CN105367614B - 含有葡萄糖类脂肪酸衍生物的制备方法及其在医药领域的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型对脂肪烷酰胺苯基‑β‑D‑葡萄糖苷类化合物及制备方法与应用，属于医药技术领域，其结构通式为：其中，R选自：(CH2)6CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、(CH2)18CH3。本发明的化合物对肿瘤细胞有较强的抑制活性，该类化合物可用于肿瘤的治疗。

Description

含有葡萄糖类脂肪酸衍生物的制备方法及其在医药领域的 应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，是含有葡萄糖类脂肪酸衍生物的制备方法及其在医药领域的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的疾病之一，世界卫生组织(WHO)的发布的《全球癌症报告2014》显示，2012年全球癌症患者和死亡病例都在令人不安地增加，新增癌症病例有近一半出现在亚洲，其中大部分在中国，中国新增癌症病例高居第一位。在肝、食道、胃和肺等4种恶性肿瘤中，中国新增病例和死亡人数均居世界首位。报告预测全球癌症病例将呈现迅猛增长态势，由2012年的1400万人，逐年递增至2025年的1900万人，到2035年将达到2400万人。
化学治疗是癌症治疗的三大手段之一，经多年努力，一部分癌症现已可通过药物化疗治愈。目前所使用的抗肿瘤药物存在严重毒副作用：1)对肿瘤细胞的选择性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时，对正常细胞和组织也有损伤；2)肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生耐药性。这是肿瘤药物治疗亟待解决的难题。
糖脂是细胞膜的重要组成部分，参与细胞膜的识别活动，具有显著的抗肿瘤活性。以对氨基苯基β-D-葡萄糖苷为母核引入不同长度的直链脂肪酸所得到的：对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物具有良好的抗肿瘤活性，其结构及活性至今未见报道。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种抗肿瘤的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其结构通式如下：
其中，R选自直链烃基。
优选地，R选自直链烷基或直链烯烃。
优选地，R选自：(CH2)6CH3、(CH2)10CH3、(CH2)12CH3、(CH2)14CH3、(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3、(CH2)18CH3。
所述的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
所述的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物在药学上可接受的盐类。
所述的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的合成路线为：
反应条件：(a)p-Nitrophenol,Boron trifluoride etherate,DCM,0℃,overnight；(b)Pa/C,H2,DCM/CH3OH,2h；(c)N-(3-Dimethylaminoproyl)-N’-ethylarbodiimide hydrochloride,DCM,2h；(d)CH3ONa,CH3OH,2h.
步骤a的反应条件为：将化合物3、对硝基苯酚、分子筛和二氯甲烷置于茄形瓶中，在氮气保护下搅拌一小时后，冷却至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌过液；TLC检测，反应完全；向反应液中加入二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；经硅胶柱层析纯化得白色固体产物4。
步骤b的反应条件为：将化合物4溶于二氯甲烷和甲醇中，室温下通入氢气；取催化量钯碳迅速加入反应液，室温搅拌2小时；TLC检测，反应完全；过滤除去钯碳，浓缩滤液；将粗产物溶于二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；经硅胶柱层析纯化得白色固体产物5。
本发明优点在于：
本发明首次发现并合成了这类结构通式的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物。本发明的化合物对肿瘤细胞有较强的抑制活性，该类化合物可用于肿瘤的治疗。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
本发明提供了一类具有良好抗肿瘤活性的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其结构如通式如下：
其中R选自：(CH2)6CH3；(CH2)10CH3；(CH2)12CH3；(CH2)14CH3；(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3；(CH2)18CH3.
上述化合物的合成路线：
R＝(CH2)6CH3；(CH2)10CH3；(CH2)12CH3；(CH2)14CH3；(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3；(CH2)18CH3.
