008089 Myosin-Light-Chain Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010074596 Myosin-Light-Chain Kinase Proteins 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N Nitrogen oxide(NO) Natural products O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 1
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 1
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 206010037742 Rabies Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]1CO XAUIENNRSJKQSC-XTEKXEGTSA-K 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001164 bioregulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000002182 neurohumoral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 210000001042 thoracic artery Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001265 toxicological assessment Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000002551 venodilator Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení popisuje nové benzofuroxanové deriváty obecného
vzorce I, kde Rje -O-(CH2)„-X-R', η = 1 až 6, X je -NHC(O)-,
kyslík nebo vazba, R'je nižší alkylová skupina Cj až C8,
zbytek aromatického, heteroaromatického, subatituovaného
nebo nesubstituovaného nasyceného heterocyklického kruhu s
jedním nebo dvěma heteroatomyjako je dusík nebo kyslík,
kde je substituce nižší alkylovou skupinou nebo se R vybere
ze skupin a, b, c, d, e, kde R" je vodík, nitroskupina, nižší
alkylová skupina nebo skupina -C(O)-R'", kde R"'je vodík,
nižší alkylová skupina nebo arylová skupina, ajejich
farmaceuticky přijatelné soli. Dále se popisují způsob přípravy
derivátů obecného vzorce I, použití výše definovaných
derivátů obecného vzorce I jako donorů NO a/nebo při
koronárních onemocnění srdce a farmaceutické přípravky
obsahující deriváty obecného vzorce I jako aktivní složky.
Řešení také popisuje způsob léčení koronárních onemocnění
srdce podáváním účinného množství výše definovaného
derivátu obecného vzorce I.
Description
Benzofuroxanové deriváty ajejich použiti v léčení angíny pectoris
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových benzofuroxanových derivátů ajejich použití v léčebných postupech. Konkrétně se vynález týká nových ’ benzofuroxanových derivátů, způsobu jejich přípravy, farmaceutických přípravků obsahujících tyto deriváty, jejich použiti jako toleranci rezistentních donorů oxidu dusnatého v léčbě angíny pectoris.
Dosavadní stav techniky
Po objevu EDRF (oxidu dusnatého tvořeného v endoteliálních buňkách) Furchgottem et al (1980) a vysvětleni biochemie EDRF mnoha laboratořemi (ígnarro, 1989, Vane et al, 1990, Bassenge et al, 1988 a Vanhoutte, 1989) je nyni Široce akceptovaným faktem, že EDRF j e endogenní nitrovasodilatátor, donor oxidu dusnatého (NO). Organické nitráty a příbuzné sloučeniny vděčí za svůj farmakologicky účinek uvolnění oxidudusnatého (NO) a tyto sloučeniny se společným názvem nazývají nitrovasodilatátory. NO stimuluje enzym guanylátcyklasu cévních buněk hladkého svalu, což má za následek vzestup koncentraci cGMP. To vede k defosforylací enzymu lehkořetězcové myosin kinasy, což má za následek utlumení hladkého svalstva (Murad, 1986). O NO je
I známo, že se účastní mnoha bioregulačních procesů jako vasodilatace, i
deagregace destiček, cévní proliferace hladkého svalu atd.
Organické nitráty se užívají v profylaxi, léčbě a v péči o pacienty s angínou pectoris. Jsou také užitečné při mestnavém selhání srdce spojeném s akutním infarktem myokardu, při vysokém tlaku spojeném s chirurgickými výkony a při získáváni kontrolovaného nízkého tlaku během chirurgických výkonů. Z organických nitrátů je to nitroglycerin (podjazykový), který se běžně používá a který je volitelným lékem pro okamžité odstranění anginóznich příznaků. Profylaktická léčba chronické angíny pectoris zahrnuje použití jednoho nebo více léků jako dlouhoúčinkujících nitrátů jako je isosorbid dinitrát, β-blokálor a/nebo antagonista vápníkových kanálů, zvláště u pacientů, u nichž je pravděpodobné prodělání koronárního záchvatu. V některých případech má tato trojitá terapie angínu uspokojivě pod kontrolou. Léky jsou obzvláště účinné v léčbě těchto stavů tehdy, jsou-li užívány přerušovaně.
Často opakované použití nitrátů má za následek pokles jejich farmakologických účinků, tedy jev, který je dobře znám jako nitrátová tolerance. Mechanismus tolerance není dobře definován. Již roku 1973 Needleman a Johnson (1973) publikovali sdělení, že v izolovaných tepnách králíka se může objevit tolerance na nitroglycerin. Autoři měli hypotézu, že vývoj tolerance na nitroglycerin je spojen s vyčerpáním merkaptoskupin. To je v klinickém užití organických nitrátů velký problém (Frampton et al, 1992). V současné době je vývin tolerance zpomalován použitím schématu přerušovaného dávkování s 10 až 12hodinovým intervalem bez nitrátu. Avšak toto přerušované použití je _ spojeno se. sníženou zátěžovou odolností během poslední části intervalu bez nitrátu. To vyvolává možnost zvýšené frekvence nebo prudkosti projevů angíny během intervalu bez nitrátu. Důležitost vývinu tolerance se zvýšila, neboť tyto léky se užívají běžněji, a to v různých dávkovačích formách jako jsou orální, přípravky pro absorpci přes kůži, nitrožilní přípravky a dokonce jako přípravky s trvalým uvolňováním. Ke zhodnocení tolerance na organické nitráty bylo užito několika nepřímých ukazatelů jako je trvání zátěže, oběhový krevní tlak, tlaky v plicní tepně a tlak v zúžené plicní tepně. Avšak není jasné, zda snížená odezva na nitráty je kvůli toleranci cévních buněk hladkého svalu nebo kvůli změnám regulačních faktorů jako aktivace neurohumorálních faktorů nebo retence tekutiny atd. (Armstrong a Moffat, 1983). Bez ohledu na mechanismy vývinu • ·
9 • · · · · » · · · · · tolerance je klinicky důležité vyvinout donory oxidu dušnátého, které mají menší tendenci pro vývin tolerance.
P.B. Ghosh et al (Journal of Medicinal Chemistry , 1968) popsal způsob syntézy tužných 2,1,3-benzoxadiazoiů (benzofutazanů) a jejich N-oxidů (benzofuroxanů) a jejich potenciálu jako léků proti leukémii a imunósupresívních léků in vitro.
P.B. Ghosh Ct ál (Journal of rvíediéihál ChehiiStfy, 1972) testoval in vitro 4-niíroberizofurazany a 4-nitrobenzoíuroxany se Substituenty odčerpávajícími elektrony v poloze 5 á 6 (vzhledem k NO2), jako potencionální léky proti leukémii á hnunoSupřesívní léky.
