CN1044280A - 头孢菌素衍生物及其制备方法 - Google Patents

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朱尔金·布隆巴赫
格尔德·费希尔
沃尔特·德克海玛
伯克哈特·门科
迪特尔·艾塞特
诺伯特·克莱塞尔
杰哈特·塞伯特
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Abstract

本发明涉及新型的、特别适合于口服给药的头孢菌素衍生物，它们的制备方法以及含有该类化合物的药物配方，其详细说明见说明书。

Description

本发明涉及新型的、特别适合于口服给药的头孢菌素衍生物，它们的制备方法以及含有该类化合物的药物配方。
尽管人们已知发展了许多与临床有关的具有广谱抗菌效果的头孢菌素，但它们之中的大部分仅适合于非肠道给药，因为经口服给药后，它们即使能被吸收，其吸收也是很不完全的。然而在许多情况下，需要提供给病人口服形式的高活性抗菌素。
迄今所知的头孢菌素抗菌素尚不能满足作为一种药物的所有要求，即：具有抵抗革兰氏阳性病原菌（特别是葡萄球菌）和革兰氏阴性病原菌的高抗菌素活性，並且与此同时，在胃肠道具有良好的吸收。
在某些情况下，可以通过对4-羧基进行酯化来提高头孢菌素在胃肠道的吸收。通常由于头孢菌素酯本身不具抗菌活性，因此必须对酯的成份进行选择，以使酯在吸收后能被内源性酶（如酯酶）迅速和完全地裂缺，回复到具有游离羧基的头孢菌素。
头孢菌素在肠道的吸收程度决定性地依赖于头孢菌素的化学结构和特定的酯的成份。即使将头孢菌素基本骨架或酯成份作小的改动，也可以影响其吸收程度。合适的酯成份的发现纯属经验性。例如，在氨基噻唑基一头孢菌素的7β侧链上引入一个酸取代基（如Cefixime）导致产生一个可在肠内吸收的化合物，而带有一个中性侧链的化合物，如头孢氨呋肟（Cefuroxime），仅在其前药酯的形式下能被肠内吸收。因此，量一效关系经常是非线性的，并且所达到的治疗血清水平也不能令人满意。例如在欧洲专利134，420中提到了由氨基噻唑基一头孢菌素系统物而来的碳酸酯。
通过对各种动物进行系统的体内实验研究我们已经发现了一组范围狭窄的能经口服给药的头孢-3-烯-4-羧酸酯，它们具有足够的化学稳定性，并且由于脂-水溶解度的平衡能被迅速吸收，并能在胃肠道中达到具有治疗实质程度的吸收。
本发明相应地涉及具通成Ⅰ的头孢羧酸酯类，以及它们的生理学上可耐受的酸加成盐，
其中
R1代表氢或甲基和
R2代表氢或甲氧基，R1或R2之中的一个取代基总是代表氢;
R3代表直链或支链的C1-C5烷基，其可被C1-C3-烷氧基，
C3-C8-环烷基或C2-C7-环烷氧基取代;C3-C8-环烷基或
C2-C7-环烷氧基，
其中，在R1为氢和R2为甲氧基的情况下，R3不能为C1-C4-烷基，并且基团OR1是处于顺位的，
于是R3可以代表
C1-C3-烷基，其可以是直链的也可以是支链的，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，2-甲基丙基，叔-丁基，正-戊基，2-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基或2，2-二甲基丙基，最好代表C1-C4-烷基，特别地代表C3-C4-烷基，如，正丙基，异丙基，正丁基，2-丁基，2-甲基丙基或叔丁基，其中，那些在1位上有甲基取代的烷氧基团也是优选的，并且这些烷基可以另外被C1～C3-烷氧基（如甲氧基，乙氧基或丙氧基）或C3～C8-环烷基（如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基）取代，较好地是被C5-C7-环烷基，如环戊基，环己基或降冰片基所取代，其中以环戊基和环己基更为可取，最好是环己基，或者也可是被C2-C7-环烷氧基所取代的，较好的是C4-C5-环烷氧基，例如四氢呋喃基或四氢吡喃基，最好是四氢吡喃基;
