JP2020521464A - Na/K ATPアーゼ/Src受容体複合体アンタゴニストの送達の発現ベクターおよび関連する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年5月26日に出願された米国仮特許出願第62/511,541号からの優先権を主張し、その全開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
ここに開示する主題は、Na/K ATPアーゼ/Src受容体複合体アンタゴニストを送達する発現ベクターおよび方法に関する。特に、本発明のある実施形態は、特定の細胞および組織へのNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体アンタゴニストの送達用の発現ベクターおよび関連する方法、ならびにそのようなベクターを用いてSrc関連疾患を処置する方法に関する。
以下は、ここに添付し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる配列表の簡単な説明である。
配列番号1は、ここに開示する主題に従うポリペプチドの実施形態をコードするアミノ酸配列である(NaKtide)。
配列番号2は、TAT細胞浸透ペプチドをコードするアミノ酸配列である。
配列番号3は、ペネトラチン(AP)細胞浸透ペプチドをコードするアミノ酸配列である。
配列番号4は、Na/K-ATPアーゼのα1サブユニットのN末端ポリリジンドメイン(A1N)をコードするアミノ酸配列である。
配列番号5は、ここに開示する主題に従うポリペプチドの実施形態の別のアミノ酸配列である(pNaKtide)。
配列番号6は、アディポネクチンプロモーター(ヌクレオチド1959〜7367位)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src 受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド7398〜7460位; NaKtide; 配列番号1)をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
配列番号8は、アルファミオシン重鎖プロモーター(7453〜7515)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド7453〜7515位; NaKtide; 配列番号1)をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
配列番号9は、SGLT2プロモーター(ヌクレオチド1959〜4595位)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド4626〜4688位; NaKtide; 配列番号1)をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
配列番号10は、MyoDプロモーター(ヌクレオチド1959〜8029位)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド 8060〜8122位; NaKtide; 配列番号1)をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
配列番号11は、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーター(ヌクレオチド1959〜4136位)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド4167〜4268位、pNaKtide; 配列番号5)をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
配列番号12は、シナプシン1(SYN1)プロモーター(ヌクレオチド1959〜2427位)に操作可能に接続された緑色蛍光タンパク質(GFP)およびNa/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニスト(ヌクレオチド2458〜2559位、pNaKtide; 配列番号5) をコードするレンチウイルス遺伝子発現ベクターの核酸配列である。
ここに開示する主題の1つ以上の実施形態の詳細を、本書面に記載する。この書面に記載する実施形態およびその他の実施形態への変更は、この書面で提供する情報を詳細に理解した後に当業者に明らかである。この書面で提供する情報、および特に記載する例示的実施形態の具体的な詳細は、明確な理解のためにまず提供され、そこから不要な限定は理解されない。
NaKtideの発現を脂肪組織に向けさせるために、eGFPまたはeGFP-NaKtide cDNAをアディポネクチンプロモーターの制御の下に発現するレンチウイルスベクターを構築して、脂肪細胞において特異的にNaKtide 発現を達成した。3T3-L1前駆脂肪細胞(ATCC、VA)を用いて、機能的導入遺伝子発現を評価した。細胞を、次いで、アディポネクチンプロモーター(Cyagen Biosciences、CA)の制御の下に、GFP-NaKtide (図1;配列番号6)またはGFP(図2)構築物を有するレンチウイルスベクター(109 TU/mlを2μl)に感染させた。細胞を、50、100または200 MOI(感染多重度)に感染させることにより、濃度曲線を行った。脂肪生合成に対する3T3-L1細胞におけるレンチウイルス-アディポネクチン-eGFP-NaKtide形質導入の効果を、オイルレッドO染色を用いて評価した。GFP発現は、共焦点レーザ走査(Olympus Fluoview FV300)顕微鏡を用いて確認し、免疫蛍光を行って、NaKtide発現を検出した。