Nishikáwá et ál (The JóUrhál of Phármáeólógy and Expériméhíái Therapeutics, 1982) popsal účinek N-eLhoxykarbonyí-J-múrfoiinosydnonimmu á jeho metaboliiů 3-mOrfbhnoSydnohinnhů, kyanuniethykriaiiiinonioríblinu, Nnitroso-N-morfoimoaminoaeetonitriiu jáko nových aíitiánginóžníeh činidel.
F. Murad (J. Clin. ínvešt., 1986) popsal Cyklický gúanosinmónofosfáť jako meuiáíor vasodilátáce.
James FrahiptOn et al (Drug Eváluanób, Adiš Intérftáťiohái Limited, 1992) podává přehled 0 farmakologii á teřápéútieké účinhóšíi ničořandiíú ú anginy . peetoris. Bylo zjištěno, že nieórándil, který má jak vásodilatáční, ták vénodilátační vlastnosti, představuje účinný alternativní prostředek k žávedéňě vasodilatační terapii konvenčními nitráty a vápníkovými áhtágóhisty při dlouhodobé léčbě chronické anginy pěetOřis.
Patent USA č. 5 272 164 popsal nové káfbůximidamidové deriváty, konkrétně N-kyaho-N-šubštituóvánýeh pyriuinkaiboximidaTmdových derivátů majících vasodilatační účinek a účinek snižováni tlaku, nehledě na další fyziologické účinky, které napomáhají léčení iSChemičkýCh chorob srdečních.
Pátént USA č. 5 424 326 popsal fehyí-l,2,5-oxááiázOíkárb6xámid-2-oxid á jehó déřivátý, ktéré jšóú výhodné V léčbě pořtiCh kárdiovaskúiármhů Systému.
0
F. Benedini et al (J. Med. Chem., 1995) popsal nové nitroester-3[(nitroxy)alkyl]-2H-l,3-benzoxazin-4(3H)-ony vykazující značnou inhibiční aktivitu vůči ischemií indukovaným elektrokardiografickým změnám, při pouze omezených oběhových hemodynamických účincích. Tyto nové nitroesterové deriváty mající značnou antianginózní aktivitu, která není spojena s doprovodným a výrazným poklesem oběhového krevního tlaku, jsou typické pro novou třídu selektivních vasodilatátorů majících přednostní účinek na velké koronární cévy, které by mohly být klinicky významné v léčbě nemocí koronární tepny.
Avšak žádný z popisů předchozích děl v oboru se netýká léků specificky užitých jako vasodilatátor pro léčbu srdečních potíží a neřeší problém spojený s běžnými donory NO, s vývinem tolerance u pacientů po kontinuálním užívání během časové periody. Předložený vynález hodnotí benzofuroxanové deriváty z hlediska jejich NO donorových účinků, zvláště ve vztahu k jejich tendenci vývinu tolerance při kontinuálním užívání léku. Je důležité, že vynález identifikuje molekuly, které vykazují vasodilatační aktivitu bez toho, aby měly tendenci pro vývin tolerance jako běžné donory oxidu dusnatého.
Podstata vynálezu
Předložený vynález v prvém aspektu popisuje nové benzofuroxanové deriváty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tyto soli zahrnují, ale nejsou omezeny na, šťavelan, vínan, maleát, methylsulfonát, p-toluensulfonát atd.
Tento vynález dále popisuje použití benzofuroxanových derivátů jako toleranci rezistentních donorů oxidu dusnatého.
• ·
Tento vynález dáte popisuje farmaceutické přípravky obsahující benzofuroxanové deriváty pro použití jako toleranci rezistentní donory oxidu dusnatého.
Tento vynález v dalším aspektu popisuje způsob přípravy nových benzofuroxanových derivátů.
Tento vynález také popisuje způsob léčby savců, v to zahrnujíc člověka, z koronárních onemocnění srdce podáváním benzofuroxanového derivátu.
Stručný popis obrázků
Obr. 1 zobrazuje křivku odezvy na dávku pro testovaný derivát (derivát č. l)aGTN.
Obr. 2 zobrazuje křivky odezvy na dávku (procenta relaxace vs. log koncentrace (M)) pro GTN a testovaný derivát č. 1 před a po vývinu tolerance.
Nové benzofuroxanové deriváty obecného vzorce I,
kde skupina R je -O-(CH2)n-X-R', η = 1 až 6, skupina Xje -NHC(O)-, kyslík nebo skupina X není přítomna, R' je nižší alkylová skupina Cj až Cs, zbytek aromatického, heteroaromatického, substituovaného nebo nesubstituovaného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním nebo dvěma heteroatomy jako je dusík nebo kyslík, kde je substituce nižší alkylovou skupinou, nebo se R vybere ze skupin a, b, c, d, e, • · • ·· ···· ···· ····· · · ···· • · · · · · · · · «« · ···· · 9 9 9 9 9
99 999 9999 99 99
OR
kde R je vodík, nitroskupina, nižší alkylová skupina nebo skupina -C(O)-R', kde R.je vodík, nižší alkylová skupina nebo arylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli se použijí při kardiovaskulárních poruchách
Reprezentativní deriváty vynálezu, které vykazují toleranci rezistentní donorové aktivity NO, jak jsou definovány výše, jsou uvedeny v tabulce 1.
(I)
Tabulka 1
| Derivát č. | R |
| 1 | -OCH2CH2-NHCO-3-pyridyí.HCl |
| 2 | -OCH2CH2-NHCO-4-pyridyl HCI |
| a u | Cll1*10+-«+110-«5+ o |
| 4 | substituent f |
| 5 | -OCH2CH2-N-morfolinvl.HCl |
| 6 | -OCH2CH2OMe |
| / | substituent g |
| 8 | -OCH2CH2O-CH2CH3 |
| 9 | -OCH2-3-pyridyl.HCl |
| Ί Λ IV | substituent c |
| lí | substituent h |
··
Předložený vynález také popisuje způsob přípravy nových benzofuroxanovýeh derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde jeden ze způsobů zahrnuje
a) reakci chlorkarbonylbenzofuroxanu a alkoholu při laboratorní teplotě v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran,
b) přidání báze jako je triethylamin k reakční směsi,
c) udržování reakční směsi pod refluxem do ukončení reakce,
d) odstranění rozpouštědla následované přidáním vody a extrakci organickým rozpouštědlem jako je ethylacetát,
e) zkoneentrování ethylacetátové vrstvy,
f) přečištění kolonovou chromatografií a
g) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli.
Uvedené produkty kroků f) a g) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami
Předložený vynález také popisuje způsob přípravy nových benzofuroxanovýeh derivátů obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde uvedený způsob zahrnuje
a) reakci karboxybenzofuroxanu s nasyceným roztokem alkoholické HC1,
b) odstranění nadbytku alkoholu za sníženého tlaku, aby se získal odparek,
c) přečištění kolonovou chromatografií a
d) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli.