或代表C3-C8-环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，最好是C5-C7-环烷基，如环戊基，环己基或降冰片基，更好是环戊基或环己基，特别是环己基;或代表C2-C7-环烷氧基，较好的是C4-C5-环烷氧基，例如，四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氢吡喃基。
较好的具有通式Ⅰ的化合物具有以下结构，其中R1代表甲基，并且R2代表氢同时R3具有下列含义：C1-C5-烷基，较好地为C3-C4-烷基，其可另外被C1-C3-烷氧基或C5-C7-环烷基或C4-C5-环烷氧基所取代;
C5-C8-环烷基，较好地为C5-C7-环烷基，或C4～C5-环烷氧基，
其中这些提及的关于R3的定义与上述通式Ⅰ化合物取代基的讨论中所给出的定义相同。
在R1为甲基并且R2为氢的化合物当中，那些R3代表异丙基2-丁基，2-甲基丙基，1-甲基基-2-丙基，环戊基或环己基是可引起特殊兴趣的。
更可取的具有通式Ⅰ的化合物有以下结构，其中R1代表氢，R2代表甲氧基并且R3代表基团B
Figure 901002488_IMG9
其中
n＝0或1
m＝0或1，并
R6＝直链或支链的C1-C3-烷基，其可被C1-C3-烷氧基，C3-C8-环烷基或C2-C7-环烷氧基所取代;
C3-C8-环烷基或
C2-C7-环烷氧基。
当n为0时，R6可具有以下含义：
C3-C8-环烷基，较好的是C3-C7-环烷基，例如环戊基，环己基或降冰片基，更好的是环戊基或环己基，特别是环己基;
C2-C7-环烷氧基，较好的是C4-C5-环烷氧基，例如，四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氢吡喃基。
如果n＝0，那些基团（B）中的，R6代表环戊基，环己基，四氢呋喃基或四氢吡喃基，最好是环己基或四氢吡喃基的化合物，是可引起特殊兴趣的。
如果n＝0，R6也可代表直链或支链C1-C3-烷基，其可被C1-C3-烷氧基，C3-C8-环烷基或C2-C7-环烷氧基所取代，烷氧基，环烷基和环烷氧基（包括它们在这里适合的优选范围）与上述通式Ⅰ化合物中R3的定义相同。
如果n＝0，对于R6来说，下列取代烷基基团具有特殊的兴趣：
2-甲氧乙基，环戊基甲基，环己基甲基和四氢吡喃基甲基。
如果基团（B）中的n＝1，R6合适的含义与n＝0时相同。当n＝1时，仅仅在取代的C1-C3-烷基基团的情况中，取代的C1-C2-烷基基团是优选的。
特别是当n＝1并且m＝0时，在如上所述被取代的C1-C3-烷基基团意义范围内，可提及的R6的实例有：
甲氧-甲基
2-甲氧-乙基
3-甲氧-丙基
2-甲氧-（2-甲基）-乙基
2-甲氧-（1-甲基）-乙基
1-甲氧-（1，1-二甲基）-甲基
乙氧-甲基
2-乙氧-乙基
3-乙氧-丙基
2-乙氧-（2-甲基）-乙基
2-乙氧-（1-甲基）-乙基
1-乙氧-（1，1-二甲基）-甲基
（1-丙氧基）-甲基
2-（1-丙氧）-乙基
3-（1-丙氧）-丙基
2-（1-丙氧）-（2-甲基）-乙基
2-（1-丙氧）-（1-甲基）-乙基
1-（1-丙氧）-（1，1-二甲基）-甲基
2-（丙氧）-甲基
2-（2-丙氧）-甲基
3-（2-丙氧）-丙基
2-（2-丙氧）-（2-甲基）-乙基
2-（2-丙氧）-（1-甲基）-乙基
1-（2-丙氧）-（1，1-二甲基）-甲基
（环戊基）-甲基
2-（环戊基）-乙基
3-（环戊基）-丙基
2-（环戊基）-（2-甲基）-乙基
2-（环戊基）-（1-甲基）-乙基
1-（环戊基）-（1，1-二甲基）-甲基
（环己基）-甲基
2-（环己基）-乙基
3-（环己基）-丙基
2-（环己基）-（2-甲基）-乙基
2-（环己基）-（1-甲基）-乙基