アディポネクチンプロモーターにより駆動されるレンチウイルス構築物のインビボ導入と、それによる脂肪組織に特異的なNaKtideの発現とを評価するために、C57BL/6雄性マウス(4〜6週)を用いた。アディポネクチンプロモーターにより駆動されるマウス NaKtideを有するレンチウイルス構築物(図1および2)をマウスにおいて用いて、脂肪組織に特異的なNaKtide発現を達成した。アディポネクチンプロモーターにより駆動されるNaKtide、およびその対応物レンチ-eGFPを有するレンチウイルス(100μl、生理食塩水中に2×109 TU/ml)を、マウスに腹腔内注射した。2週間後に、別の腹腔内注射(75μl 1×109 TU/ml)を与えた。
生存動物におけるNaKtideのレンチウイルス媒介送達を評価するために、C57BL/6雄性マウス(4〜6週)を再び用いた。マウスNaKtideを有し、アルブミンプロモーターにより駆動されるレンチウイルス構築物を構築して、肝臓において特異的なNaKtide発現を達成した。この介入モードを用いて、延長された時間NaKtide発現を得た。アルブミンプロモーターにより駆動されるeGFP-NaKtide(図6:配列番号7)およびその対応物レンチ-eGFP(図7)を有するレンチウイルス(100μl、生理食塩水中に2×109 TU/ml)を、マウスに腹腔内注射した。2週間後に、別の注射(75μl 1×109 TU/ml i.p.)を与えた。
脂肪症および全身性酸化ストレスに対する脂肪細胞特異的NaKtide発現の影響を測定するために、動物研究が、まず、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理と使用に関する指針に従って、Marshall大学動物実験委員会により承認された。C57Bl6マウス(6から8週齢、雄性)をHilltop Lab Animalsから購入した。Robert C. Byrdバイオテクノロジーサイエンスセンター動物資源施設(ARF)に到着後、マウスをケージに入れ、通常の固形飼料を与え、水へのアクセスを自由にした。果糖を含む西洋食(WD)は、食餌誘導肥満症の公知のモデルである。WDは、Envigo(Indianapolis、IN)から購入した。WDは、42%脂質、42.7%炭水化物および15.2%タンパク質を含み、4.5 KJ/gとなった。果糖は、Alfa Aesar(Ward Hill、MA)から購入した。果糖は、42 g/Lの濃度で作製し、0.168 KJ/mLとなった。WDマウスには、WD固形飼料を与え、高果糖水へのアクセスを自由にした。動物を、5つの群:1)通常固形飼料、2)通常固形飼料+レンチウイルス-GFP-NaKtide(配列番号6)、3)WD、4)WD+レンチウイルス-GFPおよび5)WD+レンチウイルス-GFP-NaKtide(群あたりn=12から14)に無作為に分け、それぞれの食餌を与えた。アディポネクチンプロモーターにより駆動されるマウスNaKtideを有するレンチウイルス構築物をマウスにおいて用いて、脂肪組織において特異的なNaKtide発現を達成した。アディポネクチンプロモーターにより駆動されるNaKtideおよびその対応物レンチ-eGFPを有するレンチウイルス(100μl、生理食塩水中に2×109 TU/ml)を、マウスに腹腔内注射した。2週間後に、別の注射(75μl 1×109 TU/ml i.p.)を与えた。群2および5には、0週目および2週目に再び、レンチ-adipo-NaKtideの注射を与え、群4には、レンチ-adipo-GFPの注射を与えた。体重とともに、食物および水摂取を毎週測定した。犠牲にする時に、全てのマウスの体重ならびに内臓および皮下脂肪量を測定した。炎症性サイトカインレベルを測定するために、血液試料を回収した。組織を液体窒素中で急速凍結し、-80℃にて維持した。
尿毒症性心筋症の発症および進行における脂肪細胞中のNa/K-ATPアーゼシグナル伝達の役割を評価するために行った実験のために、動物研究が、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理と使用に関する指針に従って、Marshall大学動物実験委員会により承認された。C57Bl6マウス(6から8週齢、雄性)をHilltop laboratoriesから購入した。Robert C. Byrdバイオテクノロジーサイエンスセンター動物資源施設(ARF)に到着後、マウスに、全熱量12.6 KJ/gの11%脂質、62%炭水化物および27.0%タンパク質を含む通常の固形飼料食を与え、水に自由にアクセスでき、またはマウスに、4.5 KJ/gとなる42%脂質、42.7%炭水化物および15.2%タンパク質を含む西洋食(WD)を与え、0.168KJ/mLとなる高果糖溶液(42g/L)へのアクセスを自由にした。尿毒症性心筋症を模倣するために、Jackson Laboratoriesから購入した5/6-腎摘出(PNx)モデルであるC57Bl6雄性マウス(10〜12週齢)を用いた。PNx術は、以前に記載したようにして行った。簡単に、PNxモデルは、二工程手術アプローチを用いる。第一工程は左腎臓の上極および下極を外科的に結紮して、左腎臓の半分だけが機能するようにする。第二工程は、結紮の7日後に右腎臓を除去することである。シャム対照のために、腎臓を除去せずに外科的工程を反復する。eGFPおよびNaKtide (Na/K-ATPアーゼ/Srcシグナル伝達経路のアンタゴニスト)またはそれぞれの対照eGFPを含むレンチウイルスベクターを、この研究のために、LentiMaxTMシステムを用いてC57BL/6マウスに注射した。