Uvedené produkty kroků c) a d) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
Uvedené produkty lze také připravit jinými ekvivalentními způsoby tvorby esteru, které zahrnují
a) reakci karboxybenzofuroxanu a ekvimolárního množství alkoholu jako je N(2-hydroxyethyl)nikotinamid, N-(2-hydroxyethyl)isonikotinamid, N-(2hydroxyeťhyl)-2-pyrrolidinon, N-(2-hydroxyethyl)morfolin, propylenglykol, methylcelosolv, eťhylcelosolv, pyridin-3-methanol, solketal, isosorbid-5mononitrát atd. v methylenchloridu.
b) za míchání přidání 4-dimethylaminopyridinu a N,N'dicyklohexylkarbodiimidu a pokračování v míchání po dobu 2 až 16 hodin při laboratorní teplotě do ukončení reakce,
c) filtraci reakční směsi, kdy filtrát po odpaření za sníženého tlaku dá surový produkt,
d) přečištění takto získaného produktu kolonovou chromatografií a
e) volitelně transformaci na odpovídající farmakologicky přijatelné soli.
Uvedené produkty kroků d) a e) se charakterizují teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
Vynález také popisuje způsob přípravy 5(6)-[(2,3dihydroxypropyloxy)karbonyl]benzofuroxanu (derivátu 7), kde uvedený způsob zahrnuje
a) reakci směsi 5(6)-((±)-2,2dimethyl-l,3-dioxolan-4methyloxykarbonyl)benzofuroxanu a kyseliny jako je 75% octová kyselina a míchání při 80 °C po 4 hodiny,
b) odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku za zisku olejovitého produktu a
c) přečištění produktu kroku b) kolonovou chromatografií.
Uvedený produkt kroku c) se charakterizuje teplotou tání a běžnými spektroskopickými technikami.
• ·
Farmaceutické přípravky donorových molekul oxidu dusnatého
Deriváty předloženého vynálezu podle obecného vzorce I nebo jejich soli nebo komplexy lze podávat orálně, nitrožilně nebo parenterálně jako farmaceutický přípravek v kapalné nebo pevné formě. Mohou být také podávány topicky, prostřednictvím kůže, podjazyčně, ústy nebo rektálně, například jako čípek, mast, krém, prášek, kožní náplast, dávkovaný aerosol nebo rozprašovačem.
Farmaceuticky přijatelnými nosiči přítomnými v přípravku tohoto vynálezu jsou materiály doporučené pro účel podávání léku. Mohou to být kapalné nebo pevné materiály, které jsou jinak inertní nebo léčebně přijatelné a jsou kompatibilní s aktivními složkami.
Vyhodnocení biologické aktivity
Způsoby
a) In vitro sledování donorů NO
Přijatým způsobem byl upravený způsob autorů Nisnikawa et al (1982). Aíbínští králíci obou pohlaví byli omráčeni a vykrveni. Po odstranění přídatné pojivové tkáně byla rychle vyjmuta hrudní tepna, která byla šroubovité nařezána (v úhlu 45 °) do proužků 4 až 5 mm širokých a 25 až 30 mm dlouhých. Endotel byl jemně setřen bavlněným tampónem namočeným v Krebsově roztoku. Dva proužky se vertikálně upevnily v ústrojné lázni obsahující 20 ml Krebsova roztoku udržovaného na 37 °Č a probublávaného kyslíkem. Bylo aplikováno klidové napínání 4 g a preparát byl ponechán 30 minut dosáhnout rovnováhy. Každý preparát byl vystaven dvěma základním dávkám KCI (30mM). Když kontrakce dosáhla maxima, byla lázeň vypuštěna a nahrazena čerstvým Krebsovým roztokem. O půlhodiny později byla pro testovaný derivát získána odezvová křivka na úhrnnou dávku na jedné tkáni (test) a pro giyceroltrinitrát
(GTN) na jiné (standard). Rozpětí použité dávky bylo od 10'9M do 10'3M, s periodou 4 minut kontaktu s každou dávku. Když bylo s poslední dávkou dosaženo maximální relaxace, byl přidán papaverin (10'4 M), aby byla získána maximální relaxace.
Tolerance byla indukována u obou tkání přidáním 440 μΜ GTN na 90 minut. Během této časové periody byl roztok lázně měněn každých 30 minut a znovu byl doplněn 440 μΜ GTN. Později byly obě tkáně důkladně promyty a byla opakována měření křivky odezvy na dávku (DRC) jak pro testovaný derivát, tak pro standard. Byla vypočtena procentuální relaxace pro individuální dávky přijetím maximálních relaxací na 10‘4 M papaverin jako 100% relaxace. Byl vynesen graf procentuální relaxace proti logaritmu koncentrace (v jednotkách M) derivátů. Relaxační aktivita testovaného derivátu byla vyhodnocena vypočtením středních relativních účinností (MRP) a středního aktivitního poměrů (MAR), a to jak před, tak po dosažení tolerance, jak je definováno níže.
Koncentrace GTN vyvolávající 50 % z její ňtaxirnální relaxace MRP = —----:Koncentrace testovaného derivátu vyvolávající 50 % maximální relaxace GTN
Maximální relaxace vyvolaná testovaným derivátem MAR- -Maximální relaxace vyvolaná GTN
Výběrová kriteria pro studium in vivo: Pro in vivo studium byly vybrány deriváty s MRP větší než 3 a MAR větším než 1,3 po toleranci. Na obrázcích 1 a 2 doprovodných nákresů je jako příklad vyhodnocení MRP a MAR uvedena křivka odezvy na dávku pro derivát 1.
b) Farmakologické sledování in vivo » »« • · • ···
Pro studium antianginózního účinku vybraných derivátů byl zvolen upravený způsob autorů Benedini et al (1995). Pro toto studium byla užita morčata obou pohlaví o hmotnosti 400 až 600 g . Zvířata byla anestetizována urethanem (1,25 g/kg, intraperitoneálně) a do krční žíly jim byla zavedena kanyla pro nitrožilní podání léků/přenašeče. Kanylou zavedenou do pravé krkavicové tepny a připojenou k tlakovému převodníku byl sledován průměrný tepenný krevní tlak (MABP). Průběžně byl zaznamenáván elektrokardiogram se standardním končetinovým svodem II. Všechny záznamy byly provedeny se systémem MacLab (AD Instruments, Velká Británie).