1-（环己基）-（1，1-二甲基）-甲基
（4-四氢吡喃基）-甲基
2-（4-四氢吡喃基）-乙基
3-（4-四氢吡喃基）-丙基
2-（4-四氢吡喃基）-（2-甲基）-乙基
2-（4-四氢吡喃基）-（1-甲基）-乙基
1-（4-四氢吡喃）-（1，1-二甲基）-甲基
其中，甲氧甲基，2-甲氧乙基，乙氧甲基，2-乙氧乙基，环戊基甲基，环乙基甲基以及四氢吡喃基甲基是较好的，甲氧甲基，环戊基甲基，环己基甲基或四氢吡喃基甲基特别可取。
如果通式Ⅰ中的R1代表氢，并且R2代表甲氧基，R3则相应地优选地代表C5-C7-环烷基（特别地为环戊基和环己基），C4-C5-环烷氧基（特别地为四氢吡喃基），和被C1-C3-烷氧基（如2-甲氧-（1-甲基）-乙基）所取代的C1-C3烷基。
可能的生物学上可耐受的酸加成盐是那些熟知的头孢菌素类抗菌素的盐类，例如盐酸盐，硫酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，醋酸盐或甲酸盐。它们的制备方法是就地将相应的酸与通式Ⅰ化合物置于含水或有机溶剂或者合适的溶剂混合物中进行。
本发明进一步涉及具有通式Ⅰ的头孢羧酸酯的制备过程，
其中，R1代表氢或甲基，并且R2代表氢或甲氧基，取代基R1或R2中的一个总是代表氢，R3代表直链或支链的C1-C3-烷基，其可被C1-C3-烷氧基，C3-C8-环烷基或C2-C7-环烷氧基所取代，或代表C2-C7-环烷氧基，其中当R1为氢，且R2为甲氧基时，R3不能为C1-C4-烷基，并且基团-OR1处于顺位，以及它们的生理学上可耐受的酸加成盐，其包括
a）使具通式Ⅱ的化合物
Figure 901002488_IMG11
（其中R2代表氢或甲氧基，R4代表氢或氨基保护基团，R3代表甲基或一个容易断裂的基团，A代表一个阳离子，其中，当R5为甲基时，R4只能为氢）。
与有通式Ⅲ的化合物进行反应，
X-CH-OCO2-R3
CH3（Ⅲ）
（其中R3的含义同前，X代表离去基团）
生成一个具有通式Ⅳ的酯，
用已知的方法除去R4和R5（它们意味着保护基或容易断裂掉的基团），或者
b）使具通式Ⅴ的化合物
Figure 901002488_IMG13
（其中，R4和R5的含义同上，Y代表活泼基团）与具通式Ⅵ的化合物
Figure 901002488_IMG14
（其中，R2和R3含义同上），或该化合物的盐进行反应，得到具通式Ⅳ的化合物，用已知的方法将R4和R5断裂掉（它们意味着保护基团或容易断裂掉的基团），或者
c）使具通式Ⅶ的化合物
（其中，Z代表卤素，且R1，R2及R3的含义同上）与硫脲进行反应，得到具通式Ⅰ的化合物。如果需要的话，将生成的化合物转变成生理学上可耐受的酸加成盐。
在通式Ⅱ，Ⅳ和Ⅴ中，R4代表在肽化学及头孢菌素化学中熟知的氨基保护基团，较好的是甲酰基，氯乙酰基，溴乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，苯氧羰基，叔丁氧羰基或三苯甲基;R5代表在肽化学及头孢菌素化学中熟知的易断裂基团，较好的有二苯甲基，三苯甲基，四氢吡喃基或1-甲氧-1-甲基乙基，对于R4;三苯甲基和氯乙酰基是特别可取的，对于R5，三苯甲基和1-甲氧-1-甲基乙基则是特别可取的。
在通式Ⅲ中，X代表酯化反应中熟知的离去基团，例如，氯，溴，碘，苯基磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基或甲基磺酰氧基，其中以氯，溴，碘较为可取，特别是碘。
可提及的通式Ⅱ中阳离子所基于的碱的实例有碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾和任意取代的烷基化胺碱类，例如三甲基胺，三乙基胺，二异丙基胺，乙基二异丙基胺，N，N-二甲基苯胺，N，N-二甲基
Figure 901002488_IMG16
