FI74472B - Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74472B FI74472B FI830276A FI830276A FI74472B FI 74472 B FI74472 B FI 74472B FI 830276 A FI830276 A FI 830276A FI 830276 A FI830276 A FI 830276A FI 74472 B FI74472 B FI 74472B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- compound
- thiadiazolo
- trans
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 103
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrimidin-5-one Chemical compound O=C1CN=CN=C1 BDTRIDKONHOQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 6
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)CCl OHLRLMWUFVDREV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical class C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N molecular bromine;pyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrBr.C1=CC=NC=C1 VDCLSGXZVUDARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound NC1=NN=CS1 QUKGLNCXGVWCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- DAOCVZAHPFEKJD-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methyl-2-phenyl-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound N=1N2C(=O)C(Cl)=C(C)N=C2SC=1C1=CC=CC=C1 DAOCVZAHPFEKJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWFLCUVUUVPDLZ-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound ClCC1=CC(=O)N2N=CSC2=N1 ZWFLCUVUUVPDLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001103870 Adia Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000104 Arthus reaction Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WCBVXHQBMQTZSR-UHFFFAOYSA-N ClCC=1N=C2N(CC1)N=C(S2)C2=CC=CC=C2 Chemical compound ClCC=1N=C2N(CC1)N=C(S2)C2=CC=CC=C2 WCBVXHQBMQTZSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVZGJWCBMYFRDQ-UHFFFAOYSA-N NC=1SC(=NN1)SC.N=1C=NCC(C1)=O Chemical compound NC=1SC(=NN1)SC.N=1C=NCC(C1)=O HVZGJWCBMYFRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010053614 Type III immune complex mediated reaction Diseases 0.000 description 1
- TVELPYSMUJZSIT-UHFFFAOYSA-M [2-(6-chloro-5-oxo-[1,3,4]thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-7-yl)phenyl]-methyl-diphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C(=CC=CC=1)C1=C(C(=O)N2N=CSC2=N1)Cl)(C)C1=CC=CC=C1 TVELPYSMUJZSIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N calcium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Ca+2].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] ODYJZKDNEJGBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N chloromethylbenzene;triphenylphosphane Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JIZLLTCCAHTZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethyl acetate Chemical compound ClCCl.CCOC(C)=O WBKFWQBXFREOFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-chloro-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Cl)C(C)=O RDULEYWUGKOCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001175 peptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- PWVGMQFTWJTCNG-UHFFFAOYSA-N thiadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2N=NSC2=N1 PWVGMQFTWJTCNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
74472 MENETELMÄ SUBSTITUOITUJEN 1,3,4-TIADIATSOLO [3,2-aJPYRIMI-
DIINIEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFARANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV SUBSTITUERADE 1,3,4-TIADIAZOLO [3,2-a]PYRIMIDINER
Tämä keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti vaikuttavien subs ti tuoi tu j en 1,3,4-tiadiatsolo [3,2-a^] pyr imi di ini en val-mistamiseks i.
Keksinnön mukaisesti valmistetaan yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä (I) M J\CH=CH-R3 jossa R^ on vety; alempi alkyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alemmalla alkoksilla; alempi alkyylitio; bentsyy1itio; tienyyli; tai fenyyli, joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro, amino tai alempi alkanoyyliamino; R2 on vety tai halogeeni; ja R3 on tienyyli; alemmalla alkyylillä substituoitu pyrrolyy-; li; pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoi tu alemmalla alkyylillä; tai fenyyli·, joka on substituoimaton tai jossa on yksi tai kaksi substituenttia, joina voi olla halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hydroksi tai alempi alkanoyylioksi; sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja.
Tämä keksintö sisältää kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kaikki mahdolliset isomeerit, esim. cis- tai trans-isomeerit ja optiset isomeerit ja niiden seokset. Ryhmä -CH=CH-R3, 2 74472 jossa on edellä määritelty, on mielellään trans-konfigu-raatiossa.
Alkyyli-, alkenyyli-, alkoksi-, alkenyy1ioksi-, alkyylitio-, trihaloalkyy1i-, alkyyliamino-, alkanoyyliamino- ja alkano-yy1ioksiryhmät voivat olla haara- tai suoraketjuisia.
Halogeeniatomi voi olla esim. kloori, fluori tai bromi, mielellään se on kloori tai fluori.
Esimerkkejä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista ovat epäorgaanisten happojen, esim. suolahapon, bromivetyhapon, typpihapon tai rikkihapon, tai orgaanisten happojen, esim. sitruunahapon, viinihapon, maleiinihapon, hydroksimeripihka-hapon, fumaarihapon, metaanisulfonihapon tai etaanisulfoni-hapon, kanssa muodostuneet.
Keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan menetelmällä, jossa a) kaavan (II) mukainen yhdiste I Y<-> h—UI)
il L IL
^^CH2-P(Q)3 jossa » R ja R ovat edellä määriteltyjä, Q voi olla aryyli tai 1 2 (-) C -C -alkyy1i ja Y on hapon anioni, saatetaan reagoimaan 1 6 kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R3 - CHO (III) jossa R on edellä määritelty; tai s? b) kaavan (IV) mukainen yhdiste 3 74472 o N-nAv/R2 (IV)
RiAsAACH0 jossa R^ ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa ( + ) R3"CH2_P(Q)3 γ(_) (V) jossa R3> Q ja Y^-^ ovat edellä määriteltyjä, ja haluttaessa : kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on nitrolla substi- tuoitu fenyyli, pelkistetään niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla substituoitu fenyyli; ) tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on aminolla subs tituoitu fenyyli tai R^ on hydroksilla substituoitu fenyyli, asyloidaan niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alemmalla alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli tai R3 on alemmalla alkanoyylioksi1la subsituoitu fenyy-[/· li; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muunne- :: taan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai halut taessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeri seos yksittäisiksi ·· isomeereikseen.
·.: Happoanioni Y ^ ~ ^ kaavojen (II) ja (V) mukaisissa yhdisteissä on esim. sellainen happoanioni, joka on johdettu halogeeni- vetyhaposta, mielellään kloorivetyhaposta ja bromivety-haposta.
Kun Q kaavojen (II) ja (V) mukaisissa yhdisteissä on aryyli, se on mielellään fenyyli, ja kun Q on C^Cg-alkyy 1 i , se on mielellään etyyli.
Kaavan (II) mukaisen yhdisteen ja kaavan (III) mukaisen aldehydin välinen reaktio sekä kaavan (IV) mukaisen yhdis- 4 74472 teen reaktio kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan suorittaa esim. käsittelemällä emäksellä, kuten dimetyyli-suIfinyylikarbanioni1la tai natriummetoksidilla tai natrium-hydridillä tai kalsiumterbutoksidilla tai alkyy1i1itiumi1la tai aryyli1itiumi1la, mielellään metyy1i1itiumi11a tai butyy1i1itiumi1la tai fenyylilitiumilla, orgaanisessa liuot-timessa, kuten dikloorimetaanissa, dikloorietaanissa, bent-seenissä, tolueenissa, tetrahydrofuraanissa, dimetyylisul-foksidissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyliasetamidissa tai näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on noin 0°C ja noin 100°C välillä.
Kaavan (I) mukainen yhdiste voidaan, kuten edellä on mainittu, muuntaa toiseksi kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi tunnettuja menetelmiä käyttämällä; esim. vapaat hydroksi-ryhmät voidaan eetteröidä suorittamalla reaktio sopivan alkyy1ihalogenidin kanssa emäkseen, kuten NaHCO^, KHCO^, Na2C<^3' ^2^°3’ 1 äsnäo-n-essa 1 iuottimessa, kuten esim. meta- nolissa, etanolissa, dioksaanissa, asetonissa, dimetyyliformamidissa, heksametyylifosfortriamidissa, tetrahydrofuraanissa, vedessä tai näiden seoksessa, lämpötilassa, joka on välillä noin 0°C - noin 150°C.
Edelleen hydroksi- tai aminoryhmä voidaan esimerkiksi muuntaa vastaavasti C.-C0-alkanoyylioksi- tai C_-C -alkanoyyli- 2 8 2 6 aminoryhmäksi käyttämällä orgaanisessa kemiassa hyvin tunnettuja menetelmiä.
i
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen fenyy1irenkaassa oleva nitro-ryhmä voidaan muuntaa aminoryhmäksi käsittelemällä esim. tina(2)k loridi1la väkevässä suolahapossa käyttämällä tarvittaessa orgaanista apuliuotintä, kuten etikkahappoa, diok-saania tai tetrahydrofuraania, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja noin 100°C välillä.