Jako model byla pro studium antianginózních účinků těchto derivátů použita schopnost testovaných derivátů potlačovat vasopresinem indukovaný zdvih T vlny. Pro účel tohoto studia byla morčata rozdělena do dvou skupin - i) kontrolní skupinu (na kterou se působilo přenašečem derivátu) a ii) skupinu, na kterou se působilo lékem.
i) Kontrolní skupina
V této skupině zvířat bylo rozpouštědlo použité pro rozpuštění testovaného derivátu podáno nitrožilně v objemu 1 ml/kg. Byly zaznamenány základní výšky T vlny, tepové frekvence a MABP a jejich změny po podání přenašeče. O třicet sekund později byl nitrožilně podán vasopresin v množství 1 IU/ml/kg (I.U./ml/kg). Po podání vasopresinu byly také zaznamenány výšky T vlny, tepové frekvence a MABP a jejich změny. Z výše uvedených dat byly vypočteny zvýšení T vlny (po podání vasopresinu), maximální zvýšení MABP a změny v tepové frekvenci a byly vyjádřeny jako průměr ± standardní odchylka.
ii) Skupina, na kterou se působilo lékem
Účinky testovaného derivátu na potlačení zvýšení T vlny, které bylo zapříčiněno vasopresinem, byly vyhodnoceny z alespoň tří úrovní dávky. Pro každou dávku byly použity skupiny 6 morčat. Testovaný derivát byl injikován 30 sekund před podáním vasopresinu. Změny v MABP, tepové frekvenci a změny T • 6 β« β • · β ·· • · ··· · • · · · · β • · β · · • · ·· ··
β β vln byly zaznamenány tak, jak je popsáno pro kontrolní skupinu. Pro každou dávku bylo vypočteno procentuální potlačení vasopresinem indukovaného zvýšení T vlny, přičemž výška T vlny, která byla určena v kontrolní skupině, byla vzata za 100 %. Ze vztahu dávka proti procentu potlačení byla určena dávka nutná pro 50% potlačení (ED50) zvýšení T vlny.
Stanovení hodnot ED2o pro pokles MABP
V samostatné skupině zvířat byl studován pokles MABP po podání testovaného derivátu (rozmezí dávky 0,1 až 1000 pg/kg, nitrožilně). Pro každou dávku byla použita alespoň tri zvířata. Pozornost byla věnována tomu, aby dávky byly podány, až se MABP stabilizoval a nebyl ovlivněn předchozí dávkou. Všechny dávky byly injikovány v konečném objemu 1 ml/kg. Pro zvyšující se koncentrace testovaného derivátu byl zaznamenán pokles MABP a byla vynesena křivka odezvy na dávku. Z tohoto grafu byla vypočtena dávka nutná pro dosažení 20% snížení MABP (ED20). Specifičnost testovaného derivátu byla definována indexem selektivity, který byl vypočten, jak je ukázáno níže.
Dávka nutná k 20% snížení MABP (pg/kg)
Index selektivity = --Dávka nutná k 50% potlačení zvýšení T vlny (pg/kg)
Pro úvodní toxikologické zhodnocení byly vybrány deriváty mající selektivitní poměr více než 30krát větší než GTN. Index selektivity pro GTN byl roven 0,017.
Výsledky in vitro sledování donorů NO
Výsledky in vitro sledování donorů NQ jsou uvedeny v následující tabulce
2.
Tabulka 2 In vitro aktivita donorů NO
| Derivát č. | Průměrná relativní účinnost | Průměrný aktivitní poměr | ||
| Před tolerancí | Před tolerancí | Před tolerancí | Před tolerancí |
. ee ♦ ··· • e • ee ee ee • · · · e · e • · e e e e e · e · e · e • · e e e · ·· ···· ee ee
| 1 | 0,2 | 8,4 | 1,3 | 1,7 |
| 2 | 0,06 | 6,94 | 1,19 | 2,38 |
| 3 | 0,11 | 25 | 1,15 | 1,83 |
| 4 | 0,28 | 11,22 | 1,13 | 1,69 |
| 5 | 0,18 | 4,12 | 1,08 | 1,22 |
| 6 | 0,97 | 17,02 | 1,74 | 2,32 |
| 7 | 0,17 | 3,49 | 1,16 | 1,58 |
| 8 | 0,2 | 11,9 | 1,04 | 1,97 |
| 9 | 0,53 | 8,05 | 1,23 | 1,7 |
| 10 | 0,39 | 10,13 | 1,05 | 1,57 |
| 11 | 0,25 | 7 | 1,37 | 1,63 |
Výsledky hodnocení in vivo
Deriváty, které byly vybrány na základě studií in vitro, byly pro zhodnocení jejich antianginozního účinku podrobeny studiím in vivo. V tabulce 3 jsou uvedeny deriváty s dostatečnou selektivitou (to jest nižším nízkým tlakem) a antianginózním účinkem.
Tabulka 3 Aktivita vybraných donorů oxidu dusnatého in vivo
| Derivát č. | Dávka nutná pro 20% pokles krevního tlaku (EDso-gg/kg, i.v.) A | Dávka nutná pro 50% potlačení T vlny (ED50 Pg/kg, i.v.) B | Index selektivity A/B c |
| GTN | 8,22 | 474,40 | 0,017 |
| 1 | 458,02 | 886,42 | 0,517 |
| .3 | 139,52 | 675,61 | 0,152 |
| 6 | 226,34 | 337,90 | 0,67 |
| 9 | 227,16 | 372,85 | 0,61 |
| es * | • · · | <·· | |||||
| • | • | • | ·· · · | • | • | • | • |
| • | • | ··· | • · | • | • | • | • |
| • | • | ||||||
| • | • | • · | • · | • | • | • | • |
| *· | • · | ··« ···· | «· | « · |
286,00
492,00
0,58
Bylo pozorováno, že deriváty 1, 6,9 a 10 mají ve srovnání s GIN vysoký index selektivity. V případě těchto derivátů je index významně vyšší. Index ukazoval, že tyto deriváty by mohly vyvolat antianginózní působení v dávce, která má minimální oběhové efekty. Jejich selektivita v rozšiřování koronárních tepen byla dosti vysoká, byla-li srovnána s běžným lékem jako je GIN.
Vysoký index selektivity těchto derivátů ve srovnání s nitroglycerinem ukazoval, že tyto deriváty během klinického používání selektivně rozšiřují koronární tepny a mají menší sklon ke způsobování nízkého tlaku. Například derivát 1 je 30krát selektivnější než GIN. Toto ukazuje, že tyto deriváty mají velmi malý sklon ke způsobování nízkého tlaku. Běžné nitráty jako GIN způsobují tachykardii, nepříjemný pocit za hrudní kostí, tlučení srdce, kolaps, náhlé přechodné bezvědomí a poziční nízký tlak atd. jako projev účinku nízkého tlaku. To může u vybraných pacientů omezovat jejich použití. Avšak deriváty popsané v tomto vynálezu jsou vzhledem k menšímu sklonu ke způsobování nízkého tlaku lepší, než běžné nitráty.