基胺，1，5-二氮杂双环〔4，3，0〕壬-5-烯（DBN），1，8-二氮杂双环〔5，4，0〕十一碳-7-烯（DBU），吡啶，甲基吡啶或2，6-二甲基吡啶。较好的碱为碳酸氢钠或碳酸氢钾，碳酸钠或碳酸钾，三乙基胺，N，N-二甲基苯胺，DBN或DBU。
游离羧酸与这些碱进行反应，给出具通式Ⅱ的盐类，其中A代表阳离子，例如，钠或钾，也可是镁，钙或任意取代的烷基化铵离子，例如，铵，三甲基铵，三乙基铵，三丁基铵，二异丙基铵，乙基二异丙基铵，二氮杂双环〔0，3，4〕壬烯鎓或二氮杂双环〔0，4，5〕十一碳烯鎓。较好地，A代表钠，钾，三乙基铵，N，N-二甲基苯铵和DBN和DBU离子。
在通式Ⅶ化合物中，Z代表卤原子，较好的是氯和溴。
通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物的反应可于约-20～+50℃下在有机溶剂中进行，较好的是在0℃～室温下进行。可采用的溶剂的实例有酮，例如，丙酮或甲基乙基酮，N，N-二甲基甲酰胺（DMF），N，N-二甲基乙酰胺（DMA），N-甲基吡咯烷酮或二甲基亚砜（DMSO）。较好的有DMF，DMA，N-甲基吡咯烷酮和DMSO。DMF特别可取。
采用肽化学和头孢菌素化学中熟知的方法，可将基团R4和R5从生成的具通式Ⅳ的化合物上就地断裂下来，例如用三氟乙酸，稀盐酸，或者较好地是采用甲酸，在加酸时需加入少量水。
如果使通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物进行反应，Y代表能使羧基活化的基团，就象在肽化学和头孢菌素化学中熟知的相应反应一样，例如，卤素化合物（较好是氯化物），活性酯基团（例如带有1-羟苯并三唑的酯基团），或一个混合酸酐（例如带有苯磺酸或甲苯磺酸的酸酐）。羧基的活化可采用文献报导的方法，即经过加入一个缩合剂（例如碳化二亚胺）得以实现。
具通式Ⅵ的化合物本身或其盐的形式（例如，甲苯磺酸盐，盐酸盐或碘酸盐）可被应用，就产品纯度来说，使用结晶性的盐类可能更有利。
通式Ⅴ化合物与通式Ⅵ化合物的反应可在有机溶剂中进行，例如二氯甲烷，氯仿，丙酮，甲乙酮，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等，或在水中进行，也可在上述这些溶剂的混合物中进行。
酰化反应可有利地在约-50℃至+50℃下进行，较好地是在-40℃至+30℃下进行，如有必要，可在碱的存在下进行，如三乙胺或吡啶。加入的碱是用来结合缩合反应过程中释放出来的酸成份。
使用硫脲于通式Ⅶ化合物的环合反应中，可采用已知的方法（如欧洲专利（European        Patent）134，420中所述）。例如其可在约0～30℃时（较好的是在约5℃下），并在有机溶剂中（较好的是非质子性的极性溶剂，例如，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈或丙酮）缓和地进行反应。
通式Ⅲ化合物可按已知方法制备，例如用1-氯乙基氯甲酸酯
Figure 901002488_IMG17
与具通式Ⅷ的醇反应
其中R3含义同前所述。
反应最好在有机溶剂中进行，比如卤代烷，如二氯甲烷或氯仿，如果合适的话，也可在碱的存在下，如吡啶或三乙胺，反应温度为-20℃至+30℃。
也可以通过卤素的置换反应来制备通式Ⅲ化合物。例如，X表示溴或碘的通式Ⅲ化合物可通过相应的，X表示氯的通式Ⅲ化合物与碘或溴盐（如碘化钠或溴化钠），反应而制备，如果合适的话，可在催化剂，如氯化锌的存在下进行。
欧洲专利（European        Patent）34，536中描述了具通式Ⅱ的起始物的制备。
带有活泼羧基的，具通式Ⅴ的起始化合物用文献上已知方法制备，并按制备具通式Ⅳ的酯时所叙述的同样方法进行酯化，生成具通式Ⅵ的化合物。
可用已知方法来制备具通式Ⅶ的化合物，例如（参照欧洲专利134，420），可用双烯酮与溴反应，随后，该中间体与通式Ⅵ化合物反应，得到具下列通式的初步产物，