反应条件:(a)p-Nitrophenol,Boron trifluoride etherate,DCM,0℃,overnight；(b)Pa/C,H2,DCM/CH3OH,2h；(c)N-(3-Dimethylaminoproyl)-N’-ethylarbodiimide hydrochloride,DCM,2h；(d)CH3ONa,CH3OH,2h.
上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下：
(1)对硝基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(4)的合成
将化合物3(5g,12.8mmol)，对硝基苯酚(2.67g,19.2mmol)，分子筛(5g)和二氯甲烷(30mL)置于100mL茄形瓶中。在氮气保护下搅拌一小时后，冷却至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(4.05ml,32mmol)，室温搅拌过液。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.5)检测，反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(200mL)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得白色固体产物4(5.28g,88％)。
(2)对氨基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(5)的合成
将化合物4(2.35g,5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(20ml)中，室温下通入氢气。取催化量钯碳(0.2g)迅速加入反应液，室温搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.3)检测，反应完全，过滤除去钯碳，浓缩滤液。将粗产物溶于二氯甲烷(150mL)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得白色固体产物5(2.09g,95％)。
(3)乙酰葡萄糖脂肪酸中间体的合成
将直链脂肪酸(3.0equiv)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(6.0equiv)溶于适量二氯甲烷(0.1M)，氮气保护下室温搅拌2小时。然后加入化合物5(1.0equiv)继续搅拌反应。待TLC检测反应完全，向反应液倒入一定量二氯甲烷后，依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；硅胶柱层析。
(3)目标化合物的合成
将乙酰葡萄糖脂肪酸中间体(1.0equiv)溶于一定量甲醇后，加入催化量甲醇钠(0.1equiv)。反应液置于室温下搅拌2小时。待TLC检测反应完全，加入适量酸性树脂，调节反应液的pH至中性。过滤除去树脂，浓缩滤液，得粗产物。将粗产物溶于适量甲醇重结晶纯化得终产物。
本发明合成的部分优选化合物(具有以下通式)的化学结构、和核磁数据如表1所示。
其中R选自：(CH2)6CH3；(CH2)10CH3；(CH2)12CH3；(CH2)14CH3；(CH2)7CH＝CH(CH2)7CH3；(CH2)18CH3.
1a-f
表1 目标化合物的核磁氢谱数据
根据(a)反应路线合成目标化合物。
(1)对硝基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(4)的合成
将化合物3(5g,12.8mmol)，对硝基苯酚(2.67g,19.2mmol)，分子筛(5g)和二氯甲烷(30mL)至于100mL茄形瓶中。在氮气保护下搅拌一小时后，冷却至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚(4.05ml,32mmol)，室温搅拌过液。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.5)检测，反应完全。向反应液中加入二氯甲烷(200mL)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)纯化得白色固体产物4(5.28g,88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝9.2Hz,2H,Ar),7.07(d,J＝9.2Hz,2H,Ar),5.40-5.04(m,4H),4.31-4.15(m,2H),3.96-3.90(m,1H),2.07-2.04(m,12H,Ac).
(2)对氨基苯基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-葡萄糖苷(5)的合成
将化合物4(2.35g,5mmol)溶于二氯甲烷(10ml)和甲醇(20ml)中，室温下通入氢气。取催化量钯碳(0.2g)迅速加入反应液，室温搅拌2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2:1，Rf＝0.3)检测，反应完全，过滤除去钯碳，浓缩滤液。将粗产物溶于二氯甲烷(150mL)，分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)纯化得白色固体产物5(2.09g,95％)1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.81(d,J＝8.8Hz,2H,Ar),6.58(d,J＝8.8Hz,2H,Ar),5.46-4.65(m,4H),4.30-4.10(m,2H),3.80-3.74(m,1H),3.16(s,2H,NH2),2.06-2.01(m,12H,Ac).