Benzofuroxanové deriváty popsané v tomto vynálezu lze použít při kardiovaskulárních poruchách jako je akutní angína, profylaxi angíny, smíšené angíně, latentní angíně, akutním infarktu myokardu, městnavém selhání srdce atd. Lze je použít samotné nebo v kombinaci s β-adrenergními blokátory jako je propranolol, atenolol, carvedilol atd. a antagonisty vápníkových kanálů jako je verapamil, diltiazem atd.
Pro další ilustraci vynálezu jsou uvedeny následující příklady, které však žádným způsobem vynález neomezují.
V následujících příkladech jsou uvedeny způsoby přípravy nových derivátů tohoto vynálezu.
• · «
9β β* • · · t · ··· • · · · • · · · ·· ·· ·· ·
9· f· • · · • · · • · · • · · · ·· ·· • ···«
Příklady provedeni vynálezu
Přikladl
Příprava hydrochloridu 5(6)-(2-nikotmamidoethyloxykarbonyl)benzofijroxanu (derivátu 1)
Do 20 ml methylenchloridu bylo při laboratorní teplotě přidáno 0,9 g 5(6)-karboxybenzofuroxanu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,83 g N-2hydroxyethylnikotinaniidu. Poté bylo při laboratorní teplotě přidáno 1,1 g N,Ν'dicyklohexylkarbodiimidu a 70 mg 4-dimeťhylaminopyridinu a reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 16 hodin. Methylenchlorid byl za sníženého tlaku odstraněn na vakuové rotační odparce za zisku gumovitého materiálu, který byl přečištěn kolonovou chromatografií směsí hexan: ethylacetát (5 : 7) za zisku 300 mg pevné látky.
100 mg výše uvedené pevné látky bylo při 0 °C rozpuštěno v 10 ml methanolu. Ke směsi bylo přidáno 5 ml meťhanolického roztoku HCI a reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána 15 minut za zisku 90 mg hydrochloridu 5(6)-(2-nikotinamidoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu.
Teplota tání: 202 až 205 °C
IČ (KBr): 1711, 1666, 1607, 1576, 1547,1020 cm1
Ή NMR (CDC13, 300 MHz) δ: 8,99 (ÍH, s), 8,75 (ÍH, s), 8,23 (ÍH, s), 8,13 (ÍH, d, J = 9 Hz), 7,85 (ÍH, s), 7,4 (2H, s), 6,85 (1H, s), 4,6 (2H, s), 3,92 (2H, s)
Alternativně lze derivát 1 také připravit následujícím postupem.
5(6)-Chlorkarbonylbenzofijroxan (100 mg) a N-2hydroxyeťhylnikotinamid (150 mg) byly při laboratorní teplotě rozpuštěny v THF (10 ml). K reakční směsi byl přidán triethylamin (0,1 ml) a reakční směs byla 24 hodin udržována pod refluxem. Za sníženého tlaku byl odstraněn THF. K
•ΦΦΦ ·· ΦΦ odparku bylo přidáno 10 ml vody a extrahovalo se ethylacetátem (3 x 20 ml). Za sníženého tlaku byl odstraněn ethylacetát za zisku lepivé hmoty, která byla přečištěna kolonovou chromatografií směsí EtOAc : n-hexan (90 :10) za zisku 65 mg derivátu 1.
Příklad 2
Příprava 5(6)-(2-isonikotinamidoeťhyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 2) 5(6)-Karboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 mol) a N-(2hydroxyethyl)isonikotinamid (1,66 g, 0,1 mol) byly rozpuštěny ve směsi CH2C12 (100 ml) a THF (100 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4dimethylaminopyridin (70 mg) aN,N'-dicyklohexylkarbodiimid (3 g, 0,0145 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 16 hodin. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc : n-hexan = 90: 10) za zisku titulního derivátu jako žluté pevné látky (0,2 g, 74%).
Teplota tání: 201 °C (HCl sůl)
IČ (KBr): 3423, 3180,1720, 1677, 1613, 1585, 1543, 1490 cm1
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,58 až 2,6 (2H, t, J = 1,7 Hz), 3,55 (1H, s), 4,52 až 4,57 (2H, ζ J = 5,26 Hz), 7,67 až 8,45 (3H, m), 8,95 až 9,65 (4H, dd) MS: 328 (M+), 298, 229, 181,164, 147, 117,105, 77, 50
Příklad 3
Příprava 5(6)-(2-pyrrolidinonoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 3) 5(6)-Karboxybenzofijroxan (0,9 g, 0,005 mol) a l-(2-hydroxyethyl)-2pyrrolidinon (0,7 g, 0,005 mol) byly rozpuštěny v CH2C12 (40 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (70 mg) a N,N
dicyklohexylkarbodiimid (2,06 g, 0,01 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 3 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc : n-hexan = 50 : 50) za zisku titulního derivátu jako světle žluté pevné látky (0,7 g, 48%).
Teplota tání: 101 až 102 °C
IČ (KBr): 1726,1678, 1611,1590,1534 cm1 'Η NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,99 až 2,14 (2H, m), 2,35 až 2,43 (2H, t, J = 7,72 Hz), 3,49 až 3,56 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,68 až 3,73 (2H, t, J = 5,2 Hz), 4,48 až 4,53 (2H, t, 5,4 Hz), 7,6 až 7,86 (3H, m)
MS: 291 (M4), 273, 225, 111, 98, 70, 56
Příklad 4
Příprava 5(6)-(2-hydroxypropyloxykarbonyl)benzofiiroxanu (derivátu 4)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 mol) a propylenglykol (0,76 g,
0,01 mol) byly rozpuštěny v CH2C12 (80 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (140 mg) a N,N'-dicykIohexylkarbodiimid (4,4 g, 0,021 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc: n-hexan = 20 : 80) za zisku titulního derivátu jako světle žluté pevné látky (1,16 g, 49%).
Teplota tání: 89 až 90 °C
IČ (KBr): 3500 až 3100, 1716, 1654, 1613, 1592, 1540, 1491 cm1 !H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,3 až 1,33 (3H, d, J = 6 Hz), 3,82 (ÍH, s), 4,22 až 4,4 (3H, m), 7,6 až 8,26 (3H, m)
MS: 238 (M4), 179,163,147,103,75, 58, 45 • · • · ·
Příklad 5
Příprava 5(6)-(2-morfolinoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 5)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (0,9 g, 0,005 mol) aN-(2hydroxyethyl)morfolin (0,71 g, 0,005 mol) byly rozpuštěny v CH2CI2 (50 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (70 mg) a Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (2,06 g, 0,01 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc ; n-hexan = 50 : 50) za zisku titulního derivátu 5 jako bílé pevné látky (0,5 g, 34%).