Myös mahdollinen kaavan (I) mukaisen yhdisteen suolan muodostus sekä suolan muuntaminen vapaaksi yhdisteeksi ja 74472 isomeeriseoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa tavanomaisilla menetelmillä.
Esimerkiksi optisten isomeerien seoksen erottaminen yksittäisiksi isomeereiksi voidaan suorittaa muodostamalla suola optisesti aktiivisen hapon kanssa ja sen jälkeen suorittamalla fraktionaalinen kiteytys.
Niinpä geometristen isomeerien erottaminen voidaan suorittaa esim. fraktionaalisella kiteytyksellä.
Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.
; saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste N- H 1 1! (vh) r/\s/^N/\ch y 1 ^ : : jossa Y on ryhmä, joka voidaan muuntaa anioniksi Y^ \ joka on edellä .-äritelty, ja R^ ja ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan yhdisteen P(Q) kanssa, jossa 0 on edellä määri-
··· O
*· telty, liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, ksy- ·♦* leenissä tai asetonitriilissä, lämpötilassa, joka on huo- • : neenlämpötilan ja palautuslämpötilan välillä.
Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet voidaan varmistaa esim. hapettamalla kaavan (VIII) mukainen yhdiste 0 jossa ja R^ ovat edellä määriteltyjä, esim. dimetyy 1 isul-foksidilla disykloheksyylikarbodi-imidin ja fosforihapon tai pyridiniumtrif1uoriase taatin (Moffatin reaktio) läsnäollessa 6 74472 liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai dimetyyli-sulfoksidissa lämpötilassa, joka on välillä 0°C-50°C.
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa Y on halogeeni ja on vety, voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste N-Ϊ
i JL
jossa R^ on edellä määritelty, reagoimaan kaavan (X) mukaisen yhdisteen kanssa CH2-c°Rio /\ 0 CH2Y' : jossa R on C,-C.-alkoksi ja Y' on halogeeniatomi, mielel- 10 1 o ^ lään kloori .
Kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) mukaisen yhdisteen välinen reaktio voidaan suorittaa esim. kondensointiai-' neena toimivan hapon, kuten polyfosforihapon (polyfosfori- * happo tarkoittaa seosta, jossa on suunnilleen yhtä monta paino-osaa 99¾ H.PO. ja P_0C), rikkihapon, metaanisulfoni-
3 4 d D
hapon tai p-tolueenisulfonihapon, läsnäollessa lämpötilassa, joka on mielelllään välillä noin 50°C-150°C; reaktio voidaan suorittaa orgaanisessa liuottimessa, kuten dimetyy1iformami-dissa, dimetyy1iasetamidissa, etikkahpossa, muurahaishapossa, bentseenissä, tolueenissa, ksyleenissä, etyleeniglykoli-monometyylieetterissä tai dikloorietaanissa, mutta se on edullista suorittaa ilman liuotinta.
7 744 72........
Kaavan (VII) mukaiset yhdisteet, joissa R 2 on muu kuin vety, voidaan valmistaa esim. kaavan (XI) mukaisesta yhdisteestä 0 N-nA/^2
i LI
CH3 jossa R ^ ja R 2 ovat edellä määriteltyjä edellyttäen, että ryhmä R2 on muu kuin vety, suorittamalla reaktio N-halogee-nimeripihkahapon imidin, mielellään N-bromimeripihkahapon : imidin, kanssa 1iuottimessa, kuten bentseenissä tai hiili- tetrakloridissä, lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan (VII) mukainen yhdiste, 1 jossa R^ on kloori tai bromi, valmistaa saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, reagoimaan S02Cl2:n tai pyridiniumbromidiperbromidin kanssa vastaavasti lämpötilassa, joka on välillä 0-100°C ja käyttämällä SOgCl^n kanssa tapahtuvassa reaktiossa liuottimena esim. hiilitetrakloridia tai dikloorietaania ja pyridiniumbromidi-perbromidin kanssa tapahtuvassa reaktiossa liuottimena pyridiiniä.
I' Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim.
saattamalla kaavan (VII) mukainen yhdiste, jossa Y, joka on edellä määritelty, on hyvä poistuva ryhmä, esim. kloori tai s bromi, reagoimaan kalium- tai natrium-asetaatin kanssa dimetyy1iformamidi ssa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja 100°C välillä, jolloin saadaan vastaava asetoksijohdannainen, joka vuorostaan hydrolysoidaan vastaavaksi alkoholiksi (VIII) esim. käsittelemällä 37% suolahapolla diok-saanissa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja palautusjäähdytyslämpötilan välillä.
8 74472
Kaavan (XI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esim. saattamalla kaavan (IX) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (XII) mukaisen yhdisteen kanssa R2-|H-C0R10 co (XII) CH3 jossa ja ovat edellä määriteltyjä, käyttämällä samoja reaktio-olosuhteita kuin edellä on kuvattu kaavan (IX) mukaisen yhdisteen ja kaavan (X) mukaisen yhdisteen välisessä reaktiossa. Kaavojen (III), (V), (IX), (X) ja (XII) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja yhdisteitä, jotka voidaan valmistaa tavanomaisilla menetelmillä ja joissakin tapauksissa ne ovat kaupallisia tuotteita.
Ennestään tunnetaan eräitä rakenteellisesti keksinnön mukaisesti valmistettavia yhdisteitä lähellä olevia yhdisteitä. DE-hakemusjulkaisussa 26 48 770, joka koskee penisilliini-johdannaisia, on esitetty eräitä välituotteena esiintyviä karboksisubstituoituja bisyklisiä rengasyhdis teitä. Näihin kondensoituihin renkaisiin kuuluu tiadiatsolo [3,2-a]pyrimi-diini-rengas , jolla ei kuitenkaan ole esitetty olevan minkäänlaista farmakologista käyttöä, kuten ei muillakaan esitetyillä välituotteilla.
DE-hakemusjulkaisut 27 12 932 ja 27 55 615 sekä US-patentti-julkaisu 4 281 120 esittävät tiettyjä tiadiatsolopyrimidii-nijohdannaisia, jotka ovat kuitenkin 7-oni-johdannaisia, eivätkä 5-oni-johdannaisia kuten keksinnön mukaisesti valmistettavat yhdisteet. Julkaisujen esittämissä yhdisteissä 5-asema on substituoitu karboksyy1iryhmällä. Lisäksi ko. yhdisteillä on esitetty olevan immunostimuloiva vaikutus, kun taas keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteillä 9 74472 on haavan muodostusta ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus, kuten jäljempänä lähemmin selostetaan.
Japanilaisessa patentissa 50-28439 on esitetty 5-aminosubs-tituoituja tiadiatso1opyrimidiinejä , jotka ovat kuitenkin 7-oni-johdannaisia eivätkä keksinnön mukaisesti valmistettavia 5-oni-johdannaisia . Lisäksi esitetyillä yhdisteillä on julkaisun mukaan bakteereja ja sieniä tuhoava vaikutus, mikä on aivan muuta kuin edellä mainittu keksinnön mukaisesti valmistettavien yhdisteiden vaikutus.
Japanilaisessa Kokai-jui kaisussa 57-142989 on esitetty tiettyjä 2,6-disubstituoituja tiadiatso1opyrimidiinejä, joilla on allergiaa torjuva vaikutus. Vaikutus on siis aivan toinen kuin keksinnön mukaisesti valmistettavilla yhdisteil-! lä, jotka estävät haavanmuodostusta ja mahanesteen eritystä.
Myös kemialliselta kannalta esitetyt yhdisteet poikkeavat keksinnön mukaisesti valmistetuista, sillä niistä puuttuu 7-asemassa oleva substituentti ja 6-asemassa oleva substitu-entti on aivan erilainen kuin keksinnön mukaisesti valmistettavissa yhdisteissä.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat mahasuolijärjestelmään ja erityisesti niillä on haavanmuodostusta ja mahanesteen erittymistä estävä vaikutus ja näin ollen ne ovat hyödyllisiä terapiassa esim. ehkäistäessä ja hoidetta-essa peptisiä, esim. pohjukaissuolen, mahan ja ruokatorven, haavoja ja estettäessä mahahapon erittymistä. Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat myös hyödyllisiä haluttaessa vähentää ei-toivottuja gastrointestinaalis ia sivuvaikutuksia, jotka johtuvat anti-inf1ammatoristen prostaglandiinisynte-taasi-inhibiittorien systemisestä antamisesta, ja näin olleen niitä voidaan käyttää tähän tarkoitukseen yhdessä näiden kanssa. Keksinnön mukaisten yhdisteiden haavanmuodostusta estävä vaikutus voidaan osoittaa esim. sillä seikalla, että ne ovat aktiivisia kokeessa, jossa todetaan vapauden-rajoituksen aiheuttaman haavanmuodostuksen estyminen rotilla 10 74472
Bonfils et ai.:n menetelmällä (Therapie, 1960, 15, 1096;
Jap. J. Pharmac. 1968, 18, 9).