eGFP-NaKtideまたはeGFP対照は、それぞれ脂肪細胞、心筋細胞、腎臓近位尿細管細胞の頂端側および骨格筋を標的にするために、アディポネクチン、アルファ-MHC、SGLT2またはMyoD特異的プロモーターの制御の下にあった(それぞれ図1および19〜21、ならびに配列番号6、8、9および10)。レンチウイルス(100μl、生理食塩水中に2×109 TU/ml)を、C57BL/6マウスにi.p.注射した。IACUC規則に従って、適当な術前および術後のケアを行った。マウスは毎週秤量し、手術の直前および術後4週間ごとにテールカフ法により血圧を決定した。犠牲にする際に、全てのマウスの体重ならびに内臓および皮下脂肪量を測定した。炎症性サイトカインレベルの測定のために、血液試料を回収した。組織を液体窒素中で急速凍結し、-80℃にて維持した。
1. "Na/K-ATPase-Specific Peptide Inhibitors/Activators of Src and Src Family Kinases"との名称のXieの国際公開WO 2008/054792。
2. "Na/K-ATPase-Derived Src Inhibitors and Ouabain Antagonists and Uses Thereof"との名称のXieの国際公開WO 2010/071767。
3. Wangら、"Involvement of Na/K-ATPase in hydrogen peroxide-induced activation of the Src/ERK pathway in LLC-PK1 cells." Free Radical Biology and Medicine. 2014, 71: 415〜426。
4. Yanら、"Involvement of Reactive Oxygen Species in a Feed-forward Mechanism of Na/K-ATPase-mediated Signaling Transduction." Journal of Biological Chemistry. 2013, 288: 34249〜34258。
Claims (20)
- Na/K ATPアーゼ/Src受容体複合体のポリペプチドアンタゴニストをコードする核酸配列を含む発現ベクターであって、ポリペプチドアンタゴニストをコードする核酸が、特定の細胞または組織においてポリペプチドアンタゴニストを発現するためのプロモーターに作動可能に連結されている、発現ベクター。
- ポリペプチドアンタゴニストが、配列番号1の配列またはその断片および/もしくはバリアントを含む、請求項1に記載の発現ベクター。
- ポリペプチドアンタゴニストをコードする核酸が、配列番号5の配列またはその断片および/もしくはバリアントを含む、請求項1に記載の発現ベクター。
- プロモーターが、アディポネクチンプロモーター、アルブミンプロモーター、メラニンプロモーター、フォン・ウィルブランド因子プロモーター、アルファミオシン重鎖プロモーター、SGLT2プロモーター、MyoDプロモーター、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーターおよびシナプシンI(SYN1)プロモーターから選択される、請求項1に記載の発現ベクター。
- プロモーターが、肝臓特異的、内皮細胞特異的または脂肪細胞特異的である、請求項1に記載の発現ベクター。
- 発現ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項1に記載の発現ベクター。
- 請求項1に記載の発現ベクターを含むウイルス粒子。
- 請求項1に記載の発現ベクターを含む標的細胞。
- 標的細胞が、哺乳動物である、請求項8に記載の標的細胞。
- 細胞が、マウス細胞またはヒト細胞である、請求項8に記載の標的細胞。
- 標的細胞が、脂肪細胞、肝臓細胞または内皮細胞である、請求項8に記載の標的細胞。
- 請求項1に記載の発現ベクターと、薬学的に許容されるビヒクル、キャリアまたは補形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1に記載の発現ベクターを、それを必要とする対象に投与することを含む、Src関連疾患を処置する方法。
- Src関連疾患が、血管疾患、循環器疾患、前立腺癌、乳癌、神経芽腫、組織線維症、虚血/再灌流損傷、骨粗鬆症、網膜症および肥満症からなる群から選択される、請求項13に記載の方法。
- Src関連疾患が、循環器疾患であり、循環器疾患が、尿毒症性心筋症である、請求項14に記載の方法。
- Src関連疾患が、肥満症である、請求項14に記載の方法。
- ポリペプチドアンタゴニストが、配列番号1の配列またはその断片および/もしくはバリアントを含む、請求項13に記載の方法。
- ポリペプチドアンタゴニストをコードする核酸が、配列番号5の配列またはその断片および/もしくはバリアントを含む、請求項17に記載の方法。
- プロモーターが、アディポネクチンプロモーター、アルブミンプロモーター、メラニンプロモーター、フォン・ウィルブランド因子プロモーター、アルファミオシン重鎖プロモーター、SGLT2プロモーター、MyoDプロモーター、グリア線維性酸性タンパク質(GFAP)プロモーターおよびシナプシンI(SYN1)プロモーターから選択される、請求項13に記載の方法。
- 発現ベクターが、レンチウイルスベクターである、請求項13に記載の方法。
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