Báze (0,2 g) byla převedena na odpovídající hydrochloridovou sůl s 5% methanolickou HCI (0,14 g, 64%)
Teplota tání; 210 °C (HCI sůl)
IČ (KBr); 1729, 1613, 1589,1542 cm1 ’H NMR (200 MHz, CDC13) δ; 2,58 až 2,59 (4H, ζ J = 4,5 Hz), 3,18 až 3,2 (4H, t, J = 13,63 Hz), 3,55 až 3,43 (2H, t), 3,97 až 4,17 (2H, t), 7,48 až 7,98 (3H,m)
MS; 293 (M4), 113, 103,101,100
Příklad 6
Příprava 5(6)-(2-methyloxyethyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 6)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 mol) a methylcelosolv (0,076 g,
0,01 mol) byly rozpuštěny v CH2C12 (60 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (0,3 g) a Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid (2,3 g, 0,01 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt jako ·
• ·· ·· ·· ·· · 9 9 9 9 9 ····· · · ···· ····· · ·»···· • · · · ·· ···· • · · · ······· 9· · · olejovitou kapalinu. Surový produkt byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc : n-hexan = 5 : 95) za zisku titulního derivátu. Ten byl rekrystalizován z n-hexanu za zisku 5(6)-(2-meťhyloxyethyloxykarbonyl)benzofuroxanu jako žluté pevné látky (1,2 g, 50%)
Teplota tání: 68 až 69 °C
IČ (KBr): 1717,1516, 1582,1536 cm’1 ‘H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 3,43 (3H, s), 3,72 až 3,75 (2H, t, J = 6 Hz), 4,5 až 4,53 (2H, t, J = 6 Hz), 7,26 až 8,26 (3H, m)
MS: 238 (M4), 207, 180,163,103, 75, 58
Alternativně lze derivát 6 také připravit následujícím postupem. 5(6)-Karboxybenzofuroxan (1,0 g) byl 16 hodin zahříván na 80 °C v nasyceném roztoku meťhylcelosolvu. HCI. Nadbytek methylcelosolvu byl odstraněn za sníženého tlaku a odparek byl znovu rozpuštěn v diethyletheru a promyt vodným NaOH, následně vodou a vysušen nad Na2SO4. Ether byl odstraněn za sníženého tlaku a odparek byl přečištěn kolonovou chromatografií za zisku 280 mg derivátu 6.
Příklad 7
Příprava 5(6)-(2,3-dihydroxypropyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 7) Směs 5(6)-((±)-2,2-dimeťhyl-1,3-dioxolan-4methyloxykarbonyl)benzofuroxanu (0,5 g, 0,001 mol) a 5 ml 75% octové kyseliny byla 4 hodiny míchána při 80 °C. Odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku (40 °C) poskytlo olejovitý produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (hexan: EtOAc = 80 : 20) za zisku titulního derivátu jako žluté pevné látky (0,4 g, 93%).
Teplota tání: 86 °C
IČ (KBr): 3355,1719,1606, 1450 cm’1 • · 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ: 3,89 až 3,90 (1H, d, J - 4,2 Hz), 4,03 až 4,06 (1H, t, J = 4,5 Hz), 4,36 až 4,52 (2H, m), 7,61 až 8,34 (3H, m)
MS: 254 (M4), 180, 163, 103
Příklad 8
Příprava 5(6)-(2-ethoxyethyloxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 8)
5(6)-Karboxybenzofiiroxan (1,8 g, 0,01 mol) a ethylcelosolv (0,8 g, 0,01 mol) byly rozpuštěny v CH2CI2 (50 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (0,3 g) a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (2,4 g, 0,011 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt jako hnědou olejovitou kapalinu, která byla přečištěna kolonovou chromatografií (EtOAc : n-hexan = 20 : 80) za zisku titulního derivátu jako světle žlutého viskózního oleje (1,0 g, 40%).
IČ (KBr): 1727, 1598, 1538, 1488 cm'1
Ή NMR (200 MHz, CDCfi) δ: 1,2 až 1,27 (3H, t, J = 7 Hz), 3,54 až 3,64 (2H, q, J = 7 Hz), 3,76 až 3,81 (2H, t, J = 6 Hz), 4,5 až 4,54 (2H, t, J = 5 Hz), 7,59 až 8,26 (3H, m)
Příklad 9
Příprava 5(6)-(3-pyridylmethoxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 9)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (1,8 g, 0,01 mol) a 3-pyridyImethanol (1,1 g,
0,01 mol) byly rozpuštěny v CH2C12 (50 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (70 mg) a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (3 g, 0,014 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt,
0 O 9
který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc: n-hexan = 25 :75) za zisku titulního derivátu jako světle žluté pevné látky. Báze (0,5 g) byla převedena na odpovídající HCI sůl s 5% methanolickou HCI (0,4 g, 71%). Teplota tání: 200 °C (HCI sůl)
IČ (KBr): 1719, 1616, 1589,1534 cm'1 *H NMR (300 MHz, DMSOdé) δ: 5,59 (2H, s), 7,88 až 8,04 (3H, m), 8,63 až 9,09 (4H, m)
MS: 307 (M++HC1), 271 (Mj, 180, 92
Příklad 10
Příprava 5(6)-((±)-2,2-dimeťhyl-l ,3-dioxolan-4methyloxykarbonyl)benzoťuroxanu (derivátu 10)
5(6)-Karboxybenzofuroxan (0,99 g, 0,005 mol) a solketal (0,66 g, 0,005 mol) byly rozpuštěny v CH2CI2 (40 ml). K tomuto roztoku byly za míchání přidány 4-dimethylaminopyridin (0,2 g) a N,N'-dicyklohexylkarbodiimid (1,33 g, 0,006 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfíltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt (EtOAc : n-hexan = 10: 90) za zisku titulního derivátu jako světle žluté pevné látky (0,6 g, 41%).
Teplota tání: 51 až 52 °C
IČ (KBr): 1725, 1586, 1535, 1484 cm'1
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,39 (3H, s), 1,46 (3H, s), 3,83 až 3,89 (1H, dd, 6 Hz), 4,13 až 4,20 (1H, dd, 6Hz), 4,39 až 4,48 (3H, m), 7,85 až 8,27 (3H, m) MS: 294 (M+), 279, 163
Přikladli ββ
Φ φφφφ
Příprava 5(6)-(isosorbidmononitrátoxykarbonyl)benzofuroxanu (derivátu 11)
Κ roztoku 5(6)-karboxybenzofuroxanu (1,0 g, 0,0055 mol) a isosorbid-5mononitrátu (0,09 g, 0,0047 mol) v CH2CI2 (50 ml) byly za míchám přidány 4dimethylaminopyridin (50 mg) aN,N -dicyklohexylkarbodiimid (2 g, 0,0097 mol). Reakční směs byla za laboratorní teploty míchána 2 hodiny. Poté byla zfiltrována a filtrát po odpaření za sníženého tlaku poskytl surový produkt, který byl přečištěn kolonovou chromatografií (EtOAc : n-hexan = 20 : 80) za zisku titulního derivátu jako žluté pevné látky (1,0 g, 51%).