Kokeessa käytettiin kuutta koiraspuo1is ta Sprague-Dawley rottaa (100-120 g), joita oli pidetty paastolla 24 tuntia; liikkumisen estämisessä käytettiin neliskulmaista, taipuisaa, pienireikäistä verkkoa ja 4 tunnin kuluttua vapaudenriistosta rotat surmattiin, niiden mahat poistettiin ja vauriot laskettiin leikemikroskoopin alla. Koeyhdisteet annettiin suun kautta (p.o.) tuntia ennen liikkumisen estämistä. Seuraavassa taulukossa I on esitetty esimerkin vuoksi yhden tämän keksinnön mukaisen edullisen yhdisteen haavan- muodostusta estävän vaikutuksen ED_ -arvo edellämainitussa 50 kokeessa rotilla suun kautta annettuna.
Taulukko 1
Yhdiste Haavanmuodostusta estä- _____ vä vaikutus p.o.
2-fenyyli-7-trans-[2-(3-pyridyy- 1 i )-etenyyl i]]-5H-1,3,4-tiadiatsolo ED5Q = ^ mg/kg Q3,2-aJpyrimidiini-5-oni
Taulukossa 2 on esitetty prosentuaalinen stressistä johtuvaa haavanmuodostusta estävä vaikutus eräillä kaavan 0 mukaisilla yhdisteillä mitattuna rotilla käyttäen Bonfils et ai : n menetelmää, jossa yhdisteet annettiin rotille suun kautta. Taulukon mukaiset arvot osoittavat, että erilaisia substituentteja käsittävillä yhdisteillä on kaikilla edullinen terapeuttinen vaikutus. Huomattakoon, että taulukon 2 11 74472 yhdiste, jossa R^ on fenyyli ja on vety, on sama kuin taulukon 1 yhdiste.
Taulukko 2
Yhdisteet Estovaikutus % (50 mg/kg R χ R2 P·o. ) i ! H H 57,1 i CH H 77,5 i 4 ·: | H 70,2 -0«=«3 H 61·4 —Cl H 28,9 _\ t ~\_y~F H 33 ’ 3 —tsJ j H 50,9 i ! ! j i ~^0)“ΝΗ2 1 H 61,1 j i ; -scH aO ! H I 76 ! j ! -c„h_ h 74 I 2 5 ; i » ! -CH20CH3 H 62 !
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös mahahapon erittymistä vähentävä vaikutus, joka on voitu osoittaa sillä, että 74472 12 ne intraduodenaalisesti annettuina estävät mahahapon erittymistä rotilla, kun käytetään H. Shay et al:n menetelmää (Gastroenter., 1945, 43, 5). Mahahapon erittymisen estyminen arvioitiin rotilla mahaportin sidontamenete 1 mää käyttäen. Jokaisessa ryhmässä oli kuusi koiraspuolista rottaa (110-130 g). Rotilta otettiin ruoka pois 24 tuntia ennen kokeen alkua, mutta vettä pidettiin tarjolla. Toimenpidepäivänä mahaportti sidottiin kevyessä ee11eriane stesiassa. Kukin yhdiste injektoitiin intraduodenaa1is e sti (i.d.) sitomisen kanssa samanaikaisesti. Neljän tunnin kuluttua sitomisesta rotat surmattiin, mahan sisältämä erite otettiin talteen ja sentrifugoitiin 10 minuuttia nopeudella 3500 1/min ja tilavuus ilman sakkaa määrite 111iin.
Mahanesteen sisältämän vapaan suolahapon määrä määritettiin pH-mittari11 a titraamalla 0,01 N natriumhydroksidi11 a pH-ar-voon 7,0.
Yksi tämän keksinnön mukainen edullinen yhdiste, jolla on mahanesteen erittymistä estävä vaikutus on esim. 2-(4-metyy-1 i-f enyy 1 i-7-trans-[[2-(3-pyridyyli) - e tenyy 1 i]]-5H-l,3,4-tia-diatsolo |j3,2-a[] pyrimidiini-5-oni , jonka ED^-arvo on noin 50 mg/kg edellämainitussa kokeessa rotilla intraduodenaalisesti annettuna.
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös anti-inflam-matorinen vaikutus, joka ilmenee esim. siitä, että ne suun kautta annettuina estävät A) ödeeman muodostumista rottien takakäpälään, kun injektoidaan karrageeniniä käpälän pohjaan C.A. Winter et al:n menetelmän mukaan (J. Pharmac. Exp. Therap. 1963, 14^, 369) ja P. Lencen menetelmän mukaan (Arch. Int. Phamacodyn., 1962, 136, 237) ja B) käänteisen passiivisen arthusreaktion (Reverse Passive Arthus Reaction, RPAR) rotan käpälässä, joka indusoituu antigeenin ja vasta-aineen välisestä vuorovaikutuksesta ja johtaa immuuni-kompleksin muodostukseen, jonka jälkeen komplementti kiinnitetään ja polymorfonuk1eaariset leukosyytit akkumu1oidaan 13 74472 fokaalipisteeseen (D.K. Gemmell, J. Cottney ja A.J. Lewis, Agents and Actions 9/1, s.107, 1979).
Tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on myös analgeettinen vaikutus. Analgeettinen vaikutus todettiin esim. fenyyliki-nonikokeella hiirillä Siegmundin menetelmällä (Siegmund et ai, proc. Soc. Exper. Biol.Med. 95, 729, (1957)). Näin ollen tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapiassa tulehduksellisten prosessien, kuten nivelreuman ja osteoartroosin, hoitoon ja analgeetteina.
* Esimerkkejä yhdisteistä, joilla on anti-inflammatorinen ja/tai analgeettinen vaikutus ovat seuraavat: 7-trans-(2-fe- nyyli-etenyyli)-5H-1,3,4-tiadiatsolo[3,2-aJ-pyrimidiini-5-oni ja 7-trans-[2-(4-fluori-fenyyli)-etenyylij-5H-1,3,4-tiadiatsolo [3,2-a]-pyrimidiini-5-oni.
Koska tämän keksinnön mukaisilla yhdisteillä on korkea terapeuttinen indeksi, niitä voidaan turvallisesti käyttää lääkityksessä.
Esimerkiksi yhdisteiden 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H- 1,3,4-1iadiatsolo Q3,2-aJpyrimidiini-5-oni, 2-metyyli-7- -trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-1,3,4-tiadiatsolo [3,2-a^pyri-midiini-5-oni, 7-trans-[2-(2,6-dikloori-fenyyli)-etenyy- 1 i]-5H-1,3,4-1 i ad i a t s o 1 o [3,2-a^] py r i m i d i i n i-5-on i , 7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[jB,2-a]pyrimidiini-5-oni, 7-trans - [2 -(4-f luorifenyyli)-ete-nyy1i]-5H-l,3,4,-tiadiatsolo£3,2-a3pyrimidiini-5-oni, 2-fe-nyyli-7-trans-[2-(3-pyridyy1i)-etenyyl ij - 5H-l,3,4-tia-diatsolo j~3,2-a] pyrimidi ini-5-oni ja 2-( 4-metyy 1 i-fenyy 1 i )- 7-trans- C 2 -(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-1,3,4-tiadiatsolo-[j3,2-a]pyrimidiini-5-oni approksimatiivinen akuutti toksisuus (LD_.) hiirillä määritettynä kasvavina yksittäisannok-50 sinä ja mitattuna seitsemäntenä päivänä käsittelyn jälkeen on yli 800 mg/kg per os. Muille tämän keksinnön mukaisille yhdisteille on saatu analogisia toksisuustu1 oksia.
14 74472 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan antaa eri annos-tusmuotoina, esim. suun kautta tabletteina, kapseleina, sokeri- tai ka 1vopää1lysteisinä tabletteina, nestemäisinä liuoksina tai suspensioina, rektaa1isesti peräpuikkoina, parenteraa1isesti , kuten intramusku1aarisesti , tai intra- venöösisinä injektioina tai infuusioina. Annos riippuu potilaan iästä, painosta ja kunnosta ja antotavasta; esim. aikuiselle suun kautta annettava annos voi olla välillä noin 50- noin 500 mg per annos 1-5 kertaa vuorokaudessa.
Keksintö sisältää farmaseuttiset seokset, joissa on keksinnön mukaista yhdistettä sekä farmaseuttisesti hyväksyttävää jatkoainetta, joka voi olla kantaja-aine tai laimennusaine.
