TWI338000B - Dna damage repair inhibitors for treatment of cancer - Google Patents

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TWI338000B
TWI338000B TW093136961A TW93136961A TWI338000B TW I338000 B TWI338000 B TW I338000B TW 093136961 A TW093136961 A TW 093136961A TW 93136961 A TW93136961 A TW 93136961A TW I338000 B TWI338000 B TW I338000B
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Stephen Jackson
Niall Martin
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Description

1338000 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於誘導癌細胞内之細胞致死率，該等癌細胞 尤其為缺乏同源重組（HR)依賴性DNA雙股斷裂（DSB)修復 之癌細胞。 【先前技術】 細胞内DNA損害之有效修復依賴於損害感應機制接著損 害訊號轉導至下游效應器，其於細胞週期檢查點遏止及修 復DNA損害。細胞含有大量獨特訊號路徑及介導不同類型 DN A損害修復之效應器。該等路徑包括鹼基切除修復 (BER)、同源重組（HR)依賴性DNA雙股斷裂（DSB)修復、非 同源末端連接（NHEJ)、核苷酸切除修復（NER)、鹼基切除修 復（BER)及錯配修復（MMR)。介於各種DNA修復路徑之間之 相互作用及相互依賴性仍不甚瞭解。 【發明内容】 本發明者已發現例如藉由抑制聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP)來抑制BER路徑對於該等缺乏HR依賴性DNA DSB 修復路徑之癌細胞為選擇性致命的。此於癌症治療中具有 重要意義。 本發明之一態樣提供鹼基切除修復路徑抑制劑用於製造 藥物之用途，該藥物用於治療個體之癌症， 其中該癌症係缺乏HR依賴性DNA DSB修復活性。 一種治療個體癌症之方法可包含； 將一種鹼基切除修復路徑抑制劑投與至該個體， 97818.doc 1338000 其中該癌症係缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑。 該癌症可包含一或多種癌細胞，其相對於正常細胞而言 具有降低或消除之藉由該第二修復路徑修復DNA之能力。 該HR依賴性DNA DSB修復路徑經由同源機制修復DNA 之雙股斷裂（DSB)以重組一連續DNA螺旋（K.K. Khanna及 S.P. Jackson，Nat. Genet. 27(3): 247-254 (2001))。該 HR依賴 ·· 性DNA DSB修復路徑之組份包括ATM(NM_000051)、 RAD51(NM_002875) ' RAD51L1(NM_002877) ' RAD51C (NM_002876)、RAD51L3(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、 籲 XRCC2(NM_005431)'XRCC3(NM_005432)>RAD52 (NM_002879) 、RAD54L(NM—003579)、RAD54B(NM_012415)、BRCA1 (NM_007295)、BRCA2(NM_000059)、RAD50(NM_005732)、 MRE11A(NM_005 590)及NBS1(NM_002485)。其它包含於該 HR依賴性DNA DSB修復路徑内之蛋白質包括調節因子，如 EMSY(Hughes-Davies等人，Cel卜第 115卷，第 523-535 頁）。 鹼基切除修復（BER)路徑修復DNA單股斷裂及裂隙且移 φ 除受特異損害之鹼基。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)及連接 酶之連續作用填充DNA螺旋内之裂隙。（K.K. Khanna及S.P. Jackson，Nat. Genet., 27(3): 247-254 (2001) ; F. Dantzer等人 Biochemistry 39, 7559-69 2000; J.H. Hoeijmakers, Nature ' 41 1 366-74 (2001))。一種鹼基切除修復抑制劑可抑制該鹼 基切除修復路徑之任何一種組份。該BER路徑之組份包 括：UNG(NM_003362)、SMUG 1 (ΝΜ_0 143 11)、MBD4 (NM—003925)、TDG(NM_00321 1)、OGG1(NM_002542)、 97818.doc 1338000 MYH(NM_012222)' NTHL1(NM_002528)' MPG(NM_002434) 'NEIL1(NM_024608)'NEIL2(NM_145043)'NEIL3(NM_018248) 、ΑΡΕΙ (NM_001641)、APE2(NM_014481 )、LIG3(NM一013975) 、XRCC1(NM_006297)、ADPRT(PARP1)(NM一0016718)及 ADPRTL2(PARP2)(NP_005475)。 BER抑制劑與DNA損害劑組合可用於治療缺乏HR依賴性 DNA DSB修復之癌症。較佳地，該DNA損害劑用於一劑量 或在沒有BER抑制劑時對細胞無害之調配物。適宜之DNA 損害化療劑描述於下文中。 在某些較佳實施例中，可使用哺乳動物酶聚（ADP-核糖） 聚合酶（PARP)之抑制劑（D'Amours 等人，（1999) Biochem. J. 342: 249-268)。因此PARP抑制劑可用於治療缺乏HR依賴性 DNA DSB修復之癌症。 一種治療個體中缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症之 方法可包含： 將PARP抑制劑投與至該患者。 PARP抑制劑可用於製造用於治療個體癌症之藥物 中，其中該癌症係缺乏HR依賴性DNA DSB修復。 以下更加詳細地描述PARP抑制劑β 缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症可包含一或多種癌 細胞或由其所組成，該等癌細胞相對於正常細胞具有降低 或消除之經由該路徑修復DNA DSB之能力。意即，一或多 種癌細胞中會降低或消除HR依賴性DNA DSB修復路徑之 活性6 97818.doc 1338000 在患有缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症個體中的一 或多種癌細胞内可消除HR依賴性DNA DSB修復路徑之_ 或多種組份的活性。HR依賴性DNA DSB修復路徑之組份詳 細描述於此項技術中（參見Wood等人（2001 )Science 291 1284-1289)且包括以上所列之組份。 在某些較佳實施例中，該等癌細胞可具有BRCA1及/或 BRCA2缺乏性表型，意即，在該等癌細胞中降低或消除 BRCA1及/或BRCA2之活性。具有此表型之癌細胞會缺乏 BRCA1及/或BRCA2，意即在該等癌細胞中會降低或消除 BRC A 1及/或BRC Α2之表現及/或活性，例如藉助編碼核酸 中之突變或多態性’或藉助編碼調節因子之基因（例如編碼 BRCA2調節因子之EMSY基因）中之突變或多態性 出1^1^-〇3乂165等人，€61卜第115卷，第 523-535 頁）。 BRCA 1及BRCA2為已知腫瘤抑制物，其野生型等位基因 於雜合帶因者之腫瘤中頻繁喪失（Jasin M. 〇nc〇gene. 2002 年 12 月 16 日；21(58): 8981-93 ; Tutt 等人1^1^1^〇11^€1· (2002)8(12): 571-6)。BRCA1 及 / 或 BRCA2 突變與乳癌之聯 繫詳細描述於此項技術中（Radice P j Exp Clin c：aneeF Res 2002年9月；21 (3增刊）：9· 12)。亦已知放大編碼BRCA2結 合因子之EMSY基因與乳癌及卵巢癌有關。 BRCA 1及/或BRCA2突變之帶因者亦提高患卵巢癌、前列 腺癌及胰腺癌之風險。 在某些實施例中，個體中之癌症病症可能先前已識別為 缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症。 97818.doc 1338000 在其它實施例中’一種如本文所述之方法可包括識別個 體中之癌症為缺乏HR依賴性DNA DSB修復之步驟。 可例如藉由測定來自患者體内所獲樣本之—或多種癌細 胞中HR依賴性DNA DSB修復路徑之活性或藉由測定該路 徑之一或多種組份活性來將癌症識別為缺乏HR依賴性 DNA DSB修復之癌症。可相對於較佳來自相同組織之正常 (意即非癌症）細胞測定活性0 藉由量測對應於DNA損害劑或PARP抑制劑在細胞核内 含Rad5 1病灶之形成可測定HR依賴性DNA DSB修復路徑之 活性。缺乏HR依賴性DNADSB修復路徑之細胞缺乏產生該 病灶之能力。使用標準免疫螢光技術可測定Rad5 1病灶之存 在。 