Teplota tání: 117 až 118 °C
IČ (KBr): 1721, 1635, 1590,1537 cm’1
Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,91 až 4,16 (4H, m), 4,63 až 4,66 (1H, d, J = 6 Hz), 5,07 až 5,12 (1H, dd, J = 4,5 Hz), 5,39 až 5,68 (2H, m), 7,61 až 8,36 (3H, m)
MS: 353 (M4), 194,163,127
Orální přípravky
Orální přípravky se podávají jako pevné dávkové formy, například jako peíeťky, granule, prášek, váček nebo diskrétní jednotky jako jsou tablety nebo kapsle atd. Další orálně podávané farmaceutické přípravky zahrnují jednofázové nebo dvoufázové kapalné dávkovači formy buď pro přímé použití nebo ve formách vhodných pro rekonstituci, jako jsou směsi, sirupy, suspenze nebo emulze. Navíc přípravky obsahují zřeďovadla, disperzní činidla, pufiy, stabilizátory, solubilizační činidla, povrchově aktivní činidla, konzervační prostředky, chelatační činidla a/nebo další farmaceutická aditiva. Používají se vodné nebo nevodné přenašeče nebo jejich kombinace a je-li to požadováno, obsahují vhodná sladící činidla, pnchucovací činidla nebo podobné látky. V případě suspenze nebo emulze je přítomno vhodné zahušťovací činidlo, suspendující činidlo nebo emulgační činidlo. Farmaceutické přípravky mají
β β » · · » 9 9 99 • ·'
9 9 ·
99
9999 X X pomalé, zpožděné nebo kontrolované uvolňování aktivních složek podle matrice nebo difuzně kontrolovaného systému.
Parenterální přípravky
Pro parenterální podávání jsou deriváty nebo jejich soli nebo vhodné komplexy ve sterilním přenašeči, kterým je vodný nebo nevodný přenašeč nebo jejich kombinace. Příklady přenašečů jsou voda, ethyloleát, oleje a deriváty polyolů, glykoly a jejich deriváty. Obsahují aditiva běžná v injikovatelných přípravcích jako jsou stabilizátory, solubilizační činidla, modifikátory pH, pufiy, antioxidanty, spolurozpouštědla, komplexační činidla, modifikátory tonusu atd. Některými vhodnými aditivy jsou například vínan, citrát nebo podobné pufiy, alkoholy, chlorid sodný, dextróza a vysokomolekulární kapalné polymery. Jinou alternativou je sterilní prášek pro rekonstituci. Derivát se podává ve formě injekce, nitrožilní infuze/kapačky nebo vhodného depotního přípravku.
Má-li derivát předloženého vynálezu, jeho sůl nebo vhodný komplex diskrétní dávkovači formu j ako je tableta, obsahuje navíc léčebně inertní excipient, jak se používá v oboru. Užívají se také ředící prostředky jako je škrob, dikalciumfosfát laktózy, mazací prostředky nebo podobná aditiva jako je talek, stearát hořečnatý, polymemí látky jako je methylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, mastné kyseliny a deriváty, škrobový glykolát sodný atd.
Příklad 12
Příprava orální dávkovači formy benzofuroxanových derivátů uvedených v tabulce 1
Deriváty popsané v tabulce 1 se připraví ve formě tablet, které obsahují aktivní složku v rozmezí 0,03 až 3 mg na tabletu. Typická tableta má následující složení.
Aktivní složka jak je uvedeno výše
ee
| Škrob | 27 mg |
| Laktóza | 70 mg |
| Polyvinylpyrrolidon (k-30) | 1,0 mg |
| Talek | 1,5 mg |
| Stearát hořečnatý | 0,5 mg |
Příklad 13
Příprava parenterální dávkovači formy benzofuroxanových derivátů uvedených v tabulce 1
Přípravek vhodný pro parenterální podání má následující složení.
Aktivní složka 1 mg
Polyethylenglykol-400 0,5 ml
Izotonický fyziologický roztok q.s. nebo voda pro injekci 1 ml
Tyto příklady jsou uvedeny za účelem samotné ilustrace a žádným způsobem neomezují rámec vynálezu.
Claims (36)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové benzofuranové deriváty obecného vzorce I, (I) kde skupina R je -0-(CH2)n-X-R', η = 1 až 6, skupina Xje -NHC(O)-, kyslík nebo X není přítomna, R' je nižší alkyloyá skupina Cj až C8, zbytek aromatického, heteroaromatického, substituovaného nebo nesubstituovaného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním nebo dvěma heteroatomy jako je dusík nebo kyslík, kde je substituce nižší alkylovou skupinou, nebo se skupina R vybere ze skupin a, b, c, d, eOR ^Q^^X^OR (a) kde R je vodík, nátroskupina, nižší alkylová skupina nebo skupina -C(O)-R' \ kde R je vodík, nižší alkylová skupina nebo arylová skupina a jejich farmaceuticky přijatelné soli, použité pri kardiovaskulárních poruchách.
- 2. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1, kde zvýhodněnou polohou pro substituci je poloha 5(6).
- 3. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kdeX je skupina -NHC(O>·, R' je nižší alkylová skupina Cj až C8, zbytek heteroaromatického, substituovaného nebo nesubstituovaného nasyceného heterocyklického kruhu s jedním nebo dvěma heteroatomy jako je dusík nebo kyslík, kde je substituce nižší alkylovou skupinou a zvýhodněná hodnota n je 1 a 2.
- 4. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1, 2 nebo 3, kde uvedeným derivátem je hydrochlorid 5(6)-(2-nikotinamidoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu.
- 5. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(3-pyridylmethoxykarbonyl)benzofuroxan.
- 6. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(ó)-((±)-2,2-dimethyl-1,3-dioxalan-4-methyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 7. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-pyrrolidmonoethyloxykarbonyl)benzofiiroxan.
- 8. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1,2 nebo 3, kde uvedeným derivátem je hydrochlorid 5(6)-(2-isonikotmamidoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu.
- 9. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-ethoxyethyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 10. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-bydroxypropyloxykarbonyl)benzofuroxan.»e β β β ě
- 11. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(isosorbidmononitrátoxykarbonyl)benzofuroxan.
- 12. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2,3-dihydroxypropyloxykarbonyÍ)benzofuroxan.
- 13. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-methyloxyethyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 14. Benzofuroxanový derivát podle nároku 1 nebo 2, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-morfolinoethyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 15. Způsob přípravy benzofuroxanovýeh derivátů obecného vzorce I z nároku 1, vyznačující se t í m, že zahrnuje reakci karboxybenzofuroxanu a odpovídajícího alkoholu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu a N,N'dicyklohexylkarbodiimidu.