Farmaseuttiset seokset, jotka sisältävät keksinnön mukaisia yhdisteitä, valmistetaan yleensä tavanomaisilla menetelmillä ja annetaan farmaseuttisesti sopivassa muodossa.
Esimerkiksi kiinteät, suun kautta annettavat muodot voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi laimennusaineita, esim. laktoosia, dekstroosia, sakkaroosia, selluloosaa, maissi-tärkkelystä tai perunatärkkelystä; 1iukuaineita, esim. si1ikagee1iä, talkkia, s teariinihappoa, magnesium- tai kalsiumstearaattia ja/tai polyetyleeniglykoleja; sideaineita, esim. tärkkelyksiä, arabikumeja, gelatiinia, metyylisel-luloosaa, karboksimetyy1ise1luloosaa tai polyvinyy1ipyrro 1i-donia; hajotusaineita, esim. tärkkelystä, algiinihappoa, alginaatteja tai natriumtärkkelysglyko1 aa11ia; poreiluseok-sia; väriaineita; makeutusaineita; kostutusaineita, kuten lesitiiniä, polysorbaatteja, lauryylisulfaatteja; ja yleensäkin myrkkyvaikutuksettomia ja farmakologisesti inaktiivisia aineita, joita käytetään farmaseuttisissa formulaati-oissa. Mainitut farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa tunnetulla tavalla esim. sekoittamalla, rakeistamalla, tabletoimalla, sokeripäällystykse11ä tai ka 1vopää1 lystyk- s e 11 ä .
is 74472
Suun kautta annettaviksi tarkoitetut nestemäiset dispersiot voivat olla esim. siirappeja, emulsioita tai suspensioita. Siirapit voivat sisältää kantaja-aineena esim. sakkaroosia tai sakkaroosia glyseriinin kanssa ja/tai mannitolia ja/tai sorbitolia; ja erityisesti diabeetikoille voidaan antaa siirappia, joka sisältää kantaja-aineina vain sellaisia tuotteita, jotka eivät metaboloidu glukoosiksi, tai jotka metaboloituvat glukoosiksi vain hyvin pienessä määrin, kuten esim. sorbitolia.
Suspensiot ja emulsiot voivat sisältää kantaja-aineena esim. luonnonkumia, agaria, natriumalginaattia, pektiiniä, metyyli se 1 luloos aa , karboksimetyy1ise1luloosaa tai polyvinyy1ia1-koholia. Intramusku1 aari sina injektioina annettaviksi tar- koiteut suspensiot tai liuokset voivat sisältää vaikuttavan aineen lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, esim. steriiliä vettä, oliiviöljyä, etyylioleaattia, glykoleja, esim. propyleeniglykolia ja haluttaessa sopivan määrn 1idokaiinihydrokloridia.
Intravenöösisinä injektioina tai infuusioina annettaviksi tarkoiteut liuokset voivat sisältää kantaja-aineena esim. steeriiliä vettä tai mielellään ne voivat olla steriilejä, isotonisia, vesipitoisia suolaliuoksia.
Peräpuikot voivat vaikuttavan aineen lisäksi sisältää farma-t seuttisesti hyväksyttävää kantaja-ainetta, esim. kaakao- voita, polyetyleeniglykolia, polyoksietyleenisorbitaani- rasvahappoesteriä pinta-aktiivisena aineena tai lesitiiniä.
Keksintöä valaistaan, mutta ei rajoiteta seuraavilla esimerkeillä.
Es imerkki 1 7-trans-( 2-fenyyli-etenyyli )-5H-l , 3,4-tiadiatsolo |~3,2-a] pyri- midiini-5-oni 16 74472 2-amino-l,3,4-tiadiatsoli (5 g) saatettiin reagoimaan etyy-1i-4-kloori-asetoasetaatin (12,3 g) kanssa polyfosforihapos-sa (25 g) sekoittamalla 2 tuntia 100°C:ssa.
Kun seos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksidi1la, sakka suodatetiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, saatiin 7-kloorimetyyli-5H- l,3,4-tiadiatsolo[3,2-a3pyrimidiini-5-onia, sp. 194-196°C (9 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (12,6 g) kanssa ase tonitrii1issä (90 ml) sekoittamalla 30 tuntia palautusjäähdytys lämpöti1assa. Kun seos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla,
saatiin (5-oksi-5H-l,3,4-tiadiatsolo[j3,2-a3pyrimidiini-7-yy-1i)-metyyli-trifenyy1i-fosfoniumkloridia, sp. 230-240°C
(haj.) (20,5 g), joka suspendoitiin dimetyy1isu1 foksidiin (60 ml) ja suspensioon lisättiin tipoittain noin 20°C:ssa liuos, jossa oli kaiiumterbutoksidia (4,9 g) dimetyylisul-foksidissa (40 ml). Näin saatu ylidiliuos saatettiin sitten reagoimaan bentsaldehydin (5,5 g) kanssa huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CH^Cl^-asetoniseoksesta, saatiin 4,4 g 7-trans-(2-fenyy-li-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-ajpyrimidiini-5-onia, sp. 217-219°C, NMR (CDC1 ) § ppm: 6,39 (s) (1H, C-6 protoni), 6.90 (d) (1H, B-etenyyliprotoni), 7,30-7,67 (m) (5H, fenyy1iprotonit), 7,80 (d) (1H, DC-etenyyl iprotoni ) , 8,73 (s) (1H, C-2 protoni); J =16 Hz.
H(X h/5
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla: 7-trans-[2(2-metyyli-fnyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[_3,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp. 268-272°C; 7-trans -[2-(3-me tyy1i-fenyy1i)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatso-lo[3,2-a^pyrimidiini-5-oni, sp. 214-215°C; 7-trans-[2-(4-metyyli-fenyyli)-etenyyl1^-58-1,3,4-tiadiatso-lo £3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 244-247°C; 7-trans-£2-(2-metoksi-fenyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatso-1o£3,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp. 260-265°C haj.; 17 74472 7-trans-^2-(3-metoksi-fenyyli)-etenyy1i] - 5H-1,3,4-tiadiatso-lo t2~a]pyrimidiini-5-oni, sp. 211-212°C; 7-trans-[2-(2,3-dimetoksi-f enyyli)-etenyylij -5H-l,3,4-tiadi-atsolo £3,2-a^] pyrimidi ini-5-oni , sp. 219-221°C; 7-trans - £"2 -(3,4-dimetoksi-feny yli) - e tenyy liJ-5H-l,3,4-tiadi-atsolo[3,2-a3 pyrimidiini-5-oni, sp. 235-245°C haj.; 7-trans - [2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo-^3,2-a^pyrimidiini-5-oni, sp. 254-256°C; 7-trans- [[2-(3-fluori-f enyy li)-etenyyli3-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[5,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp. 227-229°C; 7-trans - [2-( 2-f 1 uor i-f enyy 1 i ) - e tenyy li[j - 5H-1,3,4-tiadiatsolo-£3,2-a}pyrimidiini-5-oni, sp. 238-241°C; 7-trans - [2-(4-hydroks i-fenyyli)-etenyyliJ-5H-l,3,4-tiadiatso-lo [3,2-a[] pyrimidiini-5-oni , sp. 205-210°C; 7-trans-[2-(4-kloor i-f enyyli)-etenyyli]-5H-1,3,4-tiadiatsolo- C.3,2-a} pyrimidiini-5-oni , sp . 234-236°C; 7-trans - ^2-( 2,6-dikloori-fenyyli )-etenyyliJ - 5H-1,3,4-tiadi-atsolo[j3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 260-270°C haj.; 7-trans-^2-(4-asetoksi-fenyyli)-e tenyy1ij-5H-l,3,4-tiadiatso-lo[j3,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp. 249-251°C.
Esimerkki 2
Kun noudatettiin esimerkin 1 mukaista menettelyä, mutta bentsaldehydi korvattiin sopivalla heterosyk 1ise 11ä aldehy-dillä, saatiin seuraavat yhdisteet: 7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo--. - ]j3,2-a"]pyrimidiini-5-oni, sp. 245-253°C haj.; 7-trans-[2-(1-me tyyli-2-pyrrolyyli)-etenyyli]-5H-1,3,4-tia-diatsolo[3,2 — aJ pyrimidiini — 5 — oni, sp. 250-255°C; 7-trans - [2-(2-tienyyli )-etenyyli^ - 5H-1,3,4-tiadiatsolo-[3,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp . 219-221°C.