其它用於測定該HR依賴性DNA DSB修復路徑活性之方 法可包括對IR之敏感性’化學療法諸如股間交聯劑、dsb 誘導劑（拓撲異構酶I及II抑制劑）及使用西方墨點分析法、 免疫組織學、染色體異常性、酶或DNA結合檢定及基於質 粒之檢定。 在某些實施例中’可藉由測定來自個體體内一或多種變 異之癌細胞的存在來將癌症識別為缺乏Hr依賴性DN A D S B修復路控’該等變異例如編碼多肽之核酸内的多態性 或突變，該多肽為一種HR依賴性DNA DSB修復路徑之組 份。 諸如突變及多態性之序列變異可包括相對於野生型核苦 酸序列刪除、插入或取代一或多種核苷酸。在某些實施例 97818.doc •10· 1338000 中’該變異可為基因放大，例如EMSY基因放大 (CAD22881 ;基因代號C11〇RF3〇) p該或該等變異可於核酸 序列之編碼或非編碼區域中且可降低或消除Hr依賴性 DNA DSB修復路徑組份多肽之表現或功能。換句話說，例 如經由調節性要素之經改變活性，該變體核酸可編碼具有 降低或消除活性之變體多肽或可編碼於細胞内具有極少或 無表現之野生型多肽。一種變體核酸可具有相對於該野生 型序列一、兩、三、四或多種突變或多態性。 編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑組份之核酸内一或多 種變異之存在係可藉由偵測在一測試樣本之一或多種細胞 中存在包含一或多種突變或多態性之編碼核酸序列來測 定，或藉由偵測存在核酸序列所編碼之變體組份多肽來測 定。. 多種方法可供測定自個體所獲樣本中特殊核酸序列之存 在或缺乏’例如具有突變或多態性之核酸序列，該突變或 多態性降低或消除HR依賴性DNA DSB修復路徑組份之表 現或活性。此外’具有個體或樣本之定序核酸可保留該序 列信息及隨後進行檢查而無需求助於原始核酸本身。因 此’例如使用序列分析軟體掃描序列信息資料庫可蓉別序 列改變或突變。 如本發明某些態樣之方法可包含測定募聚核苷酸探針與 樣本中所獲得之核酸的結合性’例如基因組Dna、rna戈 cDNA。該探針可包含一核苷酸序列，其特異性結合至含有 一或多種突變或多態性之核酸序列且不特異性結合至不含 978I8.doc 1338000 或户種突變或多態性之核酸序列，或反之亦然。 募♦核苷酸探針可包含一標記且可藉由偵測該標記之存 在來測定該探針之結合性。 種方法可包括將一或多種（例如兩種）募聚核苷酸探針 或引子雜交以靶向核酸。當該核酸為雙股DNA時，一般在 雜交之前進行變性以產生單股DNA。該雜交可作為pCR程 序之部分，或作為不包含PCR之探測程序部分。一實例程 序可為PCR與低嚴格度雜交之組合。 可使用熟習此項技術者利用之各種技術中任何一種來量 測捸針與靶核酸（例如DNA)之結合性。例如，可放射性標 记、螢光標記、酶標記探針。不使用標記探針之其它方法 包括檢測限制性片段長度多態性、使用PCR放大、RN,酶分 裂及等位基因特異性募聚核苷酸探測。探測可採用標準南 方墨點技術。例如，可自細胞中提取DNA1以不同限制酶 分解之。接著在變性及轉移至硝化纖維素濾器之前可經瓊 脂糖凝膠電泳來分離限制性片段。可將經標記之探針與該 等DNA片段於該濾器上雜交且測定結合性。 考慮到諸如寡聚核苷酸長度及鹼基組合物、溫度等因 素，熟習此項技術者能夠很好地將所需嚴格度之適宜條件 應用於選擇性雜交。 用於1 7至3 0個鹼基之募聚核苷酸之適宜選擇性雜交條件 包括於6X SSC中42°C下雜交隔夜且在6\ ssc中在42。〇至 65°C之一系列升溫下洗滌。
Molecular Cloning: a Laboratory Manual :第：r 版 978I8.doc -12- 1338000
Sambrook & Russell(2001 )Cold Spring Harbor Laboratory
Press NY及 Current Protocols in Molecular Biology，Ausubel 專人編輯John Wiley & Sons (1992)中描述其它適宜之條件 及方案。 核酸可為基因組DNA、RNA或cDNA或其放大區域，其可 經定序以識別或測定其中多態性或突變之存在。如上所示 可藉由將所獲得之序列與組份之資料庫序列相比較來識別 多態性或突變。詳言之’可測定一或多種引起多肽組份之 功能消除或喪失及因此總體上HR依賴性DNA DSB修復路 徑消除或喪失之多態性或突變的存在。 可使用標準技術範圍之任何一種進行定序。放大產物之 定序可例如包括以異丙醇沉澱、再懸浮及使用TaqFS+染料 終止子定序套組定序。可於ABI 3 77 DNA測序儀中電泳擴 展產物且使用序列導航軟體分析資料。 使用一或多對引子之特異性放大反應（諸如pCR)可便利 地用於放大核酸序列中所討論之區域，例如，懷疑含有突 變或多態性之序列部分。接著可如上定序經放大之核酸， 及/或將其以任何其它方法進行測試以測定存在或缺乏降 低或消除HR依賴性DNA DSB修復路徑組份之表現或活性 的突變或多態性。 適宜之放大反應包括聚合酶鏈式反應例如評述於 PCR方案’方法與應用指南（pcR pr〇t〇c〇is; a Guide to Methods and Applications)”，Innis等人編輯，199〇，Academic Press，New York，Mullis等人，Cold spring Harbor Symp. 978I8.doc 1338000
Quant. Biol.，51:263,（1987)，Ehrlich(編），PCR technology, Stockton Press，NY，1989，及 Ehrlich 等人，Science，252: 1643-1650 ， （1991)中）。 在某些實施例中，可藉由評估HR依賴性DNA DSB修復路 徑組份之正向或反向調節因子（諸如EMSY)之表現或活性 水平而將癌症識別為缺乏HR依賴性DNA DSB修復。可例如 藉由西方墨點法、ELISA、RT-PCR、核酸雜交法或核型分 析法來測定表現水平。 在某些較佳實施例中’該個體對於BRCA1及/或BRCA2 或其調節因子中之一或多種變異（諸如突變及多態性）為雜 合性的。偵測BRCA1及BRCA2中之變異於此項技術中已為 人所熟知且例如描述於EP699754、EP705903、Neuhausen S.L·及 Ostrander Ε·A. Genet. Test (1992)1，75-83 ; Chappnis， P.O.及 Foulkes，W.D, Cancer Treat Res (2002) 107，29-59 ; Janatova M等人Ne〇Plasma· 2003: 50(4): 246-50 ; Jancark〇va N Ceska Gynekol. 2003 68(1): U-6)令。在Hughes_Davies等 人Cell 1 15 523-535中描述BRCA2結合因子£河3丫之放大測 定。 亦可藉由偵測變體（意即突變體或等位基因變體）多肽之 存在於蛋白質水平下偵測與癌症相關之突變及多態性。 種將獲自個體之樣本中的癌細胞識別為缺乏依賴 性DNA DSB修復之方法可包括使樣本與針對該路徑之變體 (例如突變體）多肽組份的特異性結合成份接觸，且測定該特 異性結合構件與《本之結合，卜料異性結合成份與該 978l8.doc 1338000 樣本之結合性可指示樣本細胞中該hr依賴性dsb修 復路徑之變體多肽組份之存在。 本發明之態樣所使用之較佳特異性結合分子包括抗體及 其片段或衍生物（”抗體分子"）。 可藉由任何適當裝置來測定結合成份（如抗體）在正規及 測试樣本上之反應性。以獨立信使分子標記是—種可能 性。該等信使分子可直接或間接形成可價測及較佳可量測 之訊號。信使分子之連接可為直接或間接、共價（例如經由 肽鍵）或非共價。經由肽鍵之連接可為編碼結合分子（例如抗 體）與信使分子之基因融合的重組表現結果。 測定結合性之模式不是本發明<特徵且熟習此項技術者 旎夠根據其喜好及一般知識選擇適宜之模式。 ，大體而言癌細胞特徵為相對於正常細胞之異常增殖且通 常於患癌症之個體内形成叢集（cluster)或腫瘤。 如本文所述之缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑之癌症 可包括任何類型之固體癌或惡性淋巴瘤且尤其為白血病、 肉瘤、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、印巢癌、前列腺 癌、肺癌、直腸癌、子宮頸癌、肝癌、頭頸部癌、食營癌、 胰腺癌、腎癌、胃癌及腦癌。在某些較佳實施例中，該癌 症可為乳癌、卵巢癌 '姨腺癌或前列腺癌。癌症可為家： 種細胞之組織樣本，例 或例如用作對照物之非 獲自個體之樣本可為包含一或多 如來自上述癌組織之活組織檢查， 癌組織。 978l8.doc 1338000 本發明之方法可用於評估患癌症患者個體（例如）以便確 定治療行為進程。一種評估患癌症個體之方法可包含： 識別獲自個體之癌細胞為相對於正常細胞而言缺乏HR 依賴性DNA DSB修復，及 提供適於投藥至該患者之BER路徑抑制劑。 在某些較佳實施例中，該BER路徑抑制劑為PARP抑制 劑。以下更詳細地描述PARP抑制劑。一種評估癌症之方法 可包含： 識別獲自該個體之癌細胞為相對於正常細胞而言缺乏 HR依賴性DNADSB修復，及 提供適於投藥至該患者之PARP抑制劑。 在某些較佳實施例中，識別為缺乏HR依賴性DNA DSB修 復之該癌細胞可具有BRCA1或BACA2缺乏性表型。 一個體可具有容易患缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌 症的體質。