- 16. Způsob přípravy benzofuroxanovýeh derivátů obecného vzorce I z nároku 1, vyznačující se t í m, ?e zahrnuje reakci chlorkarbonylbenzofuroxanu a odpovídajícího alkoholu v přítomnosti báze jako je trimethylamin a organického rozpouštědla,
- 17. Způsob přípravy vybraných benzofuroxanovýeh derivátů obecného vzorce I z nároku 1, v y z n a č u j í c i se t í m, že zahrnuje reakci karboxybenzofuroxanu v roztoku odpovídajícího alkoholu a HC1, • · • * · · • β
- 18. Způsob přípravy 5(6)-((2,3-dihydroxypropyloxy)karbonyl]benzofuroxanu obecného vzorce I z nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje štěpení ketalu 5 (6)-((+)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-methyloxykarbonyl)benzofuroxanu za mírně kyselých podmínek pít vhodné teplotě ve vhodném rozpouštědle.
- 19. Způsob podle nároků 15,16,17 nebo 18, vyznačující se tím, že takto získaný derivát se převede na jeho farmaceuticky přijatelnou sůl
- 20. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I podle nároku lv kardiovaskulárních poruchách jako koronárních onemocnění srdce.
- 21. Použití benzofuroxanového derivátu obecného vzorce I podle nároku 20 jako toleranci rezistentního antianginózního derivátu.
- 22. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde níkotinamidoethyloxykarbonyl)benzoťuroxanu.
- 23. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(3-pyridyImethoxykarbonyl)benzofuroxan.
- 24. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-((±)-2,2-dimeťhyl-l,3-dioxalan-4methyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 25. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-pyrrobdmonoethyíoxykarbonyl)benzofuroxan.• 0 ββ · ·*· ee 00 • » · · · · · ···· • · · ·« 0 0 · 0 · 0 • 00 ·· · 0 · · 0 · 00·0 · 0 0 ·0·029 ” .............
- 26. Použití benzoťuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je hydrochlorid 5(6)-(2isonikotinamidoethyloxykarbonyl)benzofuroxanu.
- 27. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-eíhoxyethyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 28. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-hydroxypropyloxykarbonyl)benzofijroxan.
- 29. Použití benzoťuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(isosorbidmononitrátoxykarbonyl)benzoťuroxan.
- 30 Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2,3-dihydroxypropyloxykarbonyl)benzofuroxan.
- 31. Použití benzofuroxanového derivátu podle nároku 20 nebo 21, kde uvedeným derivátem je 5(6)-(2-méthyIoxyéthyÍůxykarbottyÍ)benzófořoxán.
- 32. Farmaceutický přípravek benzofuroxanových derivátů obecného vzorce I podle nároku 1,vyznačující šě tím, že uvedený přípravek obsahuje farmaceuticky účinné množství derivátu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelný nosič..
- 33. Farmaceutický přípravek podle nároku 32, vyznačující se tím, že má formu orálního přípravku.·· • · · • · ·♦··
- 34 Farmaceutický přípravek podle nároku 33, vyznačující se t í m, že uvedený farmaceuticky přijatelný nosič se vybere z jedné nebo více látek j ako je škrob, laktóza, polyvinylpyrrolidon (k-30), talek a stearát hořečnatý.
- 35. Farmaceutický přípravek podle nároku 32, vyznačující se tí m, že má parenterální formu.vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění aktivní složky obecného vzorce I v polyethylenglykolu 400 a zředění takto získaného roztoku na
- 37. Způsob léčby koronárních onemocnění srdce savců, v to zahrnujíc člověka, v y z n a č u j í c í s e t í m, že spočívá v podání účinného množství benzoťuroxanového derivátu I z nároku 1.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004071A CZ20004071A3 (cs) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20004071A CZ20004071A3 (cs) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004071A3 true CZ20004071A3 (cs) | 2001-04-11 |
Family
ID=5472412
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004071A CZ20004071A3 (cs) | 1999-05-17 | 1999-05-17 | Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ20004071A3 (cs) |
-
1999
- 1999-05-17 CZ CZ20004071A patent/CZ20004071A3/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3461484B9 (en) | Dimesylate salts of 4-(3-amino-1-(isoquinolin-6-ylamino)-1-oxopropan-2-yl)benzyl, their combinations with prostaglandins and the use thereof in the treatment of ocular disorders | |
| US6248895B1 (en) | Benzofuroxan compound, method of preparation, pharmaceutical composition and method of treatment using the same | |
| KR20080066030A (ko) | 폐고혈압을 치료하기 위한 디아릴 우레아 | |
| WO2010075869A1 (en) | Toluidine sulfonamides and their use | |
| LU85847A1 (fr) | Amides et esters dihydropyridinyldicarboxyliques pharmaceutiquement utiles | |
| EP2382206B1 (en) | Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases | |
| CH630068A5 (en) | Process for the preparation of 4-hydroxyphenylalkanolamine derivatives | |
| FR2464250A1 (fr) | Derives de l'acide guanidinobenzoique, procede pour leur preparation et composition pharmaceutique en contenant | |
| EP1957490B1 (fr) | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions therapeutiques les comprenant | |
| EP1001944B1 (fr) | Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant | |
| CZ20004071A3 (cs) | Benzofuroxanové deriváty a jejich použití v léčení angíny pektoris | |
| KR20010013387A (ko) | 통증을 치료하기 위한 드라플라진-유사체의 용도 | |
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2641534A1 (fr) | Nouveaux derives de glycine utiles comme medicaments antagonistes du thromboxane a2 et procede pour leur preparation | |
| CN108290868B (zh) | 1,4-二-(4-甲硫基苯基)-3-邻苯二甲酰氮杂环丁烷-2-酮及其衍生物 | |
| KR20090093807A (ko) | 신경보호효과를 가지는 피루베이트 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| JP3748935B2 (ja) | オキシインドール誘導体 | |
| EP3013833B1 (en) | Tryptophanol-derived oxazoloisoindolinones: small-molecule p53 activators | |
| WO1984000007A1 (fr) | Compositions therapeutiques a base d'hydrazones n-substituees et nouvelles hydrazones n-substituees | |
| BE1009520A5 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4- 4-[4-(4-pyridyl)-piperazin-1-yl] phenoxy butyrique. | |
| JPS6148829B2 (cs) | ||
| BE883523A (fr) | Nouveaux derives de diphenyl-propylamino-pyridine a utiliser comme medicaments | |
| BE856055A (fr) | Derives de 4-hydroxyphenylalcanolamine et leur preparation | |
| JP2002255963A (ja) | α２受容体遮断作用を有する新規１−ヒドロキシヨヒンビンまたはその誘導体、その製造方法および用途 | |
| FR2734818A1 (fr) | Acide (-)-(3r)-3-methyl-4-{4-[4-(4-pyridyl)piperazine-1-yl- phenoxy}-butyrique, procede pour sa preparation et composition pharmaceutique le contenant |