Esimerkki 3 is 74472 2-metyylitio-7-trans-( 2-f enyy 1 i-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatso-lo[jiS,2-aJpyrimidiini-5-oni 2-amino-5-metyylitio-1,3,4-tiadiatsoli (9,4 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-kloori-asetoasetaatin (15,8 g) kanssa polyfosforihapossa (50 g) sekoittamalla 1 tunti 100°C:ssa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksidi 11a, saatiin 7-kloorime-tyyli-2-metyylitio-5H-l,3,4-tiadiatsolo0},2-a3pyrimidiini-5-onia, sp. 168-169°C (12,4 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (14,4 g) kanssa asetonitrii1issä (250 ml) sekoittamalla 24 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri11ä , saatiin ( 2-metyy1ito-5-oksi-5H- 1,3,4-tiadiatsolo £3,2-aJ pyrimidiini-7-yyli)-metyylitri f enyy-1ifosfoniumkloridi (24 g), joka suspendoitiin dimetyylisul-foksidiin (100 ml), lisättiin tipoittain liuos, jossa oli ka1iumterbutoksidia (5 g) liuotettuna dimetyy1isulfoksidi in (80 ml), noin 20°C lämpötilassa. Näin saadun y1idi1iuoksen annettiin sitten reagoida bentsaldehydin (4,65 g) kanssa huoneenlämpötilassa 60 minuutin ajan. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa, puhdistettiin Si02~pylväässä CHC1^-heksaaniseokse11 a ja kiteytettiin CH2Cl2-metanoliseoksessa, saatiin 3,8 g 2-metyyli-t io-7 -trans - ( 2-f enyy 1 i-e tenyy 1 i - 5H -1,3,4 -1 i ad i a tsolo Ij3,2-a]] - : pyrimidiini-5-onia, sp. 180-182°C, NMR (CDCl^) & ppm: 2,82 (s) (3H, -SCH ), 6,35 (s) (1H, C-6 protoni), 6,70 (d) (1H, β-etenyyliprotoni ) , 7,2-7,7 (m) (5H, fenyy1iprotönit) , 7,70 (d) (1H, oi-etenyy 1 iprotoni ) ; ^ Ηβ = 16 Hz- 74472 19
Esimerkki 4
Kun noudatetaan esimerkin 3 mukaista menetelmää, mutta bentsaldehydin tilalla käytetään sopivia aromaattisia tai heterosyklisiä aldehydejä, saadaan seuraavat yhdisteet: 2-bentsyylitio-7-trans-[72-(4-fluori-fenyyli)-etenyyliJ-5H- l,3,4-tiadiatsolo£3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 180-182°C; 2-bentsyylitio-7-trans-[2-(3-pyridyylii)-etenyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo£3,2-a"3pyrimidiini-5-oni, sp. 179-181°C.
Esimerkki 5 2-fenyyli-7-trans-(2-fenyy1i-etenyyli)-5H-1,3,4-tiadiatsolo-[3»2-a3pyrimidiini-5-oni 2-amino-5-fenyyli-l,3,4-tiadiatsoli (10 g) saatettiin reagoimaan etyyli-4-kloori-asetoasetaatin (18,6 g) kanssa polyfosforihapossa (100 g) sekoituksen alaisena 100°C:ssa 1 tunnin ajan. Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35% natriumhydroksidi11 a. Sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin metanOlista, saatiin 7-kloorimetyyli-2-fenyyli-5H-l,3,4-tia-diatsolo^3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 201-202°C (11,6 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (12,4 g) ‘" kanssa asetonitriilissä (500 ml) sekoittamalla palautusjääh- dytyslämpötilassa 48 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin, j sakka suodatettiin ja pestiin isopropyy1ieetteri11ä, saatin . ( 5-okso-2 - f enyy 1 i - 5H -1,3,4 -1 iad i a tso lo [j3,2-aJ py r i mi d i in i - 7-
yy1i)-metyy1i-trifenyy1ifosfoniumkloridia, sp. 295-300°C
(20 g), joka suspendoitiin dimetyy1isu 1 foksidiin (100 ml) ja lisättiin tipoittain noin 20°C:ssa liuos, jossa oli kalium-terbutoksidia (5 g) dimetyylisulfoksidissa (100 ml). Näin saatu ylidiliuos saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (4,55 g) kanssa huoneenlämpötilassa 90 minuutin ajan. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja 74472 20 pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista, saatiin 5,1 g 2- f e nyyli-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[3,2-a]]pyrimidiini-5-onia, sp. 217219°C, NMR (CDC1^^ ppm: 6,34 (s) (1H, C-protoni), 6,82 (d) (1H, β-etenyyliprotoni), 7,58 (d) (1H, (X-etenyyliprotoni ) , 7,12-7,98 (m) (10H, f enyy 1 i pro töni t) ; = 16 Hz.
Esimerkki 6 2-fenyyli-7-trans-Q?-(3-pyridyyli)-etenyylf]-5H-l,3,4-tiadi-atsolo Q?, 2 - a]] pyrimidiini-5-oni (5-okso-2-fenyyli-5H-l,3,4-tiadiatsolo£3,2-a"lpyrimidiini-7-yy1i)-metyy1i-1rifenyy1ifos foniumk 1oridi, joka oli valmis tettu esimerkin 5 mukaisesti (6,3 g), suspendoiti in dimetyy-1isu1 foksidiin (20 ml) ja saatuun suspensioon lisättiin noin 25°C:ssa tipottain liuos, jossa oli ka 1iumterbutoksidia (1,6 g) dimetyy1isu1 foksidis sa (40 ml). Näin saatu ylidi-liuos saatettiin sitten reagoimaan huoneenlämpötilassa 10 minuutin ajan 3-pyridiinikarboksialdehydin (1,5 g) kanssa. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, jossa oli NaH^O^, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista, saatiin 2 g 2-fenyy1i-7-trans-[2-(3-pyridyy1i)-ete-nyyli]-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-aJpyrimidiini-5-onia, sp.
279-282°C, NMR (CDC1 -CF C00D) ^ppm: 7,02 (s) (1H, C-6 O o protoni), 7,48 (d) (1H, β-etenyy1iprotoni), 7,66 (m) (3H) ja 7,95 (m) ( 2H ) ( f enyy 1 i pro ton i t) , 7.9-8,2 (m) (3H, ¢4-e- tenyy1iprotoni, C-4 ja C-5 pyridyy1iprotönit), 8.83 (bd) (1H, C-6 pyridyyliprotoni), 9.10 (bs) (1H, C-2 pyridyyli- protoni).
Seuraavat yhdisteet valmistettiin analogisella tavalla: 2-(4-metyyli)-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli3-5H-l,3,4-tiadiatsolo[[3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 244-246°C; 2-(4-metoksi-fenyyli)-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyir]-5H- l,3,4-tiadiatsolo[73,2-a]]pyrimidiini-5-oni, sp. 258-261°C; 21 74472 2-(4-kloori-fenyyli)-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli^]-5H-l.S^-tiadiatsolofS^-aJpyrimidiini-S-oni, sp. 273-274°C; 2-(4-fluori-fenyyli )-7-trans-[[2-(3-pyridyyli )-etenyyliJ -5H- 1.3.4- tiadiatsolo [3,2-aJpyrimidiini-5-oni , sp. 272-273°C; 2-(4-nitro-fenyyli)-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ- 5H- 1.3.4- tiadi atsolo [J3,2-aJ pyrimidi ini-5-oni , sp. 175-178°C; 2-(2-tienyyli )-7-trans-[[2-( 3-py ri dyy 1 i ) -e tenyy 1 i] -5H-1,3,4-tiadiatsolo [[3,2-a[] pyrimidiini-5-oni , sp. 308-310°C; 2-fenyyli-7-trans-[[2-( 4-pyridyy 1 i)-etenyyli[]-5H-l,3,4-tiadi-atsolo£3,2-a^pyrimidiini-5-oni, sp. 245-246°C; 2-f enyyli-7-trans-[2-(6-metyyli-2-pyridyyli)-etenyylil-5H- 1.3.4- tiadiatsolo £3,2-aJpyrimidiini-5-oni, sp. 250-251°C.
Esimerkki 7
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esimerkkien 1 ja 2 mukai-esti lähtemällä sopivista substituoiduista 7-kloorimetyy-li-SH-l.S^-tiadiatsolo^S^-aJpyrimidiini-S-oneista; 2-metyyli-7-trans-(2-f enyy1i-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[3,2-aJpyrimidiini-5-oni, sp. 196-198°C; 2-metyyli-7-trans-[2-( 3-pyri dyy 1 i )etenyyli_J - 5H-1,3,4-tiadiat-solo[3,2-a]pyrimidiini-5-oni, sp. 261-264°C; 2-metoksimetyyli-7-trans-[2-(4-fluori-fenyyli)-etenyyli']-5H-ljS^-tiadiatsolop^-aJpyrimidiini-S-oni, sp. 191-193°C; .: 2-metoksimetyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-l,3,4- tiadiatsolo([3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 187-188°C; 2-etyyli-7-trans-[[2-(3-pyridyyli)-etenyyli^-5H-l,3,4-tiadiat-solo[3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 173-175°C.