Figure 901002488_IMG18
（其中R2表示氢或甲氧基）
然后经亚硝化反应转化为具通式Ⅶ的化合物（参照欧洲专利134，420）。
具通式Ⅰ的头孢-3-烯-4-羧酸酯具有许多物理化学以及生物学特性，这些特性使其成为有用的，可供口服给药的头孢菌素类抗生素。可们是稳定的无色化合物，易溶于常规有机溶剂，在肠道吸收，在血清中迅速分解，生成具下列通式的抗菌性头孢菌素衍生物。
Figure 901002488_IMG19
其中R1和R2的含义同通式Ⅰ中的定义，并因此特别适用于治疗细菌性感染疾病，例如，呼吸道的感染或尿殖道的感染。
本发明涉及的化合物可按常规药物剂型经口服给药，例如胶束，片剂，粉剂，糖浆或悬浮剂。剂量取决于病人的年龄，症状及体重，以及治疗周期。然而，通常约为每天0.2-5g，最好每天约0.5-3g之间。该类化合物最好分次服用，如每天2-4次，且各个剂量可含有大约50-500mg的活性化合物。
口服配方中可含有常规的赋形剂和/或稀释剂。例如，粘合剂，如明胶，山梨糖醇，聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基纤维素;稀释剂，如乳糖，庶糖，淀粉，磷酸钙或聚乙二醇，以及润滑剂，如滑石或硬脂酸镁，以上这些可用于胶束或片剂中;水或油性悬浮剂，糖浆或类似的已知剂型适用于液体配方。
用下列实例进一步说明本发明，但并不限于此。
A.起始物的制备
制备实例1
1-氯乙基-1-甲氧基-2-丙基碳酸酯
将7.7ml（70mmol）氯甲酸-1-氯乙酯及6.6ml（70mmol）1-甲氧基-2-丙醇溶于40ml干燥的二氯甲烷中，并将此溶液冷却至0℃。在0-5℃下，向其中滴加由5.8ml（72mmol）吡啶和20ml干燥的二氯甲烷组成的混合液，反应混合物继续搅拌2小时。用冰冷却，抽滤析出的吡啶鎓盐酸盐。滤液用水洗涤两次并在水泵上减压蒸留，得到8.8g（64%）的标题化合物（沸点30＝100-105℃）
1HNMR（CDCl3）：δ＝（ppm）
6.46（g，CH-Cl）
4.93（m，CH-OCO2）
3.63（d，CH2-O）
3.40（s，OCH3）
1.83（d，CH3-CHCl）
1.46（d，CH3-CHOCO2）
用与实例1同样的方法，制备了表-1中所归纳的化合物。
B.具体实例
1.通式Ⅳ化合物
实施例1
7-（2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-1-甲基-1-甲氧基-乙氧亚氨基-乙酰氨基）-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸1-（1-甲氧丙-2-基氧羰基氧基）乙酯。
步骤A
向560mg（41mmol）无水氯化锌和33ml二硫化碳组成的悬浮液中，持续加入4.3g（28.3mmol）碘化钠及4.3g（22mmol）1-氯乙基1-甲氧基-2-丙基碳酸酯。该反应混合液在氮气中搅拌2小时，然后，将其倾入300ml9%浓度的NaHCO3溶液及300ml乙醚混合液中，分层。洗涤有机相（用NaHCO3溶液，硫代硫酸钠溶液及NaCl溶液）并用MgSO4干燥。在20°并减压下蒸除溶剂，得到粗品1-碘乙基-（1-甲氧-2-丙基）碳酸酯;为无色油状物，无需精制即可供进一步反应（步骤B）。
步骤B