本發明之方法及裝置尤其可用於該等患者。 一患者對編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑組份之核酸 (例如編碼上述組份之核酸）内的突變或多態性可（例如）為 雜合性的。 一種治療個體癌症之方法可包含： 投與BER路徑抑制劑至該患者， 其中該患者對編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑組份 之基因的突變或多態性是雜合性的。 BER抑制劑可用於製造治療個體癌症之藥物，該個體對 於HR依賴性DNA DSB修復路徑之突變是雜合性的，且鹼基 97818.doc •16· 1338000 切除修復抑制射用於治療個體之癌症，該個體對編碼該 HR依賴性DNADSB修復路徑組份之基因突變是雜合性的^ 在某些較佳實施例中，對於編碼HR依賴性dna dsb修復 路徑組份之基因突變或多態性為雜合性的患者可對於 BRCA1及/或BRCA2突變或多態性為雜合性的。 適用於本文所述方法之BER抑制劑可為任何化合物或實 體，諸如有機小分子、肽或核酸，其抑制、降低或消除該 BER路徑之一或多種組份之活性。 在某些較佳實施例中，該BER抑制劑可降低或消除酶聚 (ADP-核糖）聚合酶（parp)之活性。 除非上下文另外規定，否則本文所用術語pARp係指 PARP1(EC 2.4.2.30 ’ Genbank序號：M32721)及 / 或 PARP2 (Ame 等人 J. Biol. Chem. (1999) 274 15504-15511 ; Genbank 序號：AJ236912)。 作為已知PARP抑制劑且可根據本發明所使用之化合物 實例包括： 1·终驗酿胺類，諸如5-曱基於驗醯胺及〇-(2-經基-3-六氮 D比啶基-丙基）-3-羧酸醯胺肟及其類似物及衍生物。 2·苯甲醯胺類，包括3 -經取代之苯甲醯胺，諸如3 -胺基苯 甲酿胺' 3-羥基苯甲醯胺、3-亞硝基苯甲醯胺、3-甲氧基苯 曱酿胺及3 -氣代普魯卡因胺（chloroprocainamide)及4-胺基 苯甲醯胺、1，5-二[(3-胺曱醯基苯基）胺基羰氧基]戊烷及其 類似物及衍生物。 3 .異喹啉酮類及二氫異喹啉酮類，包括2H-異喹啉-1 ·酮， 97818.doc 1338000 3H-喹唑琳-4-酮1 5-經取代之二氫異喹淋酮，諸如5_羥基二 氫異喹啉酮、5-曱基二氫異喹啉酮及5_羥基異喹啉酮、5_ 胺基異喹啉-1-酮、5-二羥基異喹啉酮；3,4二氫異喹啉· 1(2印-_，諸如3,4二氫-5-甲氧基_異0|：琳_1(2印-酮及3,4二 氫-5-曱基-1(2H)異喹啉酮）、異喹啉_以2H)_酮類、4,5_二氫_ °米 β坐[4,5,1 - ij]啥哇琳-6-酮、1，6，-<7奈。定 _5(6H)-胴；1，8 -萘二甲 醯亞胺，諸如4-胺基-1，8-萘二曱醯亞胺；異喹啉酮、3，4_ 二氫-5-[4-l(l-六氫吼啶基）丁氧基]_1(2H)_異喹啉酮、2,3_ 二氫笨并[de]異喹啉-i_酮、i_Ub_二氫_[2H]苯并哌喃並 [4,3,2-de]異喹啉_3_酮及四環内醯胺，包括苯并哌喃並異喹 啉酮，諸如苯并哌喃並[4,3,2_de]異喹啉及其類似物及衍生 物。 4·本开咪唑類及吲哚 一…个咬-土 级妝、本书 。米唾-4-缓酿胺，諸如2•經取代之苯并嚼唆心叛醯胺及钱 取，之苯㈣。坐4_賴胺（諸如芳基笨并味唾4-竣醒胺及 衣烷基苯并咪唑_4_羧醯胺，其包括2_(4_羥苯基）苯并咪^ 羧δώ胺)、喹噁啉羧醯胺、咪唑吡啶羧醯胺、2·苯基吲哚、 2-經取代之笨并。惡嗤（諸如2_苯基苯并嗓唾及印-甲氧基笨 丄）本开惡唾）、2_經取代之苯并味吐類（諸如2·苯基笨并味 唾及2♦甲氧基笨基）苯并咪幻、丨如四氫-氮呼 5’4’3-cd]吲哚_“同、氮呼吲哚類卩氮呼吲哚酮類(諸如1 $ :氮呼Η，5，“物咐_6_酮及二氫二氮呼％。朵嗣)、;_ f取：之二氫二氮呼吲哚酮類(諸如Μ4-三氟f基苯基)_二 虱—虱呼吲哚酮)、四氫二氮呼吲哚酮及5,6-二氫咪唑并 978 丨 8.doc -Ϊ8- 1338000 [4’5’1-】少][1，4]笨并二氮呼_7(411)_酮、2_笨基_5,6_二氫_咪 唑并[4,5，1-〗1^][1，4]苯并二氮呼_7(4}1)-酮及2,3二氫-異吲哚 -1-酮）及其類似物及衍生物。 5.耿嗓-1(2H)-酮類及喹唑啉酮類，諸如4_羥基喧吐琳、 酞嗪酮、5-甲氧基_4—甲基_1(2)酞嗪酮、4_經取代之酞嗪酮、 4-U-六氫吡嗪基）·ι(2Η)-酞嗪酮、四環苯并哌喃並[4,3,2_de] 酉大嗪酮及四環節並[12,3-de]酞嗪酮及2-經取代之啥D坐琳 (諸如8-羥基-2-甲基喹唑啉-4-(3H)酮）、三環酞嗪酮及2_胺 基鄰苯二甲醯腈及其類似物及衍生物。 6.異吲哚啉酮類及其類似物及衍生物。 7·啡啶類及啡啶酮類，諸如5[H]啡啶_6_酮、經取代之5[H] 啡啶-6-酮類、尤其為2-，3-經取代之5[H]啡啶-6-酮類及6(5H) 啡啶酮類之磺醯胺/碳醯胺衍生物、噻吩并[2,3<]異喹喏酮 類（諸如9·胺基噻吩并[2,3-c]異喹喏酮及9_羥基噻吩并 [2,3 c]異啥令酮、9-甲氧基D塞吩并[2,3_c]異啥。若酮）及义（6_ 氧-5,6-二氫啡啶-2-基）-2-(N，N-二甲基胺基）乙醯胺、經取代 之4,9-二氫環戊[1 mn]啡啶_5_酮及其類似物及衍生物。 8 ·本并略喃酮類，诸如1，2_苯并娘喃_、6_亞硝基苯并旅 喃酮、6-亞硝基1，2-苯并哌喃酮及5_碘_6_胺基苯并哌喃酮及 其類似物及衍生物。 9. 不飽和羥肟酸衍生物諸如〇_(3_六氫吡啶_2_羥基_丨_丙 基）於醯胺躬及其類似物及衍生物。 10. 嗒嗪類，其包括稠合嗒嗪及其類似物及衍生物。 11. 其它化合物，諸如咖啡因、茶鹼及胸苷及其類似物及 97818.doc -19- 1338000 衍生物。 額外PARP抑制劑例如描述於US6,635,642 、 US5,587,384 、 W02003080581 、 W02003070707 、 W02003055865 ' W02003057145 ' W02003051879 ' US65 14983、W02003007959、US642641 5、W02003007959、 W02002094790 、 W02002068407 、 US6476048 、 W02001090077 、 W02001085687 、 W02001085686 、 W02001079184 > W02001057038 > W02001023390 ' W02001021615 、 W02001016136 、 W02001012199 、 W09524379，Banasik等人J. Biol. Chem.，267 : 3，1569-75 (1992)，Banasik 等人 Molec. Cell, Biochem. 138 : 185-97 (1994))，Cosi (2002) Expert Opin. Ther. Patents 12(7)及 Southan & Szabo (2003) Curr Med Chem 10 321-340及其中 之參考文獻。 一較佳種類之適宜PARP抑制劑包括酞嗪酮類，諸如 1(2H)-酞嗪酮及其衍生物，如WO02/36576中所述。詳言之， 下式化合物： 〇 ,Rk
Rc 及其異構體、鹽、溶劑合物、受化學保護形式及前藥可用 於抑制PARP，其中： A與B共同代表視情況經取代之稠合芳環； 97818.doc -20- 1338〇〇〇
Rc代表-L-Rl，其中L為式·· η!、η2及η3之總 -(CH2)nl-Qn2-(CH2)n3-其中〜、1!2及113係分別選自Ο、1、2及3 數為1、2或3且Q選自〇、s、ΝΗ、C(=0)或-CR|R2_，其中 Ri及R2係獨立選自氫、鹵素或視情況經取代之烷基，或 可連同其所連接之礙原子形成C3 — 7環炫基，該環烧基可為飽 和（C3·7環烷基）或不飽和（C3·7環烯基），或心及化之一者可 連接至RL中一原子上以形成不飽和C3 7環烯基，其包含Q、 _(CH2)n3_(若存在）及部分心中心及尺〗所連接之碳原子； 且rl為視情況經取代之Gw芳基；且選自氫、視情 況經取代之cμ烷基、（：3·2。雜環基及C5心芳基、羥基、醚基、 硝基、胺基、醯胺基、硫醇基、硫醚基、亞颯基及砜基。 較佳下式之化合物：
或其異構體、鹽、溶劑合物、受化學保護形式或前藥可用 於抑制PARP， 其中： 之稠合芳環； A與B共同代表視情況經取代 Rc為-CH2-RL ;
Rl為視情況經取代之苯基； Rn為氫。 978l8.doc 1338000 在某些較佳實施例中’具有如圖2所示之KU-0058684或 KU-0058948之結構的化合物或其異構體、鹽、溶劑合物、 受化學保護形式或前藥可用於抑制PARP。 適宜之PARP抑制劑可市售或可藉由已知方法自已知之 初始材料合成（參見 Suto 等人 Anticancer Drug Des. 6: 107-17 (1991))。
另一類鹼基切除修復抑制劑包括BER路徑組份之肽片 段。例如’ PARP序列之肽片段可用於抑制PARP及因此降低 或消除BER路徑之活性。肽片段可全部或部分地藉由使用 該等組份之公開序列進行化學合成來生成，該等公開序列 例如公開之PARP序列（登錄號：NM_001 618)。根據詳細確 立之標準液或較佳固相肽合成法可容易地製得肽片段，可 獲得大量該合成法之大體描述（例如參見j.M. Stewart及j.D
Young，Solid Phase Peptide Synthesis，第二版，pierce