Esimerkki 8 6- kloori-7-trans-(2-f enyy1i-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo-[j3,2-a[Jpyrimidiini-5-oni 7- kloorimetyyli-5H-l,3,4-tiadiatsolo£3,2-a[]pyrimidiini-5-oni (10 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, saatet- 22 7 4 4 7 2 tiin reagoimaan sulfuryy1ikloridin (7,5 g) kanssa dikloori-etaanissa (150 ml) sekoittamalla 2 tuntia 60°C:ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja suspendoi-tiin veteen (500 ml) ja neutraloitiin käsittelemällä 35% natriumhydroksidi11a. Kun sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 6-kloori-7-kloorimetyyli-5H-l,3,4-tiadiat-solo[~3,2-a]pyrimidiini-5-onia, sp. 193-195°C (7,5 g), joka saatettiin reagoimaan trifenyy1ifosfiinin (9,1 g) kanssa asetöni trii1issä (125 ml) sekoittamalla pa 1 au tus 1ämpöti1 as s a 20 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin etyyliasetaatilla ja saatiin (6-kloori- 5- okso-5H-l,3,4-tiadiatsolo £3,2-aJ pyrimidi ini-7-yyli) - me tyy- 1itrifenyy1ifos foniumk1oridi (16 g), joka suspendoitiin dimetyy1isu1 foksidiin (60 ml) ja suspensioon lisättiin noin 20°C : ssa tipoittain liuos, jossa oli kaiiumterbutoksidia (3,6 g) dimetyylisulfoksidissa (30 ml). Sitten näin saatu ylidiliuos saatettiin reagoimaan bentsaldehydin (6 g) kanssa 8 tuntia 80°C : ssa. Sitten reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja sakka suodatettiin ja pestiin vedellä. Kun kiteytettiin kloroformi-etano 1iseoksessa, saatiin 3,4 g 6- kloori-7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo-
[3,2-aJ pyridmidini-5-onia, sp. 265-270°C haj . , NMR
(CF^COOD) ^ ppm : 7,45 (m) (3H, C-3, C-4 ja C-5 fenyy1iprotö nit), 7,53 (d) (1H, β-etenyyliprotoni) , 7,66 (dd) (2H, C-2 ja C-6 fenyyliprotonit ) , 8,05 (d) (1H, c< -etenyy1iprotoni), 9,01 (s) (1H, C-2 protoni); J = 16 Hz.
ny H13 : Seuraava yhdiste valmistettiin analogisella tavalla käyttä mällä sopivia aldehydejä: 6-kloori-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyy1i]-5H-l,3,4-tiadi-atsolo[3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 225-230°C haj..
23 7 4 4 7 2
Esimerkki 9
Seuraava yhdiste valmistettiin esimerkin 8 mukaisesti lähtemällä sopivasti subsituoiduista 7-kloorimetyy1i-5H-1,3,4-tiadiatsolo[j3,2-a]]pyrimidiini-5-oneista: 6- kloori-2-fenyyli-7-trans-^-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H- l,3,4-tiadiatsolo£3,2-a]]pyrimidiini-5-oni, sp. 297-299°C.
Esimerkki 10 7- trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-l,3,4-tiadiatsolo[j3,2-aJpyri-midiini-5-oni 7-kloorimetyyli-5H-l,3,4-tiadiatsolo^3,2-a3pyrimidiini-5-oni (10 g), joka oli valmistettu esimerkin 1 mukaisesti, liuotettiin dimetyy1iformamidiin (40 ml) ja saatettiin reagoimaan vedettömän kaiiumasetaatin (10 g) kanssa sekoittamalla 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä, saatiin 7-asetoksimetyyli-5H-l,3,4-tiadiatsolo03,2-a~|pyrimidiini-5-onia (9,7 g), joka hydrolysoitiin käsittelemällä 37%:sella suolahapolla (50 ml) dioksaanissa (100 ml) sekoittamalla 2 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun reaktioseos laimennettiin asetonilla ja sakka suodatettiin ja käsiteltiin sen jälkeen Na^HPO^rn vesiliuoksella, suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi, saatiin 7-hydroksimetyy1Ϊ-5Η-1,3,4-tiadiatso-. : lo [[3,2-aJ pyrimidiini-5-onia (6,2 g), joka saatettiin reagoi maan disykloheksyy1ikarbodi-imidin (14,4 g) kanssa bentsee-nin (90 ml) ja dimetyylisulfoksidin (25 ml) seoksessa tri-fluorietikkahapon (1 ml) ja pyridiinin (1,71 ml) läsnäollessa sekoittamalla huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Reaktioseos käsiteltiin oksaa1ihappobihydraati1la (3,1 g) huoneenlämpö-tilassa, disykloheksyy1iureasakka suodatettiin ja orgaaninen liuos haihdutettiin vakuumissa kuiviin, jäännös puhdistettiin SiO^-pylväässä käyttämällä eluenttina kloroformi-etyy-1 iasetattiseosta (95:5). Näin saatu 7-formyy1i-5H-1,3,4-1ia- 24 7 4 4 7 2 diatsolo03,2-aJpyrimidiini-5-oni (2,5 g) saatettiin 22 tunnin ajan huoneenlämpötilassa reagoimaan ylidin kanssa, joka oli saatu käsittelemällä tri fenyylifosfonium-bentsyy1i-kloridi (2,94 g) 50%:sella natriumhydridi11ä (0,43 g), dimetyy1isu1 foksidissa (40 ml). Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin CH^-C1^-etano1iseoksesta, saatiin 2,1 g 7-trans-(2-fenyyli-etenyyli)-5H-1,3,4-tiadiatsolo[3,2-a] pyri-midiini-5-onia, sp . 216-218°C.
Seuraavat yhdisteet valmistettin analogisella tavalla: 7-trans-[2-(4-fluori-f enyyli)-etenyylij-5H-1,3,4-tiadiatsolo-Q3,2-a3pyrimidiini-5-oni, sp. 254-256°C; 2-fenyyli-7-trans-£2-(3-pyridyy1i)-etenyyliJ-5H-l,3,4-tiadi-atsolo ^3,2-aJpyrimidiini-5-oni, sp. 279-282°C; 2-(4-fluori-fenyyli)-7-trans-[2- (3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H- l,3,4-tiadiatsoloQ),2-aJpyrimidiini-5-oni, sp.272-273°C;
Esimerkki 11 6-kloori-2-fenyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-1 , 3,4-diatiatsolo |J3,2-a3pyrimidiini-5-oni 2-amino-5-fenyy1i-1,3,4-1iadiatso 1i (10 g) saatettiin reagoimaan etyyli-2-kloori-asetoasetaatin (18,6 g) kanssa ; polyfosforihapossa (100 g) sekoittamalla 2 tuntia 100°C:ssa.
Kun reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin jäävedellä ja neutraloitiin 35%:sella natriumhydroksidi11 a , sakka suodatettiin ja pestiin vedellä neutraaliksi ja kiteytettiin isopropyy1ia 1koho 1is ta, saatiin 6-kloori-7-metyy1i-2-fenyy-li-5H-l, 3,4-tiadiatsolo [j3,2-a] pyrimidi ini-5-onia (16,9 g), joka saatettiin reagoimaan N-bromi-meripihkahapon imidin (10,9 g, lisättiin tipoittain) kanssa bentseenissä (200 ml) pa 1autusjäähdytys 1ämpötilassa 32 tunnin ajan. Kun reaktio-seos jäähdytettiin, laimennettiin etyyliasetaatilla ja käsiteltiin natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja sen 25 7 4 4 7 2 jälkeen vedellä ja erotettu orgaaninen liuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös kiteytettiin metanolista saatiin 7-b rom i me tyyli-6-kloori-2-fenyyli-5H-l,3,4-tiadiat-solo £3,2-aJ pyrimidiini-5-onia (12,3 g), joka saatettiin reagoimaan tri fenyy1ifosfiinin (8,6 g) kanssa asetonitrii-lissä (700 ml) palautusjäähdytyslämpötiiässä 4 tuntia. Kun reaktioseos jäähdytettiin, liuotin haihdutettiin pois vakuumissa ja jäännös puhdistettiin etyyliasetaatilla, saatiin (6-kloori-5-Oksi-2-f e nyyli-5H-l,3,4-tiadiatsolo[3,2-aJ pyri-midiini-7-yyli)-metyyli-trifenyylifosfornium-bromidia (17,6 g), joka käsiteltiin natriumvetykarbonaatin vesi-liuoksella huoneenlämpötilassa sekoittamalla niin, että saatin sakkana (6-kloori-5-okso-2-fenyyli-5H-l,3,4-tiadiat-solojj3,2-a3pyrimidiini-7-yyli)-metyleenitrifenyylifosforaa-nia .