在用冰冷却下，将步骤A所制得的粗品溶于5ml干燥的二甲基甲酰胺中，并将其加到溶于15ml二甲基甲酰胺的3.8g（5mmol）7-（2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-1-甲基-1-甲氧基-乙氧亚氨基乙酰氨基）-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸钾溶液中，十分钟后，将该反应混合物于200ml9%浓度的NaHCO3溶液及100ml乙酸乙酰混合液中搅拌。洗涤有机相（用NaHCO3溶液及NaCl溶液）并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，所得油状物用100ml乙醚研磨，用冰冷却，促使结晶，抽滤该沉淀并用乙醚洗涤，得到1.5g结晶状7-（2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-1-甲基-1-甲氧基-乙氧亚氨基乙酰氨基）-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸1-（1-甲氧丙-2-基氧羰基氧基）乙酯。用戊烷处理，又可滤集0.34g标题化合物，共得1.84g（41%）
1H-NMR（d6-DMSO）：δ＝（ppm）
9.54（2Xd，CONH，J＝8Hz）
8.85（s，NH-三苯甲基）
7.4-7.2（m，苯基-H）
6.85-6.8（2Xq，噻唑-H）
5.75（2Xq，J＝5Hz，C-7-H）
5.2（2Xd，C-6-H）
4.85（m，OCO2-CH）
4.15（m，-CH2-O）
3.55（m，C-2-H）
3.4（q，屏蔽，J＝5Hz，CH2-OCH3）
3.25（s，CH2-OCH3）
3.2（s，3-CH2-OCH3）
3.1（s，O-C-OCH3）
1.5（d，J＝6Hz，CO2-CH（CH3）-OCO2
1.4（s，C-（CH3）2）
1.2（3xt，J＝7Hz，CH3-CH-OCO2）。
操作同实例1中步骤A和B，得到了表-2中归纳的化合物，该类化合物为无定型固体。
实例5
7-（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-羟亚氨基乙酰氨基）-3-甲氧甲基-3-头孢-4-羧酸1-（1-甲氧丙-2-基氧羰基氧基）-乙酯。
在室温下，将按实例1制得的1.83g（2mmol）头孢菌素溶于18ml90%浓度的甲酸中，用2ml水稀释，并在室温下搅拌40分钟，抽滤除去沉淀出的三苯基甲醇。加入甲苯，浓缩滤液，油状残余液用丙酮溶解，加活性炭脱色。将正戊烷加入到澄清滤液中，用冰冷却，于是分离出油状的产物。倾出溶剂，油状残余物用正戊烷研磨，沉淀出无定型产物，产率：0.74g（64%）
1H-NMR（d6-DMSO）：δ＝（ppm）
1H-NMR（d6-DMSO）：δ＝（ppm）
11.4（s，NOH）
9.5（d，J＝8Hz，CONH）
7.3（s，NH2）
6.85-6.8（2xg，J＝6Hz，O-CH-O）
6.7（s，噻唑-H）
5.85（2xg，J＝5Hz，C-7-H）
5.2（3xd，C-6-H）
4.85（m，CH-OCO2）
4.15（s，3-CH2-O）
3.55（A/B，C-2-H）
3.25（s，3-CH2-OCH3）
3.2（s，CH2-OCH3）
1.5（2xd，J＝6Hz，CO2-CH（CH3）-OCO2）
1.2（3xt，CH3-CH-OCO2）
操作与实例5相同，得到了表-3中归纳的化合物，该类化合物为无定型固体。
实例9
7-（2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z）-甲氧亚氨乙酰氨基）-3-甲基-3-头孢-4-羧酸1-（异丙氧羰基氧基）-乙酯
步骤A
向200mg（1.5mmol）无水氯化锌与10ml二硫化碳组成的悬浮液中，持续加入1.5g（10mmol）碘化钠及1.2g（7.5mmol）1-氯乙基异丙基碳酸酯。将该反应混合液在氮气中搅拌2小时，然后将其倾入9%浓度NaHCO3溶液与乙醚的混合液中，分层。洗涤有机相（用NaHCO3溶液，硫代硫酸钠溶液及NaCl溶液），并用MgSO4干燥，在20°下减压蒸除溶剂，得到粗品1-碘乙基异丙基碳酸酯，为无色油状物，无需精制，即可进一步反应（步骤B）
步骤B