Chemical Company，Rockford，Illinois (1984); M. Bodanzsky 及 A. Bodanzsky，The Practice of Peptide Synthesis，Springer Verlag’ New York (1984);及 Applied Biosystems 430A Users
Manual ’ ABI Inc. ’ Foster City，California)或它們可於溶 液中藉由液相法或藉由固相、液相及溶液化學之任何組合 來製備’例如藉由首先完整化個別肽部分，且接著（若需要 及適當）在移除任何存在之保護基之後，藉由使個別碳酸或 石黃酸或其反應衍生物反應來引入殘基X。 用於抑制BER路徑組份（諸如PARP)之其它候選化合物可 基於模擬該組份之3維空間結構及使用合理藥物設計以提 97818.doc •22- 1338000 供具有特定分子形狀、大小及電荷特徵之候選化合物。一 種候選抑制劑，例如可為肽片段或其它抑制該組份之化合 _ 物的"功能類似物"。一種功能類似物具有與肽或其他所討 論之化合物相同的功能活性，意即其可干擾該DNA修復路 徑組份之相互作用或活性。該等類似物之實例包括經模擬 類似於連接其它組份之區域中該組份之三維空間結構的化 . 合物，且尤其類似於關鍵胺基酸殘基出現時之排列。 ， 另一類適宜之BER路徑抑制劑包括編碼BER路徑組份（諸 如PARP(登錄號.NM—001618))之部分或全部胺基酸序列或籲 其補體之核酸，其藉由下調活性多肽之產生來抑制活性或 功能。 例如，可使用習知方法測得PARP活性之抑制性，包括例 如點潰墨法（Affar EB 等人 Anal Biochem. 1998 ; 259(2): 280-3)及（例如）以具有氣代受質NAD使用放射性檢定來量 測PARP形成聚ADP-核糖鏈之直接活性或特異性抗體對 PARP所形成之聚合物鏈之活性的BER檢定（KJ Diu〇n等鲁 人，Journal of Biomolecular Screening，8(3) : 347-352 (2003)。 例如，使用反義或RNAi技術可抑制路徑組份之表 現。使用该等途徑下調基因表現現在詳細確立於此項技術 . 中。 y 反義券聚核苷酸可設計為雜交至核酸之互補序列、前 mRNA或成熟mRNA，其干擾驗基修復路徑組份之產生以便 降低或完全或實質上完全地防止其表現。除靶向編碼序列 97818.doc •23 · 1338000 之外’可使用反義技術靶向控制基因序列，例如在5，側翼序 列中藉此该反義券聚核皆酸可干擾表現控制序列。反義 序列之構造及其用途例如描述於peyman及Ulman, Chemical
Reviews’ 90.543-584’（1990)及 Crooke，Ann· Rev. Pharmacol
Toxicol. 32 : 329-376，（1992)中。 可於活體外或離體生成寡聚核苷酸以用於投藥或可生成 需要下調之細胞内活體内生成反義RNA。因此，可於啟動 子控制下"逆向"放置雙股DNA以便該反義DNA股轉錄產生 RNA，其係互補於自靶基因有義鏈所轉錄之正規mRNA。據 認為該互補反義rNA序列接著與mRNA結合以形成雙鏈 體，抑制内源性mRNA自靶基因轉譯成蛋白質。仍未確定此 是否為作用之真實模式。然而，該技術起作用係為確立之 事實。 不需要使用對應於反向編碼序列之完整序列。例如可使 用足夠長度之片段。對於熟習此項技術者而言篩選不同大 小且來自基因之編碼序列或側翼序列之不同部分的片段以 使反義抑制水平最大化為常規事項。包括起始蛋胺酸 密碼子及也許一或多個起始密碼子之核苷酸上游可為有利 的。一適宜之片段可具有約14_23個核苷酸，例如約。、Μ 或1 7個。 反義替代為使用嵌入有義股中之靶基因之全部或部八複 製以藉由共抑制實現靶基因表現之降低，該有義股與二= 基因方向相同；Angell & Baulcombe (1997) 丁he emb〇 J〇Urnal i6，: 3675-3684 ;及 Voinnet & Baulc〇mbe (i997) 978I8.doc •24. 1338000
Nature 389:第553頁）。已發現雙股RNA(dsRNA)比有義股 或反義股兩者單獨對基因沉默更有效（Fire A.等人Nature 391 ’（1998))。dsRNA介導之沉默為基因特異性的且通常稱 為 RNA 干擾（RNAi)。 RN A干擾為兩步過程。首先，dsRNA於該細胞内分裂以 產生具有5'端磷酸鹽及3’短懸突（〜2 nt)之約21-23 nt長度之 短干擾性RNA(siRNA)。siRNA特異性靶向於相應mRNA序 列以供破壞（Zamore P.D. Nature Structural Biology，8，9， 746-750 ， （2001)) 〇 使用與3'-懸突端具有相同結構之化學合成之sjRNA雙鏈 體亦可有效地誘導RNAi (Zamore PD等人Cell，101，25-33， (2000))。合成之siRNA雙鏈體已顯示出特異性抑制寬範圍 哺乳動物細胞株中内源性及異源性基因之表現（Eibashir SM.等人 Nature，411，494-498，（2001)) 〇 另一種可能性為使用核酸，其於轉錄中產生能夠在特定 位點切割核酸因此亦可用於影響基因表現之核糖核酸酶 (ribozyme)。關於核酶之背景參考文獻包括Kashani_Sabet 及 Scanlon，1995，Cawcer r/zerapy，2(3) : 213-223及 Mercola與 Cohen，1995，77^叩少，2(1)，47-59。 本發明之方法可包含將諸如PARP抑制劑之ber抑制劑投 與至一個體。此可隨識別出該個體為患有缺乏HR依賴性 DNA DSB修復之癌症病症之後進行。 然而該活性化合物有可能進行單獨投藥，較佳使其作為 醫藥組合物（例如調配物），其包含至少一種上文定義之活性 97818.doc •25· 1338000 化0物連@或多種醫藥上可接受之載劑、佐劑、賦形 劑、稀釋劑、填充劑、緩衝液、穩定劑、防腐劑、潤滑劑 或熟習此項技術者所熟知之其它物質及視情況之其它治療 劑或預防劑。 本文所述之方法中可佶用& 』使用包含上文定義之鹼基切除修復 抑制劑的醫藥組合物，例如抑制劑連同摻混之-或多種醫 藥上可接受之載劑、賦形劑、緩衝液、佐劑、穩定劑或本 文描述之其它物質。 本文所用術語，，醫藥上可接受之"係關於化合物、物質、 組合物及/或劑型，它們在合理醫學診斷範嘴内適用於虫电 者（例如人）組織接觸而沒有過量毒性、刺激性、過敏反應^ 其它問題或併發症，與合理利益/風險比率相稱。各載劑、 賦形劑等亦必須在與該調配物之其它成份相容之意義上為 π可接受的”。 適宜之載劑、賦形劑等可發現於標準醫藥文章t，例如 Remington’s Pharmaceutical ，第“版，
Publishing Company，Easton » Pa. ^ 1990 〇 該等調配物可便利地呈單位㈣且可藉由藥學技術中熟 知之任何方法製得。該等方法包括使活性化合物與可組成 -或多種附加成份之載劑結合的步驟。大體而言，藉由均 衡且密切地使活性化合物與液體載劑或精細分散之固體載 劑或該兩者結合來㈣該等調配物，接著（若必要）使該產物 成形。 調配物可為液體、溶液、懸浮液、乳液、酒劑 '糖聚、 978I8.doc •26· 丄桃000 錠劑、口含劑'顆粒劑'散劑'膠囊'藥包、丸劑、安瓿 Μ、栓劑、陰道检劑、油膏、凝膠劑、糊劑、膏劑、嘴霧 劑、霧化劑、泡沫劑、洗劑、油劑、大丸劑、乾藥糖劑或 氣霧劑之形式。 該BER抑制劑或包含該抑制劑之醫藥組合物可藉由任何 方便之投藥路徑投與至患者，無論是全身/外周還是在所要 作用之位點，其包括但不限於：口服（例如經攝取）；局部（例 如包括經皮、鼻内、眼、口腔及舌下）；肺部的（例如藉由吸 或人入’口療’使用例如氣霧劑（例如）經由嘴或鼻）；直腸 的，陰道的，非經腸的，例如藉由注射包括皮下、皮内、 肉内靜脈内、動脈内、心臟内、勒Θ、脊柱内、囊内、 囊下、眼眶内、腹腔内、氣管内、表皮下、關節内、蛛網 膜下及胸骨内；例如藉由皮下或肌肉内植入藥物儲槽。 配物可呈離散單元， 諸 適於口服投藥（例如經攝取）之調 如膠囊、帛包或鍵劑，各含有預定量之活性化合物；散劑 或顆粒 >丨’水★性或非水溶性液體中之溶液或懸浮液；或 水包油型液體乳液或油包水型液體乳液；λ丸藥；乾藥糖 劑；或糊劑。 可糟由習知方法势媒抑麻丨 、 '"于^ W，例如視情況與一或多種附加 成伤壓製或模製。經题制 、製之錠劑可藉由在適宜機器中壓縮 自由流動形式（諸如散劑或 社 ± ^^顆板劑）之該活性化合物來製 備，視情況與一或多種點合 J (例如吡咯啶酮、明膠、阿拉 伯Μ骖、山梨糖醇、黃笑 &丙基甲基纖維辛）混合；填 充劑或稀釋劑(例如乳糖 …口 日日纖維素、磷酸氫鈣）；潤滑劑 97818.doc -27· 1338000 (例如硬脂酸鎂 '滑石、矽土）；崩解劑（例如乙醇酸澱粉鈉、 交聯吨咯啶酮、交聯羧曱基纖維素鈉）；表面活性劑或分散 劑或濕潤劑（例如月桂基硫酸鈉）；及防腐劑（例如對羥基苯 甲酸甲酯、對羥基笨甲酸丙酯、山梨酸可藉由在適宜機 益上模製經惰性液體稀釋劑所濕潤之粉末化合物來製得模 製錠劑。可視情況塗佈或劃刻該等錠劑且可調配之以便提 供其中之活性化合物的緩慢或受控釋放，例如使用不同比 例之羥丙基甲基纖維素而提供所要之釋放態型。可視情況 使鍵劑具有腸衣以供在腸部分而不於胃中釋放。 丨里驭夕劑莖密閉容器中，且可貯 下’其僅要求在使用之前立即添加 適於非經腸投藥（例如注射，其包括皮膚、皮下、肌肉、 靜脈及皮内注射）之調配物包括：水性及非水性等滲無熱原 無菌注射液，其可含有抗氧化劑、緩衝液、防腐劑、穩定 ^抑菌劑，及使該調配物與意欲容納者jk液等滲之溶質； 及水性或非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑及增稠劑， 及脂質體或其它經設計以使化合物靶向至血液組份或一或 多個益官之微粒系統。適於該等調配物之等滲媒劑實例包 括氣化鈉注射液、林格氏（Ringerls)液或乳酸化林格氏注射 液通¥ /谷液中活性化合物之濃度係為約i ng/ml至約i 〇 pg/ml例如約ng/m丨至約i Mg/m卜該等調配物可存在於 例如女瓿及小瓶之單位劑量或多劑量密閉容器中，且可