Tämä yhdiste suodatettiin, pestiin vedellä, kuivattiin vakuumissa huoneenlämpötilassa ja suspendoitiin (15,1 g) dikloorietaaniin (600 ml) ja saatettiin reagoimaan 3-pyri-diini-karboksiaidehydin (2,6 g) kanssa palautuslämpötilassa 3 tuntia. Orgaaninen liuos jäähdytettiin, haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jäännös puhdistettiin SiO^-py1väässä käyttämällä eluenttina kloroformi-metanoli-seosta (98:2). Kun saatu tuote kiteytettiin CH^Cl^-etyyliasetaattiseokses-ta, saatiin 5,4 g 6-kloori-2-fenyyl i-7-trans-[_2~ ( 3-pyridyy-li)-ete ny yli3-5H-l,3,4-tiadiatsolo [3,2-aJpyrimidiini-5-onia, sp. 297-299°C, NMR (CDC13-CF3C00D) fr ppm: 7,4-8,2 (m) (8H, ca( - ja β-etenyy 1 iprotoni t ; fenyyliprotoni^; C-5 pyridyyli- protoni), 8,80 (d) (2H, C-4 ja C-6 pyridyy1iprotonit), 9,11 (bs) (1H, C-2 pyridyyliprotoni).
Esimerkki 12 2-(4-amino-fenyyli)-7-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ -5H- 1,3,4-tiadiatsolo[3,2-aJpyridmidiini-5-oni 26 74472 2- ( 4-ni tro-f enyy 1 i )-7-trans-£2-(3-pyridyyli)-etenyyli]]-5H- 1.3.4- tiadiatsolo[j3,2-a"]pyrimidiini-5-oni (5,7 g) saatettiin reagoimaan SnCl2-2H20:n (33,7 g) kanssa 37% suolahapon (25 ml) ja etikkahapon (80 ml) seoksessa sekoittamalla 4 tuntia 60°C:ssa. Kun reaktioseos jäähdytettiin, sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja sen jälkeen suspendoitiin sekoituksen alaisena 2N natriumhydroksidiin, tuote suodatettiin, pestiin vedellä neutraaliksi ja sen jälkeen kiteytettiin kloroformi-metano1i-seokses ta, saatiin 2,8 g 2-(4-ami-no-fenyyli)-7-trans - [2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-1,3,4-tia-diatsolo [3,2-a^pyridmidiini-5-onia, sp. 322-325°C, NMR (DMSO dg) ^ p p m : 6,16 (bs) (2H, - N H 2 ) , 6,42 (s) (1H, C-6 protoni), 6,65 (bd) (2H, C-3 ja C-5 fenyy1iprotonit), 7,32 (d) (1H, β-etenyy1ipro töni), 7,43 (dd) (1H, C-5 pyridyy1ipro töni) , 7,60 (bd) (2H, C-2 ja C-6 fenyy1iprotonit), 7,72 (d) (1H, DC-e t e nyy 1 i p ro ton i ) , 8,11 (ddd) (1H, C-4 py r i dyy 1 i p ro ton i ) , 8,50 (dd) (1H, C-6 pyridyyl iprotoni ), 8,83 (d) (1H, C-2 pyridyyliprotoni ) .
Esimerkki 13 2-(4-asetyyliamino-fenyyli)-7-trans-Q2- (3-pyridyyli)-etenyy-li]-5H-l,3,4-tiadiatsolo[5,2-aJpyridmidiini-5-oni 2-(4-amino-fenyyli)-7-trans-[^2-(3-pyridyyli)-etenyyli3-5H- 1.3.4- tiadiatsolo p , 2-a"] pyridmidi ini-5-oni (1 g) saatettiin reagoimaan etikkahapon anhydridin (4 ml) ja pyridiinin (4 ml) kanssa dimetyy1iformamidis sa (25 ml) 13 tunnin ajan 140°C:ssa. Kun reaktioseos laimennettiin jäävedellä, saatu sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin dime-tyy1iformamidi-etano 1iseoks esta, saatiin 0,85 g 2-(4-asetyy- 1iamino-fenyyli)-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-e tenyy1Q-5H-1,3,4-tiadiatsolo[j3,2-a_]pyridmidiini-5-oniaf sp. 380-383°C.
Esimerkki 14 27 7 4 4 7 2 7-trans-[2-(4-asetoksi-fenyyli)-etenyyliJ-5H-l,3,4-tiadiatso- lo[j3,2-aJpyrimidiini-5-oni 7-trans-[2-(4-hydroksi-fenyyli)-e tenyy1 iJ-5H-l,3,4-tiadiatso-lo [3,2-aJ pyrimidi ini-5-oni (1 g) saatettiin reagoimaan etik-kahappoanhydridin (2 ml) kanssa pyridiinissä (4 ml) huoneenlämpötilassa 20 tuntia. Kun reaktioseos laimennettiin jääve-dellä, saatu sakka suodatettiin ja pestiin vedellä ja kiteytettiin metanolista, saatiin 0,78 g 7-trans-[2-(4-asetok-si-fenyyli) - e tenyy 1 i] -5H-l,3,4-tiadiatsoloQ3,2-a"]pyridmidii-ni-5-oni, sp. 249-251°C.
Esimerkki 15 2-fenyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyliJ-5H-l,3,4-tiadi-atsoloQ3,2-aJ pyrimidiini-5-onin hydrokloridi.
2-fenyyli-7-trans-[2-(3-pyridyyli)-etenyyli]-5H-1,3,4-tiadi-atsolo[3»2-aJ pyrimidiini-5-oni (2 g), joka oli liuotettu dioksaaniin (200 ml), käsiteltiin s tök i ome t r i s e 11 ä määrällä suolahappoa huoneenlämpötilassa. Kun sakka suodatettiin ja pestiin dioksaanilla saatiin 1,9 g 2-fenyy 1 i-7-trans-\_2-( 3-pyridyyli)-etenyyli]]-5H-l,3,4-tiadiatsolo[j3,2-a_]pyrimidiini- 5-onin hydrok 1 oridia, sp. 260°C haj . .
Esimerkeissä 1-14 valmistettujen yhdisteiden hydrokloridit saatiin vastaavalla tavalla.