(3)中间体化合物2a的合成
将辛酸(98.5mg,0.683mmol)和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(262mg,1.37mmol)溶于适量二氯甲烷(10mL)，氮气保护下室温搅拌2小时。然后加入化合物5(100mg,0.228mmol)继续搅拌反应。待TLC检测反应完全，向反应液倒入一定量二氯甲烷后，依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；硅胶柱层析得白色固体产物(109mg,84.5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.56(s,1H,NH),7.42(d,J＝8.9Hz,2H,Ar),6.91(d,J＝8.9Hz,2H,Ar),5.35-5.07(m,3H),4.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.89-3.71(m,1H),2.33-2.28(m,2H),2.10-1.97(m,12H,Ac),1.74-1.63(m,2H),1.34-1.23(m,8H),0.85(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).
其他乙酰葡萄糖脂肪酸中间体同法制得。
(3)目标化合物1a的合成
将中间体化合物2a(80mg,0.138mmol)溶于甲醇(30mL)后，加入催化量甲醇钠(0.746mg,0.014mmol)。反应液置于室温下搅拌1小时。待TLC检测反应完全，加入适量酸性树脂，调节反应液的pH至中性。过滤除去树脂，浓缩滤液，得粗产物。将粗产物溶于适量甲醇重结晶纯化得白色产物(43.7mg,79.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.74(s,1H,NH),7.48(d,J＝9.0Hz,2H,Ar),6.95(d,J＝9.0Hz,2H,Ar),4.77(d,J＝7.2Hz,1H),3.69(d,J＝10.6Hz,1H),3.48-3.43(m,1H),3.25-3.11(m,4H),2.26(t,J＝7.4Hz,2H),1.63-1.50(m,2H),1.34-1.19(m,12H),0.86(t,J＝6.5Hz,3H,CH3).
其他目标化合物同法制得。
药理实验
(一)实验材料
1、受试样品
目标化合物分别用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(–)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(–)稀释。
2、细胞株
A549(人非小细胞肺癌细胞)。
3、其他材料及主要仪器
培养液：RPMI1640+15％NBS+双抗；MTT：[噻唑蓝]购自Sigma公司(St.Louis,MO,USA)；其他试剂均为国产分析纯。全自动酶标仪WellscanMK-2(Labsystems公司)，CO2恒温培养箱(日本三洋公司)，进口96孔培养板等。
实验方法
MTT(四氮唑盐)法：96孔板每孔加入浓度为4～6×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入DMSO溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570nm OD值。
实验结果
我们对所合成的目标化合物进行了细胞株细胞株体外抑制作用的测试，求出令半数细胞死亡的抑制剂浓度即IC50值(μg/ml)，具体见表2.
(二)部分优选化合物实验结果：
表2 目标化合物对和人非小细胞肺癌细胞体外活性
上述结果表示，本发明提供的化合物具有较好的肿瘤细胞增殖的抑制活性，绝大多数化合物的体外活性，特别是化合物1d和1e对人非小细胞肺癌细胞(A495)有较强的细胞增殖抑制作用，该类化合物可作为肿瘤治疗的候选药物。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.一种抗非小细胞肺癌的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物，其结构通式如下：
其中，R为(CH2)6CH3。
2.如权利要求1所述的一种抗非小细胞肺癌的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的合成路线为：
步骤a的反应条件为：将化合物3、对硝基苯酚、分子筛和二氯甲烷置于茄形瓶中，在氮气保护下搅拌一小时后，冷却至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚，室温搅拌过液；TLC检测，反应完全；向反应液中加入二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液及饱和氯化钠溶液洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；经硅胶柱层析纯化得白色固体产物4；
步骤b的反应条件为：将化合物4溶于二氯甲烷和甲醇中，室温下通入氢气；取催化量钯碳迅速加入反应液，室温搅拌2小时；TLC检测，反应完全；过滤除去钯碳，浓缩滤液；将粗产物溶于二氯甲烷，分别使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩；经硅胶柱层析纯化得白色固体产物5。
3.如权利要求1所述的对脂肪烷酰胺苯基-β-D-葡萄糖苷类化合物在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。
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