設計以使活性化合物靶向 液。調配物可為脂質體或其它經 至血液組份或一或多個器官之微 978l8.doc •28· 1338000 粒系統。 應理解該等活性化合物入 適當劑量可P击去 3〜專活性化合物之組合物的 使治療Jit不同而…測定最佳劑量-般應包括 平衡。戶本發明之治療之任何風險或毒副作用相 泄速Γ!Γ之活性、投藥路經、投藥時間、化合物排 物質，及：性、其它藥物、化合物及/或組合使用之 者之先义用齡、性別、體重、症狀、大體健康狀況及該患 擔…&較。雖然大體而言該劑量將於作用位點達到 仔所要作用之局部漠度而不引起實質性有害或有毒之副 用’但化合物之劑量及投藥路徑將最終由醫生判斷。 包含BER路徑抑制劑之組合物可與損害癌細胞舰之標 準化療法組合用於本文所述之方法中。適宜之試劑可包括 ㈣異構酶I及Π活性抑制劑’諸如喜樹驗（咖卿加‘广 藥物，諸如依立替康（irinotecan)、拓撲替康（t〇p〇tecan)及魯 比替康（rubitecan);烷基化劑，諸如替莫唑胺（tem〇z〇i〇mide) 及DTIC(達卡巴嗪（dacarbazine));及鉑試劑，如順鉑、順鉑 -阿黴素（doxorubicin)-環磷醯胺、卡鉑及卡鉑_太平洋紫杉 醇（paclitaxel)。 其它適宜之化療劑包括：阿黴素-環磷醯胺、卡西他賓 (capecitabine)、環磷醯胺-曱胺喋呤（meth〇trexate)_5_ 氟尿 0密 啶、多西紫杉醇（docetaxel)、5-氟尿嘧啶-表阿黴素-環碌醯 胺、太平洋紫杉醇、長春花驗（vinorelbine)、足葉乙& (etoposide)、聚乙二醇化脂質體阿黴素及拓撲替康。 978l8.doc •29· 1338000 使^亥等藥劑治療患者於此項技術中已為人所熟知。 各在:療之全過程中可以一劑量連續或間歇性（例如以適 二間I5”分劑量）進行活體内投藥。測定最有效投藥方式及劑 置之：法為熟習此項技術者所熟知且將隨用於治療之調配 療目的文治療之靶細胞及受治療之個體而改變。 可由治療醫生所選擇之劑量水平及模式而進行翠一或多重 投藥。 大體而言，活性化合物之適宜劑量係在每天該患者每公 斤：重勺1〇0城克至約250毫克之範圍内。當該活性化合物 為瓜醚、則藥或其類似物時，基於母體化合物計算投藥 量且因此所用之實際重量係成比例地增加。 本备明之方法亦可用於研究及評估個體之癌症病症。 D平估癌症病症内HR依賴性dna dsb修復路徑之方法可 包含： 使鹼基切除修復抑制劑與獲自患有該病症之個體中之 癌細胞樣本相接觸，且； 測定在該樣本中相對於對照樣本之細胞死亡量。 相對於具有正常水平HR依賴性DNA DSB修復活性之對 照細胞而言，#本中細胞死亡率增加說明該癌錢乏HR依 賴性DNA DSB修復。 6玄個體可具有癌症病症且該樣本可為例如來自腫瘤活組 織檢查之癌細胞樣本。 在較佳實施例中，鹼基切除修復抑制劑為pARp抑制劑。 因此評估癌症病症中HR依賴性DNA DSB修復之方法可包 97818.doc •30- 1338000 含： 使PARP抑制劑與獲自患有癌症之個體内之癌細胞樣 本相接觸，且 測定該樣本中相對於對照樣本之細胞死亡量。 來自該樣本之細胞中相對於對照細胞而言PARP抑制劑 敏感性增加說明該癌症缺乏HR依賴性DNA DSB修復活性。 對PARP抑制劑敏感性增加可說明該等癌細胞具有 BRCA1或BRCA2缺乏性表型，例如BRCA1或BRCA2表現或 活性降低或消除。 經識別為缺乏HR依賴性DNA DSB修復活性之癌症，例如 具有BRCA 1或BRCA2缺乏性表型之癌症可使用尤其針對該 等癌症之治療方法。適宜之治療方法可包括使用DNA交聯 劑，諸如絲裂黴素C、順鉑或卡鉑。 可使用方法預測個體中癌症對指向HR之治療的反應，例 如特定用於具有BRCA1或BRCA2缺乏性表型之癌症治療。 一種預測個體中癌症病症對指向治療缺乏HR依賴性 DNA DSB修復癌症之反應的方法可包含： 使BER抑制劑（例如PARP抑制劑）與獲自患有癌症之個 體内的癌細胞樣本接觸，且 測定在該樣本中相對於對照樣本之細胞死亡量。 相對於具有正常水平之HR依賴性DNA DSB修復活性的 對照細胞而言該樣本中之細胞死亡率增加（意即對PARP抑 制劑之敏感性增加）說明該癌症可能對該治療有反應。 指向缺乏HR依賴性DNA DSB修復之癌症（例如BRCA1或 97818.doc -31 · 1338000 BRCA2缺乏性癌症）的治療可例如包括DNA交聯劑，諸如絲 裂徽素C、順紐或卡始。 本發明之其它態樣係關於HR依賴性DNA DSB修復抑制 劑治療缺乏鹼基切除修復之癌症的用途。 一種治療個體中缺乏鹼基切除修復之癌症的方法可包 含： 將HR依賴性DNA DSB修復路徑抑制劑投與至該患者。 HR依賴性DNA DSB修復抑制劑可用於製造用於治療癌 症患者之藥物’其中該癌症係缺乏驗基切除修復。 HR依賴性DNA DSB修復抑制劑可包括以上所示之一或 多種该路徑組份之抑制劑。適宜之抑制劑包括ATM抑制劑。 ATM抑制劑可例如為式j化合物： R1
rV〇xA
TjT R2 (Ο
Y 或其異構體、冑、溶劑合物、受化學保護形 中： 八 Υ為Ο或S ; R1及R2獨立為氫、視情況經取代之 弋Γ ^ -X * 卜7疋基、C3-2〇雜環 或C5-2。方基或可連同其所連接之氮原子共同形成具有^ 個環原子之視情況經取代之雜環；及 2藉連接至視情況經取代之 的…本基與視情況經取代之C痛基視情況藉 97818.doc •32- 1338000 另一橋基連接，該橋基相鄰於兩個基團之醚或硫醚橋結合 以便形成視情況經取代之稠合於苯基及c5_2G羧芳基兩者之 c5-7含氧或硫雜環，該苯基視情況經進一步取代。 W003/070726中更詳細地描述該等抑制劑。 其它抑制劑包括HR依賴性DNA DSB修復組份之肽基片 段及如上所述之編碼核酸。 使用上述方法可將癌症病症識別為缺乏BER活性。 現將藉由實例且無限制地參考以下所附圖示及實驗例證 來闡述本發明之態樣。其它態樣及實施例對一般熟習此項 技術者而言將顯而易見。 上文列出本發明之各種參數及特徵。為避免疑惑，在此 聲明該等參數與特徵之全部組合及子組合均涵蓋於本發明 中〇 在本說明書中所提及之全部文獻均以引用的方式倂入本 文中。 【實施方式】 實例 材料及方法 RNA干擾 生成了基因特異性pSUPER (T. R. Brummelkamp等人 296，550-3(2002))構造，其表現下列RNAi靶序列： (i)小鼠5，-GCGGAGUACGCCAAGUCCA-3'(ii)經混雜 之對照物 5，- CAUGCCUGAUCCGCUAGUC-3'。 將含有/五啟動子及eCF尸（強化型藍螢光蛋白質）之 97818.doc -33- 1338000 1.6 kb片段係自pECFP-Mito(Invitrogen)次選殖至所得 pSUPER 構造之 位點，形成 pSUPER-eCFP-/^r/?7 及 pSUPER-eCFP-势席。根據製造商說明利用Lipofectamine 2000(Invitrogen)以該等質粒轉染D3 ES細胞。轉染48小時之 後，利用由 20 mM Tris pH 8、200 mM NaC卜 1 mM EDTA、 〇.5%(體積比）NP40、10%(v/v)甘油所組成之缓衝液及蛋白 酶抑制劑生成總細胞溶解產物。使3 0 pg各溶胞產物在 Bis-Tris乙酸鹽丙烯醯胺預製凝膠（Novex)中電泳且在 Trans-Blot石肖化纖維（Biorad)上形成墨點。以兔多株抗 PARP-1 抗體（Cell Signalling，目錄號 9542)或兔抗 GFP/CFP 抗血清（Invitrogen，目錄號R970-0 1)探測到墨點，隨後與抗 兔IgG-HRP第二次雜交其次使用ECLTM(Amersham，UK)化 學螢光偵測。 PARP小分子抑制劑： 如WO02/36576中所述而合成PARP抑制劑。將化學抑制劑 溶解於10 mM DMSO中且在暗處儲存於-20°C下。 細胞株 M. Kraakman-van der Zwet等人，Λ/σ/ CW/ 5ζ·ο/ 22，669-79 (2002))描述了 VC8細胞及小鼠Brca2 BAC補充之衍生物。先 前已描述過缺乏Brca2功能之ES細胞（Tutt等人（2002)五 3，25 5-60)。缺乏Brcal之ES細胞構造將另作描述但已 於先前得到確認（Foray 等人（2003)£·/ηΖ)〇 J 22 2860-7 1)。以 pSUPER BRCA1 RNAi質粒轉染了 HBL 1 00細胞及將其以遺 傳黴素選擇3週。藉由北方墨點法分析，基於純系之BRCA1 1338000 表現而對其進行選擇。 細胞群落檢定 為量測對Parpl RNA破損之敏感性，如上述以 pSUPER-eCFP-尸或 pSUPER-eCFP-#/^ 參連同對抗生 素、殺稻瘟菌素（pEF-Bsd，Invitrogen)表現抗性之載體來轉 染保存在塗有0.1 °/〇明膠的組織培養皿中之ES細胞。