Claims (2)
- 20 74472 PATENTTIVAATIMUS Menetelmä yleisen kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien subs ti tuo i tu j en 1,3,4-1iadia tsolo [3,2-a Jpy r imi di i-nien valmistamiseksi 0 N— N^Y^2 O R N X\CH=CH-R3 jossa on vety; alempi alkyyli, joka on subs ti tuoimaton tai subs-tituoitu alemmalla alkoksilla; alempi alkyylitio; bent-syylitio; tienyyli; tai fenyyli; joka on substituoimaton tai jossa on substituenttina halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, nitro, amino tai alempi a1kanoyy1iamino; on vety tai halogeeni; ja R^ on tienyyli; alemmalla alkyylillä substituoitu pyrrolyyli; pyridyyli, joka on substituoimaton tai substituoitu alemmalla alkyylillä; tai fenyyli, joka on substituoimaton tai jossa on yksi tai kaksi substi tuenttia, joina voi olla halogeeni, alempi alkyyli, alempi alkoksi, hyd- roksi tai alempi alkanoyy1ioksi; sekä näiden yhdisteiden Nhappo- . farmaseuttisesti hyväksyttävien rädaitiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) kaavan (II) mukainen yhdiste r,V ,M li L L <+> 74472 29 jossa R ja R ovat edellä määriteltyjä, Q voi olla aryyli tai C -C -alkyyli ja Y on happoanioni, saatetaan reagoi-1 6 maan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa R3 - CHO (III) jossa R^ on edellä määritelty; tai b) kaavan (IV) mukainen yhdiste 0 N-nA/R2 (|v) XXX jossa R ja R^ ovat edellä määriteltyjä, saatetaan reagoimaan kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa r3-ch2-p(q)3 Yl (V) jossa R3* Q ja Y ^ ~ ^ ovat edellä määriteltyjä; ja haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on nitrolla substi-tuoitu fenyyli, pelkistetään niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on aminolla substituoitu fenyyli; : tai kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^’on aminolla subs tituoitu fenyyli tai R3 on hydroksilla substituoitu fenyyli, asyloidaan niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R^ on alemmalla alkanoyyliaminolla substituoitu fenyyli tai R3 on alemmalla alkanoyylioksi11a substituoitu fenyyli; ja/tai haluttaessa kaavan (I) mukainen yhdiste muunnetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi ja/tai haluttaessa vapautetaan kaavan (I) mukainen yhdiste suolastaan ja/tai haluttaessa erotetaan isomeeriseos yksittäisiksi isomeereikseen. 30 74472
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8203238 | 1982-02-04 | ||
| GB8203238 | 1982-02-04 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI830276A0 FI830276A0 (fi) | 1983-01-26 |
| FI830276L FI830276L (fi) | 1983-08-05 |
| FI74472B true FI74472B (fi) | 1987-10-30 |
| FI74472C FI74472C (fi) | 1988-02-08 |
Family
ID=10528112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI830276A FI74472C (fi) | 1982-02-04 | 1983-01-26 | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4537962A (fi) |
| JP (1) | JPS58134098A (fi) |
| AU (1) | AU553266B2 (fi) |
| BE (1) | BE895784A (fi) |
| CA (1) | CA1211439A (fi) |
| CH (1) | CH654581A5 (fi) |
| DE (1) | DE3303663A1 (fi) |
| DK (1) | DK44383A (fi) |
| FI (1) | FI74472C (fi) |
| FR (1) | FR2520742B1 (fi) |
| GB (1) | GB2114129B (fi) |
| IL (1) | IL67720A (fi) |
| IT (1) | IT1193604B (fi) |
| NL (1) | NL8300304A (fi) |
| SE (1) | SE8300580L (fi) |
| SU (1) | SU1321377A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA83451B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4548938A (en) * | 1981-07-15 | 1985-10-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 5-H-1,3,4-thiadiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one compounds |
| GB8300728D0 (en) * | 1983-01-12 | 1983-02-16 | Erba Farmitalia | Substituted carboxy-thiazolo / 3 2 - a / pyrimidine derivatives |
| EP0238059B1 (en) * | 1986-03-19 | 1993-06-16 | Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. | 5H-1,3,4-Thiazole[3,2-a]pyrimidin-5-one derivatives and fungicidal compositions containing the same |
| AU2008344922A1 (en) * | 2007-12-18 | 2012-01-19 | Glenmark Pharmaceuticals, S.A. | Chromane derivatives as TRPV3 modulators |
| MX2010005769A (es) * | 2008-01-11 | 2010-11-12 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Derivados de pirimidina fusionados como moduladores del trpv3. |
| MX2010011762A (es) * | 2008-06-17 | 2011-02-03 | Glenmark Pharmaceuticals Sa | Derivados de cromano como moduladores del trpv3. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5129981B2 (fi) * | 1973-07-17 | 1976-08-28 | ||
| JPS55115889A (en) * | 1979-02-28 | 1980-09-06 | Teijin Ltd | 6-carbamoylthiazolo 3,2-a pyrimidine derivative and its preparation |
| IL59802A (en) * | 1979-05-08 | 1983-07-31 | Erba Farmitalia | Substituted pyrido(1,2-a)pyrimidine carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPS5642989A (en) * | 1979-09-18 | 1981-04-21 | Mitsubishi Electric Corp | Centralized lillumination control system illumination |
| AT377586B (de) * | 1981-06-30 | 1985-04-10 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von substituierten pyrrolo-(2,1-b)-chinazolinen und pyrido(2,1-b)chinazolinen |
| AU551718B2 (en) * | 1981-07-15 | 1986-05-08 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Substituted thiazolo(3,2-alpha)pyrimidines |
-
1983
- 1983-01-19 AU AU10580/83A patent/AU553266B2/en not_active Ceased
- 1983-01-19 US US06/459,188 patent/US4537962A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-01-20 IT IT19192/83A patent/IT1193604B/it active
- 1983-01-20 IL IL67720A patent/IL67720A/xx unknown
- 1983-01-24 ZA ZA83451A patent/ZA83451B/xx unknown
- 1983-01-26 FI FI830276A patent/FI74472C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-01-26 CA CA000420329A patent/CA1211439A/en not_active Expired
- 1983-01-27 NL NL8300304A patent/NL8300304A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-01-28 CH CH497/83A patent/CH654581A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-01 GB GB08302660A patent/GB2114129B/en not_active Expired
- 1983-02-02 SU SU833550643A patent/SU1321377A3/ru active
- 1983-02-02 BE BE0/210030A patent/BE895784A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-03 SE SE8300580A patent/SE8300580L/xx not_active Application Discontinuation
- 1983-02-03 JP JP58015557A patent/JPS58134098A/ja active Pending
- 1983-02-03 DE DE19833303663 patent/DE3303663A1/de not_active Withdrawn
- 1983-02-03 DK DK44383A patent/DK44383A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-02-04 FR FR8301806A patent/FR2520742B1/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB8302660D0 (en) | 1983-03-02 |
| AU1058083A (en) | 1983-08-11 |
| SE8300580D0 (sv) | 1983-02-03 |
| BE895784A (fr) | 1983-08-02 |
| IT8319192A0 (it) | 1983-01-20 |
| US4537962A (en) | 1985-08-27 |
| IL67720A0 (en) | 1983-05-15 |
| FI74472C (fi) | 1988-02-08 |
| ZA83451B (en) | 1983-10-26 |
| FR2520742B1 (fr) | 1985-12-13 |
| FI830276A0 (fi) | 1983-01-26 |
| IL67720A (en) | 1985-12-31 |
| NL8300304A (nl) | 1983-09-01 |
| IT1193604B (it) | 1988-07-21 |
| GB2114129B (en) | 1985-05-15 |
| SU1321377A3 (ru) | 1987-06-30 |
| FR2520742A1 (fr) | 1983-08-05 |
| AU553266B2 (en) | 1986-07-10 |
| FI830276L (fi) | 1983-08-05 |
| IT8319192A1 (it) | 1984-07-20 |
| DK44383A (da) | 1983-08-05 |
| GB2114129A (en) | 1983-08-17 |
| CH654581A5 (de) | 1986-02-28 |
| DK44383D0 (da) | 1983-02-03 |
| CA1211439A (en) | 1986-09-16 |
| SE8300580L (sv) | 1983-08-05 |
| DE3303663A1 (de) | 1983-08-11 |
| JPS58134098A (ja) | 1983-08-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU647978B2 (en) | Benzimidazole derivatives | |
| US4233299A (en) | 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof | |
| FI86723B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydro-2-oxo-1h-imidazo/4,5-b/ kinolinyleterderivat. | |
| CZ292335B6 (cs) | Tetrahydropyridoethery, jejich použití a farmaceutický prostředek | |
| HU195813B (en) | Process for preparing 1,2-dihydro-2h-imidazo/4,5-b/quinolin-2-one derivatives i medical compositions containing them as active substance | |
| JPH07267964A (ja) | 新規ｎ−ヘテロ環状チエノチアジンカルボキシアミド、その製造方法及びその使用方法 | |
| US4482555A (en) | Substituted 1H-pyrazolo (1,5-a) pyrimidines and process for their preparation | |
| KR100339059B1 (ko) | 이미다조[1,2-a]피리딘의알콕시알킬카르바메이트 | |
| FI68827B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande 2-fenyl- eller -pyridyl-pyrazolo(4,3-c)kinolin-3(1 och5h)-oni-foereningar | |
| WO1991014677A1 (fr) | Derive de quinoline, medicament anti-ulcereux contenant ce derive et production de ce derive | |
| US4783472A (en) | 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| FI74472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade 1,3,4-tiadiazolo/3,2-a/pyrimidiner. | |
| DK160098B (da) | Tricycliske oxindolcarboxamid-derivater | |
| US6214838B1 (en) | Thienodipyridine derivatives, production and use thereof | |
| FI71940B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt verkande substituerade tiazolo /3,2-a/pyrimidiner | |
| US6867211B2 (en) | 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy | |
| FI77248B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av foer vaordavmagsaorlaempade 4,5,6,7-tetrahydrotiazolo/5,4-c/pyridinderivat. | |
| FI74470C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 5-pyridyletenylderivat av 1h-pyrazolo/1,5-a/pyrimidiner. | |
| IE831945L (en) | Bis-esters of 4,5-di (hydroxymethyl)-2-oxo-1, 3 dioxoles. | |
| NO148490B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av medisinsk virksomme 1,2-tiazino(5,6-b)indoler | |
| JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
| JPS63192783A (ja) | チアジアジン誘導体およびその製法 | |
| FI80460B (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: FARMITALIA CARLO ERBA S.P.A |