在加冰冷却下，将步骤A中制得的粗品溶于18ml干燥的二甲基甲酰胺中，并将其加到溶有1.3g（3mmol）Cefetamet钾盐的10ml干燥的二甲基甲酰胺溶液中。75分钟之后，将该反应混合液拌入9%浓度的NaHCO3溶液和乙酸乙酯的混合液中。洗涤有机相（用NaHCO3溶液及NaCl溶液），并用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。在100g硅胶上用乙酸乙酯对粗品进行层析，得到300mg标题化合物。
1HNMR（d6-DMSO）：δ＝ppm
9.6（2xd，CONH，J＝8hz）
7.32（br，s，NH2）
6.78        6.83（2xg，O-CH-O）
6.73（2xs，噻唑-H）
5.77（2xg，J＝5Hz，C-7-H）
5.13（2xd，C-6-H）
3.85（s，OCH3）
3.4-3.68（m，C-2-H）
2.03（s，CH3）
1.5（d，J＝6Hz，CO2-CH（CH3）-OCO2）
1.25（d，（CH3）2-CH）
操作与实例9相同，得到了表-4中所列化合物，它们为无定型固体。
Figure 901002488_IMG20
Figure 901002488_IMG22
Figure 901002488_IMG23
Figure 901002488_IMG24
Figure 901002488_IMG25
Figure 901002488_IMG30
Figure 901002488_IMG32
Figure 901002488_IMG33
Figure 901002488_IMG34
Figure 901002488_IMG36
Figure 901002488_IMG37
Figure 901002488_IMG39
Figure 901002488_IMG41
Figure 901002488_IMG42
Figure 901002488_IMG43
Figure 901002488_IMG44
Figure 901002488_IMG45

Claims (1)

1、具有通式I的头孢羧酸酯的制备方法，以及它们的生理学上可耐受的酸加成盐，
Figure 901002488_IMG1
其中R1代表氢或甲基和R2代表氢或甲氧基，R1或R2之中的一个取代基总是代表氢；R3代表直链或支链的C1-C5烷基，其可被C1-C3烷氧基，C3-C8环烷基或C2-C7环烷氧基取代；或代表C3-C8环烷基或C2-C7环烷氧基，其中，当R1为氢和R2为甲氧基的情况下，R3不能为C1-C4-烷基，并且基团OR1是处于顺位的，
该方法包括：
a)通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应，生成通式Ⅳ酯，然后用已知方法除去作为保护基或易被裂解除去的R4和R5基团，
Figure 901002488_IMG2
其中R2代表氢或甲氧基，R4代表氢或氨基保护基团，R5代表甲基或一个容易断裂掉的基团，A代表一个阳离子，其中，当R5为甲基时，R4只能为氢
其中R3的含义同上所述，X代表离去基团，
Figure 901002488_IMG4
b)使通式V化合物与通式Ⅵ化合物或该化合物的盐进行反应，生成通式Ⅳ化合物，用已知的方法将R4和R5断裂掉，(它们意味着保护基团或容易断裂的基团)，
Figure 901002488_IMG5
其中R4和R5的含义同上所述，Y代表活泼基团，
Figure 901002488_IMG6
其中R2和R3定义如上所述，
c)使通式Ⅶ化合物
Figure 901002488_IMG7
(其中，Z代表卤素，且R1，R2和R3的含义同上)与硫脲反应，生成通式I化合物，如果需要的话，将生成的化合物转变成生理学上可耐受的酸加成盐。
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