轉染24 小時之後，將細胞騰蛋白酶化及接種於6孔盤中。轉染後4 8 小時，開始以殺稻痕菌素處理且每三天重飼養該等細胞。 1 0 -1 4天之後’以P B S洗務細胞，將其固定於曱醇中且以結 晶紫染色。計數出含有大於約5 0個細胞之集落。 為量測對化學抑制劑之敏感性，將指數生長之細胞培養 物騰蛋白酶化且於6孔盤中以不同密度接種至經絲裂黴素c 滅活之小鼠纖維母細胞且其中1 8小時之後以抑制劑適當處 理。對於連續暴露，每4天以新鮮培養基及抑制劑重飼養該 等細胞。對於定時暴露，在特定時期添加抑制劑接著洗滌 細胞且以新鮮培養基重飼養之。1 〇-1 4天之後，以PB S洗務 細胞，將其固定於甲醇中且以結晶紫染色。計數出含有大 於約5 0個細胞之集落。以一式三份操作實驗至少3次。 FACS分析 對於DNA含量量測，將細胞固定於70%乙醇中，以Rnase A及碘化丙啶（PI)培育之且以FACSCalibur(Becton Dickinson)進行分析。對於鱗酸基·組蛋白H3分析，將細胞 固定於70%乙醇中，用0.25% triton(三硝基曱苯）x_〗〇〇滲 透’以抗填酸基·組蛋白H3抗體（Upstate Biotechnology)培育 97818.doc ·35· 1338000 3小時，接著以FITC-抗兔IgG(Serotec)培育30分鐘。如上文 進行FACS分析。 細胞凋亡分析 細胞經胰蛋白酶化，同時保留於培養基上清液及洗滌培 養基中。將其集中且在以1 X 1 06個細胞/毫升重懸浮於結合緩 衝液（10 mM HEPES、140 mM NaCl、2.5 mM CaCl2(pH7.4)) 中之前於冷PBS-A中洗滌該等細胞。以5 μΐ Annexin V-FITC (BD Biosciences)/ 0.1 pg蛾化丙啶於室溫下暗處培養1 〇〇 μΐ 懸浮液1 5分鐘，向該懸浮液添加400 μΐ結合緩衝液且立即在 FACS Calibur(BD Biosciences)中分析0 Rad 51病灶形成 將ES細胞在各種濃度PARP抑制劑中培養48小時，以PBS 中之4。/〇多聚曱醛固定，且以PBS中之0.2% Triton XI 〇〇進行 滲透。以兔抗-Rad51多株抗體（Ab 551922, BD-Pharmingen，
Oxford, UK)之1:100稀釋液將細胞染色。洗滌之後，以Alexa 說-555山羊抗兔IgG(Alexa)使原發抗體可視化且以 TO-PRO-3碘化物（分子探針）使胞核可視化。使用Leica TCS-SP2共焦顯微鏡使Rad51病灶可視化及定量化。 謹星檢定 在以1 μΜ KU0058684處理30小時之前，塗覆VC8及 VC8-BAC細胞24小時。所有其它工作均於暗處進行。在所 述彗星分析（Lemay及Wood，1999)之前以PBS洗滌細胞且將 其刮至 PBS 中。在2.5 M Naa、100 mM EDTA、10 mM Tris
Base、1%月桂基肌胺酸鈉、0 01〇/o Trit〇n x-ioo中溶解45分 97818.doc -36- 1338000 鐘之前，將在LMP瓊脂糖（PBS中〇 5%)中懸浮之細胞分散至 彗星幻燈片（Trevigen，Gaithersburg)上及置放在4 C直至凝 固。在以1 8 V電泳1 5分鐘之前將幻燈片轉移至tbe中5分 鐘。接著將幻燈片於100〇/〇乙醇中固定5分鐘且在添加SyBr 綠色染料之前經空氣乾燥且使用帶有螢光濾光器（Nik〇n)藉 由落謝螢光可視化。使用Nikon所提供之Lucia g成像包之 彗星軟體模組來分析彗星。測定出三個獨立實驗之每一者 中每資料點50個彗星且計算出平均尾力矩。 有絲分裂染色體分析 將ES細胞接種於明膠中，以化學抑制劑處理24小時，接 著以秋水仙素（colcemid)處理1小時。於顯微鏡下進行染色 體分析之前將細胞收穫、固定、滴加至幻燈片上、乾燥且 以DAPI染色。 ES細胞異種移植且以KU0Q58684處理 藉由將2χ 108個ES細胞皮下注射至6-8週無胸腺BALB/c裸 (nu/nu)小鼠而生成ES細胞衍生之腫瘤（畸胎瘤）。對2〇隻小 鼠注射Brca2缺乏性ES細胞且對相同群體注射同基因野生 型細胞。細胞注射後2天，開始以KU0058684或媒劑處理。 經連續三天’隔六小時投與兩種腹膜内劑量之 KU005 8684(或媒劑），各劑量為1 5毫克/公斤動物β接著停 止5玄處理五天’且接著再開始（如以前）另外連續三天。從〇. 3 cm3之最小體積監控腫瘤之生長。圖16中之資料代表兩個分 離實驗，其總共包含40隻動物。 生成BRCA1缺乏性細胞株 97818.doc •37· 1338000 藉由以基因特異性pSUPER構造穩定轉染MCF7乳腺癌細 胞生成經混雜之MCF7及MCF7-3.23細胞株。生成基因特異 性pSUPER構造，其表現下列RNAi乾序列··⑴人BRCA1 5,-GGAACCTGTCTCCACAAAG-3’（ii)經混雜之對照物 5, -CATGCCTGATCCGCTAGTC-3,。將含有人 EFla啟動子及殺 稻盘邊素抗性基因（bsd)之1.8 kb片段從pEFBsd(Invitrogen) 次選殖至所得pSUPER構造之SapI位點，生成 pSUPER-Bsd-BRCAl及pSUPER-Bsd-經混雜。根據製造商說 明使用FuGene6(Roche)將以該等質粒轉染MCF7細胞。於殺 稻瘟菌素中選擇後，藉由用於沉默BRCA1 mRNA之實時 PCR 來評估抗性純系（Egawa 等人 Oncology. 2001 ; 61(4): 293-8 ; Egawa 等人 Int J Cancer. 2001 年 7 月 20 日；95(4): 255-9)。具有降低水平mRNA之純系經8次繼代培養 (在殺稻瘟菌素選擇下）且重複實時分析。細胞株MCF7-3.23 與具有pSUPER-Bsd-經混雜構造之MCF7純系相比較顯示 出僅具有30%之BRCA1表現。 結果 藉由siRNA降低Parp 1蛋白水平 將一種表現H1啟動子控制之Par〆特異性siRNA (T. R. Brummelkamp 等人，Science 296，550-3(2002))及 CMV IE 啟動子控制之強化型藍螢光蛋白質（eCFP)之質粒 (pSUPER-eCTP-Par/^)轉染至D3小鼠胚胎幹細胞中。作為 對照，轉染了表現無關經混雜之siRNA的質粒 pSUPER-eCFP-對席#。轉染四十八小時後，製備了細胞溶 978l8.doc -38· 1338000 解產物且藉由西方墨點法分析之。以多株抗PARP-l抗體或 抗GFP/CFP抗血清探測墨點。 觀察到Parp 1特異性siRNA表現細胞中之PARP1水平比 對照細胞中之PARP1水平低报多。eCFP水平在Pflrp/ siRNA 表現及對照細胞中均類似。
Parpl特異性siRNA破損後BRCA1及BRCA2缺乏性細胞之 支存能力降低 以 10:1 比率的 pSUPER-eCFP-Par;?7 或 pSUPER-eCT尸-岸 原參連同殺稻瘟菌素抗性編碼質粒pEF-Bsd來轉染野生 型' Brcal"·及Brca2·"小鼠胚胎幹（ES)細胞。選擇及定量化 殺稻瘟菌素抗性純系。結果示於圖1，該圖繪製為轉染 p^WEK-eCFP-Parpl後之集落數相對於轉染 pSUPER—C尸P-鈐席#後之集落落數。誤差條等同於偏離平 均值之標準偏差。 使用對照siRNA修正轉染效率後，當抑制parpl表現時 Brea 1與Brca2缺乏性ES細胞之存活率顯著降低是顯而易見 的。 化學PARP抑制劑後BRCA1及BRCA2缺乏性細胞之生存能 力降低 採用Parp活性之化學抑制劑以證實以上所觀察之Brea 1 及Brca2缺乏性細胞之選擇性抑制作用。使用了兩種不同 PARP抑制劑、KU0058684、KU0058948及微弱活性但化學 相關之化合物KU005 1 529(圖2)。該等新穎PARP抑制劑係基 於酞嗪-1-酮核而建立且為關於PARP受質NAD+之競爭性抑 97818.doc •39· 1338000 制劑。KU0058684 及 KU0058948 為蛋白PARP-1 及 PARP-2 之 聚（ADP-核糖）聚合酶活性的有效及特異性抑制劑，且在高 達1 μΜ之濃度下不抑制穹窿PARP、端錨聚合酶或PARP-3。 相反地，KU005 1529係儘管為化學相關的但對該等酶之抑 制作用有效性小於〜250χ。 使用了 KU0058684、KU0058948 及 KU005 1 529 來探測 Brcal或Brca2缺乏性細胞對PARP活性抑制作用之敏感性。 細胞群落檢定顯示Brea 1及Brca2缺乏性細胞株相比於其它 同基因細胞而言對KU0058684及KU0058948均極端敏感（圖 3、圖4)。對於KU005 8684之SF50(50%細胞存活之劑量）Brcal 為3.5\10'81^及6 1^32為1.5><1〇-81^;野生型細胞為3.5><1〇·8!^ 左右。相比於野生型而言此代表Brcal及Brca2突變細胞分 別增強57倍及133倍之敏感性因子。從缺乏Brca2之中國倉 鼠卵巢細胞獲得了類似結果，相比於Brca2補充之衍生物該 等卵巢細胞顯示出增強大於1000倍之敏感性（圖14及圖 15)。Brcal及Brca2突變細胞對KU0058948之敏感性甚至大 於對KU005 8684之敏感性。與此相反，KU0051529對缺乏野 生型Brcal或Brca2之細胞相比於野生型細胞無選擇性作 用。此結合siRNA資料表明敏感性機制係特異經由PARP抑 制作用。顯著地，該等抑制劑均對Brcal或Brca2突變雜合 性細胞無任何選擇性作用。 KU0058684對Brcal及Brca2缺乏性細胞之細胞群落存活 率的時程依賴性 將細胞暴露於不同濃度之KU0058684限定時段。接著移 97818.doc • 40· 1338000 除該抑制劑且用細胞群落檢定量測該等作用。κυ〇〇58684 對純系生長之抑制性作用於相對較短暴露時段4小時之後 變得明顯且經24小時暴露基本上完成（圖5及圖6)。發現 PARP抑制之仙是不可逆的，因為短相暴露接著在不存 在該抑制劑下丨〇_ 1 4天阻止生長。 PARP抑制對細胞週期遏止之作用 使用FACS分析來測疋parp抑制劑是否導致細胞週期遏 止。將細胞暴露於KU0058684經不同時段接著以Brdu標記 及細胞週期之各期中細胞之比例。結果示於圖7及圖8。觀 察到KU0058684引起帶有四倍體£)>^八含量之細胞深度遏 止’說明細胞週期之G2或Μ期遏止。為進一步表徵該遏止， 分析細胞DNA含量及磷酸化組蛋白Η3( 一種Μ期標記ρ為 進一步表徵該遏止，分析細胞DNA含量及磷酸化組蛋白 H3(—種Μ期標記）（圖12及圖13)。大多數經遏止之細胞不與 抗磷酸基組蛋白Η3抗體標記，表明大多數細胞遏止於G2。 Rad51病灶形成
Brea依賴性雙股斷裂修復之—標誌為含有Rad5 }之胞核 中形成病灶。調查了 KU005 8684於野生型及於Brcai及Brca2 缺乏性細胞中引起Rad5 1病灶之能力。 將野生型與Breal及Brca2缺乏性ES細胞暴露於不同濃度 之 KU0058684 下 48小時》接著如Tarsounas所述，（Tarsounas Μ等人’ Oncogene. 2003 22(8) : 1 1 1 5-23)固定及染色細胞之 R A D 5 1病灶。 在野生型ES細胞中，KU0058684以劑量依賴性方式引起 978l8.doc 41 1338000
Rad51病灶形成（圖9)。與此相反，在^以丨或Brca2缺乏性 細胞中未誘導出病灶。該後一發現與DNA損害劑於以以】 或BrCa2缺乏性細胞中不能引起尺“幻病灶形成之先前觀察 結果一致。 因此顯示出KU0058684誘導損傷，諸如雙股〇1^八斷裂或 退化為雙股DNA斷裂之損傷，其藉由包含Rad51之複合物來 修復且需要Brcal及Brca2。重要的是’ KU005 1 529於相似劑 里時/又有誘導Rad5 1病灶形成，強調致敏性機制之特異性。 蓉星檢定 為測定PARP活性之抑制作用是否導致dna雙股斷裂之 產生，在Brca2突變細胞及其同基因對應物上進行中性馨星 檢定。該等結果示於圖1 0中。暴露於1 μΜ KUOO58684 30 小時之後’ Brca2缺乏性VC8細胞之尾力矩增加了 4 7倍而在 經補充之VC8-BAC株之尾力矩無顯著增加。該結果表示在 Brca2缺乏性株内PARPi所誘發之DNA雙股斷裂未得到修 復。 有絲分裂染色體分析 檢查Brea 1及Brca2缺乏性細胞之有絲分裂染色體揭示出 KU005 8684處理導致頻繁之主要異常。該等異常包括染色 單體斷裂及三體染色體及四體染色體。該等表型提供指示 由姊妹染色單體基因轉化不能修復雙股斷裂且替代性易錯 路徑之使用提高。 ES細胞異種移植及以KU0058684處理 如上所述在無胸腺BALB/c裸（nu/nu)小鼠中生成同基因 97818.doc •42- 1338000 及Brca2之缺乏性ES細胞衍生之腫瘤（畸胎瘤）。 量測了 KU0058684對野生型及Brca2缺乏性異種移植腫 瘤生長之作用且結果示於圖16。 觀察到KU0058684極大地降低了 Brca2缺乏性腫瘤相對 於野生型腫瘤之生長。 PARP抑制作用對BRC A 1缺乏性細胞株之作用 如上所述生成MCF7-經混雜及MCF7-3.23細胞株。發現 MCF7-3.23相比於MCF7-經混雜具有30%之BRCA1表現。 MCF7-經混雜及MCF7-3.23細胞兩者均以KU0058684及 KU005 15 29處理並測得細胞之存活率（圖17及圖18)。 KU005 8684為一種有效之PARP抑制劑而KU0051529有效性 較小。 MCF7-經混雜及MCF7-3.23細胞均未顯示對KU0051529 之顯著敏感性（圖18)。然而兩種細胞株均對KU0058684敏 感。 MCF7-3.23細胞顯示出與MCF7-經混雜細胞相比對 KU0058684敏感性更顯著。 PARP與HR依賴性DNA DSB路徑之相互作用 一種PARP與HR依賴性DNA DSB路徑相互作用之可能模 式顯示於圖11中，其不以任何方式限制本發明之範疇。 歸因於氧化性損害及其修復而形成DNA單股斷裂 (SSB)。抑制Parp-1 PAR聚合酶活性防止XRCC1支架蛋白之 補充及DNA聚合酶進行之連續SSB裂隙填充（圖11A)。 大量SSB存留且受DNA複製又碰撞。SSB上缺乏模板股導 97818.doc •43- 1338000 致DSB及可視位置而定引起複製叉崩潰（圖11B)。 未受損害之姊妹染色單體模板之接近允許藉由塗有 RAD51之單股DNA絲入侵姊妹染色體及姊姝染色體重組修 復開始。該過程取決於BRCA1及BRCA2且與RAD51之多核 病灶形成相關。可由類似機制重新啟動崩潰之複製叉（圖 11C)。 當重組中間體之霍利迪（Holliday)交叉點分解時，可發生 姊妹染色單體交換（SCE)。在Parp-1抑制期間受複製又碰撞 之過量SSB導致SCE增加（圖11D)。 缺乏功能性BRCA1或BRCA2時，RAD51病灶形成及姊姝 染色單體重組受到嚴重削弱。過量未經修復之SSB在DNA 複製期間形成DNA DSB但不發生姊妹染色單體重組。它們 於染色單體斷裂時仍未經修復或由引起複合染色體重排布 之易錯RAD5 1獨立機制所修復。該等細胞遭受G2/M DNA 損害檢查點時中止且永久性中止或凋亡（圖丨1 E)。 本文提供之RNAi資料連同KU005 1 529無效之觀察結果證 實PARP抑制作用是造成所觀察到之致敏性作用的原因。 PARP抑制誘導通常由姊妹染色單體交換（SCE)所修復之 損傷（Wang ZQ 等人（1997)Genes Dev.第 11卷（18) : 2347-58 及 From DNA damage及 stress signalling to cel】 death"G. de Murcia及 S. Shall編輯，〇xford University Press(2〇〇〇))。已 知PARP抑制作用增加SCE，不伴隨OSB之基因轉化增加且 因此Rad51依賴性重組路徑無普遍增加（Schu丨tz N等人 2003，Nucleic Acids Research ;第 31 卷（】7) ·· 4959-4964)。 978I8.doc • 44· 1338000 本文所述之合成致命性途徑可用於治療a)BRC A帶因者 之腫瘤b)其中缺乏HR依賴性DNA DSB修復之其它組份之 腫瘤。 雖然已描述了發作年齡及BRCA突變之帶因者中腫瘤之 病理學的不同，目前對於患偶發性疾病之患者的治療是相 同的。本發明係提供一種用於該等腫瘤之新方法，其如本 文所描述。 值得注意的是未觀察到雜合作用。此對於所述方法在HR 依賴性DNA DSB修復路徑中突變之雜合性帶因者中的治療 用途很重要，該等突變例如包括BRCA1/2突變。 【圖式簡單說明】 圖1表示Parpl水平降低減少BRCA1及BRCA2突變細胞相 對於野生型細胞之生存能力。 圖 2 表示 PARP 抑制劑 KU0058684、KU0058948 及 1〇；00515 29及其針對？八!11>_1酶活性之1(；：5()值。 圖3及圖4表示暴露於PARp抑制劑之細胞群落存活曲線。 圖3表示經連續暴露於Parp抑制劑（KU0058684，最高； KU0058948，居中；KU005 1529，最低）之 Brcal 野生型 (11CO:·)、雜合性（cre6:A)及缺乏性（CrelO:*)ES細胞。誤 差條代表平均標準誤差_。 圖4表示經連續暴露於PARP抑制劑（KU0058684，最高； KU0058948 ’ 居中；KU0051529，最低）之 Brca2 野生型 (D3:·)、雜合性（Cre6:ii)及缺乏性（Cre24:*)ES細胞。誤差 條代表平均標準誤差。 978l8.doc • 45· 圖5及圖6表示1、4及24小時定時暴露於KU0058684後之 細胞群落存活曲線。 圖5表示、在1 (左）、4(中間）及24小時（右）定時暴露於 KU0058684後Brcal野生型（11C0:·)雜合性（Cre6:A)及缺乏 性（CrelO:*)ES細胞。誤差條代表平均標準誤差。 圖6表示在1 (左）、4(中間）及24小時（右）定時暴露於 KU0058684後Brca2野生型（D3:·)、雜合性（Cre6:A)及缺乏 性（Cre24:*)ES細胞。誤差條代表平均標準誤差。 圖7及圖8表示以PARP抑制劑處理之BRCA-1及BRCA-2 突變細胞中PARP抑制性導致經增強之G2/M遏止。 圖7表示以Ο nM(左）、10 nM(中）或1 μΜ(右）KU0058684處 理24小時且由FACS分析之Brcal野生型（1 ICO :最高）及突 變（CrelO :最低）細胞。 圖8表示以0 nM(左）、10 nM(中）或1 μΜ(右）KU0058684處 理24小時且由FACS分析之Brca2野生型（D3)及突變（Cre24) 細胞。 圖9表示在野生型細胞但不在Brcal或Brca2缺乏性細胞 内藉由PARP抑制所誘導之Rad5 1病灶形成之定量分析。 圊10表示BRCA2-/-VC8及BRCA2補充之VC8-BAC之中性 彗星分析。由BRCA2-/-細胞之尾力矩增加來判斷， KU0058684(1 μΜ)治療30小時引發DNA DSB顯著增加，同 時在BRCA2補充株中沒有觀察到尾力矩顯著增加。3個獨立 實驗之平均資料表示為+/-SEM，各實驗中記錄50個彗星之 尾力矩。 97818.doc • 46 · 1338000 圖11表示PARP抑制作用對BRCA1及BRCA2突變細胞之 選擇性作用的可能模式。
圖12及圖13表示對與ES細胞之磷酸基-組蛋白H3 FACS 資料。 圖12表示對於Brcal野生型（11CO :最高）及突變 (CrelO : )ES細胞及Brca2野生型（D3)及突變（Cre24)細胞以0 nM(左）、10 nM(中）或1 μΜ(右）KU0058684處理24小時且由 FACS分析之磷酸基-組蛋白Η3 FACS資料。 圖13表示用於以0 μΜ、100 μΜ、1 nM及10 nM(分別從 左至右）KU0058684處理24小時之VC8及VC8BAC細胞的 磷酸基-組蛋白H3 FACS。 圖14及圖15表示PARP抑制作用對其它缺乏BRCA1及 BRCA2功能之細胞的作用分析。 圖14表示經連續暴露於PARP抑制劑（KU0058684 :最高， KU005 8948 :居中及KU0051529 :最低）之Brca2缺乏性 (V-C8: _)及補充（V-C8 BAC+: ▲)細胞的細胞群落存活曲 線。 圖15表示在1小時（最高）、4小時（居中）及24小時（最低）定 時暴露於KU0058684後Brca2缺乏性（V-C8 : _)及補充（V-C8 BAC+: ▲)細胞群落存活曲線。 圖16表示在ES異種移植中腫瘤形成及以KU0058684處理 之作用；點線-以媒劑處理野生型，粗實線-以藥物 KU0058684處理野生型，實線-以媒劑處理Brca2缺乏性，虛 線-以KU0058684處理Brca2缺乏性。 97818.doc • 47· 1338000 圖17表示BRCA1野生型（經MCF7混雜）及BRCA1沉默 (MCF7-3.23)細胞經連續暴露於一定濃度範圍之PARP抑制 劑1〇；0058684 12-14天的純系繁殖存活曲線。以抑制劑對數 濃度對細胞對數存活部分繪圖。誤差條代表平均標準誤差。 圖18表示BRCA1野生型（經MCF7混雜）及BRCA1沉默 (MCF7-3.23)細胞經連續暴露於一定濃度範圍之PARP抑制 劑KU005 1529 12-14天的純系存活曲線。以抑制劑對數濃度 對對數細胞存活部分繪圖。誤差條代表平均標準誤差。 978l8.doc 48-

Claims (1)

1338000 第093136961號專利申請案 0年I丨月修正本 中文申請專利範圍替換本(99年11月） 十、申請專利範圍： 1. 一種聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)之抑制劑之用途，係用 以製造治療個體癌症之藥物， 其中該癌症係缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑。 2. 如請求項1之用途，其中該治療包含識別個體之癌症為缺 乏HR依賴性DNADSB修復。 3. 如請求項2之用途，其中該癌症係藉由測定來自該個體之 癌細胞之HR依賴性DNA DSB修復活性而識別為HR依賴 性DNA DSB修復缺乏性癌症。 4. 如請求項3之用途，其中HR依賴性DNA DSB修復路徑之 活性係藉由量測對應於DNA損害劑或PARP抑制劑在細胞 核内含Rad5 1病灶之形成而測定。 ' 5.如請求項2之用途，其中該癌症係藉由測定來自該個體之 癌細胞中存在編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑組份之核 酸序列的一或多種突變或多態性而識別為HR依賴性DSB 修復缺乏性癌症。 6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該癌症包含一或多 種癌細胞，其相對於正常細胞，具有降低或消除之藉由 HR修4复DNADSB之能力。 7. 如請求項6之用途，其中該等癌細胞具有BRCA1或BRCA2 缺乏性表型。 8. 如請求項7之用途，其中該等癌細胞係缺乏BRCA1或 BRCA2。 9. 如請求項8之用途，其中該等癌細胞對於BRCA1或BRCA2 97818-991105.doc 1338000 大·變為同源的。 10. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該癌症為乳癌、印 巢癌、胰腺癌或前列腺癌。 11. 如清求項1至5中任一項之用途，其中該PARP抑制劑係選 自由於鹼醞胺、笨甲醯胺、異喹啉酮、二氫異喹喻_、 本并米。坐、〇弓丨〇木、醜。秦_ 1 (2h)_嗣、啥。坐琳鲷、異。引〇朵淋 網、啡咬、苯并哌喃酮、不飽和羥肟酸衍生物、咖啡因、 茶鹼及胸苷所組成之群。 12. 如請求項u之用途，其中該pARp抑制劑為酞嗪丨（2h)_ 81¾ 〇 1 3.如請求項丨至5中任—項之用途，其中該藥物進一步包含 DNA損害化療劑。 1 4.如請求項丨至5中任一項之用途，其中該治療進一步包含 投與DNA損害化療劑。 1 5. —種用於治療個體中癌症之醫藥組合物，其包含聚（ADp_ 核糖）聚合酶（PARP)抑制劑，其中該癌症係缺乏hr依賴性 DNA DSB修復路徑。 1 6.如請求項1 5之醫藥組合物，其進一步包含dna損害化療 劑。 1 7.如請求項丨5或請求項丨6之醫藥組合物，其中該癌症包含 一或多種癌細胞’其相對於正常細胞，具有降低或消除 之藉由HR修復DNADSB之能力。 18.如請求項π之醫藥組合物，其中該等癌細胞具有BRCA1 或BRCA2缺乏性表型。 97818-991105.doc 1338000 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 如請求項1 8之醫藥組合物，其中該等癌細胞係缺乏 BRCA1 或 BRCA2。 如請求項1 9之醫藥組合物，其中該等癌細胞對於BRCA1 或BRCA2突變為同源的。 如請求項1 5或請求項1 6之醫藥組合物，其中該個體經識 別為患有缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑之癌症。 如請求項2 1之醫藥組合物，其中該癌症係藉由測定來自 該個體之癌細胞相對於正常細胞之HR依賴性DNA DSB修 復活性而識別為缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑性癌 症。 如請求項2 1之醫藥組合物，其中該癌症係藉由測定來自 該個體之癌細胞中存在編碼HR依賴性DNA DSB修復路徑 、组份之核酸序列的一或多種突變或多態性而識別為Hr依 賴性DSB修復缺乏性癌症。 如請求項15或請求項16之醫藥組合物，其中該癌症係為 乳癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。 如請求項15或請求項16之醫藥組合物，其中該pARp抑制 劑係選自由菸鹼醯胺、苯甲醯胺、異喹啉酮、二氫異喹 啉酮 '笨并咪唑、吲哚、酞嗪-1(2H)-酮、喹唑啉酮、異 吲。木啉_、啡啶、苯并哌喃酮、不飽和羥肟酸衍生物、 咖啡因、茶鹼及胸苷所組成之群。 如。《求項25之醫藥組合物，其中該pARp抑制劑為酞嗪 -1(2H)-綱。 如β求項1 5或請求項丨6之醫藥組合物，其進一步包含 97818-991105.doc 1338000 DN A損害化療劑。 28. —種於活體外評估患有癌症病症之個體内HR依賴性DNA DSB修復路徑活性之方法，其包含： 使聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑與獲自患有該病 症之個體的癌細胞樣本接觸，及 測定該樣本中細胞死亡量。 29. —種於活體外評估個體患有癌症病症之方法，其包含： 識別獲自該個體之癌細胞為相對於正常細胞缺乏HR依 賴性DNADSB修復路徑， 其中具有經識別為缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑之 癌細胞之個體適合以PARP抑制劑治療。 3 0，如請求項28或請求項29之方法，其中該聚（ADP-核糖）聚 合酶（PARP)抑制劑係選自由菸鹼醯胺、苯甲醯胺、異啥 啉酮、二氬異喹淋酮、笨并咪唑、吲哚、醜嗪-1 (2H)-酮、 喹唑啉嗣、異吲哚啉酮、啡啶、苯并哌喃酮、不飽和羥 月亏酸衍生物、α加。非因、茶驗及胸苷所組成之群。 31 .如請求項30之活體外方法，其中該PARp抑制劑為酞嗪 -1 (2H)· 〇 32.如請求項28或請求項29之活體外方法，其中該癌症係識 別為缺乏HR依賴性DNA DSB修復路徑。 3 3 ·如β求項3 2之方法，其中該癌症係識別為具有brc a 1或 BRCA2缺乏性表型。 34. —種於活體外預測個體内癌症病症對於靶向缺乏依賴 性DNA DSB修復之癌症治療反應的方法，其可包含： 97818-991105.doc 1338000 使聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)抑制劑與獲自患有該癌 症病症之個體内的癌細胞樣本接觸’及 測定該樣本中細胞死亡量。 978I8-991105.doc
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